哌嗪衍生物的制作方法

專利名稱：哌嗪衍生物的制作方法
專利說明哌嗪衍生物 本發明涉及哌嗪衍生物及含它們的醫藥組合物。已有許多不同的哌嗪衍生物見諸報道。例如下述通式所示的化合物 式中，R＝一個或多個H、鹵素、烷基和烷氧基，Y＝CO，且R＝H、鹵素、甲基或甲氧基已揭示于US 2997472中，這些化合物對中樞神經系統具有活性。ZA67/05794公開了其他具有同一通式，R與Y具有同一定義，但R為環氨基的化合物，據報道，這些化合物也對中樞神經系統具有活性。日本專利公開說明書75-108264公開了其他實例，據報道，具有該式的衍生物(R＝H、烷氧基、鹵素，Y＝NH 且 R1＝2-甲氧基)顯示消炎、解熱、止痛及降血壓活性。下述的本發明化合物主要包括尚未見有文獻報道的、與Y連接的苯環上有分子體積較大的基團和/或Y具有新定義的此類衍生物。上述及其他結構要素的組合，如哌嗪取代基A的性質，使這些新穎化合物可與α1A-腎上腺素能受體相互作用，從而可選擇性地放松存在這些受體的組織。[發明概要]本發明提供通式I化合物 式中，Y表示一個價鍵或下列基團中的一個，各所述基團的左端鄰接苯基，右端鄰接W基團-S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)-、-(CH2)nCOO-和-(CH2)nCON(R2)-，其中n為0至2，且R2表示氫原子、含有多至4個碳原子的烷基、氨基甲酰基、或各含有2至5個碳原子的烷酰基或烷氨基甲酰基；W表示含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；A表示(i)被取代的苯基、該取代基或各取代基為鹵原子或烷氧基、烷基、羥基，該取代基或其中一個取代基在2位，或(ii)下述基團 式中， 表示單鍵或雙鍵，且E表示氧原子或一個價鍵；R表示式-X-(CH2)p-Z所示的基團，
式中，X表示一個價鍵或下列一個基團，各所述基團的左端鄰接苯基，右端鄰接-(CH2)p-Z基團-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n與R2的定義同上；p為0至10，且Z表示氫原子、含有4至8個碳原子的環烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基團中的一個 式中，R3的定義與下述R1的定義相同；且R1表示一個或多個氫或鹵原子、氰基、羥基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羥烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制條件為當Y表示價鍵或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基團中的一個時，除非p大于3，否則Z不表示氫原子；當Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基團時，基團R在Y部份的鄰位且不表示氫原子，以及或(i)基團R1在R基團的鄰位且不表示氫原子，或(ii)除非p大于3，否則Z不表示氫原子；當Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基團時，R不表示氫原子。
本發明還包括式I化合物的藥物前體，例如為了各種目的而制成的帶有如NH、NH2以及尤其是OH(即，在R1或R3位置)等反應性基團的式I化合物的衍生物，例如，為了改善式I化合物的藥物動力學性質(吸附、分布、代謝、在血漿中的半衰期，等等)，其施用型式可呈“掩蔽”型或藥物前體型，然后在接受這些藥物的哺乳動物體內釋出，顯示其醫藥作用。這些藥物前體衍生物的例子具有下述結構(式I化合物)-OC(O，S)-J-F式中，J表示價鍵、氧或硫原子或氨基，F表示烷基(可任意含有雜原子，如O、S、N或被取代的氮)、可被氨基、烷氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰胺基任意取代的碳環基或雜環基。
較佳的是，J表示價鍵，且F表示甲基、叔丁基、正丁基、B-CH2-苯基、B-烷基、B-CO-烷基、HOCO-烷基、烷基-OCO-烷基，其中B表示二烷基氨基或可任意包含其他雜原子如N、O或S的環狀氨基。本發明還包括如式(化合物I)-OP(O)(O-烷基)2所示的衍生物。
本發明還包括這些化合物的對映異構體、非對映異構體、結晶型、溶劑化物、N-氧化物和藥學上可接受的鹽，以及具有相同活性的這些化合物的代謝物(下文中有時稱為“活性代謝物”)及該“活性代謝物”的藥物前體。本發明還提供藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或藥物前體、這些化合物或藥物前體的代謝物、對映異構體、非對映異構體、結晶型、溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽，并與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合。本發明化合物的腎上腺素能拮抗活性使這些化合物可用作作用于特別富含α1A-腎上腺素能受體的機體組織(例如血管、前列腺、尿道，等等，報道在一般性論述的A.L.Morrow等，Mol.Pharma-col.，29，p321，1986及其中引用的文獻以及關于人的前列腺的M.Suzuki等，Jap.J.Pharmacol.，58，suppl.1，173P，1992)的制劑。由于α1-受體亞型的分類仍在進行中，且仍待討論與改善(參見例如D.A.Schwinn等，Eur.J.Pharmacol.-Mol.Pharmacol.Sect.，227，p433，1992)，本發明者所指的α1A腎上腺受體(adrenoceptor)系一種“藥理學”表征的受體(見上述A.L.Morrow一文)，如下述藥理實驗部分所述，它不被選擇性烷化劑氯乙基可樂定(CEC)烷基化。
因此，本發明根據其受體結合型態而發展的抗腎上腺素能化合物可用作治療劑，治療例如與下尿道的阻塞性病征有關的排尿問題，包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)和高血壓。
本發明化合物驚人地對哺乳動物下尿道顯示高度選擇性，即，對尿道收縮的拮抗活性顯著高于降低血壓的活性。相反，已知的α1-拮抗劑，如哌唑嗪(即1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰基)-哌嗪)(GB 1156973)則不具有這種選擇性(且事實上，作為最常見的副作用，引起血壓過低)。烏拉地爾(即6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氨基}-1，3-二甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)為一種結構上比哌唑嗪更類似于本發明化合物的已知抗高血壓藥，其對α1A-腎上腺受體顯示極小的選擇性及低親和性。(當然，本發明的這些對下尿道不具選擇性的化合物較適宜作為抗高血壓劑，但即使是具有選擇性的化合物，因為其毒性低，仍常用為抗高血壓劑)。
本發明大多數化合物的毒性低。因此可大劑量使用，這個優點可彌補這些化合物中的一部分活性較低的不足。當然，以那些同時具高活性和低毒性的化合物為佳。本節中，下述基團 分別簡稱為RR1Ph與PzA。L表示鹵原子或離去基團，如甲苯磺酰氧基。M表示(CH2)n基團，其中n為0至2。Q表示M-CO、SO2或PO(OC2H5)；Q′表示CO或SO2。X′表示O、S、N(烷基)或NH。Hal表示鹵原子。
本發明化合物通常可由化合物RR1Ph-Y-W-L與化合物H-PzA的縮合而制得。該縮合最好，但不是必需，在20至140℃的溫度間，于極性溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中進行，或在不含任何溶劑的情況下，于100-200℃間，通常在堿，例如碳酸鉀的存在下進行，參見Gibson′s chapter in Patai，The chemistry of theAmino Group，p.45以后，Wiley Interscience，NewYork，1968年。此烷化作用述于下述實施例31中。
或者，在相同條件下，化合物RR1Ph-Y-H可與化合物L-W-PzA縮合。此縮合說明于下列實施例1至5、9、10及30。此種情況的特別例子述于下列實施例8，在該實施例中，使預先形成的RR1PhCOONa與化合物L-W-PzA于回流的乙腈中反應。當Y＝NH時，此縮合最好在RR1Ph-NH-Pg衍生物上進行，其中，Pg為保護基團，該保護基團可容易插入，且待縮合反應完成后，可容易地裂解。例如，可先使胺RR1Ph-NH2與過量的三氟醋酐反應，然后，將所得的三氟乙酰基衍生物RR1Ph-NH-COCF3再與L-W-PzA試劑反應，最后，用碳酸鉀在甲醇和水中的溶液或用氫硼化鈉在甲醇或二甲亞砜(DMSO)中的溶液處理，將生成的本發明所需化合物的三氟乙酰基衍生物上的保護基團除去。有關此技術的應用的詳細說明報道在T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，p.353，Wiley Interscience，1991年及其中引用的文獻中。
另一種形成R基團的縮合法為使化合物Z-(CH2)p-L與下式化合物縮合。 此縮合反應可與上述同樣進行，或于質子性溶劑或非質子傳遞溶劑(例如乙醇、乙腈、DMF、甲苯)中，于堿(如碳酸鉀、碳酸鈉或氫化鈉)的存在下，于20-140℃下進行。此縮合反應說明于下述實施例11至23、36、38、39及42中。
本發明的有些化合物可通過加成反應制得。例如可在雙鍵上進行加成，如
(Y＝CO或N(R2)CO；R2＝H、C1-C4烷基)，該反應在非質子傳遞溶劑(例如甲苯、二甲苯、DMSO、DMF)中，于25至150℃下進行。
其他合成法包括在反應期間形成Y或W。例如(R2＝H、C1-C4烷基)。按Zabicky的Beckwith的方法(The Chem-istry of Amides，p.731-857，Wiley，1970年)，該酰胺化反應在非質子傳遞溶劑(例如烷基鹵、甲苯、DMF或吡啶)中，，可視需要在有機堿如三乙胺的存在下進行，或于含有無機堿如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀的二氧雜環己烷或低級烷基醇水溶液中進行。這類反應說明于下述實施例7、28、29、41與43中。
此反應于偶合劑的存在下(例如二環己基碳二亞胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯)，可視需要于促進劑(例如4-二甲氨基吡啶或N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺)的存在下，于非質子傳遞溶劑或氯化溶劑(例如DMF、氯仿)中，在-10至140℃下進行(Albertson，Org.React.，12，p205-218，1962；Doherty等，J.Med.Chem.，35，p9，1992；Staab等，Newer Methods Prep.Org.Chem.，5，61，1968；Ishihara，Chem.Pharm.Bull.，39，p3236，1991)。其說明見下述實施例6、25至27、32至35、37、40、44與45。
將RR1Ph-M-COOH＋氯甲酸烷基酯于叔胺(例如三乙胺)的存在下混合，然后于0至80℃間加入R2-NH-W-PA；進行胺加成之前可添加促進劑(例如1-羥基吡啶)(Albertson，Org.React.，12，p157，1962)。
此反應可不使用溶劑，于150至220℃下進行(Mitchell等，J.Am.Chem.Soc.，53，p1879，1931)或于高沸點醚溶劑(例如二甘醇二甲醚)中進行。
(R2＝H或C1-C4烷基)。這些反應可在非質子傳遞溶劑如己烷中，或在氯化了的溶劑如二氯甲烷中，在-10至80℃下進行，或不使用溶劑，在80至180℃下進行。可有偶合劑如三甲基鋁存在，參見S.M.Weinreb等，Tetrahedron，4171，1977；及M.F.Lipton等，Org.Synth.，59，p49，1979。
一個簡單的酯化反應，參見實施例24。
此還原性氨基化反應可以低級鏈烷醇為溶劑，在20至120℃下進行。氰基氫硼化鈉適合作為還原劑。
在上述反應條件下，當Y＝CO、COO或CH2COO時，此方法不適合。
此反應可使用甲醛或其聚合物，于無機酸的存在下，于醇、乙酸或乙酸酐中，在回流下進行，參見Tramontini等，Tetrahedron，46，p1791，1990年及其中引用的文獻。
有些本發明化合物可由本發明其他化合物轉化制成。例如----式中，R1或R3表示氨基的化合物I可通過還原式中，R1或R3表示硝基的相應化合物來制成。該還原反應系(a)與阮內鎳，于選自甲醇、乙醇、異丙醇、水及它們的混合物的質子性溶劑中進行；或(b)與SnCl2和H2O，可視需要于鹽酸的存在下，在質子性溶劑中，如在甲醇、乙醇、異丙醇、水、乙酸或它們的混合物中，或于非質子傳遞溶劑如乙酸乙酯中進行；或(c)與Fe及鹽酸水溶液，于質子性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、水或它們的混合物中進行。
上述反應的溫度在20℃至100℃間(J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，III Ed.，p.1103、Wiley Interscience，1985年)。
----通過用烷化劑L-烷基處理式中，R1或R3表示氨基的化合物I，可以得到式中，R1或R3表示烷氨基或二烷基氨基的相應化合物。進行單烷基化，可在烷基化前先保護氨基，然后再如上所述，除去保護基團。另一種烷基化法包括使這些化合物與適當的醛于還原劑如氰基氫硼化鈉的存在下，于作為溶劑的低級鏈烷醇中，在20至100℃下反應。
----式中，R1或R3表示烷酰基氨基或烷磺酰氨基的化合物I可通過式中，R1或R3表示氨基的相應化合物與適當的烷酰基或烷基磺酰鹵或酸酸酐，于非質子傳遞溶劑中，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、丙酮或吡啶中，可視需要在堿的存在下，如在碳酸鉀或三乙胺中，于20至120℃下反應制得。
----式中，R1或R3表示羥基的化合物I可由式中，R1或R3表示烷氧基的相應化合物的脫烷基反應而制得。此反應可通過用BBr3于二氯甲烷中，在0至40℃下進行處理來完成(T.W.Greene，Pro-tective Groups in Organic Synthesis，p.87，Wiley Interscience，1981年)或根據相同文獻中所述的其他方法來制備。
----式中，R1表示α-羥烷基的化合物I可通過還原式中，R1表示烷酰基的相應化合物而制得。這種還原反應可使用氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉，于作為溶劑的低級鏈烷醇中，在0至90℃下進行。
----式中，Y表示-NH-基團的化合物I可轉化成式中，Y表示-N(R2)-基團，R2不為氫原子的相應化合物。尤其是，烷基化反應可使用烷基化劑L-烷基或于還原條件下使用醛來進行，二種方法均如上所述。酰化反應如上所述，可使用烷酰基鹵或酸酐來進行。氨基甲酰化可通過由式中，Y表示-NH-基團的化合物，與無機氰酸鹽，例如氰酸鉀，于乙酸中，在20至100℃下反應來進行。同樣地，在相同條件下，或在非質子傳遞溶劑中，如在甲苯、氯仿或DMF中，可使用異氰酸烷基酯形成式中，R2＝烷基氨基甲酰基的化合物。
----Y＝NH的式I化合物可通過還原式中，Y＝NHCO且W少一個碳原子的相應化合物I來制得，該還原反應宜使用氫化鋰鋁或其他氫化物，如硼烷或混合氫化物，于非質子傳遞溶劑(例如乙醚、四氫呋喃)中，在20至60℃下進行，如J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，IV Ed.，p.1219，Wiley Interscience，1992年所述。
本發明化合物的N-氧化物可由主要(但不一定)出現在哌嗪環1位上的堿性氮原子的氧化而形成。氧化反應可按Broughan等的方法(Synthesis，11，p1015，1987年)，由式I化合物與過氧化氫，于20至60℃下，于乙酸中進行，或與間氯過苯甲酸或單過氧鄰苯二甲酸鎂，于0至50℃下進行。
本領域的技術人員會明白，上述所有合成途徑均可簡化，只要反應的中間體不另外帶有其他對相同反應物敏感的基團(例如CO、NH2、NHAlk或OH基團)。帶有這些反應性基團的式I化合物可利用上述途徑制備，只要起始物質中所出現的反應性基團事先受到保護，并在反應后被去保護。對各種不同反應性基團的保護及去保護的數種實施例可參見于T.W.Greene，Protective Groupsin OrganicSynthosis，Wiley Interscience，1991年。或者，在第一反應期間，可暫不轉化不反應的基團(例如NO2)，然后在反應途徑最后步驟中，轉化成反應性基團(例如NH2)。
哪一種合成技術較適用取決于要合成的化合物。對本領域的技術人員而言，可選擇其他合成法是顯而易見的。
如上述定義的藥物前體可按下列方法，由本發明的相應的羥基化合物制得----與氯甲酸酯、異氰酸酯或異硫氰酸酯、碳酰氯或碳酰溴或另一種活化酸衍生物(例如酸酐)，于合適的溶劑(例如氯化了的溶劑、DMF、四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙腈、吡啶)中，于含有或不含有堿(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氫氧化鈉、碳酸鉀或1，10-二氮雜雙環十一烯)，在-20至100℃下反應；----與羧酸于上述溶劑中的一種中，于縮合劑如N，N′-羰基二咪唑或碳化二亞胺的存在下反應；----與氯磷酸二烷基或二芳基酯或氰基磷酸二烷基酯，于上述相同條件下反應(這些衍化法的實施例可參見S.O.Thorberg等，J.Med.Chem.，30，p2008，1987)。2-芐氧基-3-丙酰基苯甲酸乙酯中間體I將11.1克2-羥基-3-丙酰基苯甲酸乙酯(按DE 2059296所述方法制得)、27.64克無水碳酸鉀與8.58克芐基溴在250毫升乙酸乙酯中的混合物回流攪拌4小時。反應混合物冷卻至室溫后，抽濾除去不溶物，將濾液蒸干，定量得到標題化合物，未再進一步純化(GLC測定為99％)，熔點195-205℃(2毫米汞柱)。
2-芐氧基-3-丙酰基苯甲酸中間體II將4.68克中間體I及90毫升2N氫氧化鈉在38毫升乙醇中的混合物于80℃下攪拌2小時。然后，減壓蒸去有機溶劑。用90毫升水輕洗殘余物，用乙醚萃取；在水層中添加37％HCl，將其酸化至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取。然后水洗有機層至中性，并用硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得到標題化合物，未再純化即使用。自石油醚∶乙醚＝8∶2中重結晶后，于65-67℃熔解。
2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙醛二鹽酸鹽中間體III將3克1-(2-甲氧苯基)-哌嗪二鹽酸鹽、0.4克仲甲醛及1毫升異丁醛在4毫升乙醇中的混合物回流攪拌1.5小時。添加0.4克仲甲醛，將混合物再次于回流下攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，加水，所得溶液用乙醚洗滌2次，添加1N氫氧化鈉水溶液將混合液調成堿性，并用乙醚萃取。水洗有機層，并用硫酸鈉干燥，再減壓蒸干。將粗產物在硅膠快速層析上用乙酸乙酯洗脫進行純化。將所收集的洗脫餾分減壓蒸發，得到2.1克標題化合物的堿。將其溶于乙醚中，用3.8N鹽酸在乙醚中的溶液酸化。抽濾、回收標題化合物，于181-183℃熔解。
1-(2，2-二甲基-3-羥丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二鹽酸鹽中間體IV于0℃下，分批添加1.44克氫硼化鈉至11.64克中間物III的堿在90毫升乙醇中的溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌24小時。然后冷卻至0℃，用3N鹽酸酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。水洗有機層，并用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。用石油醚∶乙酸乙酯/6∶4為洗脫液，將油殘余物用快速層析法純化。將所收集的洗脫餾分減壓蒸發，得到7.29克標題化合物的堿，按通常的方式將其轉化成鹽酸鹽。用乙酸乙酯及乙腈結晶后，于203-205℃熔解。
3-乙酰基-2-芐氧基苯甲酸芐酯中間體V將3.5克3-乙酰基-2-羥基苯甲酸(按R.E.Ford，J.Med.Chem.，29，538，1986所述方法制得)、5.3毫升芐基溴及4.17克無水碳酸鉀在40毫升無水DMF中的混合物于80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取。將有機層于硫酸鈉上干燥，減壓蒸干，經快速層析純化，用石油醚∶乙酸乙酯/9∶1混合物洗脫。得量6.05克純標題化合物。m.p.42-47℃(正己烷∶環己烷/1∶1)。
3-乙酰基-2-芐氧基苯甲酸中間體VI將5.46克中間體V與30毫升1N氫氧化鈉在75毫升95％乙醇中的混合物于室溫下攪拌7小時。減壓蒸去溶劑，以水稀釋殘余物，以1N鹽酸酸化(pH＝1)。按常法，以乙酸乙酯萃取，得到5.32克純標題化合物。60 MHz的1H-NMR光譜，CDCl3(δ)10.6(bs，1H，COOH)8.25(dd，1H，苯甲酸6位的CH)7.90(dd，1H，苯甲酸4位的CH)7.20-7.70(m，6H，苯甲酸5位的CH及芐基CHs)5.10(s，2H，CH2)2.60(s，3H，CH3)2-(4-硝基芐氧基)-3-丙酰基苯甲酸中間體VII將2.2克2-羥基-3-丙酰基苯甲酸乙酯、3.24克4-酰基芐基氯及2.07克無水碳酸鉀在20毫升無水DMF中的混合物于80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常法蒸干，粗產物經快速層析純化，用石油醚∶乙酸乙酯/8∶2混合物洗脫。將所收集洗脫餾分中的溶劑減壓蒸發，得到2.84克純2-(4-酰基芐氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯，其NMR光譜如下。60 MHz的1H-NMR光譜，CDCl3(δ)8.10-8.35(m，2H，硝苯基3、5位的CHs)8.00(dd，1H，苯甲酸根6位的CH)7.50-7.80(m，3H，苯甲酸根4位及硝苯基2、6位的CHs)7.3(dd，1H，苯甲酸根5位的CH)5.10(s，2H，CH2Ph)4.35(q，2H，CH2O)2.90(q，2H，CH2CO)1.15-1.35(2×t，6H，2×CH3)取2.42克所得的酯按與中間體VI相同的方法進行水解。得量2.02克標題化合物。m.p.103-107℃(甲苯∶石油醚/1∶1)。
2-(4-苯甲酰基芐氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯中間體VIII將11.89克4-甲基二苯酮、12.82克N-溴代丁二酰亞胺及0.3克過氧化苯甲酰在30毫升四氯甲烷中的溶液回流6.5小時。將沈淀的丁二酰亞胺過濾后，蒸干母液，得到17.2克粗4-苯甲酰芐基溴(經NMR測得為73％)，未再純化即使用。
根據中間體VII制法所述方法的第一個步驟合成標題化合物，但改以2.64克2-羥基-3-丙酰基苯甲酸乙酯為起始物質，并改用4.96克73％4-苯甲酰芐基溴替代4-硝基芐基氯。用快速層析法純化(洗脫液∶石油醚∶乙酸乙酯/8∶1)，得到4.1克油狀的純標題化合物。C26H24O5元素分析計算值C74.98；H5.81實測值C75.11；H5.822-(4-苯甲酰芐氧基)-3-丙酰基苯甲酸中間體IX根據制備中間體VI的方法制備標題化合物，但改用中間體VII替代中間體V。m.p.139-141℃(甲苯)。
2-芐氧基-N-(3-羥丙基)苯甲酰胺中間體X
將22.83克2-芐氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)、15.9毫升亞硫酰氯及130毫升不含乙醇的氯仿的溶液于回流溫度下攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，減壓蒸干混合物，得到23.94克粗2-芐氧基苯甲酰氯，未再純化即使用。于室溫下滴加含上述中間體的100毫升二氯甲烷溶液至含8.4克3-氨基丙醇、15.5毫升三乙胺及100毫升二氯甲烷的攪拌溶液中。將混合物于20-25℃下攪拌2小時，然后按序以2N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，產生26.6克標題化合物。自乙酸異丙酯中結晶后，m.p.117-119℃。
2-芐氧基-N-(3-氯丙基)-苯甲酰胺中間體XI于20分鐘內滴加4.4毫升亞硫酰氯在45毫升不含乙醇的氯仿中的溶液至8.64克中間體X在120毫升不含乙醇的氯仿中的回流溶液中。將混合物于回流溫度下攪拌3小時后，冷卻至室溫。按序以水、5％碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，產生10.3克標題化合物，經NMR光譜鑒定，其結構如下。200 MHz的NMR光譜，CDCl3(δ)8.22(dd，1H，苯甲酰胺環6位上的CH)7.90-8.05(bs，1H，CONH)7.38-7.46(m，6H，苯甲酰胺環4位上的CH及芐基環上芳香系CHs)7.02-7.10(m，2H，苯甲酰胺環3與5位上的CHs)5.15(s，2H，OCH2)3.47(q，2H，NHCH2CH2CH2Cl)3.36(t，2H，NHCH2CH2CH2Cl)1.86(m，2H，NHCH2CH2CH2Cl)
本發明化合物的詳細制法實施例1苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽將1.8克苯甲酸與2.08克無水碳酸鉀在40毫升無水DMF中的混合物于80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加3.5克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。將混合物于50℃下攪拌3小時后，再次冷卻至室溫。將其倒入水中，抽濾，得到標題化合物的粗堿產物。將此粗堿產物溶于50毫升乙醇中，添加9毫升5N鹽酸在乙醇中的溶液。抽吸回收沈淀析出的結晶，得到4.5克標題化合物(m.p.219-220℃)。
實施例22-甲氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽·0.25H2O按制備實施例1的方法，制備標題化合物，但改用2-甲氧苯甲酸替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代過濾。m.p.205-206℃(乙醇)。
實施例32-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽按制備實施例1的方法制備標題化合物，但改用2-芐氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代過濾。m.p.201-203℃(乙醇)。
實施例42-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽按實施例1的方法制備標題化合物，但改用2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸(按JP 6064944所述方法制得)替代苯甲酸作為起始物質，并改用乙酸乙酯萃取替代過濾。m.p.192-193℃(乙醇)。
實施例52-芐氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽按實施例1的方法制備標題化合物，但改用中間體II替代苯甲酸，改以二氯甲烷萃取反應混合物來替代過濾。待轉化成其二鹽酸鹽后，標題化合物于175-176℃熔解(乙醇)。
實施例62-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽·0.25 H2O于0℃分批添加0.94克1，1′-羰基二咪唑至2.56克2-芐氧基苯甲酸在25毫升無水四氫呋喃中的攪拌溶液中。于相同溫度下繼續攪拌1小時；然后，添加3.35克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(按GB2161807所述方法制得)，將反應混合物于室溫下繼續攪拌1.5小時。減壓蒸去溶劑，以水輕洗殘余物，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸干。粗產物經硅膠快速層析法純化，用乙酸乙酯洗脫，得到4.63克堿產物型的標題化合物，按常規方法將其轉化成二鹽酸鹽，m.p.179-180℃(乙醇)。
實施例72-羥基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二鹽酸鹽于4℃下，用45分鐘時間將7.48克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30毫升二氯甲烷中的溶液滴加至6.37克2-羥基-3-丙酰基苯甲酰氯(按DE 2631248所述方法制得)與4.2毫升三乙胺在80毫升二氯甲烷中的溶液中。將反應混合物于4℃下攪拌2小時，于室溫下8小時。然后用5％碳酸氫鈉水溶液及水按序萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥。將減壓蒸去溶劑后所得的殘余物用硅膠快速層析法純化，使用二氯甲烷∶甲醇/98∶2至95∶5的梯度洗脫。收集含純堿的洗脫餾分，真空蒸去溶劑，將殘余物溶于乙醇中，添加過量鹽酸在乙醇中的溶液。添加乙醚直到鹽結晶為止。自甲醇中重結晶后，得到7.6克標題化合物。m.p.215-217℃(分解)。
實施例82-羥基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽將17.6克水楊酸鈉、26.9克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪及35毫升乙腈的混合物于回流溫度下攪拌5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入500毫升水中，用二氯甲烷萃取。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發，得到32.1克堿產物型的標題化合物。按一般方法，將其轉化成單甲磺酸鹽。m.p.156-157℃(乙醇∶乙醚)。
實施例93-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽將0.91克3-芐氧基苯甲酸(按J.Chem.Soc.，430，1943所述方法制得)、1.7克無水碳酸鉀及35毫升無水DMF的混合物于80℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，添加1.37克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二鹽酸鹽至反應混合物中，然后于80℃下攪拌3小時。加500毫升水使其驟冷后，用乙醚萃取沈淀物。先用5％碳酸氫鈉水溶液將有機層洗滌，然后再用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸干。將殘余物溶于乙醇中，往溶液中添加過量的鹽酸在乙醇中的溶液，自乙醇中重結晶后，得到1.4克標題化合物。m.p.194-195℃。
實施例104-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽·0.75H2O與實施例9同樣地制備標題化合物，但改用4-芐氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，2140，1943所述方法制得)替代3-芐氧基苯甲酸。m.p.200-202℃(乙醇)。
實施例112-(2-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽將3.5克實施例8產物、6.9克無水碳酸鉀及5毫升乙腈的混合物于回流溫度下攪拌。15分鐘后，滴加1.72克2-氯芐基氯在5毫升乙腈中的溶液，繼續加熱4小時。冷卻至室溫后，加10毫升水稀釋反應混合物，以20毫升二氯甲烷萃取。分離有機層，用無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸干。粗堿產物用硅膠快速層析法純化，以丙酮∶石油醚/1∶3洗脫。將純堿產物溶于乙醇中，添加一當量2N甲磺酸的乙醇溶液后，添加乙醚直到鹽結晶析出。自乙醇乙醚中重結晶后，得到3.4克標題化合物(m.p.114-117℃)。
實施例122-(3-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽根據實施例11的方法制備標題化合物，但改用3-氯芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時20小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于140-143℃熔解。
實施例132-(4-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽半水合物根據實施例11所述方法制備標題化合物，但改用4-氯芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時16小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于143-146℃熔解。
實施例142-(2-甲氧芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽根據實施例11的方法制備本化合物，但改用2-甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時5小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于117-119℃熔解。
實施例152-(3-甲氧芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽根據實施例11的方法制備本化合物，但改用3-甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于125-126.5℃熔解。
實施例162-(4-甲氧芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽水合物根據實施例11的方法制備本化合物，但改用4-甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時7小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于128-132℃熔解。
實施例172-(2，3-二甲氧芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽根據實施例11的方法制備本化合物，但改用2，3-二甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時2小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于141-143℃熔解。
實施例182-(3，4-二甲氧芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽根據實施例11的方法制備本化合物，但改用3，4-二甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時2小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于132-135℃熔解。
實施例192-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽·0.75 H2O根據實施例11的方法制備本化合物，但改用3，4，5-三甲氧芐基氯替代2-氯芐基氯，反應歷時2小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于97-103℃熔解。
實施例202-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽水合物根據實施例11的方法制備本化合物，但改用1-溴辛烷替代2-氯芐基氯，反應歷時15小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于75-77℃熔解。
實施例212-丁氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽水合物根據實施例11的方法制備本化合物，但改用1-溴丁烷替代2-氯芐基氯，反應歷時11小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于69-72℃熔解。
實施例222-環己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽半水合物根據實施例11的方法制備本化合物，但改用環己基甲基溴替代2-氯芐基氯，反應歷時33小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于104-106℃熔解。
實施例232-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯單甲磺酸鹽水合物根據實施例11的方法制備本化合物，但改用2-溴甲基萘替代2-氯芐基氯，反應歷時30小時。標題化合物自乙醇乙醚中結晶，于101-103℃熔解。
實施例242-芐氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二鹽酸鹽將2.73克2-芐氧基苯甲酸、0.97毫升亞硫酰氯及0.1毫升無水DMF在24毫升無水二氯甲烷中的混合物于室溫下、氮氣流中攪拌2.5小時。然后，將反應混合物冷卻至0℃，于5分鐘內滴加3.67克中間體IV在24毫升無水二氯甲烷中的溶液。再于室溫下攪拌22小時。然后添加40毫升0.4M碳酸鈉水溶液，再添加20毫升二氯甲烷。分離有機層，以水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。油狀殘余物經硅膠快速層析法純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯/100∶3至100∶7.5的梯度洗脫。將所收集的洗脫餾分減壓蒸發，得到4.31克標題化合物的堿產物。將堿溶于異丙醇中，添加過量鹽酸在異丙醇中的溶液。抽濾回收結晶，得到3.82克標題化合物，自乙腈中重結晶后，于188-190℃熔解。
實施例25N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺二鹽酸鹽于0-5℃下滴加0.34毫升氰基膦酸二乙酯至O.46克2-苯硫基-苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，84，p1561，1962年所述方法制得)及0.55克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在4毫升無水DMF中的攪拌溶液中。然后立即在相同溫度下滴加0.13毫升三乙胺。于0-5℃下攪拌30分鐘后，于室溫下再攪拌1小時，將反應混合物倒入30毫升水中，用乙酸乙酯萃取。以水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸發至于。將所得粗產物溶于乙醇中，添加5N鹽酸在乙醇中的溶液。添加乙醚后，標題化合物立即結晶。得量0.61克。m.p.210-213℃。
實施例262-芐基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽·0.15 H2O按實施例25所述方法制備標題化合物，但改用2-芐基苯甲酸替代2-苯硫基-苯甲酸。自乙醇乙醚中結晶純化，于184-188℃熔解。
實施例27N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基-苯甲酰胺二鹽酸鹽按實施例25所述方法制備標題化合物，但改用2-苯乙基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。自乙醇乙醚中結晶純化，于186-189℃熔解。
實施例28N一{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺于室溫下，滴加2毫升苯磺酰氯至3.74克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在60毫升不含乙醇的氯仿攪拌溶液中。將混合物于室溫下攪拌2小時后，倒入40毫升5.6N氫氧化鈉溶液中，并以氯仿萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸干。用硅膠快速層析純化殘余物，以氯仿5N銨在甲醇的溶液/100∶2的混合物洗脫，用丙腈結晶，得到3.5克標題化合物。M.p.125—127℃實施例29N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸鹽按實施例28中所述方法制備標題化合物，但改用1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨丙基)-哌嗪(按WO 93/17007所述方法制得)替代1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。將粗堿產物溶于乙醇中，添加2當量的2N甲磺酸在乙醇中的溶液。將混合物減壓蒸干。用乙酸乙酯輕洗殘余物，于回流溫度下攪拌1.5小時，過濾，用乙腈結晶，得到標題化合物。M.p.166—167℃實施例30苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}酯根據實施例1所述方法制備標題化合物，但改用苯乙酸替代苯甲酸，改用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。反應在100℃下進行4小時。粗產物經硅膠快速層析法純化，以二氯甲烷∶甲醇/100∶3混合液洗脫。將粗產物溶于乙醚中，用活性炭處理，過濾，并蒸干，得到作為油狀殘余物的標題化合物。200MHz的NMR光譜，CDCl3(δ)7.20-7.60(m，5H，苯環上的CHs)6.80-7.18(m，4H，甲氧基苯環上的CHs)4.27(t，2H，OCH2CH2N)3.87(s，3H，OCH3)3.65(s，2H，CH2COO)2.95-3.15(m，4H，哌嗪3及5位上的CH2s)2.55-2.75(m，6H，哌嗪2及6位與OCH2CH2N上的CH2s)實施例312-芐氧基-N-{3-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺鹽酸鹽將4.55克中間體XI、2.1克無水碳酸鉀與2.7克1-(2-羥基苯基)哌嗪的混合物于185-190℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，添加100毫升氯仿及60毫升1％碳酸氫鈉水溶液至混合物中，并激烈攪拌。分離有機層，以水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干。殘余物經硅膠快速層析法純化，以氯仿∶5N氨水在甲醇中的溶液/100∶1混合液洗脫。將所得標題化合物的堿產物溶于甲醇中，添加1當量的5N鹽酸在乙醇中的溶液，并減壓蒸干，得到玻璃狀固體。將此固體與丙酮攪拌，濾出，用異丙醇結晶，得到3.26克標題化合物。m.p.197-199℃。
實施例322-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺鹽酸鹽·1.1H2O于0℃下添加2.0毫升氰基膦酸二乙酯及1.67毫升三乙胺至2.08克2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸在50毫升無水DMF中的溶液中。然后，添加2.99克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。將反應混合物于0℃下攪拌30分鐘和在室溫下攪拌2小時后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，并減壓蒸干。殘余物經快速層析法純化，以二氯甲烷∶甲醇/95∶5混合液洗脫，得到標題化合物的堿產物。將其按一般方法轉化成鹽酸鹽，自乙酸乙酯中結晶，得到2.4克標題化合物，m.p.133-134℃。
實施例333-乙酰基-2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二鹽酸鹽將4.35克中間體VI、1.41克N-羥基琥珀酰亞胺及2.54克N，N′-二環己基碳二亞胺在40毫升無水DMF中的溶液于室溫下攪拌2小時。靜置一夜后，抽吸過濾N，N′-二環己基脲，添加3.07克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪至濾液中。于室溫下攪拌3小時后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常規方法操作，以快速層析法純化產物(洗脫液∶乙酸乙酯∶甲醇/95∶5)，得到標題化合物的堿產物。將其溶于二氯甲烷中，添加2摩爾當量的0.92N鹽酸在乙醇中的溶液。減壓蒸干，自乙腈中結晶，得到4.2克標題化合物。m.p.163-164℃。
實施例342-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二鹽酸鹽根據實施例33所述方法得到標題化合物，但改用2.84克中間體II替代中間體VI作為起始物質。得到4.23克，于170-174℃熔解(異丙醇)。
實施例35N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基芐氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺二鹽酸鹽水合物將1.43克中間體VII、1.19克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪、0.8克氰基膦酸二乙酯及0.67毫升三乙胺在21毫升DMF中的溶液于0℃下攪拌30分鐘，于室溫下攪拌2小時，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常規方法操作后，粗產物經快速層析法純化，用乙酸乙酯∶甲醇/95∶5洗脫。得到2.15克標題化合物的堿產物，將其轉化成鹽酸鹽，并自乙腈中結晶。m.p.164-170℃。
實施例36N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基芐氧基)-苯甲酰胺將3.69克3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基-2-羥基苯甲酰胺(按EP 104614所述方法制得)、2.1克4-硝基芐基氯及1.39克碳酸鉀在50毫升丙酮中的溶液于回流下攪拌3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物加水稀釋。抽吸收集沈淀的固體，以快速層析法純化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脫(梯度為100∶2.5至100∶5)。所得標題化合物自乙醇中重結晶，得到3.19克，于123-125℃熔解。
實施例372-(4-苯甲酰芐氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二鹽酸鹽根據實施例35的方法制備標題化合物，但改用3.03克中間體IX替代中間體VII為起始物質。得量3克；m.p.189-194℃(乙醇)。
實施例382-(4-苯甲酰芐氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺鹽酸鹽水合物根據實施例36的方法制備標題化合物，但改用73％4-苯甲酰芐基溴(按制備中間體VII時所述方法制得)替代4-硝基芐基氯以及以DMF作為溶劑，于室溫下攪拌。粗產物經快速層析法純化，以乙酸乙酯∶甲醇混合液(85∶5至90∶20的梯度)洗脫，產生標題化合物的堿產物。將其溶于異丙醇中，添加5.8N鹽酸在異丙醇中的溶液，將其轉化成鹽酸鹽。過濾固體，自0.1N鹽酸水溶液中重結晶。m.p.165-169℃。
實施例39N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基-苯甲酰胺二鹽酸鹽將3.7克N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-羥基-苯甲酰胺、4.14克無水碳酸鉀、4.8毫升苯乙基溴、0.05克碘化鉀及30毫升無水DMF的混合物于室溫下攪拌8小時。冷卻至室溫后，將混合物減壓蒸干，加水稀釋，以氯仿萃取。以水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸干。殘余物經硅膠快速層析純化，以氯仿∶5N氨的甲醇溶液/100∶1洗脫。將粗堿產物溶于乙醇中，以5N鹽酸在乙醇中的溶液酸化。添加乙醚，將得到的固體用乙腈重結晶，得到1.12克標題化合物，m.p.165-166℃。
實施例402-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺根據實施例35所述方法制備標題化合物，但改用2.08克2-芐氧基苯乙酸(按J.Am.Chem.Soc.，64，p3051，1942所述方法制得)替代中間體VII作為起始物質。用二異丙醚結晶。得量3.4克，m.p.98-104℃。
實施例412-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺二鹽酸鹽添加0.64毫升亞硫酰氯至1.82克2-芐氧基苯甲酸在10毫升二氯甲烷及0.064毫升無水DMF中的溶液中。于室溫下攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至0℃，添加2.4克1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨基-丙基)哌嗪在16毫升二氯甲烷中的溶液。于室溫下攪拌5小時后，以4％碳酸鈉稀釋反應混合物。分離有機層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸干。粗產物經快速層析法純化(洗脫液為氯仿∶甲醇/100∶4)，得到標題化合物的堿產物。將此堿溶于異丙醇中。添加5.8N鹽酸在異丙醇中的溶液；抽吸過濾，收集沈淀的固體，用乙腈重結晶，得到1.5克標題化合物，于184-187℃熔解。
實施例42N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯丙氧基)-苯甲酰胺按實施例37中所述方法制得標題化合物，但改用3-苯丙基溴替代苯乙基溴作為起始物質。粗產物自異丙醇中結晶純化；m.p.86-88℃。
實施例43O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺于5-15℃下滴加2.04克O-乙基苯基膦酰氯(按Phosphorusand Sulphur，29，p169，1987中所述方法制得)在70毫升無水乙醚中的溶液至4.98克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪在50毫升無水二氯甲烷中的攪拌溶液中。于室溫下攪拌2.5小時后，過濾沈淀物，以70毫升乙醚∶二氯甲烷/4∶3的混合物萃取，然后，減壓蒸干，將殘余物用硅膠快速層析法純化，以二氯甲烷∶5N氨在甲醇中的溶液(100∶3)洗脫，得到3.67克呈濃稠油狀的標題化合物。200MHz的NMR光譜，CDCl3(δ)7.70-7.90(m，2H，P-苯環2及6位上的CHs)7.30-7.55(m，3H，P-苯環3、4與5位上的CHs)6.75-7.05(m，4H，甲氧基苯環上的CHs)3.90-4.25(m，3H，OCH2CH3與NH)3.85(s，3H，OCH3)2.85-3.15(m，6H，哌嗪3與5位與PNHCH2CH2CH2上的CH2s)2.50-2.68(m，4H，哌嗪2與6位上的CH2s)2.47(t，2H，PNHCH2CH2CH2)1.55-1.75(m，2H，PNHCH2CH2CH2)1.33(t，3H，OCH2CH3)實施例44N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺鹽酸鹽·0.25 H2O按實施例25中所述方法制備標題化合物，但改用2-苯氧基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。標題化合物自乙醇∶乙醚/1∶4混合物中結晶后，于176-182℃熔解。
實施例45N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯基-苯甲酰胺·1.85HCl·0.25 H2O按實施例25中所述方法制備標題化合物，但改用2-苯基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。標題化合物自乙醇中結晶后，于192-195℃熔解，且形成單鹽酸鹽與二鹽酸鹽的1∶0.425的混合物。對C27H31N3O2·1.85HCl·0.25H2O元素分析計算值C64.66；H6.70；N8.38；Cl13.01；H2O0.90。實測值C64.49；H6.63；N8.20；Cl12.81；H2O0.74。下述對狗的受體結合試驗及實驗數據證明本發明化合物為α1-阻滯劑，即，屬于一種可廣泛用于緩解包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)的、與下尿道阻塞性病變有關的癥狀的制劑以及作為抗高血壓劑。請參見例如W.H.Frishman等，Medical Clinics of N.America，72，p427，1988及其中引用的文獻。分別自意大利的Charles River公司和Nossan公司購得體重200-300克的Sprague Dawley雄鼠[CrlCD′BR]和Albino Swiss雌小白鼠[CrlCD-1(ICR)BR]以及雄性小獵犬(體重10-12公斤)。讓動物自由取食及飲水，并在22-24℃下強迫它們接受亮-暗循環，直到實驗當天為止。將本發明化合物對Albino Swiss雌小白鼠腹膜內投藥和經口投藥后，評估其急性毒性。使四種對數劑量的化合物溶于或懸浮于0.5％甲基纖維素中，將各劑量以10毫升/公斤的體積對4只一組的小白鼠投藥。投藥7天后，記錄死亡率。
數據分析根據Weil的方法(Biometrics，8，p249，1952)計算LD50值及它們的基準限值。利用作為放射性配體的[3H]哌唑嗪以及利用老鼠海馬膜，通過用氯乙基可樂定(chloroethylclonidine)使α1B-腎上腺素受體不可逆性失活后，作為α1A-腎上腺素受體源(C.Han等，Mol.Pharmacol.，32，p505，1987)，檢測本發明化合物對α1A-腎上腺素受體的親和性。
殺死雄鼠，取出其海馬，立即用干冰冷凍，然后保存在-70℃下，直到使用時為止。
將這些組織于50倍體積的50mM Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中勻化(2×20秒)。以49000×g離心勻漿10分鐘。將沈淀塊再懸浮于50倍體積的冰冷緩沖液中，于37℃下，在10μM氯乙基可樂定(CEC)存在下培養30分鐘和以49000×g再離心10分鐘。再以不含CEC的冰冷緩沖液洗滌沈淀塊一次。將最終的沈淀塊懸浮在80-120倍體積的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4，含10μM帕吉林和0.1％抗壞血酸)中。
在沒有或存在濃度在10-4至5×10-5M(最終體積2毫升)間的待測試的置換化合物的條件下，將勻漿于25℃下，與0.25-0.35 nM[3H]哌唑嗪培養30分鐘。用10μM酚妥拉明限定非特異性結合作用。
采用布朗德細胞收集器(Brandel cell harvester)，通過在經過0.2％聚乙烯亞胺前處理的Whatman G/B纖維濾紙上進行真空過濾，終止培養。然后用3×3毫升冰冷緩沖液洗滌濾紙，使用計數效率40％的液體閃爍光譜儀，于10毫升濾紙計數劑(Filter Count)(Packard公司)中計數濾紙上存留的放射活性。試驗化合物置換特異性[3H]哌唑嗪結合的能力系由IC50值估算，IC50值是置換50％特異性結合時所必要的未標識化合物的摩爾濃度。IC50值由非線性曲線擬合程式Allfit(non-linear curve-fitting program Allfit)估算(A.De Lean等，Am.J.Physiol.，235，E97，1978)。根據Imagawa等人的方法(J.Pharmacol.Methods，22，p103，1989)并作一些實質性改動，進行下述本實驗用戊巴比妥鈉(30毫克/公斤i.v.及2毫克/公斤/小時i.v.)麻醉體重8-10公斤的成年雄性小獵犬，插管進行人工呼吸，吸收室內空氣。為了追蹤全身血壓(BP)，取一支PE導管經由右頸大動脈通入主動脈弓。
在左股靜脈側枝插入導管，供注入麻醉劑，在右股靜脈插入導管，供投藥。PE導管經由右額外動脈插入腹主動脈弓的較低部份，供動脈內(i.a.)注射正腎上腺素(NA)。通過這些處理，NA選擇性地分布在下尿道。經中線剖腹手術，使膀胱及近側的尿道露出。為了防止膀胱脹滿，在二條輸尿管上插入導管，使尿液流到外面。為了記錄尿道腎前列腺部位壓力，將一支微小尖頭導管(6F)經由外尿道口插入膀胱中，直到壓力轉換器被置入尿道前列腺部位中為止。在膀胱頸部與尿道之間結扎，隔絕尿道的反應，避免受到膀胱的任何相互作用。在外尿道口處，繞著微小尖頭導管做另一個結扎，固定導管本身。繼手術過程后的安定期(30分鐘)，持續追蹤動脈及尿道前列腺部位壓力，作為基底值，然后每間隔10分鐘經動脈內注射NA。所選擇的NA劑量應使尿道壓力至少提高100％。以累進方式，每間隔15-20分鐘的投藥間隔，靜注試驗化合物。每次靜注試驗化合物約5分鐘后，重復注射NA。計算尿道壓力提高量(由NA誘發)的受抑制百分比及試驗化合物所產生的血壓下降百分比，建立劑量反應曲線。利用線性回歸分析法計算舒張血壓的ED50(誘發下降25％的劑量)及ID50(使NA所誘發的尿道壓力提高量受到50％抑制時的劑量)。根據上述方法試驗實施例中制備的化合物，將結果及用作參考標準的對照結果示于下表。受體親和性(IC50值)低于約500nM的化合物通常即被視為具有良好親和性。通常優選IC50值小于100nM的化合物。
表1對α1A-腎上腺素受體的親和性及急性毒性數據
p><p>表2對狗的尿道收縮性及血壓的影響
尿道使正腎上腺素所誘發的尿道收縮受到50％抑制的活性劑量DBP使舒張血壓下降25％的活性劑量。DBP/尿道活性劑量間的比例(選擇性指數)*)非選擇性對尿道及DBP二者均有顯著影響。下列數據表示用于下列用途時所建議的有效口服、腸胃外投藥或靜注劑量范圍(用mg/kg體重/日表示)用于下尿道阻塞性病變一般0.02-40較佳0.1-2最佳0.6(口服劑量)
最佳0.006-0.06(靜注劑量)作為抗高血壓劑一般0.02-40較佳0.2-10最佳2(口服劑量)最佳0.02-0.2(靜注劑量)選用的劑量，即對下尿道呈活性，但不會顯著影響血壓的劑量，取決于采用的特定化合物，但通常可施用高達選擇的化合物的ED50的4倍的劑量，而不會顯著影響血壓。可采用一般常規實驗進一步改良及調整劑量至最佳程度。
本發明活性化合物可口服，例如用惰性稀釋劑或可食性載體投藥，或可包埋在明膠囊中以及可壓制成錠劑。供口服用途時，本發明活性化合物可與賦形劑摻合，以錠劑、片劑、膠囊、酊劑、懸浮液、糖漿、糯米紙包、口香糖等形式使用。這些制劑應包含至少0.5％的活性化合物，但活性成份含量可隨特定形式而異，且宜占每單位重量的約5％至約70％。活性化合物在這些組合物中的含量應可由此得到合適劑量，雖然以多種劑量形式投藥可得到所需劑量。本發明較佳組合物及制劑被制成每口服劑量單位含有2至600毫克活性化合物。
錠劑、丸劑、膠囊、片劑等可視需要包含下列任何成份結合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或動物膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；流動劑，如二氧化硅膠體；甜味劑，如蔗糖或糖精；或香料，如薄荷、水楊酸甲酯或橙香料。當劑量單位形式為膠囊時，除了上述材料外，還可包含液體載體，如脂肪油。其他劑量單位形式可包含其他各種可改良劑量單位物理形式的材料，例如作為包衣。因此錠劑或丸劑可用糖、蟲膠或其它腸衣劑包覆。糖漿中除了活性化合物外，可包含作為甜味劑的蔗糖和防腐劑、染料、色素及香料。制備這些各種組合物時所采用的材料應為藥學上可接受且在使用的劑量水平上無毒。
供腸胃外投藥用途時，本發明活性化合物可摻入溶液或懸浮液中。這些制劑應包含至少0.2％活性化合物，但可在其重量的0.5至約30％間變化。活性化合物在這些組合物中的含量應能由此得到合適劑量。制備本發明較佳組合物與制劑，使腸胃外投藥式劑量單位包含0.4至200毫克活性化合物。
溶液或懸浮液還可包含下列成份無菌稀釋劑，如注射用水、生理食鹽溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗細菌劑，如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽；檸檬酸鹽或磷酸鹽及張性調整劑，如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外投藥式多劑量瓶可為玻璃或塑膠材料。
適合經由不同途徑投藥且包含本發明化合物的其他組合物同樣在本發明的范圍內。本文所涵蓋的劑量形式、其他外加成份及投藥途徑包括US 4089969及5091182中所揭示的。
權利要求
1.一種通式I化合物 式中，Y表示一個價鍵或下列基團中的一個，各所述基團的左端鄰接苯基，右端鄰接W基團-S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)-、-(CH2)nCOO-和-(CH2)nCON(R2)-，其中n為0至2，且R2表示氫原子、含有多至4個碳原子的烷基、氨基甲酰基、或各含有2至5個碳原子的烷酰基或烷氨基甲酰基；W表示含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；A表示(i)被取代的苯基、該取代基或各取代基為鹵原子或烷氧基、烷基、羥基，該取代基或其中一個取代基在2位，或(ii)下述基團 式中， 表示單鍵或雙鍵，且E表示氧原子或一個價鍵；R表示式-X-(CH2)p-Z所示的基團，式中，X表示一個價鍵或下列一個基團，各所述基團的左端鄰接苯基，右端鄰接-(CH2)p-Z基團-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n與R2的定義同上；p為0至10，且Z表示氫原子、含有4至8個碳原子的環烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基團中的一個 式中，R3的定義與下述R1的定義相同；且R1表示一個或多個氫或鹵原子、氰基、羥基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羥烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制條件為當Y表示價鍵或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基團中的一個時，除非p大于3，否則Z不表示氫原子；當Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基團時，基團R在Y部份的鄰位且不表示氫原子，以及或(i)基團R1在R基團的鄰位且不表示氫原子，或(ii)除非p大于3，否則Z不表示氫原子；當Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基團時，R不表示氫原子。或這些化合物的藥物前體、對映異構體、非對映異構物、結晶型、溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y表示-COO-或-CONH-基團。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，W表示三亞甲基。
4.根據權利要求1或2中任一項所述的化合物，其特征在于，A表示2-甲氧苯基。
5.下列化合物中的任一個苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-芐氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-羥基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-羥基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；3-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；4-芐氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-氯芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2，3-二甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4-二甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-丁氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-環己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-芐氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺；2-芐基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯)-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸鹽；苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯；2-芐氧基-N-{3-[4-(2-羥基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；3-乙酰基-2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基芐氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基芐氧基)-苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基芐氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基芐氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基苯甲酰胺；2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺；2-芐氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯基丙氧基)-苯甲酰胺；O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺；和N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基)-2-苯基苯甲酰胺或它們的藥學上可接受的鹽。
6.一種醫藥組合物，其特征在于，它包含權利要求1或5中任一項所述的化合物、或這些化合物的藥物前體、對映異構體，非對映異構體、結晶型、溶劑化物、N-氧化物、或藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合。
7.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，該方法包括使通式II所示化合物 式中，R、R1、Y和W的定義與權利要求1中所述的相同，且L表示鹵原子或離去基團與通式III所示哌嗪衍生物進行縮合反應， 式中，A的定義與權利要求1中所述的相同。
8.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，該方法包括使通式IV所示化合物 式中，R、R1和Y的定義與權利要求1中所述的相同與通式V所示哌嗪衍生物進行縮合反應， 式中，W和A的定義與權利要求1中所述的相同，且L表示鹵原子或離去基團。
9.一種制備通式I所示化合物的方法，式中，Y、W、A和R1的定義與權利要求1中所述的相同，且R表示通式X′-(CH2)p-Z所示基團，其中，X′表示氧或硫原子、亞氨基、烷基亞氨基，其特征在于，該方法包括使通式VI所示化合物 與通式Z-(CH2)p-L所示化合物進行縮合反應，其中，L表示鹵原子或離去基團。
10.根據權利要求7-9中任一項所述的方法，其特征在于，該方法系可視需要于堿(如碳酸鉀等)的存在下，或在20至140℃下，于極性溶劑(如二甲基甲酰胺或甲醇)中進行，或在100至200℃下，于沒有溶劑的條件下進行。
11.一種制備通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R和R1的定義與權利要求1中所述的相同，且Y表示式-(CH2)nCON(R2)-、-SO2N(R2)-或-PO(OC2H5)NH-所示基團，R和n的定義如權利要求1中所述的相同，其特征在于，該方法包括使通式VII所示化合物 式中，R與R1的定義與權利要求1中所述的相同，且Q表示式-(CH2)nCO-、-SO2-或-PO(OC2H5)-所示基團與通式VIII所示化合物進行縮合反應， 式中，W、A和R2的定義與權利要求1中所述的相同。
12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于，該方法或在非質子傳遞溶劑中(如鹵代烷烴、甲苯、二甲基甲酰胺或吡啶等)，可視需要于有機堿(如三乙胺等)的存在下進行，或在二氧雜環己烷或低級鏈烷醇的水溶液中，于無機堿(如氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等)的存在下進行。
13.一種制備通式I所示化合物的方法，式中，W、A、R和R1的定義與權利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)n-CONH-所示基團，n為0至2，其特征在于，該方法包括使通式IX所示化合物 式中，R與R1的定義與權利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基團，其中n為0至2與權利要求11中所定義的通式VIII所示化合物進行縮合反應。
14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于，該方法系于偶合劑(如二環己基碳二亞胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基膦酸二乙酯)及視需要于促進劑(如4-二甲基氨基吡啶、N-羥基苯并三唑或N-羥基丁二酰亞胺)的存在下，在非質子傳遞溶劑或氯化溶劑中，于-10至140℃下進行。
15.一種制備通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R與R1的定義與權利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)nCOO-所示基團，式中，n為0至2，其特征在于，該方法包括使通式X所示化合物 式中，R與R1的定義與權利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基團，其中，n為0至2，且Hal表示鹵原子與通式XI所示化合物進行縮合反應 式中，W和A的定義與權利要求1中所述的相同。
全文摘要
本發明公開了通式I化合物。Y為連接基，選自廣大的范圍，包括-COO-、-CH
文檔編號C07D295/20GK1132508SQ94193622
公開日1996年10月2日 申請日期1994年7月22日 優先權日1993年7月30日
發明者阿梅德奧·倫納德, 詹尼·莫塔, 卡羅·里瓦, 魯道夫·泰斯塔 申請人:里苛達梯化學與藥物股份有限公司