專利名稱：手性腈及其制備和用于制造戊脈安及其類似物的應用的制作方法
技術領域：
本發明的范圍本發明涉及手性化合物。特別是涉及制造戊脈安及其類似物的方法，更具體地說，涉及用此方法制造其單一的對映體和中間體。
本發明的背景目前用于臨床的戊脈安是外消旋體，廣泛用于治療高血壓。(S)-異構體具有大多數的鈣通道拮抗活性(參見DE-A-2059923)，而(R)-異構體不同，除了具有較高的生物獲得性外，還具有鈉通道和其它的細胞抽吸作用，以及較慢的清除率。對于治療高血壓，(S)-異構體要比外消旋體安全，并具有持久的治療窗。(R)-異構體在癌癥的化療中有利于治療抗多種藥物(參見J.F.Eliason，H.Ramuz和F.Kaufmann，Int.J.Cancer(1990)46113-117)，在這種情況下，不希望由于混有(S)-異構體而出現低血壓作用。也可以優選利用異構體中之一治療偏頭痛(參見S.J.Peroutka，Ann.Neurol.(1988)23500-504)。
制備戊脈安的單一對映體是一個化學難題。DE-A-3723654宣稱，用雙萘酚雙二氫磷酸酯已使異構體拆分，但成本昂貴。類似地，用番木鱉堿拆分外消旋的羧酸前體(如在DE-A-2059923中公開的)和其后的多步法，用于大規模生產并不誘人，而由丙二醇-1，2的對映體的漫長的合成(參見L.J.Theodore和W.L.Nelson，J.Org.Chem.(1987)521309-1315)或用色譜分離法拆分最終產品(參見JP-A-03027326)同樣也不可行。
本發明的概述本發明的第一方面是制備R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的大致單一對映體(R或S)的方法。此方法包括使R-CH(Ar)-CN同X-(CH2)3-A一起反應，生成X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，然后同R′NH2反應得到R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R，將產物拆分得到它們的大體單一的對映體，式中Ar是芳基，R和R′相互無關，各為C1-20烷基，X是鹵原子，A是離去基團，拆分是用手性酸進行的。
本發明的第二方面是提供制備通式為Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上單一的對映體(R或S)的方法，此方法包括進行本發明第一方面的過程，并使其產品同Ar′-(CH2)2-A′反應，其中Ar′為芳基，A′為離去基團。
本發明的第三方面是提供制備戊脈安的基本上單一的對映體(R或S)的方法。此方法包括進行本發明第二方面的過程，其中Ar和Ar′為3，4-二甲氧基苯基，R為異丙基，R′為甲基。
與戊脈安的拆分相比，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2(Ar為3，4-二甲氧基苯基)的拆分是相當容易的。例如，新的拆分方法可直接得到90％附近的或更高的對映體過量百分數，經重結晶后可達到99％或更高。
除去拆分容易外，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2的拆分及其隨后轉變成戊脈安，與戊脈安本身的拆分相比的另一好處是，由于不是使用戊脈安的兩種對映體(兩者不易相互轉化)，將使廢物對映體的量降低。
本發明的討論本發明的方法適用于制造大范圍的具有上述定義的Ar、Ar′和R的手性化合物。此方法優選地用于制備戊脈安及其類似物，如e-mopamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝異丙基，R′＝甲基)、gallopamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝異丙基，R′＝甲基)、devapamil(Ar＝3，4-二甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝異丙基，R′＝甲基)、mepamil(Ar＝2-甲基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ronipamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、dagapamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ana-pamil(Ar＝3-甲氧基苯基，Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)等。
R-CH(Ar)-CN的制備方法化學上類似于戊脈安的制法。拆分一般用酒石酸衍生物(如在酒石酸中將其至少一個羥基酰化得到的衍生物)進行。優選使用二-鄰，鄰′-甲苯甲酰酒石酸或用石膽酸或(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。拆分后的化合物用標準的化學方法轉化為戊脈安，或其各類似物。
下面的實施例說明本發明。
實施例a)制備5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈在氨基鈉(0.59克，14.4毫摩爾)的甲苯(12毫升)懸浮液中，加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈(1.21克，5.52毫摩爾)。在加入1-氯-3-碘丙烷(0.9毫升，8.3毫摩爾)之前，將混合物加熱回流2小時。然后在80分鐘使混合物冷至室溫，加水處理。用甲基叔丁基醚(MTBE)提取產物。經一般處理后，將產物用柱色譜法提純，用醋酸乙酯∶沸點40-60℃的石油醚＝1∶2的洗脫液洗脫，得到1.4克(82％產率)的所要求產品。
b)制備2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基-5-(甲氨基)戊腈在一密封的管子中，放入溶于絕對乙醇(4毫升)中的上述的粗產品5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈(0.879克，2.97毫摩爾)、K2CO3(1.245克，8.92毫摩爾)，NaI(0.05克)和甲胺(1.85毫升，溶于絕對乙醇中的33％溶液)。將混合物在100℃加熱3天，然后用旋轉蒸發器除去揮發物。殘余物用二乙醚提取。合并起來的有機相用水洗，然后用2當量的鹽酸酸化，有機相進一步用2當量的HCl(3×50毫升)提取。
用48％的NaOH溶液于0℃堿化合并起來的酸性水溶液相。然后用二乙醚提取產物，經處理得到幾乎純的所要求的產品(0.62克，71％)。
c)甲氨基中間體的拆分在室溫下，將外消旋的甲氨基中間體(0.62克，2.1毫摩爾)溶于甲醇(2.5毫升)中。然后，再加入二-鄰，鄰′-甲苯甲酰-D-酒石酸單水合物(0.88克，2.1毫摩爾)溶于甲醇(1.8毫升)的溶液。將此混合物冷至10-15℃。然后在上述混合物中以四等份加入MTBE(4毫升)。輕輕攪拌后，開始慢慢出現固體鹽。繼續攪拌約6小時，然后將此混合物靜置3天。然后濾出固體，用MTBE(4×1毫升)洗；并在真空下干燥，得到非對映體鹽(0.43克，29％)，S的對映體過量百分數ee為93％(ee是通過在一手性的纖維素O.J.柱上用10％，異丙醇/庚烷90％洗脫由甲氨基中間體和對-甲苯甲酰氯衍生的對-甲苯甲酰胺而測定的。
然后在輕微加熱下將固體鹽溶于甲醇(3.4毫升)中，并慢慢冷至室溫。向該溶液加入痕量MTBE以促進重結晶。得到的鹽進行過濾，用MTBE(3.7毫升)洗滌，在真空下干燥，得到第一次產品(2.6克，61％產率，99.96％ee，S，(α)D＝(+)70.2(c＝1，絕對乙醇)。
將合并的溶液置于室溫下得到第二次產品(0.6克，14％，99％ee，S)。隨后的溶液用旋轉蒸發器濃縮，得到第三次產品(0.4克，10％，97％，ee，S)。將殘余物在回流下溶于甲醇(0.2毫升)中，然后溶液冷至室溫。加入D-S鹽晶種，重結晶得到第四次產品(0.2克，4.5％，99.4％ee，S)。
用48％NaOH(4.5毫升)和冰水(15毫升)處理由重結晶得到的第一次產品(0.26克)。用總量15毫升的MTBE完全提取出光學純的游離的甲氨基中間體(0.12克，100％，S，(α)D＝(-)5.69(c＝1.16，絕對乙醇)。
d)制備1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯在0℃，將三苯膦(1.64克，6.2毫摩爾)加入到2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇(1.027克，5.64毫摩爾)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中。然后逐滴加入溴(1.0克，6.2毫摩爾)。兩小時后用水將反應驟冷。經一般處理得粗產品(1.468克)，直接用于下步反應。
e)制備2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲氨基〕-2-異丙基-戊腈將由上面c)步得到的光學純甲氨基中間體(0.203克，0.7毫摩爾)、1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯(0.189克，0.77毫摩爾)和在乙腈(6毫升)中的K2CO3(0.293克，2.1毫摩爾)組成的混合物加熱回流三天。然后用水驟冷反應混合物，用MTBE提取。用2當量HCl酸化MTBE提取液，再用2當量HCl提取。分離出有機層。將水溶液層合并起來，用48％的NaOH堿化，并用二乙醚提取。經一般處理得所要求的產品(0.30克，94％)。
權利要求
1.一種制備R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的基本上單一對映體(R或S)的方法，此方法包括使R-CH(Ar)-CN和X-(CH2)3-A一起反應，得到X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，使之同R′NH2反應，生成R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R′，并將其拆分成基本單一的對映體，其中Ar為芳基，R和R′相互無關，每個可為C1-20烷基，X為鹵原子，A為離去基團，使用手性酸進行拆分。
2.權利要求1的方法，其中R′是甲基。
3.權利要求1或2的方法，其中Ar是3，4-二甲氧基苯基，R是異丙基。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中手性酸選自二-鄰，鄰′-甲苯甲酰酒石酸、石膽酸和(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。
5.一種制備通式為Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上單一對映體(R或S)的方法，此方法包括進行前面的任何權利要求所述的方法，并使其產物同Ar′-(CH2)2-A′反應，其中Ar′是芳基，A′是離去基團。
6.權利要求5的方法，其中Ar′是3，4-二甲氧基苯基。
7.制備戊脈安的基本上單一對映體(R或S)的方法，此方法包括進行權利要求3的方法，并使其產物同權利要求6定義的Ar′-(CH2)2-A′反應。
全文摘要
一種制備R′-NH-(CH
文檔編號C07C255/43GK1131941SQ94193530
公開日1996年9月25日 申請日期1994年9月26日 優先權日1993年9月27日
發明者R·邁卡古, S·王 申請人:奇羅斯恩有限公司