唑類衍生物和它的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：唑類衍生物和它的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用作甾族17-20裂解酶抑制劑的新穎的唑類衍生物，它的藥學上可接受的鹽和它的藥物組合物。已知稱為甾族17-20裂解酶的酶在活體從膽固醇形成雄激素的生物合成途徑的最后步驟中起作用。甾族17-20裂解酶以17α-OH孕(甾)烯醇酮和17α-OH黃體酮作為它的底物，它們在17β位上有碳取代基且從膽固醇生成，該裂解酶使17位碳和碳取代基的20位碳之間的鍵斷裂，從而有效地形成了各種雄激素。結果，對甾族17-20裂解酶活性的抑制就可能抑制雄激素以及以雄激素作底物合成的雌激素的形成，從而防治各種由雄激素和雌激素起主導作用的疾病。病情的加劇原因是雄激素和雌激素的疾病的例子包括前列腺癌、前裂腺肥大、女子男性化、多毛癥、乳腺癌、乳腺病、子宮肌瘤和子宮內膜異位。另一方面，現已證實降低血清雄激素水平可以治療前列腺癌之類的疾病，睪丸切除術、LH-RH激動劑或雄激素拮抗劑已用于臨床實踐。但是，睪丸切除術在心理上是難以接受的，LH-RH激動劑不能阻斷除了性腺雄激素外的雄激素，并顯示暫時惡化現象。對于雄激素拮抗劑，近年來已知它的作用會通過雄激素受體的改變而減少。因此，建議阻滯雄激素的受體的作用(雄激素全面阻滯)，并已試驗合用LH-RH激動劑和雄激素拮抗劑。能抑制甾族17-20裂解酶的化合物被認為是由于其功能可強烈阻斷雄激素而達到雄激素全面阻滯的有希望的藥物，可治療前列腺癌之類疾病。另外，由于甾族17-20裂解酶抑制劑能減少雌激素，預期可成為前列腺肥大的更有效的治療劑，與只用阻滯雄激素的治療劑相比，它的副作用更小。甾族類型和非甾族類型的化合物作為甾族17-20裂解酶抑制劑已被合成。非甾族類型的甾族17-20裂解酶抑制劑的一個例子是(1H-咪唑-1-基)甲基取代咪唑衍生物，這在日本未審公開的專利申請64-85975中已經揭示，該化合物中，取代的苯并咪唑基是稠合的雙環基，咪唑基由次甲基碳或亞甲基碳聯接。但是，本發明的化合物有一個稠合的三環基，因而結構不同于上述化合物，并由于后面將述及的它的優良的甾族17-20裂解酶抑制活性和對睪丸酮合成的抑制活性，從藥理作用角度來看也是新穎的化合物。另一方面，有咪唑基和芴基作為稠合三環基的化合物在日本未審公開的專利申請47-1471中作為有抗真菌作用的化合物揭示，在美國專利4,757,082中作為有芳香化酶抑制功能的化合物被揭示。但是，本發明的化合物與上述化合物的不同點在于唑環與稠合三環基的稠合苯環通過一個碳原子聯接。另外，它們沒有揭示這些已知化合物的甾族17-20裂解酶抑制活性。如上所述，已進行了各種研究，但開發優良的甾族17-20裂解酶抑制劑仍然是醫療領域的一個重要課題。在這樣的技術狀況下，本發明者對有甾族17-20裂解酶抑制活性的化合物作了廣泛的研究，發現由下列通式(I)表示的唑類衍生物或它的藥學上可接受的鹽顯示出優良的甾族17-20裂解酶抑制活性。(式中符號有下列含義R1和R2可相同或彼此不同，代表氫原子、低級烷基或可被鹵原子取代的苯基，A、B和D可相同或彼此不同，代表式代表的基團或氮原子。X和Y可相同或彼此不同，代表單鍵、亞甲基、氧原子、由式S(O)n代表的基團，或由式代表的基團，R3和R4可相同或彼此不同，代表氫原子或低級烷基，且n0，1或2。)在本發明的化合物中，較好的是這樣的唑類衍生物或它的鹽，以前述的通式(I)表示，R1和R2可相同或彼此不同，代表氫原子或低級烷基，X是單鍵或由式S(O)n代表的基團，Y是亞甲基，由式-S(O)n代表的基團或由式代表的基團；更好的是唑類化合物或它的鹽，其中X是單鍵，Y是亞甲基；最好的化合物是1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑的唑類衍生物或它的鹽。本發明的另一個目的是含有本發明的化合物的藥物組合物，它提供了含由前述通式(I)代表的唑類衍生物或它的藥學上可接受的鹽作為活性組份的甾族17-20裂解酶抑制劑，特別是提供用來防止/治療前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、乳腺癌、乳腺病、子宮肌瘤和子宮內膜異位的甾族17-20裂解酶抑制劑。藥物組合物的一個較好的例子是含有1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑或它的藥學上可接受的鹽作為活性組份的甾族17-20裂解酶抑制劑。本發明的化合物的化學結構特征在于唑類環的氮原子通過一個碳原子與含X和Y的稠合三環基的碳原子連接，它的藥理特征在于與未審公開的日本專利申請64-85975揭示的作為已知的甾族17-20裂解酶抑制劑的咪唑基甲基咪唑衍生物比較有明顯較高的抑制活性。下面詳細揭示本發明的化合物。除非另有說明，這里所用的術語“低級”表示有1-6個碳原子的碳鏈。根據本發明，低級烷基表示有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。因此，代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基之類。在這些基團中，較好的是有1-4個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基之類，甲基和乙基更為優選，更好是甲基。“可被鹵原子取代的苯基”可在苯基的任何位置上有鹵原子，鹵原子的代表性例子為氟、氯、溴和碘或它們的任選組合。鹵原子數較好是1-3。因此，“可被鹵原子取代性的苯基”的實例包括氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、二氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、溴氯苯基、三氯苯基、溴二氯苯基、二溴氯苯基、溴氯氟苯基之類，其中氯苯基較好，3-氯苯基更好。由式代表的基團的例子包括咪唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3，4-四唑基、3H-1，2，3，4-四唑基之類，其中咪唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基是較好的，更好的是咪唑基。由式代表的基團的實例包括亞聯苯基9，10-二氫蒽基咔唑基二苯并呋喃基二苯并噻吩基吩噻嗪基吩噁噻基吩噁嗪基吩嗪基二苯并對噁英基噻蒽基吖啶基咕噸基噻噸基芴基二苯并噻吩基-9-氧化物噻噸基-5，5-二氧化物10-甲基吩噻嗪基9-乙基咔唑基之類，其中較好的是芴基、二苯并噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基-9-氧化物、吩噻嗪基和10-甲基吩噻嗪基，2-芴基更好。本發明的化合物可形成鹽。藥學上可接受的鹽包括于本發明中。這類鹽的代表性例子包括與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸之類的無機酸的酸加成鹽，以及與諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸之類的有機酸的酸加成鹽。根據取代基的種類，也可與堿或堿土金屬(如鈉、鉀、鎂或鈣)、氨或有機胺(如三乙胺)形成鹽。根據取代基的種類，本發明的化合物可有一個手性碳原子，這類化合物基于手性碳原子形成光學異構體，或當有兩個或多個手性碳原子時形成非對映異構體。這些異構體的單獨分離形式和它們的混合物形式都包括于本發明中。在一些情況下，也可形成各種水合物和溶劑合物或有同質多晶現象，這類化合物的分離形式或混合物也包括于本發明中。本發明的化合物和它的鹽可用利用它的基本結構及其取代基的類型的各種合成技術來生產。生產本發明的化合物的方法的典型例子如下所述。第一種生產方法(上式中，E代表諸如鹵原子、磺酰氧基之類的離去基團，A、B、D、X、Y、R1和R2的定義同上。)磺酰氧基的例子包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基之類。例如作為仲或叔醇的烷基衍生物(IIa)經鹵化或磺酸酯化在第一步中活化，活化的衍生物在第二步中與唑類(III)反應得到本發明的唑類衍生物(I)。在此情況下，可不分離第一步的產物而進行第二步反應。在第一步中，可使醇與當量或過量摩爾比的硫酰氯、五氯化磷、草酰氯之類反應來進行鹵化。另一種方法是，使醇與對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯之類反應進行磺酸酯化。第一步反應在0℃到溶劑的回流溫度之間進行，溶劑為對反應惰性的溶劑，如鹵代烴(如，二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)和芳烴(如，苯和甲苯)。在第二步中，諸如咪唑、三唑之類的唑類(III)作為堿起作用，這樣不需要再用其它堿。在此情況下，唑類(III)的用量是烷基衍生物(IIb)的2-10倍，反應在50-150℃進行。此時，唑類本身可用作溶劑，還可存在對反應惰性的有機溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙腈之類。可替換的是，第二步反應可通過加入堿和使用烷基衍生物(IIb)和當量或過量的諸如咪唑、三唑之類的唑類(III)在0-100℃進行。堿的例子包括氫化鈉、氫化鉀、雙三甲基甲硅烷基氨基鉀、氨基鈉、正丁基鋰、叔丁醇鉀、鈉、甲醇鈉、乙醇鈉之類。當使用堿時，反應在對反應惰性的有機溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙腈之類中進行。第二種生產方法(上式中，A、B、D、X、Y、R1和R2的定義同前。)本發明的化合物(I)也可使用諸如1，1′-羰基二咪唑之類的脫水縮合劑使唑類化合物(III)與化合物(IIa)經脫水反應來制得。反應在冰冷卻的溫度到加熱回流的溫度下用諸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氫呋喃等溶劑進行。在這些生產方法中，當X和Y是NH之類時，也可用保護基團進行合成。保護基團的例子包括二甲基磺酰基、苯磺酰基、對甲苯磺酰基、乙酰基、Boc之類。可用通常使用的已知方法除去保護基團。本發明這樣制得的化合物被分離和純化成為游離化合物或它的鹽、水合物、溶劑合物之類。也可用常規成鹽反應來制得本發明化合物(I)的藥學上可接受的鹽。通過使用諸如萃取、分級結晶、各種分級色譜之類的化學過程進行分離和純化。另外，通過選擇合適的起始化合物或對外消旋化合物進行消旋拆分(例如，用一般使用的光學活性堿將化合物制成非對映異構體的鹽，然后進行光學拆分的方法)可將光學異構體制成立體化學純的異構體。實用性本發明的化合物具有抑制甾族17-20裂解酶活性的功能，該甾族化合物17-20裂解酶是在活體中從膽固醇形成雄激素時起作用的酶。因此，本發明的化合物對雄激素和由雄激素作底物來合成的雌激素是加劇因素的各種疾病，如對前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、乳腺癌、乳腺病、子宮肌瘤和子宮內膜異位是有用的預防和治療藥物。本發明的化合物的實用性通過下列試驗得以證實。(1)測定對大鼠甾族17-20裂解酶的抑制活性根據J.SteroidBiochem.，第33卷，第6期，1191-1195頁(1989)所述的方法進行。從10周齡的雄性Wistar大鼠切除睪丸，將其均化，然后離心得到微粒體。將一份50微克的微粒體蛋白質、1μM[1，2-3H]-17α-羥基黃體酮(5.55×105dpm)和試驗化合物溶于100微升50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.4)，溶液與NADPH溶液混合，在37℃培養60分鐘。將它與400微升甲醇和四氫呋喃(2∶3)的混合溶劑混合，離心，用裝有放射活性同位素檢測器的高效液相色譜儀(HPLC)測量生成的上層清液中的底物和產物(雄甾烯二酮和睪丸酮)的放射性來測定試驗化合物抑制甾族17-20裂解酶的活性。(2)對大鼠體內睪丸酮的合成抑制活性的測量根據J.SteroidBiochem.，第32卷，第6期，781-788頁(1989)所述的方法進行。在禁食狀態給10周齡的Wistar大鼠口服每個試驗藥物。給藥后一小時，肌肉注射LH-RH(60ng/鼠)以促進睪丸酮的合成。此后1小時斷頭收集血液，用放射性同位素分析測量這樣所得的血清中睪丸酮的濃度來計算時睪丸酮合成的抑制活性。下面說明本發明的化合物的試驗結果。(1)對大鼠甾族17-20裂解酶抑制活性的測量用上述試驗方法(1)所述的方法計算得對大鼠睪丸微粒體中甾族17-20裂解的抑制活性，以IC50值表示，結果如表1所示。表1注)對照化合物是日本未審公開專利申請64-85975中實施例187的化合物。用相同方法測量對照化合物，本發明的化合物的活性是它的60倍或更高。(2)對大鼠體內睪丸酮合成的抑制活性的測量用上述試驗方法(2)測得的對大鼠體內睪丸酮合成的抑制活性用與對照組對睪丸酮合成的抑制作用之比(％)表示(表2)，其中每個試驗化合物或對照化合物的給藥劑量為1或10mg/kg。表2注)對照化合物是日本未審公開專利申請64-85975中實施例187的化合物。本發明的化合物在對照化合物的1/10劑量時對大鼠睪丸酮合成的抑制活性也顯示出顯著更優良的抑制作用。含有至少一種由通式(I)代表的化合物和它的藥學上可接受的鹽、水合物之類作為活性組份的藥物組合物，用載體、賦形劑和其它一般在制藥方面使用的添加劑來制備，可以片劑、散劑、細顆粒、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、注射劑、栓劑之類的劑型進行口服給藥或非胃腸道給藥。雖然劑量按個體情況，考慮到每個病人的病情和年齡、性別、體重來決定，但是口服的劑量范圍一般對每個成人為0.1-100mg/天，較好的為0.1-10mg/天，一天一次或每天劑量分為數次。或給每個成人在0.1-100mg/天非胃腸道給藥，每天給藥一次或分數次，或在1-24小時/天里連續靜注。當然，由于每天劑量如上所述依不同條件而改變，小于上述范圍的劑量在一些病例中可能是有效的。本發明的口服固體組合物可以片劑、散劑、顆粒劑之類的劑型使用。在這類固體組合物中，至少一種活性組份與至少一種諸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯唑類烷酮、鋁硅酸鎂之類的惰性稀釋劑混合。在一般的方法中，組合物可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，如潤滑劑(如，硬脂酸鎂)、崩解劑(如，羧甲基纖維素鈣)、穩定劑(如，乳糖)和增溶劑(如，谷氨酸、天冬氨酸)。作為特殊需要，片劑或丸劑可用諸如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯之類進行胃或腸溶膜包衣。口服使用的液體組合物包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑之類，并含有一般使用的惰性稀釋劑如純水、乙醇之類。除惰性稀釋劑之外，組合物也含有輔劑，如增溶劑或助溶劑、濕潤劑、懸浮劑之類，和甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑之類。非胃腸道給藥的注射劑包括無菌的水溶液或非水溶液、懸浮液和乳劑。水溶液和懸浮液的稀釋劑的例子包括蒸餾水和注射用生理鹽水。非水溶液和懸浮液的稀釋劑例子包括丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油的植物油之類，諸如乙醇之類的醇類和吐溫80(商品名)。這類組合物可進一步含有輔劑，如滲透壓調節劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(如，乳糖)、增溶劑或助溶劑之類。這些組合物經除菌過濾、與殺菌藥混合或輻照來消毒。另一種方法，是臨用前使用預先制得的滅菌固體組合物溶于滅菌水或滅菌溶劑進行注射。實施本發明的最佳模式本發明將通過下列實施例作進一步的闡述，但本發明不為這些實施例所限定。實施例1(1)在冰冷卻下，將硫酰氯(1.1ml)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺加到2-(1-羥乙基)-9H-芴(1.05g)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液內，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流加熱1小時。減壓蒸去溶劑，得到2-(1-氯乙基)-9H-芴。(2)將這樣得到的2-(1-氯乙基)-9H-芴溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，溶液與咪唑(2.72g)混合，然后在100℃攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，向所得的殘留物加入水，然后用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱色譜純化，從氯仿和甲醇(200∶1)的混合溶劑的洗脫液中得到粗晶體。粗晶體用乙酸乙酯和醚的混合溶劑重結晶，得到0.6g1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑。元素分析(C18H16N2)C(％)H(％)N(％)計算值83.046.1910.76測定值83.146.1610.80核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.91(3H，d，J＝7Hz)，3.86(2H，s)，5.42(1H，q，J＝7Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，s)，7.73-7.78(2H，m)實施例2將1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑(8.88g)溶于乙酸乙酯，在冰冷卻下，向該溶液加入15毫升4N氯化氫-乙酸乙酯。過濾收集這樣沉淀的晶體，用乙酸乙酯洗滌得到9.95g1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑氫氯化物。元素分析(C18H17N2Cl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算值72.845.779.4411.95測定值72.575.729.4011.79核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.96(3H，d，J＝7Hz)，3.94(2H，s)，5.92(1H，q，J＝7Hz)，7.32-7.41(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，s)，7.73(1H，s)，7.91-7.95(3H，m)，9.48(1H，s)實施例3使用α-(9H-芴-2-基)-3-氯苯甲醇和咪唑作為起始化合物，重復實施例1的方法得到1-[3-氯-α-(9H-芴-2-基)芐基]-1H-咪唑。元素分析(C23H17N2Cl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算值77.414.807.859.93測定值77.534.807.7610.05核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ3.87(2H，s)，6.56(1H，s)，6.88(1H，s)，7.01(1H，d，J＝7Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.28-7.40(4H，m)，7.46(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.75-7.79(2H，m)，7.14(1H，s)，7.26(1H，s)實施例4使用2-(9H-芴-2-基)丙醇和咪唑作為起始化合物，重復實施例1的方法得到1-[1-(9H-芴-2-基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑。元素分析(C19H18N2)C(％)H(％)N(％)計算值83.186.6110.21測定值83.216.8010.21核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.97(6H，s)，3.85(2H，s)，6.95(1H，s)，7.12-7.3(2H，m)，7.21(1H，s)，7.30(1H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.72(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7Hz)實施例5和6(1)在冰冷卻下，將硫酰氯(0.83ml)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺加到2-(1-羥基乙基)-9H-芴(0.8g)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液內，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流加熱1小時。減壓蒸去溶劑至干，得到2-(氯乙基)-9H-芴。(2)將這樣得到的2-(氯乙基)-9H-芴與1，2，4-三唑(1.31g)混合，在120℃下加熱30分鐘而不進一步加入溶劑。冷卻后，向反應混合物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱色譜純化，首先，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合溶劑洗脫，這樣所得的粗晶體用乙酸乙酯和醚的混合溶劑重結晶，得到0.24g1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-1，2，4-三唑(實施例5)。此后，從氯仿-甲醇(50∶1)的洗脫液得到的粗晶體用乙酸乙酯和醚的混合溶劑重結晶，得到0.25g4-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-4H-1，2，4-三唑(實施例6)。(實施例5)元素分析(C17H15N3)C(％)H(％)N(％)計算值78.135.7916.08測定值78.325.8016.12核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.99(3H，d，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.63(1H，q，J＝7Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.44(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.76-7.78(2H，m)，7.99(1H，s)，8.08(1H，s)(實施例6)元素分析(C17H15N3)C(％)H(％)N(％)計算值78.135.7916.08測定值78.295.7516.25核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.96(3H，d，J＝7Hz)，3.88(2H，s)，5.48(1H，q，J＝7Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.32-7.35(2H，m)，7.33(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.77-7.79(2H，m)，8.22(2H，s)用與實施例1相似的方法得到下列實施例7-13的化合物。實施例71-[(9H-芴-2-基)甲基]-1H-咪唑起始化合物2-羥甲基-9H-芴和咪唑理化性質熔點193-194℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ3.86(2H，s)，5.17(2H，s)，6.94(1H，s)，7.11(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7Hz)，7.54(1H，d，J＝7Hz)，7.58(1H，s)，7.74-7.78(2H，m)實施例81-[1-(二苯并噻吩-3-基)乙基]-1H-咪唑起始化合物3-(1-羥乙基)二苯并噻吩和咪唑理化性質熔點103-105℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.96(3H，d，J＝7Hz)，5.51(1H，q，J＝7Hz)，6.98(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.61(1H，s)，7.66(1H，s)，7.84-7.86(1H，m)，8.10-8.15(2H，m)實施例91-[1-(二苯并呋喃-3-基)乙基]-1H-咪唑起始化合物2-(3-二苯并呋喃基)丙醇和咪唑理化性質熔點98-99℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ1.95(3H，d，J＝7Hz)，5.51(1H，q，J＝7Hz)，6.97(1H，s)，7.11(1H，s)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.48(3H，m)，7.56(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)實施例102-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]吩噻嗪單草酸鹽起始化合物2-(1-羥乙基)吩噻嗪和咪唑理化性質質譜數據(m/z)293(M+)(作為游離堿)核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.76(3H，d，J＝7Hz)，5.53(1H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，s)，6.60-6.75(3H，m)，6.83-6.99(3H，m)，7.32(1H，s)，7.50(1H，s)，8.51(1H，s)，8.62(1H，s)實施例112-[[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]-10-甲基]吩噻嗪單富馬酸鹽起始化合物2-(1-羥乙基)-10-甲基吩噻嗪和咪唑理化性質元素分析(C22H21N3O4S)C(％)H(％)N(％)S(％)計算值62.405.009.927.57測定值62.025.079.827.17核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.79(3H，d，J＝7Hz)，3.30(3H，s)，5.50(1H，q，J＝7Hz)，6.63(2H，s)，6.84-6.88(2H，m)，6.94-6.97(3H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.21(1H，t，J＝9Hz)，7.33(1H，s)，7.91(1H，s)實施例121-[1-(9H-芴-2-基)丁基]-1H-咪唑起始化合物1-(9H-芴-2-基)丁醇和咪唑理化性質熔點73-74℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.31-1.38(2H，m)，2.16-2.30(2H，m)，3.86(2H，s)，5.18(1H，t，J＝8Hz)，6.98(1H，s)，7.08(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.38(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，7.64(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)實施例131-[(9H-芴-2-基)(苯基)甲基]-1H-咪唑起始化合物α-(9H-芴-2-基)苯甲醇和咪唑理化性質熔點141-142℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ3.86(2H，s)，6.59(1H，s)，6.89(1H，s)，7.11-7.40(10H，m)，7.45(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7Hz)，7.76(2H，dd，J＝7Hz，7Hz)實施例14將1H-1，2，3-三唑(1.64g)加到2-(1-氯乙基)-9H-芴(1.1g)中，然后在120℃加熱30分鐘。冷卻后，加水，用氯仿萃取混合物。有機層用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，然后將這樣所得的殘留物進行硅膠柱色譜分離。從氯仿洗脫液得到的粗晶體用乙酸乙酯重結晶得到0.62g1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-1，2，3-三唑。理化性質熔點160-162℃核磁共振(CDCl3，TMS內標)δ2.05(3H，d，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，5.92(1H，q，J＝7Hz)，7.26-7.39(3H，m)，7.44(1H，s)，7.48(1H，d，J＝1Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.74-7.78(2H，m)實施例15在冰冷卻下，向實施例8所得的1-[1-(二苯并噻吩-3-基)乙基]-1H-咪唑(0.2g)在氯仿(5毫升)中的溶液中逐漸分批加入間-氯過苯甲酸(0.18g)，使混合物在相同的溫度下攪拌2小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，分離出氯仿層，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所得的殘留物用硅膠柱色譜純化，從氯仿-甲醇(100∶1)的洗脫液中得到油狀物質。將該油狀物質溶于丙酮，并與40毫克富馬酸混合，它于加熱時溶解。冷卻后，這樣析出的晶體用丙酮洗滌得到90毫克3-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]二苯并噻吩-5-氧化物單富馬酸鹽。理化性質質譜數據(m/z)(FAB)295M+H)+(作為游離堿)核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.88(3H，d，J＝7Hz)，5.71(1H，q，J＝7Hz)，6.63(2H，s)，6.97(1H，s)，7.39(1H，s)，7.57-7.63(2H，m)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.93(1H，s)，8.01-8.13(4H，m)實施例16(1)在室溫下，將硫酰氯(0.26ml，3.54mmol)和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加到9-苯磺酰-2-(1-羥乙基)咔唑(0.621g，1.77mmol)在二氯甲烷中的溶液內，混合物回流加熱1.5小時。減壓蒸去溶劑，將這樣得到的殘留物與乙酸乙酯混合，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑得到9-苯磺酰-2-(1-氯乙基)咔唑。(2)在室溫下，將咪唑(1.21g，17.7mmol)加入這樣得到的9-苯磺酰-2-(1-氯乙基)咔唑在DMF(8ml)中的溶液，使混合物在120℃攪拌2.5小時。反應溶液在乙酸乙酯和蒸餾水間分配。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱色譜純化，從氯仿-甲醇(120∶1)的洗脫液中得到0.456g(1.14mmol，61％)9-苯磺酰-2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑油狀物。理化性質核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.91(3H，d，J＝7Hz)，5.79(1H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，s)，7.35(1H，s)，7.39-7.74(8H，m)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.09-8.12(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)(3)將這樣所得的9-苯磺酰-2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑(0.436g，1.09mmol)、乙醇(50毫升)和2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)的混合溶液回流加熱4小時。減壓蒸去揮發組份后，所得的殘留物與氯仿混合，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機層用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，所得的殘留物用硅膠柱色譜純化，從氯仿-甲醇(100∶1)的洗脫液中得到粗晶體。用乙酸乙酯重結晶得到0.174克2-[1-(1H-咪唑-1-基)乙基]咔唑理化性質熔點157-158℃核磁共振(DMSO-d6，TMS內標)δ1.87(3H，d，J＝7Hz)，5.69(1H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，s)，7.10-7.47(6H，m)，7.85(1H，s)，8.06-8.09(2H，m)，11.25(1H，s)上述實施例得到的化合物的化學結構如下表所示。在表中，聯結位置表示聯結的位置。除了前述實施例的化合物外，下面說明本發明的其它化合物。由于這些化合物可根據合成途徑和前述的生產方法和實施例，以及該領域技術人員公知的改變來合成，故不需要列出各實驗方法。</tables>口服制劑的調劑實施例組合物片劑發明的化合物1.0mg乳糖76.4mg玉米淀粉19.3mg羥丙基纖維素3.0mg硬脂酸鎂0.3mg計100mg包衣羥丙基甲基纖維素29102.9mg聚乙二醇60000.4mg氧化鈦1.6mg滑石粉0.1mg計5mg總計105mg1mg片劑將7克一份的本發明的化合物與534.8克乳糖在聚乙烯袋中混合。該混合物用樣品磨(HosokawaMicron制)磨粉。將541.8克一份的細粉化的混合物與135.1克玉米淀粉在流化制粒包衣機(OhkawaraSeisakusyo制)中均勻混合。向內噴灑210克10％羥丙基纖維素溶液進行制粒。干燥后，這樣得到的顆粒通過20目篩，與2.1克硬脂酸鎂混合，然后通過旋轉壓片機(HataTekkosyo制)，使用6.5mmx7.8R的模/沖系統制成100毫克/片的片劑。用包衣設備(FreundSangyo制)，將含有20.3g羥丙基甲基纖維素、2.8g聚乙二醇6000、11.2g氧化鈦和0.7g滑石粉的包衣溶液350g噴在這樣制得的片劑上，從而得到膜包衣的片劑，每片有5毫克包衣。權利要求1.一種由下列通式(I)代表的唑類衍生物，它的鹽，它的水合物或它的溶劑合物(式中符號有下列含義R1和R2可相同或彼此不同，代表氫原子、低級烷基或可被鹵原子取代的苯基，A、B和D可相同或彼此不同，代表式表示的基團或氮原子，X和Y可相同或彼此不同，代表單鍵、亞甲基、氧原子、由式S(O)n代表的基團，或由式代表的基團，R3和R4可相同或彼此不同，代表氫原子或低級烷基，且n0，1或2。)2.根據權利要求1所述的唑類衍生物或它的鹽，其中R1和R2可相同或彼此不同，代表氫原子或低級烷基，X是單鍵或由式S(O)n代表的基團，Y是亞甲基或由式S(O)n代表的基團或由式代表的基團。3.根據權利要求1所述的唑類衍生物或它的鹽，其中X是單鍵，Y是亞甲基。4.根據權利要求1所述的唑類衍生物或它的鹽，其中化合物是1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑。5.一種藥物組合物，包括權利要求1所述的唑類衍生物或它的藥學上可接受的鹽作為活性組份。6.一種甾族17-20裂解酶抑制劑，包括權利要求1所述的唑類衍生物或它的藥學上可接受的鹽作為活性組份。7.一種根據權利要求6所述的甾族17-20裂解酶抑制劑，其中它是前列腺癌、前列腺肥大、女子男性化、多毛癥、乳腺癌、乳腺病、子宮肌瘤和子宮內膜異位的預防藥/治療藥。8.一種根據權利要求6或7所述的甾族17-20裂解酶抑制劑，其中所述的抑制劑包括1-[1-(9H-芴-2-基)乙基]-1H-咪唑或它的藥學上可接受的鹽作為活性組份。全文摘要本發明涉及通式(I)代表的唑類衍生物、它的鹽、水合物或溶劑合物，其中R文檔編號C07D249/08GK1131944SQ9419350公開日1996年9月25日申請日期1994年9月28日優先權日1993年9月30日發明者岡田稔,余田徹,河南英次,島田佳明,石原司,工藤雅文申請人:山之內制藥株式會社