具有cck和/或胃泌素拮抗活性的1，5-苯并二氮雜衍生物的制作方法

專利名稱：：具有cck和/或胃泌素拮抗活性的1，5-苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新的1，5-苯并二氮雜衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及它們在醫藥方面的應用。縮膽囊素(CCK)和胃泌素是存在于胃腸組織和中樞神經系統的結構上有關的肽。縮膽囊素包括CCK-33，為以其獨特分離形式的33個氨基酸的神經肽，其羧基末端8肽CCK-8也是天然產生的神經肽，以及39-和12-氨基酸形式。胃泌素以34-、17-和14氨基酸形式出現，并且最小活性序列是C-末端4肽、Trp-Met-Asp-Phe-NH2(CCK-4)，它是CCK和胃泌素共有的通用結構單元。CCK和胃泌素是神經和末稍系統中的胃腸激素與神經遞質，并且通過與分布在全身不同部位的特殊受體結合而發揮它們各自的生物作用。至少有2個稱為CCK-A和CCK-B的縮膽囊素受體亞型，它們均在末稍和中樞神經系統中被發現。人們發現，CCK和胃泌素受體拮抗劑具有預防和治療動物(尤其是人)的胃腸系統和中樞神經系統與CCK和或胃泌素有關的疾病。美國專利號4,988,692敘述了一組作為縮膽囊素拮抗劑的3-酰氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮雜類衍生物。此外，該專利說明書還報告，該類化合物對CCK-A受體比對CCK-B受體具有明顯大的親合性。我們現已發現一組新的3-脲基1，5-苯并二氯雜類化合物，它們是胃泌素和/或CCK有效的和特定的拮抗劑，尤其是在CCK-B受體上拮抗胃泌素和/或CCK。因此，本發明提供了下列通式(I)化合物及其生理上可以接受的鹽，其中基團NR1R2代表可以由1或2個甲基取代的五～七元飽和的雜環R3為C1-6烷基、C3-6環烷基或由1或2個鹵原子任意取代的苯基R4為苯基或由1或2個選自以下基團取代的苯基鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基或(CH2)nR3，這里n為零或1R5代表C1-4烷氧基、羥基、硝基、氰基、CO2R6、S(O)pCH3、NR7R8、CONR7R8、SO2NR7CO(C1-4烷基)、四唑基、甲酰氨基四唑基或3-三氟甲基1，2，4-三唑基R6為氫、C1-4烷基或芐基；R7為氫或C1-4烷基；R8為氫、C1-4烷基、SO2CH3或SO2CF3；X代表氫、C1-4烷基或鹵素m代表零、1或2，并且p為零、1或2。本發明的化合物具有至少一個不對稱碳原子，因此本發明的化合物包括對映體和它們的混合物，包括外消旋體。這里應用的術語烷基是指直鏈和支鏈的烷基。例如C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或己基。術語鹵素包括氟、氯、溴或碘。當R3代表四唑基、甲酰氨基四唑基或3-三氟甲基1，2，4-三唑基時，那么這些基團是經過其中的碳原子與分子的其余部分連接，并且本發明包括它們所有的互變異構體和C1-4烷基-N-取代的衍生物。所述基團的實例包括(1H)四唑-5-基、甲酰氨基-1H-四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基和(3-三氟甲基)-1，2，4-三唑-5-基。基團NR1R2是經過其氮原子連接在分子的其余部分，該基團的實例包括吡咯烷子基、哌啶子基、六亞甲亞氨基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、或4，4-二甲基哌啶子基。如果R3代表由鹵素任意取代的苯基，那么R3的實例包括由氟任意取代的苯基，例如苯基或2-氟苯基或4-氟苯基。如果R3代表C3-6環烷基，那么R3的實例包括環丙基、環戊基或環己基。如果R3代表C1-6烷基，那么R3的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基或3，3-二甲基丁基。合適的R4基團的實例包括由鹵素(如氟)、烷基(如甲基)、烷氧基(如甲氧基)、硝基、氰基、硫甲基、甲酰氨基、羧基、二甲氨基、氰甲基、1H-四唑-5-基、羧甲基或N-甲磺酰氨基任意取代的苯基。本發明優選的一類化合物是其中基團NR1R2代表吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基或2，5-二甲基吡咯烷子基。在該類化合物中，基團NR1R2通常為吡咯烷子基、哌啶子基或3，3-二甲基哌啶子基。基團X通常為鹵素，例如溴、氟或氟或尤其是氫。更優選的一類式(I)化合物是其中R3為苯基、2-氟苯基或環己基，尤其是2-氟苯基或環己基。另一類優選的式(I)化合物是其中R4為苯基或由甲基取代的苯基，例如3-甲基苯基或3，5-二甲基苯基、3-二甲氨基苯基，由氟取代的苯基，例如4-氟苯基，由甲氧基取代的苯基，例如3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，以及3-硝基苯基，3-氰甲基苯基，3-甲酰氨基苯基，3-羧基苯基，3-羧甲基苯基或3-(1H)-四唑-5-基苯基。本發明化合物特別優選的基團是其中NR1R2代表吡咯烷子基、哌啶子基或3，3-二甲基哌啶子基，R3代表2-氟苯基或環己基，并且X代表氫原子。在所述基團內，特別優選的化合物包括其中R4為苯基、4-氟苯基、3-二甲氨基苯基、3-羧基苯基、3-羧甲基苯基或3-(1H)-四唑-5-基-苯基。本發明特別優選的化合物是1-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-3-(4-氟苯基)脲及其對映體。本發明更優選的化合物包括下述化合物及其對映體3-{3-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸；3-{3-[1-(2-氟苯基)-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}苯基)-乙酸；3-{3-[1-(2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸。式(I)化合物的生理上可接受的鹽包括常用的鹽，例如由藥學上可接受的無機酸或有機酸生成的鹽以及季銨生成的酸加成鹽。合適的鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基乙酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯基乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽等。其他的酸例如草酸，雖然其本身不是藥學上可接受的，但在制備本發明化合物及它們的藥學上可接受的鹽中可以用于制備草酸鹽作為中間體應用。下面提到的本發明化合物包括式(I)的化合物和它們的藥學上可接受的鹽以及溶劑化物。本發明化合物可調節哺乳動物中胃泌素和/或CCK的作用。尤其是本發明化合物是胃泌素和/或CCK的拮抗劑。已表明本發明的化合物是CCK受體，尤其是CCK-B受體的拮抗劑，例如已經證明，在CCK-A拮抗劑存在下，在分離的豚鼠回腸縱向肌肉-腸肌層叢中，本發明化合物具有抑制CCK-4收縮作用的能力。分離的豚鼠回腸縱向肌肉-腸肌層叢的制備和應用已由K-HBuchheit等(Nauyn-Schmeideberg′sArch.Pharmacol.，(1985)，329，p36-41)和V.L.Lucaites等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，(1991)256，695-703)敘述。與對CCK-A受體相比，本發明化合物對CCK-B受體還具有較大的親合性。這可以應用由Fornos等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，261,1056-1063,1992)所述的CCK受體結合試驗測得。另外，本發明化合物對CCK-A和CCK-B受體的結合親合性可以用人CCK-B受體轉染的海拉細胞膜或由人CCK-A受體轉染的COS-M6細胞膜測定。本發明化合物是胃泌素的拮抗劑，這可以應用J.J.Reeves和R.Stables(Br.J.Pharmac.，1985，86，p.677-684)所述方法，由分離的大鼠胃粘膜通過它們抑制五肽胃泌素刺激酸分泌作用的能力來證明。應用Hedges和Parsons(JournalofPhysiology，1977，267，181-194)所述方法，可以表明本發明化合物還具有抑制有意識的胃瘺管大鼠的五肽胃泌素刺激的酸分泌作用。因此，本發明化合物可用于治療和/或預防哺乳動物(尤其是人)的疾病，其中減輕胃泌素或CCK的作用具有治療的好處。所以本發明化合物可用于治療胃腸疾病，尤其是其中降低胃酸性是有益的疾病。所述疾病包括消化性胃潰瘍、消化性食管炎和佐林格-埃利森綜合征。本發明化合物還可用于治療胃腸疾病，例如過敏性腸綜合征、過量的胰腺分泌、急性胰腺炎、能動性疾病、竇的G細胞增生、胃基底粘膜增生或胃腸道瘤。本發明化合物也可用于治療涉及CCK和/或胃泌素的中樞神經系統疾病。例如焦慮(包括驚恐癥、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、初級恐怖癥、強迫觀念與行為疾病、外傷后緊張癥和一般的焦慮疾病)、抑郁癥、遲發的運動障礙、帕金森氏病或精神病。它們還可以用于治療對藥物的依賴或濫用物質以及脫癮、圖雷特病或食欲調節系統的機能障礙，以及治療較低食管腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤和結腸腫瘤。本發明化合物也可用于直接地誘發止痛或提高鴉片制劑或非鴉片制劑介導的止痛，以及麻醉或失去疼痛感覺。因此，本發明提供了用于治療(尤其是作為人用藥物)的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。另一方面，本發明提供了應用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為制備治療上述疾病(其中減輕胃泌素和/或CCK的作用在治療上是有益的)的藥物。再一方面，本發明提供了治療哺乳動物(包括人)疾病的方法，尤其是治療其中減輕胃泌素和/或CCK的作用在治療上是有益的疾病，該方法包括給患者服用有效劑量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。熟悉本
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的專業人員明白，這里提到的治療應延伸至預防以及已確診疾病或綜合征的治療。此外，還應明白，用于治療的本發明化合物的用量隨需治療的疾病的性質、患者的年齡和情況而改變，并且最終由主治醫師或獸醫自行決定。然而，一般來講成人治療應用的劑量通常在1～2000mg/天范圍，例如10～500mg/天。所需劑量通常以單次劑量或以合適間隔(例如每天2、3、4或更多次)服用的均分劑量給藥。具有拮抗動物中CCK作用的本發明化合物也可以作為飼料添加劑應用，以便增加動物的食物攝入，每天的劑量為1mg/kg～10mg/kg。雖然本發明化合物用于治療可以作為原料藥服用，但是最好使其作為有效成分以藥用配方給藥。因此，本發明進一步提供了含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體以及任意的其他治療和/或預防成分的藥用配方。所述載體必須是“可接受的”，即與配方中的其他成分可配伍并且對服用者沒有危害。本發明的組合物包括下述劑型，尤其可以配制成口服、口腔含化劑、非經胃腸道給藥、植入劑或直腸給藥的劑型。優選口服給藥劑型。口服給藥的片劑和膠囊劑可以含有常用的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、白糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅膠；崩解劑例如土豆淀粉或淀粉羥基乙酸鈉；濕潤劑例如十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照本
技術領域：
熟知的方法進行包衣。口服液體制劑可以是例如水混懸液劑或油混懸液劑、溶液乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以為干燥的產品，在應用之前將其與水或其他合適的媒液進行配制。所述液體制劑可以含有常用的添加劑如混懸劑，例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/白糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠；非水媒液(包括可食用的油)例如杏仁油、精餾椰子油、油質酯、丙二醇或乙醇；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、抗壞血酸。所述組合物還可以配制成栓劑，該栓劑例如含有常用的栓劑基質如可可脂或其他的甘油酯。作為口腔含化劑給藥，該組合物可以為按通常方式配制的片劑形式或錠劑形式。本發明的組合物可以配制成注射或連續輸注的非經胃腸給藥的形式。注射劑型可以單位劑量形式置于安瓿中，或以加有另外防腐劑的多倍劑量形式置于容器中。非經胃腸道給藥組合物可以為在油質或水媒液中的混懸液劑、溶液劑或乳劑，并且可以含有輔助劑例如混懸劑、穩定劑和/或分散劑。另外有效成分可以為粉劑形式，在應用之前將其與合適的媒液(例如無菌、無熱原的水)進行配制。本發明的組合物還可以配制成緩釋型制劑。該長效制劑可以通過植入(例如植于皮下或肌內)或通過肌內注射給藥。例如本發明的化合物可以與合適的多聚材料或疏水材料(例如在可接受的油中配制成乳劑)或離子交換樹脂進行配制，或作為微溶的衍生物(例如作為微溶的鹽)。本發明組合物可以含有0.1～99％有效成分，作為片劑和膠囊劑通常含有30～95％有效成分，作為液體制劑通常含有3～50％有效成分。通式(I)化合物及其鹽可以按下面所述通常法進行制備。在下面的敘述中，除非另有說明，否則基團R1～R8和X同式(I)化合物中的定義。按照通常法A，式(I)化合物可以通過胺(式II，其中R1、R2、R3、X和m同式(I)中的定義)與化合物R4Y(其中R4Y為異氰酸酯(式III)、氨基甲酰氯(式IV)、1-酰基咪唑(式V)或任意取代的苯基氨基甲酸酯(式VI)，這里Ra為任意的苯氧基)反應制備，CICONHR4(IV)R4CONHR4(VI)上述反應通常在合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)、醚(例如四氫呋喃)或腈(例如乙腈)或它們的混合溶劑存在下，于0°～80℃溫度進行。異氰酸酯(式III)可以買到，或者通過胺H2N-R4與光氣或三光氣于合適溶劑如二氯甲烷中反應制得。氨基甲酰氯(式IV)也可以通過胺H2NR4與光氣或三光氣于合適溶劑如二氯甲烷中反應制得。1-酰基咪唑(式VI)可以通過胺H2N-R4與羰基二咪唑于合適溶劑(如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃)中，在0～80℃溫度(通常在室溫)反應制得。任意取代的苯基氨基甲酸酯(式VI)可以通過胺H2N-R4與合適的氯代甲酸酯RaCOCl于堿(如吡啶、三乙胺)存在下，在合適的溶劑(如二氯甲烷)和0～50℃溫度反應制得。此外，按照通常法B，式(I)化合物可以通過中間體式(VII)與胺(式VIII)任意地于堿如叔胺(例如三乙胺)存在下進行反應制備，其中Y為基團-NCO、-NHCOCl或NHCORa，這里Ra為任意取代的苯氧基或1-咪唑基，H2N-R4(VIII)上述反應通常在合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)中任意地于室溫～溶劑的回流溫度進行。式(VII)化合物通常可以在原處由式(II)胺制得。方法(B)的特殊情況是，當Y為基團NHCORa，并且Ra為1-咪唑基團，那么上述1-酰基咪唑(VII)可以在原處由胺(式VIII)與式(II)化合物于羰基二咪唑存在下，在上面所述條件下進行混合生成，對于方法B，當Y為基團NHCORa，并且Ra為任意取代的苯氧基，那么與伯胺(式VIII)的反應最好在堿如叔胺(例如三乙胺)存在下進行。對于方法B，當Y為異氰酸酯基團-N＝C＝O，那么與伯胺(式VIII)的反應最好在非質子傳遞溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中進行。通常在加入伯胺(式VIII)之前，先使所述異氰酸酯在原處生成。其中Ra為任意取代的苯氧基的式(VII)化合物可以通過伯胺(II)與相應的任意取代的苯基氯代甲酸酯于堿如吡啶存在下制備。該反應可以在溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)中于0～50℃溫度進行。其中Ra為1-咪唑基團的式(VII)化合物可以通過式(II)化合物與羰基二咪唑于合適的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷)或醚(例如四氫呋喃)存在下，在0°～80℃(通常在室溫)進行反應制得。其中Y為異氰酸酯基-N＝C＝O或氨基甲酰氯-NHCOCl的式(VII)化合物可以通過伯胺(II)與光氣(COCl2)或三光氣于合適的溶劑(如二氯甲烷)中反應制得。按照通法C，式(I)化合物還可以通過式(IX)化合物與鹵化物R2R1NCOCH2Z(其中Z為離去基團，例如溴、氯或碘)反應制備。該反應通常按下法進行將式(IX)化合物用強堿如氫化鈉于極性非質子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中進行處理，接著與烷基化劑R1R2NCOCH2Z反應。式(II)化合物可以通過還原式(X)化合物制得，其中W為CH-N3或C＝N-NHPh。其中W為CH-N3的式(X)化合物通過在合適的催化劑(如鈀碳或鈀-碳酸鈣，或氧化鉑(IV))存在下進行氫化，可以還原為式(II)化合物。該反應通常在溶劑如鏈烷醇(例如乙醇)、酯(例如乙酸乙酯)或乙酸存在下進行。其中W為C＝N-NHPh的式(X)化合物通過與鋅和乙酸反應可以還原為式(II)化合物，該反應可以在0～50℃溫度進行。其中W為CHN3的式(X)化合物可以從其中W為CH2的式(X)化合物按下法制備用強堿如氫化鈉或叔丁醇鉀進行處理，接著用三-異丙基苯磺酰基疊氮化物進行處理。該反應通常在溶劑如醚(例如四氫呋喃)中于-78～20℃溫度進行。其中W為C＝NNHPh的式(X)化合物可以通過鄰-苯二胺(XI)與二酰氯(XII)于合適的溶劑如醚(例如四氫呋喃)中反應制得，其中W為CH2的式(X)化合物可以通過式(XI)化合物與二酰氯(XIII)反應制得，式(XI)化合物或者是已知化合物，或者可以按類似的方法制備。因此，例如式(XI)化合物可以通過胺(XIV)的烷基化制得。因此，使胺(XIV)與化合物R1R2NCOCH2Z(其中Z為氯或溴)任意地在碘化鈉存在下，于溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行反應。一般來講，式(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物或者為已知化合物，或者可以按類似于制備已知化合物的方法進行制備，按照方法(D)，式(I)化合物可以由式(XV)化合物(其中Rb為氫)進行制備，其方法是使式(XV)化合物的活性衍生物與胺R1R2NH進行反應。該反應通常是用酸在二亞胺如二環己基碳二亞胺和羥基苯并三唑存在下于溶劑如二氯甲烷中進行，或者在2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉存在下于溶劑如二甲氧基乙烷中進行。其中Rb為氫的式(XV)化合物可以通過使其中Rb為叔丁基的相應的式(XV)化合物水解，例如與三氟乙酸反應制得。其中Rb為叔丁基的式(XV)化合物可以通過相應的式(IX)化合物與鹵代酯Z-CH2CO2Rb(其中Z為鹵素)進行烷基化作用制得。另外，其中Rb為叔丁基的式(XV)化合物可以用上述制備式(I)化合物的通法A和B制備，但需由合適的N取代的苯并二氮雜衍生物開始。按照方法(E)，應用一般的技術，可以將式(I)化合物轉變成另一式(I)化合物。因此，其中R4為由羧基或羧甲基取代的苯基的式(I)化合物可以通過下法制備將其中R4為由烷氧基羰基或烷氧基羰基甲基取代的苯基的相應式(I)化合物進行水解。應用上述從相應的鄰苯二胺(XI)制備式(I)化合物的通法，式(IX)化合物可以由二胺(式XIV)制備，其中伯氨基團是以對甲氧基芐基衍生物被保護，然后用普通方法脫去N-保護基對甲氧基芐基。式(I)化合物含有至少一個不對稱碳原子，即與取代的脲基連接的二氮雜環的碳原子。應用一般的方法例如手性高效液相色譜法(HPLC)，通過拆開外消旋化合物可以得到式(I)化合物特定的對映體。另外，應用上述從胺(II)制備式(I)化合物的任一方法，從相應胺式(II)的對映體可以制備所需的對映體。該胺(II)的對映體可以從外消旋胺(II)應用一般的方法例如與具有適當旋光活性的酸(如R-樟腦磺酸)形成鹽的方法制備，或者用制備性手性高效液相色譜法制備。下面敘述實施例，以便更充分地理解本發明。在中間體和實施例中，除非另有說明，否則熔點(mp)是在Gallenkamp熔點儀上進行測定并且未經校正。所有的溫度是指攝氏度。柱層析在硅膠上進行。T.L.C是指在硅膠板上進行薄層層析。干燥是指溶液經無水硫酸鈉干燥。在實施例中還應用以下縮寫EA＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，THF＝四氫呋喃，DE＝乙醚，DCM＝二氯甲烷，MeOH＝甲醇，AcOH＝乙酸，ee對映體過量，RT＝保留時間。中間體1環己基-(2-硝基-苯基)-胺在氮氣氛下，將2-氯硝基苯(20g)、碳酸鉀(35g)和碘化銅(I)(1.21g)在環己胺(43.6ml)中的混合物于150℃加熱18小時。該混合物冷卻至室溫并使其吸附在硅膠上。經層析，用己烷-EA(98∶2)作為洗脫劑，得到標題化合物(22.94g)，為橙色固體。薄層層析(98∶2己烷-EA)Rf0.38。中間體2N-環己基-苯-1，2-二胺將中間體1(10g)在乙酸乙酯(400ml)中的溶液用10％鈀碳(1g)于23℃和1個大氣壓下氫化4小時。通過hyflo過濾除去催化劑，蒸發濾液得到標題化合物(8.5g)，為橙色油狀物。薄層層析(9∶1己烷-EA)Rf0.36。中間體32-(2-環己氨基-苯基氨基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮在氮氣氛下，將中間體2(8.5g)、2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基溴(9.4g)和碳酸鉀(18.5g)在無水DMF(250ml)中的混合物于23℃攪拌18小時。該混合物倒入水(600ml)中并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。合并的萃取液依次用水(3×300ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥并蒸發，得到棕色油狀物。經層析，用己烷-EA(1∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物(9.8g)，為淡黃色固體，m.p.108～110℃。薄層層析(1∶1己烷-EA)Rf0.42。中間體41-環己基-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(苯基-亞肼基)-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在氮氣氛下，將中間體3(9.8g)和2-(苯基-亞肼基)-丙二酰基二氯化物(8.36g)在無水THF(75ml)中的溶液等速地加到冷卻至-10℃的無水THF(75ml)中。加完后使混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。蒸除溶劑，得到粗品標題化合物(19.5g)，為黃色的泡沫狀物。薄層層析(DE)Rf0.23中間體53-氨基-1-環己基-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在攪拌下向鋅粉(15g)的冰乙酸混懸液中滴加中間體4(19g)在冰乙酸(200ml)中的溶液。該混合物于23℃攪拌1.5小時，隨后通過Hyflo過濾除去鋅粉，蒸發濾液得到紅色油狀物。該油狀物在水(200ml)和乙酸乙酯(75ml)之間分配。水相用固體Na2CO3調節至pH9并用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的有機萃取液經干燥和蒸發得到棕色油狀物，經層析，用DCM-MeOH(95∶5)作為洗脫劑，得到標題化合物，為桃紅色的泡沫狀物。薄層層析(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26中間體63-{3-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸芐基酯于0℃在氮氣氛下，向3-氨基-苯甲酸芐基酯(177mg)的無水THF(10ml)溶液中依次加入三乙胺(108μl)和三光氣(77mg)。再加入三乙胺(108μl)并于0℃連續攪拌30分鐘。加入中間體5(250mg)在無水THF(10ml)中的溶液并于23℃連續攪拌18小時。然后混合物在2N鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(50ml)間分配。將干燥的有機萃取液蒸發，殘余物經層析，用EA-己烷(2∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物(320mg)，為淡黃色固體。薄層層析(2∶1EA-己烷)Rf0.17。紅外(氯仿溶液)3384；29391690；1658；1423cm-1。中間體73-硝基-苯甲酸叔丁基酯3-硝基苯甲酸(1.4g)在無水甲苯(10ml)中的溶液與1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(10ml)處理。將混合物加熱回流18小時，然后冷卻、用乙酸乙酯稀釋并依次用水、8％碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌。將干燥的有機相蒸發得到標題化合物(1.02g)，為黃色油狀物。薄層層析(97∶3DCM-MeOH)Rf0.66。中間體83-氨基-苯甲酸叔丁基酯以10％鈀碳(200mg)為催化劑將中間體7(1g)在乙醇(20ml)中的溶液于23℃和1個大氣壓下進行氫化。2小時后混合物通過Hyflo過濾并蒸發濾液。殘余物經層析，用DCM-MeOH(97∶3)作為洗脫劑，得到標題化合物(727mg)，為無色油狀物。薄層層析(97∶3DCM-MeOH)Rf0.35。中間體9(3-硝基-苯基)-乙酸芐基酯3-硝基苯基乙酸(5g)、芐醇(2.9ml)和4，4-二甲氨基吡啶(300mg)在無水二氯甲烷(50ml)中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(7.4g)處理。所得的黃色混合物于23℃攪拌3天，然后在真空下除去溶劑。殘余物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)間分配，有機相用水(2×100ml)和飽和鹽水(100ml)洗滌，然后干燥和蒸發。殘余物經層析，用己烷-EA(4∶1)作為洗脫劑，再用異己烷-DCM(1∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物(2.05g)，為淡黃色油狀物。薄層層析(4∶1己烷-EA)Rf0.35。中間體10(3-氨基-苯基)-乙酸芐基酯以5％鉑碳(200mg)作為催化劑將中間體9(2.05g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液于23℃和1個大氣壓下進行氫化。90分鐘后混合物通過hyflo過濾并蒸發濾液，得到標題化合物(1.77g)，為淡黃色油狀物。薄層層析(DCM)Rf0.35。中間體11(2-氟-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺在氮氣氛下將2-氟苯胺(5.0g)、碳酸鉀(2.5g)和碘化銅(I)(414mg)在2-氟硝基苯(16.9ml)中的混合物加熱至180℃并保持18小時。經冷卻的混合物倒入水(300ml)中，并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取，合并的萃取液用飽和鹽水洗滌并蒸發。殘余的棕色油狀物先與乙醇水然后與甲苯一起共沸。殘余物經層析，用己烷-DE(100∶0～95∶5)洗脫，得到標題化合物(3.25g)，為嫩橙色固體，m.p.58-9℃。薄層層析(95∶5己烷-DE)Rf0.45。中間體12N-(2-氟-苯基)-苯-1，2-二胺以5％鉑碳(2g)為催化劑將中間體11(15.6g)在乙酸乙酯(400ml)中的溶液于23℃和1個大氣壓下進行氫化。1小時后該混合物通過hyflo過濾并蒸發濾液，得到標題化合物(13.45g)，為黃色固體。薄層層析(9∶1己烷-DE)Rf0.25。中間體132-[2-(2-氟-苯基氨基)-苯基氨基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮于23℃在氮氣氛下，向中間體12(13.45g)、碳酸鉀(27.5g)和無水DMF(100ml)的混合物中滴加2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基溴(12.8g)在無水DMF(60ml)中的溶液。該混合物于60℃攪拌4小時，然后倒入2N碳酸鈉溶液(500ml)中并用乙酸乙酯(400ml)萃取。有機萃取液依次用水(2×250ml)和飽和鹽水(250ml)萃取，干燥并蒸發。殘余物經層析，用己烷-DE(50∶50～0∶100)作為洗脫劑，得到標題化合物(14.12g)，為淡棕色固體。薄層層析(DE)Rf0.53。中間體141-(2-氟-苯基)-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-(苯基-亞肼基)-1，5-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在氮氣氛下向冷卻至-10℃的無水THF(100ml)中同時并以相等速度滴加中間體13(14.12g)和2-(苯基-亞肼基)-丙二酰基二氯化物(11.04g)的無水THF(100ml)溶液。加完后將混合物溫熱至室溫并攪拌3.5小時。蒸發除去溶劑得到粗品標題化合物(23g)，為黃色泡沫狀物。薄層層析(EA)Rf0.5。中間體153-氨基-1-(2-氟-苯基)-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5-二氫苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在攪拌下向冷水浴冷卻的鋅粉(22.2g)的冰乙酸(100ml)混懸液中滴加中間體14(23g)在冰乙酸(200ml)中的溶液。該混合物于23℃攪拌2.5小時，然后通過hyflo過濾除去鋅粉并蒸發濾液。殘余物在水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)間分配，水相用固體Na2CO3堿化。分離兩層，水相再用乙酸乙酯萃取。然后將合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發。殘余物經層析，先用EA-MeOH(100∶0～95∶5)作為洗脫劑，隨后用DCM-MeOH(80∶20)作為洗脫劑，得到標題化合物(11.07g)，為淡黃色的粉末。薄層層析(95∶5DCM-MeOH)Rf0.23。中間體16(3-{3-[1-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯基)-乙酸芐基酯在氮氣氛和攪拌下，向光氣的甲苯(60ml)溶液中滴加中間體15(3g)在無水二氯甲烷(40ml)中的溶液。所得的混合物于23℃攪拌4小時，然后將氮氣成泡吹過混合物的氨溶液18小時。蒸發混合物，殘余物于60℃在真空下干燥3小時，得到中間體異氰酸酯(3.3g)，為米色固體，應用該固體無需進一步特征證明。于23℃在氮氣氛下向攪拌的(3-氨基-苯基)-乙酸芐基酯(241mg)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中滴加上述異氰酸酯(400mg)的無水二氯甲烷(3ml)溶液。60分鐘后在真空下除去溶劑，殘余物與乙醚一起研磨。濾出固體并干燥，得到標題化合物(263mg)，為灰白色固體，m.p.104-6℃。薄層層析(EA)Rf0.54。中間體172-溴-1-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙酮向冰冷卻的溴乙酰溴(7.7ml)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加3，3-二甲基哌啶(10g)和三乙胺(12.3ml)在無水二氯甲烷(50ml)中的混合物。該混合物于23℃攪拌18小時，然后再冷至0℃。加入冰水(200ml)并分離兩層。水層再用二氯甲烷(2×200ml)萃取，然后將合并的萃取液依次用2NCHl(200ml)和飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥并蒸發，得到標題化合物(17.28g)，為棕色油狀物。薄層層析(DE)Rf0.49。中間體181-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-苯基氨基]乙酮中間體12(3g)和碳酸鉀(6.15g)在無水DMF(10ml)中的混合物用2-溴-1-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-乙酮(3.5g)的無水DMF(10ml)溶液處理，并于23℃在氮氣氛下攪拌3天。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液依次用水和飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發，得到棕色油狀物。該油狀物經層析，用DCM-MeOH(100∶0～97∶3)作為洗脫劑，得到標題化合物(3.17g)，為淡棕色泡沫狀物。薄層層析(DCM)Rf0.23。中間體191-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-3-(苯基-亞肼基)-1，5-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在氮氣氛下向冷卻至-10℃的無水THF(50ml)中以相等的速度加入中間體18(3.08g)和2-(苯基-亞肼基)-丙二酰基二氯化物(2.12g)在無水THF(100ml)中的溶液。加完后將混合物溫熱至室溫并攪拌2小時，蒸發除去溶劑，得到粗品標題化合物(5.25g)，為黃色的泡沫狀物。薄層層析(95∶5DCM-MeOH)Rf0.68。中間體203-氨基-1-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-1，5-二氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2，4-二酮在攪拌下向冷水浴冷卻的鋅粉(4.47g)的冰乙酸(50ml)混懸液中滴加中間體19(5.15g)在冰乙酸(75ml)中的溶液。混合物于23℃攪拌6小時，然后通過hyflo過濾除去鋅粉并蒸發濾液。殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水相用固體Na2CO3堿化。有機萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發。殘余物經層析，用DCM-MeOH(95∶5)作為洗脫劑，得到標題化合物(2.38g)，為淡棕色固體。薄層層析(95∶5DCM-MeOH)Rf0.18。中間體213-{3-[1-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸叔丁基酯于0℃在氮氣氛下，向3-氨基-苯甲酸叔丁基酯(423mg)的無水THF(10ml)溶液中依次加入三乙胺(0.31ml)和三光氣(217mg)。再加入三乙胺(0.31ml)并于0℃繼續攪拌30分鐘。加入中間體20(800mg)在無水THF(10ml)中的溶液并于23℃繼續攪拌18小時。然后該混合物在磷酸緩沖液(pH6.5)和二氯甲烷間分配。合并的有機萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥并蒸發，殘余物經層析，用DCM-MeOH(97∶3)作為洗脫劑，得到淡綠色固體，該固體與DE-己烷(1∶1)一起研磨，得到標題化合物(1.07g)，為白色固體，m.p.170℃。薄層層析(97∶3DCM-MeOH)Rf0.15。實施例11-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-3-(4-氟-苯基)脲于23℃在氮氣氛下，向中間體5(2g)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-氟苯基異氰酸酯(650μl)。將所得的混合物攪拌1小時，然后使其吸附到硅膠上并層析，用EA-MeOH(100∶0～95∶5)作為洗脫劑，得到標題化合物(1.92g)，為白色固體，mp.181-3℃。薄層層析(EA)Rf0.42。用手性HPLC將實施例1化合物(1.7g)分離成它的2個對映體(異構體1和異構體2)。柱Chiralcel外徑25cm×20mm內徑洗脫劑己烷-EtOH(70∶30)流速20ml分-1檢測紫外@254nm異構體1，(452mg)為白色固體，RT8.6分。HPLC＞99.5％ee薄層層析(EA)Rf0.42紅外(氯仿溶液)3622；3091；2938；2895；2403；1657；1515；1425；1189；1047；929cm-1異構體2，(488mg)為白色固體，RT15.1分。HPLC98.8％ee薄層層析(EA)Rf0.42紅外(KBr法)3366；2935；1695；1657；1558；1510；1422；1206；833；763cm-1實施例23-{3-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸用10％鈀碳(25mg)為催化劑將中間體6(248mg)在乙酸乙酯(10ml)和THF(5ml)中的溶液于23℃在1個大氣壓下氫化過夜。再加入催化劑(25mg)并繼續氫化2小時，然后混合物通過hyflo過濾并蒸發濾液，得到標題化合物(216mg)，為白色固體，m.p.275-6℃。薄層層析(100∶2EA-AcOH)Rf0.25紅外(KBr法)3369；2935；1700；1659；1557；1499；1431；1233；760cm-1實施例3(3-{3-[1-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯基)-乙酸用10％鈀碳(10mg)為催化劑將中間體16(177mg)在THF(10ml)中的溶液于23℃在1個大氣壓下進行氫化。90分鐘后混合物通過hyflo過濾并蒸發濾液，得到標題化合物(67mg)，為白色固體，m.p.197-9℃。薄層層析(EA)Rf0.17紅外(KBr法)3331；1708；1651；1562；1499；1454；1403；1238；761cm-1實施例43-{3-[1-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸中間體21(400mg)在二氯甲烷(20ml)中的溶液用三氟乙酸(2ml)處理并于23℃在氮氣氛下攪拌1小時。混合物在真空下濃縮。殘余物經層析，用DCM-MeOH(95∶5)作為洗脫劑，得到標題化合物(344mg)，為白色固體，m.p.225℃(分解)。薄層層析(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26用上述通法A、B，C和D還可以制備以下化合物。表1實施例號XR5mp方法5H3，5-diCH3254-50A6H4-OCH3180-20A7H3-F188-900A8H3-NO2173-50A9H3-CH2CN210-20A10HH216-80A11H3-CONH2275-70A12H3-N(CH3)2251-30A13Br4-F*Rf0.3D*T.l.c.環己烷∶EA∶AcOH1∶1∶0.04表2實施例號R3R5mp方法14Ph3-tetrazolyl2430A15Ph3-CH3234-60A16Ph3-CONHSO2CH3199-2000B172-F-Ph4-F155-70A182F-Ph3-CH3195-70A192F-Ph3-CO2H-225-70B表3實施例號NR1R2mp方法202400A211700A222600A23220-50decC24255-80D藥劑學實施例片劑a.有效成分50mg干燥的乳糖(USP)163mg微晶纖維素(NF)69mg預膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)15mg硬脂酸鎂(USP)3mg片重300mg將有效成分、微晶纖維素、乳糖和預膠凝化的淀粉通過500微米篩，并在合適的混合容器中混合。硬脂酸鎂通過250微米篩，并與上述有效成分混合物混合。混合物用合適的沖頭壓片。b.有效成分50mg乳糖-水合物(USP)120mg預膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)20mg交聯聚乙烯吡咯烷酮(NF)8mg硬脂酸鎂(USP)2mg片重200mg將有效成分、乳糖和預膠凝化的淀粉混合，并用水制顆粒。將濕顆粒干燥并磨細。硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮通過250微米篩，并與上述顆粒混合。用合適的壓片沖頭將得到的混合物壓片。膠囊劑a.有效成分50mg預膠凝化的淀粉(Ph.Eur.)148mg硬脂酸鎂(USP)2mg裝填物料重200mg將有效成分和預膠凝化的淀粉通過500微米篩，混合，并與潤滑劑硬脂酸鎂(通過250微米篩)混合。將混合物裝入合適大小的硬明膠膠囊中。b.有效成分50mg乳糖-水合物(USP)223mg聚乙烯吡咯烷酮(USP)12mg交聯聚乙烯吡咯烷酮(NF)12mg硬脂酸鎂3mg裝填物料重300mg將有效成分和乳糖混合，并用聚乙烯吡咯烷酮溶液制顆粒。將濕顆粒干燥并磨細。硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮通過250微米篩，并與上述顆粒混合。將得到的混合物裝入合適大小的硬明膠膠囊中。CCK-B受體結合親合性使用海拉細胞膜對CCK-B受體結合作用進行研究，該細胞膜是已經用人CCK-B受體恒定轉染的，而這種人CCK-B受體則是從顳葉皮層cDNA庫克隆產生的。CCK-B結合親合性測定在不同濃度的待測化合物(1pM～1μM)存在的情況下，將己被轉染的海拉細胞膜與30pM[125I]BH-sCCK-8共同溫育。所有實驗的測定體積為250μl。用細胞收集器(BrandelM-24R型)，通過快速過濾在GF/C玻璃纖維濾紙(Whatman，UK)上收集細胞膜，并用在4℃保存的HEPESWash緩沖液洗滌3次。用伽瑪計數器(MiniGammacounter，LKB，Wallac，Finland)以77％的計數效率，測定捕獲在各個濾紙片上的放射活性，計數測定時間為60秒。以不加待測化合物的樣品作對照同時進行試驗。以計算機輔助非線性回歸分析程序(ALLFITprogammesDeLaan等，1978)對數據進行分析。用Cheng&Prussof方程式(Ki＝IC50/(1＋[L]/KD))將待測化合物的IC50值轉換成Ki值(ChengandPrussof，1973)。用本發明具有代表性的化合物在本測定中所得到的實驗結果列于下表中，結果以pKi值表示。CCK-A受體結合親合性用已經被人膽囊CCK-A受體cDNA暫時性轉染的COS-M6細胞膜對CCK-A受體的結合作用進行研究。用基于SeedandAraffo.Proc.Natl，Acad，Sci.USA84，33651987法的二甲氨基乙基-葡萄糖法，將克隆暫時性地轉染到生長達80％融合的COS-M6細胞中。然后用常規的方法分離出所需要的被轉染的細胞膜。應用上述對CCK-B受體的測定程序，測定本發明化合物對CCK-A受體的親合性，但是在這些實驗中，待測化合物的濃度范圍是10pM～10μM。CCK-B結合研究實施例號pKi18.51(異構體1)8.51(異構體2)8.128.738.448.878.388.6108.4129.0148.5158.8208.7本發明化合物在治療有效劑量下實質上是無毒的。因此，當將實施例1(異構體1)化合物以劑量0.3和1mg/kg靜脈注射給予胃瘺管大鼠時，沒有觀察到不適當的副作用，并且在該劑量下，胃酸分泌作用明顯地被抑制。權利要求1.通式(I)化合物及其生理上可接受的鹽，其中基團NR1R2代表可以由1或2個甲基取代的五～七元飽和的雜環R3為C1-6烷基、C3-6環烷基或由1或2個鹵原子任意取代的苯基R4為苯基或由1或2個選自以下基團取代的苯基鹵素、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基或(CH2)nR5，這里n為零或1R5代表C1-4烷氧基、羥基、硝基、氰基、CO2R6、S(O)pCH3、NR7R8、CONR7R8、SO2NR7CO(C1-4烷基)、四唑基、甲酰氨基四唑基或3-三氟甲基1，2，4-三唑基R6為氫、C1-4烷基或芐基；R7為氫或C1-4烷基R8為氫、C1-4烷基、SO2CH3或SO2CF3；X代表氫、C1-4烷基或鹵素m為零、1或2，并且p為零、1或2。2.權利要求1所述的化合物，其中NR1R2代表吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基或2，6-二甲基哌啶子基。3.權利要求1或2所述的化合物，其中NR1R2代表吡咯烷子基。4.權利要求1～3中任何一項所述的化合物，其中R3代表苯基、2-氟苯基或環己基。5.權利要求1～4中任何一項所述的化合物，其中R3代表環己基。6.權利要求1～5中任何一項所述的化合物，其中R4代表苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-二甲氨基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氰基甲基苯基、3-甲酰氨基苯基、3-羧基苯基、3-羧甲基苯基或3-(1H)-四唑-5-基-苯基。7.權利要求1～6中任何一項所述的化合物，其中R4代表苯基、4-氟苯基、3-二甲氨基苯基、3-羧基苯基、3-羧甲基苯基或3-(1H)-四唑-5-基-苯基。8.1-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-比咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-3-(4-氟-苯基)脲及其對映體。9.選自以下的化合物及它們的對映體3-{3-[1-環己基-2，4-二氧-5-(2-氧-2-比咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸；3-{3-[1-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-5-(2-氧-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯基)-乙酸；3-{3-[1-[2-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-5-(2-氟-苯基)-2，4-二氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-脲基}-苯甲酸。10.用于治療的權利要求1～9中任何一項所述的化合物。11.應用權利要求1～9中任何一項所述化合物制備的治療疾病的藥物，在這里減輕胃泌素和/或CCK的作用具有治療的效果。12.含有權利要求1～9中任何一項所述化合物以及一種或多種生物上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。13.治療哺乳動物(包括人)疾病的方法，在這里減輕胃泌素和/或CCK的作用具有治療的效果，該方法包括服用有效劑量的權利要求1～9中任何一項所述的化合物。14.制備權利要求1所述化合物的方法，該方法包括(a)使式(II)化合物與選自異氰酸酯(III)、氨基甲酰氯(IV)、1-酰基咪唑(V)或苯基氨基甲酸酯(VI)(其中Ra為任意取代的苯氧基)的化合物R4Y反應，其中R1、R2、R3和X同式(I)化合物中的定義，CICONHR4(IV)R4CONHR4(VI)R4同式(II)中的定義，(b)使式(VII)化合物與胺R4NH2(式VIII)(這里R4同式(I)中的定義)反應，其中R1、R2、R3、X和m同式(I)中的定義，Y系選自NCO、NHCOCl或NHCORa，這里Ra為任意取代的苯氧基或咪唑基，(c)使式(IX)化合物與化合物R2R1NCOCH2Z(這里Z為離去基團)反應，其中R3、R4、X和m同式(I)中的定義，(d)使式(XV)化合物的活性衍生物與胺R1R2NH反應，其中R3、R4、X和m同式(I)中的定義，Rb代表氫，并且如果需要或要求，可以在分離成其主體異構體之前或之后，將式(I)化合物轉變成另一式(I)化合物。全文摘要通式(I)化合物及其生理上可接受的鹽，它們的制備方法以及它們作為胃泌素和CCK拮抗劑在醫藥方面的應用，其中基團NR文檔編號C07K5/08GK1120845SQ94191771公開日1996年4月17日申請日期1994年4月13日優先權日1993年4月15日發明者H·芬奇,P·沙,R·A·卡爾申請人:格拉克索有限公司