專利名稱：芴酮衍生物，其制備方法及中樞或外周神經退化修復與保護劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及芴酮衍生物，其制備方法以及中樞或外周神經退化修復與保護劑。
目前，有人提出以Alzheimer氏病為代表的老年性癡呆可引起中樞膽堿能神經系統的嚴重改變，導致其功能衰退(Perry，E.K.andPerry，R.H.，“BiochemistryofDementia”，p.135(1980)，JohnWiley&Sons.，)。
因此，對神經細胞具有修復能力(例如存活效應和軸突伸長效應)和保護作用的化合物可被有效地用作以Alzheimer氏病為代表的老年性癡呆、Down氏綜合癥、Huntington氏舞蹈癥、智力/學習障礙(如記憶缺失、記憶障礙等)，以及由于頭部損傷、腦手術、藥物中毒、循環障礙、腦代謝障礙、腦炎等的乙酰膽堿能神經系統功能的退化所引起的后效應及神經病變的治療或預防劑(J.W.Geddesetal.，Science230，1179-1181(1985))。
此前，僅僅知道NGF(神經生長因子)、GM1(神經節苷脂)等為具有上述神經細胞退化之修復能力的化合物。例如，在Neuroscience(Hefti，F.etal.，14，55-68(1985))、JournalofNeuroscience(FrantzHefti，6，2155-2162(1986))、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(L.R.Williamsetal.，83，9231-9235(1986))、Science(L.E.Kromer，235，214-216(1986))等文獻中描述了NGF，另外，例如在Science(FredJ.Roisenetal.，214，577-578(1981))、BrainRes.(M.V.Sofroniewetal.，398，393-396(1986))、BrainRes.(M.Gradkowskaetal.，375，417-422(1986))等文獻中描述了GM1。
本發明的芴酮衍生物是由下列結構式(A)至(D)代表的。
(其中Ra是氫原子、低級鏈烯基或乙酰基;Rb和Rc是相同或不同的，并且是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中R8和R9是相同或不同的，且代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基取代的低級烷基、嘧啶基或吡嗪基，且R8和R9可通過或不通過氮或氧原子與它們所連接的氮原子一起結合形成5元或6元飽和雜環(即有或沒有氮或氧原子作為其他雜原子)、該雜環可含有選自低級烷基和低級烷氧基碳酰的取代基;且A是低級亞烷基)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;
Rd、Re、Rf和Rg是相同或不同的，并且是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級鏈烯氧基，下式的基團 (其中R8和R9定義同上)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、苯環上可含有或不含低級烷氧基取代的苯硫基取代的低級烷基、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;
(1)當Ra、Rb、Rd、Re和Rf是氫原子時，Cc和Rg必須不是甲基，(2)當Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時，Rf必須不是甲基，(3)當Rb、Rc、Re和Rf是氫原子、且Ra是氫原子或乙酰基時，Rg必須不是甲基，(4)當Ra、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時，Rb和Rf必須不是甲基，(5)當Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氫原子、且Ra是氫原子或乙酰基時，Rb必須不是烯丙基，(6)當Ra是氫原子時，Rb至Rg中的任何一至三個必須不是低級烷基或鹵原子，(7)當Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氫原子時，Ra必須不是氫原子或乙酰基，(8)當Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時，Rf必須不是氰基取代的低級烷基基團，以及(9)當Rb和Rc是氫原子且Rd、Re、Rf和Rg中的任何一個是低級鏈烯基時，Rd、Re、Rf和Rg中的任何一個必須不是氫原子〕;
〔其中Ra是如上文限定的基團;q是1至4的正整數;r是1至3的正整數;
R1a具有如上文限定的Rb和Rc的同樣意義;
R2a具有如上文限定的Rd至Rg的同樣意義;
條件是，(1)當Ra是氫原子或乙酰基且R2a是低級烷氧基時，R1a必須不是氫原子，(2)當R1a是氫原子且q是1時，R2a必須不是低級鏈烯基基團，以及(3)當Ra是氫原子且R1a和R2a代表氫原子、鹵原子或低級烷基時，r和q的總和必須不是2至4的正整數〕;
(C)〔其中R1a、R2a、Ra和r定義同上;Rh是氫原子、低級鏈烯基或乙酰基;s是1至3的正整數;條件是，(1)當R1a和R2a是氫原子時，Ra和Rh中的任何一個是乙酰基，以及(2)當Ra和Rh是氫原子或乙酰基且R2a是氫原子、r是1且R1a是甲氧基時，芴酮骨架的4位必須不是被R1a取代的〕;以及
(D)〔其中R1a、R2a、Ra、Rh、r和s定義同上;
條件是，(1)當Ra和Rh是氫原子或乙酰基時，R1a和R2a必須不是氫原子，(2)當Ra和Rh是氫原子，r和s是1且R1a和R2a是甲基時，芴酮骨架的1位和8位必須不是被R1a和R2a取代的，以及(3)當Ra和Rh是氫原子、r和s是1且R1a和R2a是鹵原子時，芴酮骨架上的3和6位必須不是被R1a和R2a取代的〕。
本發明的中樞和/或外周神經細胞退化修復或保護劑含有由下式代表的芴酮衍生物作為有效成分 (1)〔其中R1是氫原子，羥基，低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中R8和R9定義同上)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;
R2是氫原子、羥基、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基、下式代表的基團 (其中R8、R9和A定義同上)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基基團、吡啶硫基取代的低級烷基基團、苯環上可含有或不含低級烷氧基取代基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;
p和q代表1至4的正整數;且R1和R2可以是相同或不同的〕。
由上述式(1)代表的芴酮衍生物具有極度促進神經細胞存活和軸突伸長及進一步增加膽堿乙酰轉移酶(ChAT，作為膽堿能神經細胞的乙酰膽堿合成酶)之酶活性的作用。因此，由上述式(Ⅰ)代表的化合物特別具有促進中樞神經系統之膽堿能神經細胞存活和生長的作用，并具有對抗其功能紊亂的保護作用。
此外，由上列式(1)代表的芴酮衍生物具有外周神經退化修復或保護作用，并可用作外周神經退化修復或保護劑。例如，其可用作由損傷造成的神經病變，因代謝因素如糖尿病造成的神經病變、由毒物或藥物的付作用引起的神經病變、外周神經病變和多發性神經炎等的有效藥物。
酶對于活體的生命維持，如能量產生與代謝等是必不可少的。由于能量產生系統中的反應、酶反應，因紫外線、幅射等發生的反應，酶變成所謂活性酶如氧陰離子基團、過氧化離子、羥基基團。從氧合酶、白血細胞等的殺菌作用角度看，活性氧對活體是有用的。但另一方面，它們可加速形成生物膜之磷脂的不飽和脂肪酸如油酸、亞油酸、亞麻酸、花生的烯酸等的過氧化作用，以形成脂過氧化物。所產生的脂過氧化物引起烷氧基基團和羥基基團的生成，與上述活性氧一樣附著在生物膜上，進而導致膜紊亂及各種有用酶的失去活力(參見Metabolism，15(10)，1978，″Active Oxygen的特刊)。
在活體中，存在與上述活性氧的代謝失活力作用有點關系的酶，如過氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等，并且還存在除α-生育酚(維生素E)外的有多種抗氧化能力的維生素。依賴這些酶和維生素的作用，可以維持正常生命過程。但有時由于某些原因造成上述酶和維生素適當的防御機制衰退，或形成超越防御機制之能力的活性氧或形成/積聚脂過氧化物。當出現這種防御機制衰退時，可隨著過氧化反應的鏈反應性進展引起例如由于血小板聚集所致的各種疾病、炎癥、肝病變、動脈粥樣硬化、血細胞溶解、老化或老年性癡呆、視網膜病變、肺功能紊亂、因某些藥物所致的心/肺功能紊亂、缺血性血管病等。
具有清除活性氧(基團)(此藥認為其上述各種疾病的主要因子)，和阻止或減少活體中脂過氧化物形成/積聚之作用的化合物一般被稱為抗氧化劑。事實上，已報導了其對上述各種疾病有預防和治療作用的幾個例子。已報導的抗氧化劑，例如有包括上述SOD(SuperoxideandMedicol，YoshihikoOyanagi，1981，KyoritsuShuppansha，p.137-141)、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2-生育酚(維生素E)(MakotoMnoandHidetakeTanaka，MedicinalJournal，19(12)，1983，p.2351-2359;和ToshikikoSuematsu，MedicinalJournal，19(5)，1983，p.909-914)等的酶。
由上述式(1)代表的芴酮衍生物(下文稱為“本發明的化合物”)具有清除活體內活性氧和防止/減少脂過氧化物生成的作用。因此，本發明的化合物可用作各種因上述活性氧過量生成、活體內積聚脂過氧化物積聚或對抗它們的防御機制衰退而引起之紊亂/疾病的預防劑或治療藥物。例如，這些化合物可用作抗動脈硬化劑、致癌預防劑、抗炎劑、止痛劑、自體免疫病治療劑、血小板聚集抑制劑、降血壓藥、抗脂血癥劑、預防和治療早熟性視網膜病變和白內障等的藥物。此外，本發明的化合物不僅可用作上述藥物，還可用作加工食品中所含脂肪和油類的抗氧化劑。
另外，本發明的化合物具有環鳥苷3′，5′-一磷酸-磷酸二酯酶(c-GMP-PDE)抑制作用，還具有抗血小板作用、抗中性白細胞作用、抗血管緊張作用、血管擴張作用、以及EDRF(內皮細胞衍生的松馳因子)和通過增加C-GMP濃度發揮作用的以硝基為基礎的血管舒張劑的效應增強作用。
因此，本發明的化合物可用于治療和預防穩定/不穩定型心絞痛、高血壓、腎性高血壓、充血性心力衰竭、動脈硬化、外周血管病如PTCA后(經皮透射冠狀血管成形術后)、腦出血、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、變態反應性關節炎、青光眼等疾病。
本說明書中限定的各基團實例如下。
低級烷基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低級鏈烯基基團的例子包括有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團，如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基基團等。
鹵原子的例子包括氟、氯、溴和碘原子等。
低級烷氧基的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、乙氧基等。
低級烷硫基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基基團，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
低級烷酰氧基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁基碳酰氧基、己酰氧基等。
低級鏈烯氧基基團的例子包括有2至6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基，如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯丙氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基等。
低級烷氧基碳酰取代的低級烷基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基碳酰烷基基團，且其中各烷氧基碳酰部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基碳酰基團，如甲氧基碳酰甲基、3-甲氧基碳酰丙基、乙氧基碳酰甲基、3-乙氧基碳酰丙基、4-乙氧基碳酰丁基、5-異丙氧基碳酰戊基、6-丙氧基碳酰己基、1，1-二甲基-2-丁氧基碳酰乙基、2-甲基-3-叔丁氧基碳酰丙基、1-甲氧基碳酰異戊基、2-戊氧基碳酰乙基、己氧基碳酰甲基等。
低級烷氧基碳酰基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基碳酰基團，如甲氧基碳酰、乙氧基碳酰、丙氧基碳酰、異丙氧基碳酰、丁氧基碳酰、叔丁氧基碳酰、戊氧基碳酰、己氧基碳酰基團等。
由R8和R9通過或不通過氮或氧原子與它們所連接的氮原子一起形成的5或6元飽和雜環的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基團等。
被選自低級烷基基團和低級烷氧基碳酰基團的取代基取代的雜環基團的例子包括被選自有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團和有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基碳酰基團的1至3個取代基取代的雜環基團，如4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、3，4，5-三甲基哌啶基、4-丁基哌啶基、3-戊基嗎啉代、4-己基哌嗪基、4-乙氧基碳酰哌嗪基、3-甲氧基碳酰嗎啉代、3-甲基-4-乙氧基碳酰哌啶基、2-甲氧基碳酰吡咯烷基、3-乙氧基碳酰吡咯烷基基團等。
咪唑基取代的低級烷基基團的例子包括咪唑基取代的烷基基團，而其中各自的烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如(1-咪唑基)甲基、2-(1-咪唑基)乙基、1-(2-咪唑基)乙基、3-(4-咪唑基)丙基、4-(5-咪唑基)丁基、5-(1-咪唑基)戊基、6-(2-咪唑基)己基、1，1-二甲基-(2-(1-咪唑基)乙基、2-甲基-3-(1-咪唑基)丙基等。
低級烷氧基-低級烷基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基烷基基團，而其各自的烷基部分則是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如甲氧基甲基、2-乙氧基甲基、1-甲氧基甲基、3-甲氧基丙基、4-乙氧基丁基、6-丙氧基己基、5-異丙氧基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧基乙基、2-甲基-3-叔丁氧基丙基、2-戊氧基乙基、己氧基甲基等。
低級亞烷基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
吡啶硫基取代的低級烷基基團的例子包括其中各自的烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的吡啶硫基取代的烷基基團，如(2-吡啶基)硫代甲基、(3-吡啶基)硫代甲基、(4-吡啶基)硫代甲基、2-(2-吡啶基)硫代乙基、2-(3-吡啶基)硫代乙基、2-(4-吡啶基)硫代乙基、3-(2-吡啶基)硫代丙基、3-(3-吡啶基)硫代丙基、3-(4-吡啶基)硫代丙基、4-(2-吡啶基)硫代丁基、4-(3-吡啶基)硫代丁基、4-(4-吡啶基)硫代丁基、5-(2-吡啶基)硫代戊基、5-(3-吡啶基)硫代戊基、5-(4-吡啶基)硫代戊基、6-(2-吡啶基)硫代己基、6-(3-吡啶基)硫代己基、6-(4-吡啶基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-吡啶基)硫代乙基、1，1-二甲基-2-(3-吡啶基)硫代乙基、1，1-二甲基-(4-吡啶基)硫代乙基、2-甲基-3-(2-吡啶基)硫代丙基、2-甲基-3-(3-吡啶基)硫代丙基、2-甲基-3-(4-吡啶基)硫代丙基等。
可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基-低級烷基基團的例子包括苯硫基烷基基團，其中可含有或不含有1至3個具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團作為苯環上取代基的烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如苯硫基甲基、1-苯硫基乙基、2-苯硫基乙基、1-苯硫基乙基、3-苯硫基丙基、4-苯硫基丁基、5-苯硫基戊基、6-苯硫基己基、1，1-二甲基-2-苯硫基乙基、2-甲基-3-苯硫基丙基、(2-甲氧基苯基)硫代甲基、(3-甲氧基苯基)硫代甲基、(4-甲氧基苯基)硫代甲基、2-(4-甲氧基苯基)硫代乙基、1-(2-乙氧基苯基)硫代乙基、3-(4-異丙氧基苯基)硫代丙基、4-(3-戊氧基苯基)硫代丁基、5-(4-己氧基苯基)硫代戊基、6-(2-丁氧基苯基)硫代己基、(3，4-二甲氧基苯基)硫代甲基、(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)硫代甲基、(2，3-二甲氧基苯基)硫代甲基、(2，6-二甲氧基苯基)硫代甲基、(3，4，5-三甲氧基苯基)硫代甲基等。
苯并咪唑硫基取代的低級烷基基團的例子包括苯并咪唑硫基取代的有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如(苯并咪唑-2-基)硫代甲基、1-(苯并咪唑-4-基)硫代乙基、2-(苯并咪唑-5-基)硫代乙基、3-(苯并咪唑-6-基)硫代丙基、4-(苯并咪唑-2-基)硫代丁基、5-(苯并咪唑-7-基)硫代戊基、6-(苯并咪唑-2-基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(苯并咪唑-2-基)硫代乙基、2-甲基-3-(苯并咪唑-2-基)硫代丙基等。
咪唑硫基取代的低級烷基基團的例子包括其中各烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團的咪唑硫基取代的烷基基團，如(2-咪唑基)硫代甲基、2-(2-咪唑基)硫代乙基、1-(2-咪唑基)硫代乙基、3-(4-咪唑基)硫代丙基、4-(5-咪唑基)硫代丁基、5-(4-咪唑基)硫代戊基、6-(2-咪唑基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-咪唑基)硫代己基、1，1-二甲基-2-(2-咪唑基)硫代乙基、2-甲基-3-(5-咪唑基)硫代丙基等。
低級烷酰基基團的例子包括有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、叔丁基碳酰、己酰基基團等。
環烷硫基取代的低級烷基基團的例子包括其中各烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團的有3至8個碳原子的環烷硫基烷基基團，如環丙基硫代乙基、2-環丁基硫代乙基、1-環戊基硫代乙基、3-環己基硫代丙基、環己基硫代甲基、4-環庚基硫代丁基、5-環辛基硫代戊基、6-環己基硫代己基、1，1-二甲基-2-環己基硫代乙基、2-甲基-3-環己基硫代丙基等。
氰基取代的低級烷基基團的例子包括其中各自的烷基部分是有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團的氰烷基基團，如氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基、3-氰丙基、4-氰丁基、3-氰戊基、6-氰己基、1，1-二甲基-2-氰乙基、2-甲基-3-氰丙基基團等。
羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團的例子包括有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(含有1至3個羥基基團)取代的有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團取代的1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如2-〔2-(2-羥乙氧基)乙氧基〕丙基、羥甲氧基甲氧基甲基、2-〔3-(2-羥乙氧基)丙氧基〕乙基、〔(3，4，5-三羥戊氧基)甲氧基〕甲基、1-〔4-(1-羥乙氧基)乙氧基〕乙基、3-〔6-(3-羥丙氧基)己氧基〕丙基、4-〔5-(2，3-二羥丙氧基)戊氧基〕丁基、5-〔1，1-二甲基-2-(4-羥丁氧基)乙氧基〕戊基、6-〔2-甲基-3-(3，4-二羥丁氧基)丙氧基〕己基、〔2-(1，1-二甲基-2-羥乙氧基)乙氧基〕甲基、2-〔(5-羥戊氧基)甲氧基〕乙基、3-(6-羥己氧基甲氧基)丙基、〔(2-甲基-3-羥丙氧基)甲氧基〕甲基基團等。
三烷基取代的銨取代的低級烷基基團的例子包括銨-烷基基團，共中各個具有3個含1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團的低部烷基部分是1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，如三甲基銨甲基、2-(三乙銨)乙基、1-(三丙銨)乙基、3-(三丁銨)丙基、4-(三戊銨)丁基、5-(三乙銨)戊基、6-(三己銨)己基、1，1-二甲基-2-(N-甲基-N-乙基-N-丙基銨)乙基、2-甲基-3-(N，N-二甲基-N-乙基銨)丙基、3-(N-丙基-N，N-二甲基銨)丙基、4-(N，N-二己基-N-甲基銨)丁基、5-(N-戊基-N-甲基-N-乙基銨)戊基、6-(N-丁基-N-甲基-N-乙基銨)己基基團等。
作為本發明的中樞或外周神經退化修復或保護劑的有效成分，式(1)的芴酮衍生物中包括下列各實施方案的化合物。
(1)芴酮衍生物-其中R1是羥基、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷硫基、下式代表的基團 (其中A、R8和R9具有如上列式(A)中限定的同樣意義)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;R2是羥基、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、下式代表的基團 (其中A、R8和R9與上文式(A)中限定者具有相同的意義)、咪唑基取代的低級烷基基團、低級烷氧基取代的低級烷基基團、吡啶硫基取代的低級烷基基團、苯硫基取代的低級烷基基團(其可含有或不含有作為苯環上取代基的低級烷氧基基團)、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
(2)芴酮衍生物-其中R1是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷酰氧基或低級鏈烯氧基基團、且R2是與上文(1)中限定者相同的，或其鹽。
(3)芴酮衍生物-其中R1是上文(2)中限定者相同的基團且R2是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷酰氧基或低級鏈烯氧基基團，或其鹽。
(4)芴酮衍生物-其中R1是與上文(1)中限定者相同的基團且R2是與上文(3)中限定者相同的基團，或其鹽。
(5)芴酮衍生物-其中R1是低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基、羥基、下式代表的基團 (其中A、R8和R9是如上述式(A)中限定者相同的基團)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，且R2是低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基、羥基基團、下式代表的基團 (其中A、R8和R9具有如上文式(A)中限定的同樣定義)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、苯硫基取代的低級烷基(其可以含有或不含有作為苯環上取代基的低級烷氧基基團)、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基基團、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基基團、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
(6)芴酮衍生物-其中R1是與上文(5)中限定者相同的基團;且R2是與上文(1)中限定者相同的基團，或其鹽。
(7)芴酮衍生物-其中R1是與上文(5)中限定者相同的基團且R2是與上文(3)中限定者相同的基團，或其鹽。
(8)芴酮衍生物-其中R1是與上文(1)中限定者相同的基團且R2是與上文(5)中限定者相同的基團，或其鹽。
(9)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的同樣的基團且R2是如上文(5)中限定的同樣基團，或其鹽。
(10)芴酮衍生物-其中R1是低級烷氧基、低級烷酰氧基或低級鏈烯氧基且R2是低級烷氧基、低級烷酰氧基或低級鏈烯氧基，或其鹽。
(11)芴酮衍生物-其中R1是低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子或低級烷硫基且R2是低級鏈烯基、低級烷基或鹵原子，或其鹽。
(12)芴酮衍生物-其中R1是羥基、由下式代表的基團
(其中A、R8和R9是如上文式(A)中限定的同樣基團)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，且R2是羥基、式 的基團(其中A、R8和R9是如上文式(A)中限定的基團)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、苯硫基取代的低級烷基(其可含有或不含有作為苯環上取代基的低級烷氧基基團)、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
(13)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(1)中限定的基團，或其鹽。
(14)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(3)中限定的基團，或其鹽。
(15)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(5)中限定的基團，或其鹽。
(16)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(17)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(18)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(1)中限定的基團，或其鹽。
(19)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(3)中限定的基團，或其鹽。
(20)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(5)中限定的基團，或其鹽。
(21)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(22)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團，且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(23)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(1)中限定的基團，或其鹽。
(24)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(3)中限定的基團，或其鹽。
(25)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(5)中限定的基團，或其鹽。
(26)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(27)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(28)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(29)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(30)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(31)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(32)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(10)中限定的基團，或其鹽。
(33)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(34)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(35)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(36)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(37)芴酮衍生物-其中R1是如上文(12)中限定的基團且R2是如上文(11)中限定的基團，或其鹽。
(38)芴酮衍生物-其中R1是如上文(1)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(39)芴酮衍生物-其中R1是如上文(2)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(40)芴酮衍生物-其中R1是如上文(5)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(41)芴酮衍生物-其中R1是如上文(10)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
(42)芴酮衍生物-其中R1是如上文(11)中限定的基團且R2是如上文(12)中限定的基團，或其鹽。
可用多種方法生產由式(1)代表的芴酮衍生物，例如可用如下所述的反應流程很容易地生產該衍生物。
反應流程-1 〔其中R1、R2、p和q定義同上〕。
可借助已知的各種環化反應，進行使化合物(2)成為化合物(1)的環化反應。其例子包括加熱反應的方法、使用酸性物質如磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、亞硫酰氯、濃硫酸、多磷酸等的環化方法。當使用加熱環化方法時，可使用高沸點烴和高沸點醚，如使用四氯化萘、二苯醚、二甘醇二甲醚等溶劑。加熱條件一般是100至250℃，較好是150至200℃。當使用酸性物質進行環化時，一般酸性物質對化合物(2)的比例范圍從等摩爾量到過量，較好是10至20倍摩爾量。反應一般可在室溫到150℃的溫度下進行約0.1至6小時。在使用酸性物質進行環化的情況下，反應可在有或沒有適當溶劑條件下進行。作為溶劑，可使用任何一種只要不影響反應的溶劑，其例子包括醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酸酐如乙酸酐等;脂族烴如正己烷、庚烷、輕石油等;鹵化烴如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等;質子惰性極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺等。
可用下列反應流程2中所述的方法制備用作起始材料的化合物(2)。
反應流程-2
〔其中R1、R2、p和q定義同上;R3是低級烷氧基;X是鹵原子;R4和R5是相同或不同的且代表低級烷基基團〕。
化合物(3)和化合物(4)之間的反應在適當溶劑中進行。作為溶劑，可以是用于Grignard反應中的任何一種溶劑。其優選例子包括醚如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃等;芳族烴如苯、甲苯等;飽和烴如戊烷、己烷、庚烷、環己烷等。化合物(4)對化合物(3)的比例一般至少是等摩爾量，較好是在等摩爾量到2倍摩爾量范圍內。上述反應一般在大約-70℃至50℃的溫度下進行，且較好從-30℃至室溫。反應一般約1至50小時完成。
在烷基化劑存在下，在適當溶劑中使化合物(5)烷基化，并水解所得化合物以完成使化合物(5)成為化合物(2)的反應。
作為用于使化合物(5)烷基化的烷基化劑，例如有鹵化烷基如甲基碘等。烷基化反應一般在室溫至200℃，較好是室溫至150℃的溫度下進行。一般反應大約需1至30小時完成。溶劑的例子包括醚如二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、二乙醚等;芳族烴如苯、甲苯、二甲苯等;鹵化烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;極性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、乙腈、硝基甲烷等。烷基化劑對化合物(5)的比例一般至少為等摩爾量，較好是在等摩爾量至8倍摩爾量范圍內。
在下述水解反應中，可應用正常水解的任何反應條件。例如，水解反應可在溶劑(如水、醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮如丙酮、丁酮等;醚如二噁烷、二甘醇二甲醚等或其混合溶劑)中，在碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿性化合物存在下進行。一般反應溫度為室溫至200℃，較好為室溫至150℃。反應一般約進行0.5至20小時。
也可在硫酸、鹽酸、硝酸等無機酸，或乙酸、芳族磺酸等有機酸存在下(在上述水解條件下，如同樣溶劑，反應溫度和反應時間)，經水解化合物(5)得到化合物(2)。
反應流程-3 〔其中R1、R2和p定義同上;R8a和R9a相同或不同且代表氫原子或低級烷基;r是1至3的正整數;條件是當R2是氫原子以外的取代基時r是1或2〕。
化合物(1a)和化合物(6)間的反應稱為Mannich反應，并且是在有甲醛和酸或沒有酸的條件下在適當溶劑中進行的。作為溶劑，可以是任何一種正常用于Mamich反應中的溶劑。其例子包括水;醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;鏈烷酸如乙酸、丙酸等;酸酐如乙酐等;極性溶劑如丙酮、二甲基甲酰胺等;或其混合溶劑。酸的例子包括鹽酸、氫溴酸等無機酸;乙酸等有機酸。作為甲醛，例如可以是正常使用的含有20-40%(重量)甲醛的水溶液三聚體和多聚體(多聚甲醛)。
式(6)化合物對式(1a)化合物的比例一般至少為等摩爾量，較好為等摩爾量至5倍摩爾量、甲醛對式(1a)化合物的比例一般至少是等摩爾量的，較好是在等摩爾量至5倍摩爾量范圍內。反應溫度一般為0至200℃，較好為室溫至150℃。反應一般約進行0.5至30小時。
反應流程-4 〔其是R1、R2、R8a、R9a、q和r的定義同上所述;條件是當R1是氫原子以外的取代基時r為1或2〕。
化合物(1c)和化合物(6)之間的反應可按照上述反應流程-3，在如化合物(1a)和化合物(6)間反應的同樣條件下進行。
反應流程-5 〔其中R1、R2、p、r和X的定義同上文所述;R10、R11和R12代表低級烷基基團;且R13是下式 代表的基團(R8和R9定義同上文所述)、咪唑基或低級烷氧基〕。
化合物(1e)和化合物(7)間的反應可在有或沒有堿性化合物存在下，在適當惰性溶劑中進行。
惰性溶劑的例子包括苯、甲苯、二甲苯等芳族烴;四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等醚;二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴;甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等低級醇;乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或其混合溶劑。
堿性化合物的例子包括碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等;金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等;金屬醇化物如氫化鈉、鉀、鈉、氨基鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等;有機堿如吡啶、N-乙基二異丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、1，5-二氮雜雙環〔4，3，0〕壬烯-5〔DBN〕、1，8-二氮雜環〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)，1，4-二氮雜二環〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等。化合物(7)對化合物(1e)的比例并不限于特定值，并可在寬范圍內變化。后者對前者的比例一般至少為等摩爾量，較好為等摩爾量至15倍摩爾量。反應一般在大約0至200℃，較好為0至170℃的溫度下進行。一般反應完成需用大約30分鐘至75小時。
反應流程-6
〔其中R1、R2、q、r、R10、R11、R12和X定義同上文所述;R14是結構式 所代表的基團(R8和R9定義同上)、咪唑基、低級烷氧基或羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基基團〕。
化合物(1g)和化合物(8)間的反應可在如化合物(1c)和化合物(7)之間按上述反應流程5反應的同樣條件下進行。
反應流程-7
〔其中R1、R2、p、q、r、R8a和R9a定義同上〕。
在催化還原劑和氫供體存在下，在有或沒有適當溶劑條件下進行使化合物(1i)變成化合物(1j)的反應，和使化合物(1k)變成化合物(1l)的反應。溶劑的例子包括水;醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;有機酸如甲酸、乙酸等;酯如乙酸乙酯等;醚如二惡烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃等;芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等，或其混合溶劑。催化還原劑的例子包括鈀黑、鈀-碳、氧化鉑、鉑黑、阮內鎳等。
氫供體的例子包括甲酸、甲酸銨、環己烯、水合肼等。反應一般是在大約0至150℃，較好是0至100℃的溫度下進行。一般反應約進行5分鐘至12小時。催化還原劑對化合物(1i)或(1k)的量一般約為0.01至40%(重量)，較好為0.01至20%(重量)。氫供體對化合物(1i)或(1k)的比例一般至少是等摩爾量，較好是在等摩爾量至10倍摩爾量范圍內。
反應流程-8
〔其中R1、R2、p、r、R8a和R9a定義同上文所述;R15是吡啶硫基基團、含有作為苯環上已取代基的低級烷氧基的苯硫基基團、咪唑硫基基團或環烷硫基基團〕。
化合物(1i)與化合物(9)之間的反應可在如化合物(1e)與化合物(7)之間按上述反應流程與反應的同樣條件下進行。
可在氫溴酸、鹽酸等酸與乙酸等溶劑的混合物中，經加熱到30至150℃，較好加熱到50至120℃，使其中R1與R2中的至少一個是低級烷氧基的化合物(1)成為其中R1和R2中的至少一個是羥基的相應化合物(1)。也可通過水解作用使其中R1和R2中的至少一個是低級烷氧基的化合物成為其中R1和R2中的至少一個是羥基的相應化合物(1)。水解是在酸存在下，在適當的溶劑中進行的。溶劑的例子包括醚如二噁烷、四氫呋喃等;鹵化烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等;芳族烴如苯、甲苯、二甲苯等;極性溶劑如乙腈等，及其混合溶劑。酸的例子包括路易斯酸如三氧化二硼、氯化鋁、三溴化硼等;碘化物如碘化鈉、碘化鉀等，或路易斯酸與碘化物的混合物等。反應一般在室溫至150℃，較好在室溫至100℃的溫度下進行。一般反應需進行約0.5至15小時。
可使其中R1和R2中的至少一個是羥基的相應化合物(1)與由式R6X(10)(其中R6是低級鏈烯基、X是如上文定義的基團)代表的化合物反應，以產生其中R1和R2中的至少一個是低級鏈烯氧基的化合物(1)。反應在堿性化合物的存在下，在適當溶劑中進行。溶劑的例子包括水，低級醇如甲醇、乙醇、丙醇等，醚如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇一甲醚，芳族烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等，酮如丙酮、丁酮等;極性溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺等;或其混合溶劑。堿性化合物的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉等無機堿;金屬鈉、金屬鉀等堿金屬;乙醇鈉、甲醇鈉等堿金屬醇化物;三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等有機堿。化合物(10)對化合物(1)的比例一般至少是等摩爾量，較好是等摩爾量至5倍摩爾量。反應一般在大約0至150℃，較好在室溫至100℃的溫度下進行。一般完成反應約需0.5至20小時。
可使其中R1和R2中的至少一個是低級鏈烯氧基的相應化合物(1)經受Claisen重排反應，以產生其中R1和R2中至少兩個為低級鏈烯基基團和羥基基團的化合物(1)。Claisen重排反應是經在適當溶劑中加熱完成的。溶劑的例子包括高沸點溶劑如二甲基甲酰胺、四氫化萘、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、二苯醚等。反應一般是在100至250℃，較好150至250℃的溫度下進行。一般反應完成約需1至30小時。
可還原其中R1和R2中的至少一個是低級鏈烯基基團的相應化合物(1)，以產生其中R1和R2中至少一個是低級烷基基團的化合物(1)。還原反應是在催化劑存在下在適當溶劑中催化還原完成的。溶劑的例子包括醇如水、乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇等;烴如己烷、環己烷等;醚如二甘醇二甲醚、二噁烷、四氫呋喃、二乙醚等;酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等;極性溶劑如二甲基甲酰胺等;或其混合溶劑。催化劑的例子包括鈀、鈀黑、鈀-碳、鉑、氧化鉑、鉻酸銅、阮內鎳等。催化劑對化合物(1)的比例一般為大約0.02至1倍摩爾量。反應溫度一般約為-20至100℃，較好為0至70℃，且氫氣壓力較好為1至10個大氣壓。一般反應完成約需0.5至20小時。
可經鹵化其中R1和R2中至少一個是氫原子的相應化合物(1)而產生其中R1和/或R2是鹵原子的化合物(1)。鹵化反應是在鹵化劑存在下，在適當溶劑中進行的。鹵化劑的例子包括如溴、氮等鹵素分子、氯化碘、硫酰氯、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺等N-琥珀酰亞胺鹵化物。鹵化劑對化合物(1)的比例一般為等摩爾量至20倍摩爾量，較好為等摩爾量至10倍摩爾量。溶劑的例子包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯化碳等鹵化烴，乙酸、丙酸等脂肪酸。反應一般在大約0℃至溶劑的沸點，較好在0至50℃的溫度下進行。反應一般進行約0.5至20小時。
對于其中R1和R2中的至少一個是羥基的化合物(1)來說，可使用由式(R7)2O(11)或R7X(12)(其中R7是低級烷酰基，且X的定義同前所述)代表的化合物，經低級烷酰化反應，使此化合物(1)成為其中R1和R2中的至少一個是低級烷酰氧基基團的化合物(1)。低級烷酰化反應是在有或沒有堿性化合物存在下進行的。堿性化合物的例子包括堿金屬如金屬鈉、金屬鉀等，以及堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，有機堿如N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶、哌啶等。反應可在有或沒有溶劑存在下進行。溶劑的例子包括酮如丙酮、丁酮等，醚如二乙醚、二噁烷等，芳族烴如苯、甲苯、二甲苯等，水、吡啶等。化合物(11)或(12)對起始材料的比例一般至少為等摩爾量，較好為等摩爾量至過量。反應一般在大約0至200℃，較好在大約0至150℃的溫度下進行。反應時間一般是大約5分鐘至5天。
可用常規分離方法很容易地分離各反應方法中制得的目的產物，然后進一步純化之。分離方法的例子包括溶劑提取、稀釋、重結晶、柱層析、制備性薄層層析等。
在由式(1)代表的芴酮衍生物中，可很容易地使帶有銨基團的化合物與鹵素陰離子(如氯、溴、碘等陰離子)反應，以生成鹽。
當然，本發明的化合物還包括立體異構體和光學異構體。
可用本發明的化合物制成通用藥物組合物。可使用稀釋劑或賦形劑，如常用的充填劑、補充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等制備藥物組合物。可根據治療目的，將藥物組合物制成任何劑型如片劑、丸劑、粉末、液體制劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑(如液體制劑、懸浮劑等)、軟膏等。當將藥物組合物壓制成片劑時，可廣泛使用任何常規使用的載體。載體的例子包括賦形劑如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅膠等;粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖水、淀粉懸液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂族酸酯、十二烷基碳酸鈉、單硬脂酸甘油醇、淀粉、乳糖等;崩解抑制劑如白糖、硬脂精、可可脂、氫化油等;吸收加速劑如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑如甘油、淀粉等;吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠體硅酸等;潤滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等。必要時，可用標準膜包被片劑以制備糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸衣片劑、包膜片劑或包括兩層或多層的片劑。當模制丸劑形式的藥物組合物時，可廣泛使用任何本領域已知的載體。載體的例子包括賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等;粘合劑如粉末阿拉伯膠、粉末黃蓍膠、明膠、乙醇等;以及崩解劑如昆布、瓊脂等。當模制栓劑形式的藥物組合物時，可廣泛使用任何已知的載體。載體的例子包括酯如聚乙二醇、可可脂、高級醇類;明膠和半合成甘油酯。當制備注射液形式的藥物組合物時，最好將所得溶液、乳液和懸液滅菌并配制成與血液等滲的溶液。當制備溶液、乳液和懸液形式的藥物組合物時，可使用本領域中已知的多種稀釋劑。稀釋劑的例子包括水、含水乳糖、乙醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、聚化異十八烷醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂族酸酯等。藥物組合物可含有足以制備等滲溶液量的鹽、葡萄糖或甘油。其中還可加有增溶劑、緩沖劑、止痛劑等。必要時，藥物組合物還可含有著色劑、防腐劑、香精、調味劑、甜味劑、其他醫藥產品等。當模制糊、軟膏或凝膠形式的藥物組合物時，可使用多種已知的稀釋劑。稀釋劑的例子包括白色軟石蠟、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅、皂土等。
對藥物組合物中所加式(1)化合物或其鹽的量沒有具體限制，而可在很寬范圍內變動。較好占藥物組合物重量的1-70%(重量)。
對上述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制，并可根據制劑的劑型、病人的年齡和體質、其他條件、疾病癥狀等因素來選擇。例如，丸劑、液體、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑可經口服給藥。注射劑可單獨經靜脈內給藥，或連同葡萄糖、氨基酸等常規輔助劑一起給藥。另外，必要時可經肌肉內、皮內、皮下或腹腔內單獨使用注射劑。栓劑可經直腸內給藥。
可根據使用目的、病人年齡和體質、病癥等因素適當選擇藥物組合物的劑量。一般優選劑量是每天使用約0.2-200mg/kg作為活性成分的式(1)的化合物或其鹽。
下列制備實施例、參考實施例、實施例和藥理學試驗旨在進一步詳細說明本發明，但不構成對其范圍的限制。
制備實施例11，6-二烯丙基-2，7-二羥芴酮5mg淀粉132mg硬脂酸鎂18mg乳糖45mg總計200mg按照標準方法制備上述組合物的片劑。
制備實施例21，6-二烯丙基-2，5-二羥芴酮150mgAvicel(商品名，AsahiKaseiCo.，Ltd.生產40g玉米淀粉30g硬脂酸鎂2g羥丙基甲基纖維素10g聚乙二醇60003g蓖麻油40g甲醇40g混合并研磨本發明的化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂，并用帶有糖衣R(10mm)的壓片機壓制該混合物。用含有羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000，蓖麻油和甲醇的包膜劑包被片劑以制備包膜片劑。
參考實施例1在四氫呋喃(100ml)中，使鎂(1.3g)與4-溴藜蘆醚(13g)反應以制備Grignard試劑。在冰水浴中冷卻下，向其中加入溶于四氫呋喃(100ml)的2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(7.7g)。室溫攪拌48小時后，加入飽和氯化銨水溶液(150ml)并攪拌15分鐘。然后，分離混合的溶液以用四氫呋喃(150ml)提取水層。合并有機層并用蒸發器濃縮之。將殘留物溶解在10%鹽酸(100ml)中，然后用二乙醚洗。在冰-水浴中冷卻水層，然后加入20%氫氧化鈉水溶液中和之。用乙酸乙酯提取，用飽和鹽水溶液洗，然后在硫酸鈉上方干燥之。蒸餾除去溶劑得到10g2-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯基〕-4，4-二甲基-2-噁唑啉淺褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm;
1.31(6H，s)，3.79(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92(6H，s)，3.92(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88-6.96(3H，m)，7.25(1H，s)參考實施例2將2-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯基〕-4，4-二甲基-2-噁唑啉(10g)溶解在硝基甲烷(100ml)中，向其中加入甲基碘(10ml)，并將混合物在室溫下放置24小時。用蒸發器濃縮之，并向殘留物中加入甲醇(150ml)和20%氫氧化鈉水溶液(150ml)，回流18小時。蒸餾除去溶劑直到整個體系變為均一態，并加水直到成為透明溶液。用二乙醚(200ml)洗后，在冰一水浴中冷卻水層并加入濃鹽酸使之成為酸性。濾除不溶性物質，用水洗并干燥得到7.7g2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯甲酸白色粉末。
使用適當的起始材料，按照參考實施例1中所述的同樣方法制得表1中所示的化合物。
參考實施例4的化合物1H-NMR(CDCl3，δ-ppm);1.29(6H，s)，3.81(2H，s)，3.83(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝1Hz，J＝5.5Hz)，6.90-7.01(2H，m)，7.29-7.70(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝1Hz，J＝6.5Hz)參考實施例5化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.25(6H，s)，3.73(3H，s)，3.75(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，ddd，J＝1Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.28-7.39(3H，m)，7.47(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
參考實施例6的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.31(6H，s)，3.82(2H，s)，3.84(3H，s)，6.89-6.95(2H，m)，7.29-7.30(4H，m)，7.46(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
參考實施例7的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.26(6H，s)，3.46(3H，s)，3.72(3H，s)，3.77(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.48(1H，ddd，J＝(1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz).
參考實施例8的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.29(6H，s)，3.79(2H，s)，3.85(6H，s)，6.83-6.95(4H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.65-7.69(1H，m).
參考實施例13的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.30(6H，s)，3.83(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，6.88-6.99(3H，m)，7.31-7.51(3H，m)，7.69-7.74(1H，m).
參考實施例14的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.22(6H，s)，1.36(6H，d，J＝6Hz)，3.72(2H，s)，3.76(3H，s)，4.58(1H，sept，J＝6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝2Hz，J＝7.5Hz)，7.20-7.34(4H，m).
參考實施例15的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.22(6H，s)，3.71(2H，s)，3.78(3H，s)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-6.91(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz)，7.27-7.36(2H，m).
參考實施例16的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);1.31(6H，s)，3.79(2H，s)，3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，6.82(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz).
使用適當的起始材料，按照參考實施例2中所述的同樣方法，制得表2中所列示的化合物。
參考實施例25的化合物1H-NMR(CDCl3，δppm);3.80(3H，s)，6.87-6.93(3H，m)，7.24-7.58(3H，m)，7.54(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，9.83(1H，s).
使用適當的起始材料，按照參考實施例1中所述的同樣方法制得下列化合物。
實施例1將從五氧化二磷(50g)和磷酸(50ml)新制備的多磷酸加熱到100℃。攪拌下，分幾部分向其中加入結晶形式的2-(3，4-二甲氧基苯基)-4，5-二甲氧基苯甲酸(7.5g)。于100℃至120℃攪拌2小時后，將反應溶液傾入水(1.5升)中并用氯仿提取。用2%氫氧化鈉水溶液、水和飽和鹽水溶液洗提取物，然后在硫酸鈉上方干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑氯仿)，從乙酸乙酯-正己烷中重結晶后得到5.0g2，3，6，7-四甲氧基芴酮的橙黃色針狀結晶。
熔點194.0-195.0℃。
實施例2向乙酸(20ml)和47%氫溴酸(10ml)的混合溶液中加入2，3，6，7-四甲氧基芴酮(8.0g)并將此混合物回流15小時。冷卻后，過濾出沉淀的結晶，用水洗，然后從含水乙醇中重結晶得到5.0g2，3，6，7-四羥芴酮酒紅色粉末。
熔點300℃以上。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;6.83(4H，S)，9.33(2H，bs)，9.79(2H，bs)。
按照實施例2中所述方法，使用適當的起始材料制得實施例9至24、26至65、68、69、81、86、89、91、105、109、110、112至133、135至147和152的化合物。
實施例3將2，3-二甲氧基芴酮(15g)溶解于甲苯(300ml)中，向其中加入無水氯化鋁(20g)并將混合物于90℃攪拌2小時。冷卻后，將反應溶液傾入冰水(1.5升)中。然后，濾除所形成的不溶性物質，用水洗，干燥并從乙酸乙酯中重結晶得到9.8g2，3-二羥芴酮的黃色針狀結晶。熔點247.0-248.0℃。
按照實施例3中所述方法，使用適當的起始材料制得實施例9至19、21至65、68、69、81、86、89、91、105、109、110、112至133、135至147和152的化合物。
實施例4向二甲基甲酰胺(200ml)中加入2，3-二羥芴酮(9.8g)和碳酸鉀(15g)，并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。向其中加入烯丙基溴(10ml)，然后于室溫下攪拌15小時。用蒸發器蒸除溶劑并向殘留物中加入水，然后用乙酸乙酯提取之。用水和飽和鹽水溶液洗提取物后在硫酸鈉上方干燥。蒸除溶劑并從乙醇中重結晶殘留物，得到11.5g2，3-二烯丙氧基芴酮的黃色針狀結晶。熔點112.0-113.0℃。
按照實施例4中所述的同樣方法，使用適當的起始材料，制得實施例55、57、67、70至73、75至77、88、90、92至95、98、102、103、104和148至150的化合物。
實施例5將2，3-二烯丙氧基芴酮(11.5g)加入1，2，3，4-四氫化萘(100ml)中并將混合物加熱回流2小時。冷卻后，用硅膠柱層析法純化反應溶液(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯(9∶1))，從甲苯中重結晶后得到5.5g1，4-二烯丙基-2，3-二羥芴酮的紅色針狀結晶。熔點153.0-154.0℃。
按照實施例5中所述的同樣方法，使用適當的起始材料制得實施例9至12、14至19、22、27至37、41至45、47至62、64、68和91的化合物。
實施例6向乙醇(30ml)中加入1，4-二烯丙基-2，3-二羥芴酮(1.0g)和5%鈀-碳(0.1g)，在常溫、常壓下催化還原該混合物。除去催化劑后，濃縮反應產物并從含水乙醇中重結晶得到0.5g1，4-二正丙基-2，3-二羥芴酮的紅色針狀結晶。熔點193.0-194.0℃。
按照實施例6中所述的同樣方法，使用適當的起始材料制得實施例12、32、36至39、51至54、109、110、114、117、122、124、126至134、139、143、145至147和153的化合物。
實施例7將1，3-二正丙基-2，7-二羥芴酮(0.5g)懸浮在乙酸(5ml)中，向其中加入硫酰氯(1.0ml)并在室溫下將混合物攪拌15小時。向反應溶液中加水(20ml)并過濾所得沉淀物。用水洗沉淀物，干燥并用硅膠柱層析法純化之(洗脫劑二氯甲烷)。從氯仿-正己烷中重結晶后得到0.3g3，8-二氯-1，6-二正丙基-2，7-二羥芴酮的橙黃色粉末。熔點134.5-135.5℃。
按照實施例7中所述的同樣方法，使用適當的起始材料制得實施例33、34、65、89至92、113和148至150的化合物。
實施例8將1，6-二烯丙基-2，7-二羥芴酮(1.0g)溶解在吡啶(10ml)中，向其中加乙酐(1.0ml)并將混合物室溫攪拌15分鐘。向反應溶液中加水(200ml)并過濾出所得沉淀物。用水洗此沉淀物，干燥后用硅膠柱層析法純化之(洗脫劑二氯甲烷)。從二氯甲烷-正己烷中重結晶得到1.2g1，6-二烯丙基-2，7-二乙酰氧基芴酮的黃色針狀結晶。熔點170.0-172.0℃。
按照實施例8中所述方法，使用適當的起始材料制得實施例107、108、111和134的化合物。
按照實施例1中所述方法，使用適當的起始材料制得表4中所示的化合物。
實施例65的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.44(3H，s)，7.35(1H，s)，7.43-7.70(4H，m)，9.00(1H，s).
實施例70的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);4.73-4.83(2H，m)，5.31-5.36(1H，m)，5.51-5.59(1H，m)，7.29(1H，ddd，J＝1.5Hz，J＝7Hz，J＝7Hz)，7.37-7.51(3H，m)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz).
實施例75的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.53(3H，s)，4.72(2H，dd，J＝1.5Hz，J＝3Hz)，4.70-4.77(2H，m)，5.28-5.37(1H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.01-6.18(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz).
實施例76的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);3.45(2H，d，J＝6.5Hz)，3.93(2H，d，J＝6.5Hz)，4.90-5.50(8H，m)，5.87-6.23(4H，m)，6.92(1H，s)，7.07-7.17(1H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.55(1H，s).
實施例89的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);6.95(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，s).
實施例91的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);3.44(2H，d，J＝6.5Hz)，5.15-5.23(2H，m)，5.92-6.07(1H，m)，7.09-7.30(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz).
實施例97的化合物1H-NMR(CDCl3，δ ppm);2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，3.92(3H，s)，7.15(1H，s)，7.41-7.68(4H，m).
按照實施例1中所述方法，使用適當的起始材料，制得下列化合物。
實施例154向乙醇(90ml)中加入50%二甲胺溶液(4.5g)和多聚甲醛(1.5g)并將混合物于100℃攪拌20分鐘。向該混合物中加入1，3-二甲基-2，5-二羥芴酮(3.0g)后于100℃攪拌24分鐘。蒸發除去溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯(4∶1))，并從甲苯中重結晶得到2.1g1，3-二甲基-6-二甲基氨基甲基-2，5-二羥芴酮的紅色針狀結晶。熔點190.0-191.0℃。
實施例155向乙酸(30ml)中加入50%二甲胺溶液(1.5g)和多聚甲醛(0.5g)并于120℃將所得混合物攪拌20分鐘。向該混合物中加入1，3-二甲基-2，5-二羥芴酮(1.0g)，然后于120℃攪拌8小時。用20%氫氧化鈉水溶液中和反應溶液并用二氯甲烷提取之，然后在硫酸鎂上方干燥提取物。蒸發除去溶劑從甲苯-正己烷中重結晶殘留物，得到750mg1，3-二甲基-6，8-二甲基氨基甲基-2，5-二羥芴酮的桔黃色針狀結晶。熔點181.0-182.0℃。
按照實施例155和156中所述方法，使用適當的起始材料，制得上述實施例117、122和139的化合物。
實施例156向乙醇(20ml)中加入6-二甲基氨基甲基-2，5-二羥芴酮(200g)、10%鈀-碳(10mg)和甲酸銨(212mg)，并于90℃將混合物攪拌10分鐘。除去催化劑后，濃縮反應溶液并從乙腈中重結晶得到156mg1，3，6-三甲基-2，5-二羥芴酮的桔黃色針狀結晶。熔點254.0-256.0℃。
按照實施例156中所述方法，使用適當的起始材料制得上述實施例11、12、65至69、75、97、112、115、116、119至121、123、125、133、135至138、140至142、144、151和152的化合物。
實施例157向乙腈(100ml)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合液體中加入1，3-二甲基-6-三甲基銨甲基-2，5-二羥芴酮碘化物(550mg)和咪唑(427mg)，并將混合物于90℃攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(20∶1))并從二氯甲烷-甲醇中重結晶后得到217mg1，3-二甲基-6-(1-咪唑基甲基-2，5-二羥芴酮的褐色粉末。熔點285.0-287.0℃。
實施例158將1，3-二甲基-6-三甲基銨甲基-2，5-二羥芴酮碘化物(420mg)加入甲醇(42ml)中，并將混合物于90℃攪拌24小時。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯(4∶1))，并從甲苯-正己烷中重結晶得到100mg1，3-二甲基-6-甲氧基甲基-2，5-二羥芴酮的紅色針狀結晶。熔點178.0-179.0℃。
實施例159向乙腈(60ml)和二甲基甲酰胺(9ml)的混合液體中加入鹽酸甘氨酸乙酯(477mg)和碳酸鉀(472mg)并將混合物于90℃攪拌1小時。向其中加入1，3-二甲基-6-三甲基銨甲基-2，5-二羥芴酮碘化物(300mg)，然后于90℃攪拌1小時。蒸餾除去溶劑后，向殘留物中加入乙酸乙酯并濾去碳酸鉀。蒸除溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯(3∶1))并從甲苯-正己烷中重結晶得到150mg1，3-二甲基-6-乙氧基羧甲基氨甲基-2，5-二羥芴酮的紅色粉末。熔點138.0-139.0℃。
按照實施例157至159中所述方法，使用適當的起始材料制得上述實施例115至111、122、123、124、126至133和139的化合物。
實施例160向二甲基甲酰胺(2ml)中加入1，3-二甲基-6-二甲基氨基甲基-2，5-二羥芴酮(150mg)和2-巰基吡啶(168mg)，并將混合物于150℃攪拌3.5小時。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱層析法純化殘留物(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯(5∶1))并從甲苯中重結晶得到90mg1，3-二甲基-6-(2-吡啶硫基)甲基-2，5-二羥芴酮的桔黃色粉末。熔點219.6-221℃。
按照實施例160中所述的方法，使用適當的起始材料，制得上述實施例136至138、141和142的化合物。
藥理學試驗1從胎兒大鼠(17日齡)體內無菌切除大腦皮質的神經細胞并按照Asou的方法(Asou，H.，Brain Res.，332，p.355-35(1985)培養之。從大腦半球除去腦膜、血管等之后，使之通過不銹鋼網篩(孔徑140μm)。然后，將分離的細胞浮在培養基(Eagle氏基本培養基，含有10%胎牛血清和1g/l葡萄糖)上，并分別將1.5×106個細胞接種在用聚-L-賴氨酸包被的平皿(直徑35mm)上以開始培養(37℃，3%CO2)。24小時后，將培養基更換成含有試驗化合物的培養基并繼續培養9天。
開始培養后10天，經與對照組比較，在相差顯微鏡下評估軸突生長(NS)。結果示于下列表6中。
(++)與對照組比較，表現極強生長(+)與對照組比較，表現強生長(±)與對照組相同(-)不如對照組表6
藥理學試驗2(檢測小鼠背根神經細胞的初級培養物中的軸突長出)按照Horie等人(H.Horie.，FEBS，296，23(1990))的方法制備細胞。即，使用10至15周齡的C57BL/9雄性小鼠，在麻醉下放血處死動物，切除從頸椎到骶椎的脊柱。在HamF12培養基(FlowLaboratories)中剝脫已切掉背根和腹根的背根神經節的被膜，然后用0.25%膠原酶(WorthingtonBiochemicalCorporation)將神經節于37℃處理90分鐘。將培養基換成不含鈣和鎂的Hank氏生理緩沖液，并在室溫下用0.25%胰蛋白酶(FlowLabroatories)處理20分鐘。加入胰蛋白酶抑制劑(Sigma，100μg/ml)以終止酶反應，并使用帶帽的吸管研磨20分鐘。再次將培養基換成HamF12培養基，并使細胞穿過尼龍網篩(150μm)以除去已被分離出的細胞團。將細胞懸浮在含有N1添加劑〔Bottenstein，J.E.，Exp.Cell.Res.，125，183(1980)〕(加入60μg/ml卡那霉素)的HamF12培養基中。
將作為已于37℃受到10μg/ml昆布氨酸(KokenCellGen)包被處理3小時之培養基的聚-1-賴氨酸包被細胞園盤置于24小井平皿上，并接種神經細胞(5000-10000個細胞/皿)。將試驗化合物(濃度0.01mol/l)溶解在二甲基亞砜中并用磷酸鹽緩沖溶液稀釋，以調整到終濃度，然后加到培養物溶液中。于37℃在5%CO2-95%空氣相中將細胞培養7天。
為了檢測軸突長出，在開始培養后7天用磷酸鹽緩沖溶液洗細胞園盤并用4%多聚甲醛于4℃固定24小時，然后使用神經絲抗體(200KD，由BoehringerMannheimGmbH生產)，借助VecstatinABC藥盒(Vector)進行免疫染色。在顯微鏡下限制性地觀察細胞園盤的周邊，并按下述標準在與對照小井比例后估計神經絲的量(每小井全長)陽性(+)、假陽性(±)和陰性(-)。結果示于下列表7中。
表7
表7(續)
藥理學試驗3(檢測抗氧化作用)使用由于抗壞血酸誘導作用引起的脂過氧化反應檢測抗氧化作用(Shimada，O.andYasuda，H.BBA，489，163-172(1977))。
用Kato的方法(J.Biochem.，59，574(1966))從Wister大鼠的肝臟中得到微粒體部分。將該部分以1mg/ml的量加到60mM磷酸鉀緩沖溶液(含45mM氯化鉀，200μM抗壞血酸和20μM硫酸亞鐵)中并加入試驗化合物(0.1%二甲基亞砜)，然后將混合物于37℃保溫15分鐘。加入同樣量的10%三氯乙酸并離心所得物。收集上清部分并測定〔Klaassen，C.D.andPlaa，G.L.，Biochem.Pharmacol.，18，2019(1969))由于硫代巴比妥酸(TBA值)而決定的丙二醛的量。按下列公式計算抑制比率抑制比率＝｛1-(樣品的TBA值)/(對照組的TBA值)｝×100。表8中顯示了50%抑制濃度(ID50)。
表8
藥理學試驗4(C-GMP-PDE(V型)抑制作用)按照Hidaka等人(Hidaka，H.andAsano，I.，Biochem，Biophys.Acta，429，485-497(1976)的方法從人血小板中分離并純化PDE。即，用水洗得自健康成人的血小板，用Tris緩沖液漂浮并離心。然后，將其上清加于DEAE-纖維素柱上，基于乙酸鈉的濃度梯度分離成三個部分FⅠ、FⅡ和FⅢ。使用對C-GMP有高親和性的FI，檢驗試驗化合物的抑制作用。用在沒有藥物時對PDE活性的抑制比率表示藥物對PDE的影響。結果示于表9中。
表9
權利要求
1.由下列結構式代表的芴酮衍生物 (A)[其中Ra是氫原子，低級鏈烯基或乙酰基團；Rb和Rc是相同或不同的且為氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烯氧基、結構式 的基團(其中R8和R9相同或不同且代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基取代的低級烷基、嘧啶基或吡嗪基，且R8和R9可通過或不通過氮或氧原子與它們所連接的氮原子一起結合形成5元或6元飽和雜環，該雜環可含有或不含有選自低級烷基和低級烷氧基碳酰基團的取代基；且A是低級亞烷基)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團；Rd、Re、Rf和Rg是相同或不同的并且是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中R8和R9定義同上所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團；(1)當Ra、Rb、Rd、Re和Rf是氫原子時Rc和Rg必須不是甲基基團，(2)當Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時Rf必須不是甲基基團，(3)當Rb、Rc、Re和Rf是氫原子，且Ra是氫原子或乙酰基團時，Rg必須不是甲基基團，(4)當Ra、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時Rb和Rf必須不是甲基基團，(5)當Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氫原子，且Ra是氫原子或乙酰基時Rb必須不是烯丙基基團，(6)當Ra是氫原子時，Rb到Rg中的任何一至三個必須不是低級烷基或鹵原子，(7)當Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg是氫原子時Ra必須不是氫原子或乙酰基，(8)當Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是氫原子時Rf必須不是氰基取代的低級烷基基團，(9)當Rb和Rc是氫原子且Rd、Re、Rf和Rg中的任何一個是低級鏈烯基時，Rd、Re、Rf和Rg中的任何一個必須不是氫原子]或其鹽。
2.由下列結構式代表的芴酮衍生物 (B)〔其中Ra的定義同權利要求1所述;q是1至4的正整數，r是1至3的正整數;R1a有權利要求1中限定的Rb和Rc的同樣定義;R2a有權利要求1中限定的Rd和R9的同樣定義;條件是，(1)當Ra是氫原子或乙酰基且R2a是低級烷氧基時，R1a必須不是氫原子，(2)當R1a是氫原子且q是1時，R2a必須不是低級鏈烯基基團，以及(3)當Ra是氫原子且R1a和R2a代表氫原子、鹵原子或低級烷基時，r和q的總和必須不是2至4的正整數〕或其鹽。
3.由下列結構式代表的芴酮衍生物 (C)〔其中R1a、R2a、Ra和r定義同權利要求1或2中所述;Rh是氫原子、低級鏈烯基或乙酰基;s是1至3的正整數;條件是，(1)當R1a和R2a是氫原子時，Ra和Rh中的任何一個是乙酰基，且(2)當Ra和Rh是氫原子或乙酰基，且R2a是氫原子、r是1而R1a是甲氧基時，芴酮骨架的4位必須不是被R1a取代的〕或其鹽。
4.由下列結構式代表的芴酮衍生物 〔其中R1a、R2a、Ra、Rh、r和s定義同權利要求1、2或3中所述;條件是，(1)當Ra和Rh是氫原子或乙酰基時R1a和R2a必須不是氫原子，(2)當Ra和Rh是氫原子，r和s是1且R1a和R2a是甲基時，芴酮骨架的1位和8位必須不是被R1a和R2a取代的，以及(3)當Ra和Rh是氫原子，r和s是1且R1a和R2a是鹵原子時，芴酮骨架上的3和6位必須不是被R1a和R2a取代的〕或其鹽。
5.根據權利要求1的芴酮衍生物，其中Rb和Rc代表氫原子、低級鏈烯基基團或低級烷基基團，或其鹽。
6.根據權利要求1的芴酮衍生物，其中Rb和Rc代表鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中A、R8和R9定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低基烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
7.根據權利要求5的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表氫原子、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基或鹵原子，或其鹽。
8.根據權利要求5的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表下列結構式的基團 (其中R8、R9和A定義同上所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基基團，可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團，苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
9.根據權利要求6的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表氫原子、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基或鹵原子，或其鹽。
10.根據權利要求6的芴酮衍生物，其中Rd、Re、Rf和Rg代表下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
11.根據權利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是氫原子，或其鹽。
12.根據權利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是低級鏈烯基，或其鹽。
13.根據權利要求2的芴酮衍生物，其中R1a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷硫基或低級烷基，或其鹽。
14.根據權利要求2的芴酮衍生物，其中R1a是鹵原子、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中A、R8和R9定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
15.根據權利要求13的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基或鹵原子，或其鹽。
16.根據權利要求13的芴酮衍生物，其中R2a是下式的基團(其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
17.根據權利要求14的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級烷氧基、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烯氧基或鹵原子，或其鹽。
18.根據權利要求14的芴酮衍生物，其中R2a是下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
19.根據權利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是氫原子，或其鹽。
20.根據權利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是低級鏈烯基基團，或其鹽。
21.根據權利要求3的芴酮衍生物，其中R1a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、下式的基團 (其中A、R8和R9定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基或羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基，或其鹽。
22.根據權利要求3的芴酮衍生物，其中R1a是低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烯氧基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
23.根據權利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
24.根據權利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是低級烷氧基或低級鏈烯氧基基團，或其鹽。
25.根據權利要求22的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級鏈烯基基團、低級烷基基團、鹵原子，下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
26.根據權利要求21的芴酮衍生物，其中R2a是低級烷氧基基團或低級鏈烯氧基基團，或其鹽。
27.根據權利要求3的芴酮衍生物，其中r和s代表1或2;芴酮骨架的1-和/或3-位是被R1a取代的;芴酮骨架的6-和/或8-位是被R2a取代的;當r是1時，R1a有如權利要求3中限定的同樣含義，且當r是2時，一個R1a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基基團或鹵原子而另一個R1a是氫原子、低級烷基基團、下式的基團 (其中A、R8和R9定義同權利要求1中所述)、鹵原子、低級鏈烯基、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基或羥基取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團;當s是1時，R2a有如權利要求3中限定的同樣含義，且當s是2時，一個R2a是氫原子、低級烷基、低級鏈烯基或下式的基團 (其中A、R8和R9定義同權利要求1中所述)而另一個R2a是鹵子、下式的基團 (其中A、R8和R9定義同上所述)、低級鏈烯基、低級烷基、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
28.根據權利要求3的芴酮衍生物，其中r和s代表1或2;芴酮骨架的1和/或3位是被R1a取代的;芴酮骨架的6和/或8位是被R2a取代的;R1a和R2a代表氫原子、低級烷基或低級鏈烯基基團，或其鹽。
29.根據權利要求21至28的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氫原子或乙酰基團，或其鹽。
30.根據權利要求21至28的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表低級鏈烯基基團，或其鹽。
31.根據權利要求4的芴酮衍生物，其中R1a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基基團或鹵原子，或其鹽。
32.根據權利要求4的芴酮衍生物，其中R1a是低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烯氧基基團、下式的基團 (其中A、R8和R9的定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、羥基基團取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團，或其鹽。
33.根據權利要求31的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基基團或鹵原子，或其鹽。
34.根據權利要求31的芴酮衍生物，其中R2a是低級烷氧基、低級鏈烯氧基基團，下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
35.根據權利要求32的芴酮衍生物，其中R2a是氫原子、低級鏈烯基、低級烷基基團或鹵原子，或其鹽。
36.根據權利要求32的芴酮衍生物，其中R2a是低級烷氧基、低級鏈烯氧基基團、下式的基團 (其中R8、R9和A定義同權利要求1中所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基，或其鹽。
37.根據權利要求31至36的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氫原子或乙酰基團，或其鹽。
38.根據權利要求31至36的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表低級鏈烯基基團，或其鹽。
39.1，3，6，8-四丙基-2，5-二羥芴酮。
40.1，3，6，8-四丙基-2，5-二乙酰氧基芴酮。
41.1，6-二烯丙基-2，5-二羥芴酮。
42.1，4-二烯丙基-2，5-二羥芴酮。
43.含有作為活性成分的權利要求1的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
44.含有作為活性成分的權利要求2的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
45.含有作為活性成分的權利要求3的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
46.含有作為活性成分的權利要求4的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
47.含有作為活性成分的權利要求39的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
48.含有作為活性成分的權利要求40的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
49.含有作為活性成分的權利要求41的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
50.含有作為活性成分的權利要求42的化合物的中樞或外周神經退化修復或保護劑。
51.根據權利要求7、8、9或10的芴酮衍生物，其中Ra是乙酰基團，或其鹽。
52.根據權利要求15、16、17或18的芴酮衍生物，其中Ra是乙酰基團，或其鹽。
53.根據權利要求21至28中任一項的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表乙酰基團，或其鹽。
54.根據權利要求21至28中任一項的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氫原子，或其鹽。
55.根據權利要求31至36中任一項的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表氫原子，或其鹽。
56.根據權利要求31至36中任一項的芴酮衍生物，其中Ra和Rh代表乙酰基團，或其鹽。
57.修復或防止中樞或外周神經退化的方法，其包括使用由下列結構式代表的芴酮衍生物 (1)〔其中R1是氫原子、羥基、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基基團、下式的基團 (其中R8和R9是相同或不同的并代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基取代的低級烷基基團、嘧啶基或吡嗪基基團、且R8和R9可通過或不通過氮或氧原子與它們所連接的氮原子一起結合形成5元或6元飽和雜環，該雜環可含有或不含有選自低級烷基和低級烷氧基碳酰基團的取代基;且A是低級亞烷基)、咪唑基取代的低級烷基基團、低級烷氧基取代的低級烷基基團、羥基基團取代的低級烷氧基-低級烷氧基取代的低級烷基基團或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基基團;R2是氫原子、羥基、低級鏈烯基、低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級鏈烯氧基、下式的基團 (其中R8和R9定義同上所述)、咪唑基取代的低級烷基、低級烷氧基取代的低級烷基、吡啶硫基取代的低級烷基、可含有或不含有作為苯環上取代基之低級烷氧基的苯硫基取代的低級烷基基團、苯并咪唑硫基取代的低級烷基、咪唑硫基取代的低級烷基、低級烷酰基、環烷硫基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基或低級三烷基取代的銨取代的低級烷基。p和q代表1至4的正整數;條件是R1和R2可以是相同或不同的〕或其鹽。
58.生產由下列結構式代表的芴酮衍生物的方法 〔其中R1、R2、p和q的定義如權利要求57中所述〕，該方法包括使下式化合物 〔其中R1、R2、p和q的定義如權利要求57中所述〕經受環化反應。
全文摘要
本發明提供了由下列結構式(A)代表的芴酮衍生物(其中R
文檔編號C07D233/60GK1110875SQ94190385
公開日1995年10月25日 申請日期1994年6月15日 優先權日1993年6月18日
發明者田中達義, 櫻井庸二, 藤澤信孝, 本鄉修, 西孝夫 申請人:大塚制藥株式會社