喹諾酮衍生物的制作方法

專利名稱：喹諾酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的喹諾酮衍生物。
本發明的喹諾酮衍生物以下述通式(1)表示 (1)〔其中，R1是氫原子，氟原子或甲基;R是下式基團 (R2是甲基，三氟甲基或硝基)或是下式基團 (R3是氟原子，p是2或3的整數);n是整數2或3〕。
本發明的喹諾酮衍生物對于抑制血小板粘連具有很強的活性并對心血管系統顯示很低的付作用，可用作治療和預防動脈硬化及血栓形成疾病的藥劑。
日本專利申請(公開)No45220/1988(相當于EP-A-0240015及US-A-5，008，274)公開了如下通式表示的喹諾酮化合物 (其中R是有1-4個選自氮，氧及硫的雜原子的不飽和雜環基，所述不飽和雜環基在雜環上可以有1-3個選自下述基團的取代基氧;硫;苯基;在苯環上有1-3個選自低級烷基，鹵代低級烷基，鹵原子，羥基，氨基，低級烷氨基，羧基及低級烷氧基取代基的苯基;環烷基;苯硫基;低級烷基;有選自氨基，低級烷氨基和羧基中的1-2個取代基的低級烷基;氨基;羥基;氰基;羧基;低級烷氧羰基;在苯環上有羥基作為取代基的苯基-低級烷基;在苯環上有低級烷基作為取代基的苯基磺酰基;低級烷氧基取代的苯基-低級烷基;低級烷硫基;低級鏈烯基;低級烷氧基和吡啶基;
R1是氫原子，低級烷基或苯基-低級烷基;
R2是氫原子，鹵原子，低級烷基磺酰氧基，低級烷氧基或羥基;
Z是氧原子，硫原子，式 的基團，式 的基團，式 的基團(其中R3是氫原子或低級烷基)或者式-NH-的基團;
A是低級鏈烯基;
X是氧原子，硫原子，式-SO-的基團或式-SO2-的基團;
n是0或1的整數;以及喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵)。
因為上述喹諾酮衍生物及其鹽具有抑制血栓形成性粘連的活性，因而它們不僅可用于治療和預防動脈硬化，局部缺血性心臟病，慢性動脈梗阻和急性或慢性腎炎，而且也用于人工滲析和人工器官移植等。
通式(1)表示的某些本發明的喹諾酮衍生物在化學結構方面類似于現有技術文獻中公開的上述喹諾酮化合物;但本發明的喹諾酮衍生物沒有被公開過。而且如下述藥理學試驗結果所顯示的，本喹諾酮衍生物甚至和具有最類似于本發明喹諾酮衍生物的化學結構的現有技術化合物比較，對于抑制血小板粘連也具有極強的活性。
動脈硬化是和動脈壁的肥大，硬化及退化有關的動脈損傷，而且經常由于血栓形成而被復雜化，并造成各種器官組織(例如腦，心臟及末稍血管)的局部缺血疾病。眾所周知，血小板和動脈硬化的發作及進展關系十分密切(參見RussellRossetal.，Proc.Natl.Acad.SciUSA，Vol.71，p.1207，1974;Russell.Rossetal.，NewEnglJ.MedVol.314，p.488，1986)。也就是說，在動脈硬化發作的最初階段，動脈的內皮細胞由于受到紊亂因素如高血壓，高血脂，吸煙，激素、細菌，5-羥色胺，血栓烷A2等的作用被脫皮，并且血小板被粘連到受傷的動脈壁上。這種血小板的粘連是形成血栓的最初反應，所粘連的血小板通過纖維蛋白原能引起和其它血小板的凝聚，并且在細胞外從凝聚的血小板顆粒可以釋放出生理活性物質如血栓烷A2，5-羥色胺，ADP(二磷酸腺甘)，PDGF(血小板生長因子)等。所釋放的血栓烷A2，5-羥色胺及ADP能損傷動脈的內膜，PDGF能引起(1)動脈內膜的平滑肌細胞向動脈內膜的遷移作用及(2)平滑肌細胞的增生，這將引起動脈內膜的肥大并促進動脈硬化。因之，具有抑制血小板粘連活性的物質能抑制動脈內膜的肥大或血小板的凝聚，因此能有效地用于治療和預防局部缺血疾病如動脈硬化及血栓形成。
許多抗血小板藥物被開發可用作局部缺血病的藥物，它們被用于抑制血小板的凝聚并抑制血流中血栓的形成，但不能抑制動脈內膜的肥大。本發明的喹諾酮衍生物能抑制血栓的形成，也能抑制動脈內膜的肥大，因之能維持正常的血流。在臨床應用中，本喹諾酮衍生物能有效地用于治療和預防大腦疾病如腦梗死，瞬時腦局部缺血，腦動脈硬化等;心臟疾病如心肌梗死，心絞痛等;未稍循環疾病如慢性動脈硬化，伯格癥(血栓閉塞性脈管炎)等;腎病如腎小球性腎炎，腎性高血壓等。本喹諾酮衍生物也能用于血液循環重建手術如人工血管移植術等;經皮的血液循環重建手術中再狹窄的防止，如PTA(經皮的經管腔血管成形術)，PTCA(經皮的經管腔冠狀血管成形術)，PTCR(經皮的經管腔冠狀造管狀)等;在人工滲析，人造器官植入，間歇性跛行，膠原蛋白病，糖尿病，由于局部激動引起的職業性健康傷害等中的血液循環的改進;神經官能癥及綜合癥的治療等。
通式(1)表示的本發明化合物包括①通式(1)化合物，其中R1是氫原子并且R是式 基團(R2定義同上)，②通式(1)化合物，其中R1是氫原子并且R是式 基團(R3和p定義同上)，③通式(1)化合物，其中R1是氟原子并且R是式 基團(R2定義同上)，④通式(1)化合物，其中R1是氟原子并且R是式 基團(R3和p定義同上)，⑤通式(1)化合物，其中R1是甲基并且R是式 基團(R2定義同上)，⑥通式(1)化合物，其中R1是甲基并且R是式 基團(R3和p定義同上)。
在上述化合物中，R1特別優選氫原子;式 特別優選2-甲基苯基，2-硝基苯基或2-三氟甲基苯基;式 基團特別優選2，3，4-三氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2，4，5-三氟苯基或2，4-二氟苯基;n優選3。
本喹諾酮衍生物包括外消旋化合物，s-(+)化合物和R-(-)化合物。其中，s-(+)化合物是特別優選的。
本發明的通式(1)喹諾酮衍生物可用各種方法制備，這些方法的實例可用以下反應式表示反應式-1
(其中，R，R1和n定義同上;X是鹵原子，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。
X表示的低級烷基磺酰氧基的具體實例是甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，丙磺酰氧基，異丙磺酰氧基，丁磺酰氧基，叔丁磺酰氧基，戊磺酰氧基，己磺酰氧基。芳磺酰氧基的具體實例是苯磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基，2-甲基苯磺酰氧基，4-硝基苯磺酰氧基，4-甲氧基苯磺酰氧基，3-氯苯磺酰氧基和α-萘磺酰氧基。芳烷基磺酰氧基的具體實例是芐基磺酰氧基，2-苯乙基磺酰氧基，4-苯丁基磺酰氧基，4-甲基芐基磺酰氧基，2-甲基芐基磺酰氧基，4-硝基芐基磺酰氧基，4-甲氧芐基磺酰氧基，3-氯芐基磺酰氧基和α-萘甲基磺酰氧基。鹵原子的具體實例是氟，氯，溴和碘。
通式(2)化合物和通式(3)化合物的反應可在堿性化合物存在下，在適當溶劑中或在無任何溶劑情況下進行。堿性化合物可以廣泛地從已知堿性化合物中選擇，包括無機堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸銀等;堿金屬如鈉，鉀等;醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，以及有機堿如三乙胺，吡啶，N，N-二甲胺，N-甲基嗎啉，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮雜雙環〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)，1，4-二氯雜雙環〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等。至于溶劑，對反應無付作用的任何惰性溶劑均可被采用，包括例如醇類如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，乙二醇等;醚類如乙醚，四氫呋喃，二惡烷，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚等;酮類如丙酮，甲乙酮等，芳香烴如苯，甲苯，二甲苯等，酯類如乙酸甲酯，乙酸乙酯等;以及非質子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，六甲基磷酰三胺(HMPA)等。反應可以在金屬碘化物如磺化鈉，碘化鉀等存在下完成。在上述反應中使用的化合物(2)和化合物(3)的比例無特殊限制，可在廣泛范圍內適當選擇，例如對于每摩爾化合物(2)，通常可使用約1-5摩爾的化合物(3)，優選1-3摩爾。對反應溫度無嚴格限制，通常約為室溫至200℃，優選50-150℃，反應通常在約5分鐘至30小時內完成。
式(4)化合物的氧化通常在氧化劑存在下，在適當溶劑中進行。氧化劑可以是能將硫化物基氧化成亞砜基的任何已知氧化劑，包括例如過酸如過甲酸，過乙酸，三氟過乙酸，過苯甲酸，間-氯過苯甲酸，鄰羰基過苯甲酸等;過氧化氫;烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫，過氧化氫基異丙苯等(1)和鈦的四烷氧基化物如四異丙氧基鈦等(2)的結合物;重鉻酸;重鉻酸鹽如重鉻酸鈉，重鉻酸鉀等，高錳酸;高錳酸鹽如高錳酸鈉，高錳酸鉀等。溶劑包括水，有機溶劑如甲酸，乙酸，三氟乙酸等;醇類如甲醇，乙醇等;鹵代烴如氯仿，二氯乙烷，二氯甲烷等;及其混合物。通常反應在約-20℃-40℃下進行較好，優選約-20℃至室溫。通常反應在0.5-70小時完成。對于每摩爾化合物(4)，所需使用的氧化劑數量通常至少為1摩爾，優選1-1.5摩爾。當所用氧化劑是烷基過氧化氫和鈦的四烷氧基化物的結合物時，對每摩爾化合物(4)優選使用1-5摩爾的量。
在上述反應中，通過往反應體系中加不對稱誘導試劑如旋光活性二烷基酒石酸〔例如D-(-)酒石酸二乙酯或L-(-)酒石酸二乙酯〕或萘酚(例如聯萘酚)，可能以高產量和高純度得到旋光活性的化合物(1)。旋光活性化合物(1)用常規方法進行數次重結晶，可將它制成高純度的化合物(1)。所用不對稱誘導試劑的數量為對每摩爾化合物(4)約用1-5摩爾為好。當要制備旋光活性化合物(1)時，所用氧化劑最好是烷基過氧化氫和鈦的四烷氧基化合物的混合物。當用這種氧化劑時，以相對于化合物(4)為0.1-1當量的數量加入分子篩或水可使反應順利進行。
反應式2
(其中，R1，R2，n和X定義同上;R4是氯原子，溴原子或碘原子)。
化合物(2)和化合物(5)的反應以及化合物(6)的氧化反應分別在和反應式-1中化合物(2)和化合物(3)及化合物(4)的氧化反應相同的條件下進行。
將化合物(7)轉變成化合物(1a)的反應可通過催化還原反應進行。至于催化反應的催化劑，可使用常規使用的那些催化劑，如氧化鉑，鉑，鉑黑，鈀，鈀黑，鈀-炭，瑞尼鎳等。所用催化劑的合適數量通常為所用化合物(7)重量的0.02-1倍。催化還原在溶劑如水，低級醇(例如甲醇乙醇或異丙醇)，醚(例如四氫呋喃或乙醚)等中進行，所用氫壓通常為1-20atm，優選1-10atm，同時充分振蕩。還原反應通常在-30℃至所用溶劑的沸點之間進行，優選0-100℃，通常在0.5-20小時內完成。往反應體系中加入堿性化合物(如三乙胺)有利于反應的進行。
化合物(7)用作合成化合物(1)的中間體，例如，當用旋光活性化合物(7)作上述中間體時，能以高產量及高純度得到旋光活性化合物(1)。
反應式-3
(其中，R，R1，n和X定義同上，R5是氫原子或堿金屬如鈉或鉀等)。
化合物(8)和化合物(9)的反應以及化合物(8)和化合物(10)的反應在和反應式-1中化合物(2)和化合物(3)的反應所用的相同條件下進行，只是通常對于每摩爾的化合物(9)或化合物(10)使用約1-5摩爾量的化合物(8)，優選約1-2摩爾。化合物(4)的氧化在反應式-1中被描述。
反應式-4
(其中，R1和n定義同上，X1是鹵原子或芳磺酰氧基，R6和R7分別表示低級烷基)化合物(11)和化合物(12)的反應在溶劑存在下進行。溶劑包括例如芳烴如苯，甲苯和二甲苯等;低級醇如甲醇，乙醇，異丙醇等，醚類如二惡烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，乙醚等;以及極性溶劑如N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等。反應可使用堿性化合物作為酸除去劑以使反應更順利進行。堿性化合物可舉出碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉碳酸氫鈉，氨基鈉，氫化鈉，叔胺(例如三乙胺和三丙基胺)，吡啶和喹啉。所用化合物(11)的合適數量一般為每摩爾化合物(12)用至少1摩爾，優選1-2摩爾。反應通常在室溫至150℃下進行較理想，優選室溫至100℃，通常于約1.5-15小時完成。
水解反應可以在無機酸如鹽酸，硫酸等存在下，在溶劑如水，醇(例如甲醇，乙醇，異丙醇)，醚(例如乙醚或四氫呋喃)等中，于室溫至所用溶劑沸點之間，進行30分鐘至15小時可成功地完成。
化合物(13)和丙二酸(14)的反應可在適當溶劑中，在堿性化合物存在下進行。溶劑可以是在化合物(1)和化合物(12)的反應中所用的任何溶劑或是極性溶劑如吡啶等。堿性化合物可以例舉出無機堿如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，氨基鈉，氫化鈉等，以及有機堿如三乙胺，三丙基胺，哌啶，吡啶，喹啉等。化合物(13)和所用丙二酸的比例為每摩爾前者至少用1摩爾，通常為2-7摩爾后者的量是合適的。該反應通常在0-200℃進行，優選約70-150℃，在約1-10小時內完成。
將化合物(15)變成化合物(1)的反應例如在適當溶劑中，使用還原催化劑將化合物(15)還原來完成。溶劑包括例如水，乙酸，醇類如甲醇，乙醇，異丙醇等，烴類如己烷，環己烷等;醚類如二甘醇二甲醚，二惡烷，四氫呋喃，乙醚等，酯類乙酸-乙酯，乙酸甲酯等，以及非質子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺等。至于催化還原用的催化劑，例如可使用鈀、鈀黑，鈀-炭，鉑，氧化鉑，亞鉻酸銅，瑞尼鎳等。所用催化劑數量為化合物(15)重量的0.02-1倍為合適。反應在氫壓1-10atm下，通常于室溫至200℃，優選約50-150℃下進行，并于0.5-10小時完成。向反應體系中加堿性化合物(例如三乙胺)可使反應進行順利。
在反應式-3及反應式-4中，當化合物(10)或(12)用旋光活性化合物時，可得到旋光活性化合物(1)。
在每個上述反應式中，每一作為原料所使用的化合物(3)，(5)，(9)，(10)和(12)例如可通過下述反應式表示的方法來制備。
反應式-5
(其中，R，R2，R4，R6和R7定義同上)。
將化合物(16)變成化合物(17)的反應以及將化合物(18)變為化合物(19)的反應可通過(1)在適當溶劑中使化合物(16)或(18)和硫光氣反應或者(2)使化合物(16)或(18)和二硫化碳在適當溶劑中，在堿性化合物存在下反應，并成功地將反應產物和脫水劑如二環己基碳化二亞胺，羰基咪唑等在適當溶劑中反應來完成。
在上述反應(1)中所用溶劑可以是對反應無付作用的任何溶劑，可以例舉出醇類如乙醇，甲醇，異丙醇等;鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等;芳烴如苯，甲苯，二甲苯;醚類如二惡烷，二甘醇二甲醚，乙醚，四氫呋喃等，以及極性溶劑如二甲亞砜，六甲基磷酰三胺等，反應(1)通常于室溫至150℃下進行，優選室溫至100℃，約1-10小時完成。每摩爾硫光氣至少需1摩爾化合物(16)或(18)，優選1-3摩爾。
在上述反應(2)中使用的溶劑可以是在反應式(1)中使用的任何溶劑或是其它溶劑如吡啶等。堿性化合物可舉出無機堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，金屬鈉，金屬鉀，氨基鈉等，以及有機堿如N，N-二甲基苯胺，哌啶，吡啶，三乙胺，乙酸鈉，乙酸鉀等。反應(2)通常在0-100℃進行，優選0-70℃，通常于約1-15小時完成。所需使用的二硫化碳的量通常為每摩爾化合物(16)或(18)用1-20摩爾二硫化碳，優選1-10摩爾。
在和脫水劑的隨后反應中，所用溶劑可以是在化合物(16)或(18)和二硫化碳的上述反應中使用的任何溶劑。反應通常在0-100℃進行，優選0-70℃，通常在約1-15小時完成。所需脫水劑的量為每摩爾化合物(16)或(18)用至少1摩爾脫水劑是合適的，優選1-2摩爾。
化合物(17)和化合物(20)的反應以及化合物(19)和化合物(20)的反應可在適當溶劑存在下或不用任何溶劑進行。溶劑可以是使化合物(16)或(18)轉化成化合物(17)或(19)的反應中所提到的任何溶劑。反應通常在0-200℃進行，優選約0-150℃，通常在5分鐘至5小時完成。所需的化合物(20)的數量至少為每摩爾化合物(17)或(19)用1摩爾化合物(20)，優選1-2摩爾。
隨后的除去醇的反應在適當溶劑中，或不用任何溶劑，在礦酸如鹽酸，硫酸等存在下，在室溫至150℃，優選約室溫至120℃下進行，并于10分鐘至10小時完成。所用溶劑可舉出水;醇類如甲醇，乙醇，異丙醇等;醚類如乙醚，四氫呋喃等以及它們的混合物。
反應式-6
(其中，R，n，X1和X定義同上)化合物(3)和化合物(21)的反應在和反應式-1中化合物(2)和化合物(3)的反應的相同條件下進行。化合物(22)的氧化作用在和反應式-1中化合物(4)的氧化反應相同的條件下進行。
將化合物(22)變成化合物(9)以及將化合物(12)變成化合物(10)的反應可如下述方法進行。例如當化合物(9)或(10)中的X是鹵原子時，上述每個反應在鹵化劑存在下，在適當溶劑中或不用任何溶劑進行。鹵化劑可舉出氫鹵酸如鹽酸，氫溴酸等;N，N-二乙基-1，2，2-三氯乙烯胺，五溴化磷，氧氯化磷及二氯亞硫酰。所需的鹵化劑量至少是等當量的，通常可大大過量于化合物(22)或(12)。溶劑可舉出醚類如二惡烷，四氫呋喃，乙醚等;以及鹵代烴如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳等。上述每一反應通常在-20℃-150℃進行，優選-20℃-80℃，并且通常在約10分鐘至6小時完成。
當化合物(9)和(10)中的X是低基烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基時，每個反應是通過在堿性化合物存在下，在適當溶劑中使化合物(22)或(12)和式R8X1(23)表示的化合物反應來實現(R8是低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，以及X1定義同上)。溶劑和堿性化合物可以是反應式-1中的化合物(2)和化合物(3)反應中所述的任何溶劑或堿性化合物。每個反應通常在0-200℃下進行，優選約0-100℃，并且通常在約5分鐘至10小時完成。所需化合物(23)的數量為對于每摩爾化合物(22)或(12)，至少用1摩爾，優選1-2摩爾。
每個用上述反應式制備的想要獲得的化合物均能容易地從反應體系中分離并用常規方法提純。分離方法可舉出溶劑萃取，稀釋，重結晶，柱層析及制備薄層層析。
不言而喻，本發明的化合物包括旋光活性異構體及立體異構體。
本發明的每個化合物通常均以普通的藥物制劑形式被使用。藥物制劑用通常使用的稀釋劑和賦形劑如填料，填充劑，粘合劑，潤濕劑，崩解劑，表面活性劑，潤滑劑等來制備。根據用藥的目的，藥物制劑可制成各種形式。典型的形式包括片劑，丸劑，粉劑，溶液，懸浮液，乳液，顆粒劑，膠囊，栓劑，針劑(例如溶液或懸浮液)等。在制備片劑時，可使用本技術領域內的各種載體。載體可舉出賦形劑如乳糖，白糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸鈣高嶺土，結晶纖維素，硅酸等;粘合劑如水，乙醇，丙醇，純糖漿，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明膠溶液，羧甲基纖維素。紫膠片，甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑如干淀粉，藻酸鈉，粉狀瓊脂，粉狀昆布多糖，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧乙烯脫水山梨醇-脂肪酸酯，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸單甘油酯，淀粉，乳糖等;崩解抑制劑如白糖，淀粉，可可脂，加氫油等;吸附促進劑如季銨鹽，十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑如甘油，淀粉等;吸附劑如淀粉，乳糖，高嶺土，膨潤土，膠體硅酸等;潤滑劑如細滑石，硬脂酸鹽，硼酸粉末，聚乙二醇等。如果需要，片劑可制成普通的包衣片劑如糖包衣片劑，明膠包衣片劑，腸溶衣片劑，膜包衣片劑等，或者雙層或多層片劑。在制備丸劑時可使用本技術領域公知的各種載體。這些載體可舉出賦形劑如葡萄糖，乳糖，淀粉，可可脂，硬化的植物油，高嶺土，滑石等;粘合劑如粉狀金合歡，粉狀黃蓍膠，明膠，乙醇等;崩解劑如昆布多糖，瓊脂等。在制備栓劑時，可使用本技術領域公知的載體，這些載體例如是聚乙二醇，可可脂，高級醇，高級醇的酯，明膠及半合成甘油酯。在制備注射劑時，(溶液，乳液或懸浮液)，可將其滅菌并優選制成對血液等滲的。在制備溶液，乳液或懸浮液時，可使用本領域公知的稀釋劑，如水，乳酸水溶液，乙醇，丙二醇，乙氧基異硬脂醇，聚氧-異硬脂醇及聚氧乙烯脫水山梨醇-脂肪酸酯。在這種情況下，注射液可含數量上足以使該注射液等滲的氯化鈉，葡萄糖或甘油并且還可含有通常使用的增溶劑，緩沖劑，潤膚劑等。如果需要，藥物制劑還可含著色劑，防腐劑，香料，調味劑，甜味劑及其它藥物。在制備糊劑，軟膏及膠體形式的本發明藥物制劑時，可使用稀釋劑如白凡士林，石臘，甘油，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅，膨潤土等。
含在本發明藥物制劑中的通式(1)化合物或其鹽的數量無特殊限制，能從很寬的范圍內適當地選擇，但理想的數量在藥物制劑中占1-70%重。
本發明藥物制劑的給藥方法沒有特別限制。它決定于制劑的形式，患者的年齡，性別以及其它狀況，以及病況等。例如，片劑，丸劑，溶液，懸浮液，乳液，顆粒劑，膠囊均可口服給藥。針劑可靜脈給藥，或者如果必要的話，可以和普通的葡萄糖，氨基酸等的輔助溶液的混合物的形式單獨地使用肌肉內，真皮內，皮下或腹膜內給藥的方式。栓劑可直腸內給藥。
本發明藥物制劑的劑量可根據給藥方法，患者的年齡，性別，其它條件以及疾病狀況而適當選擇。但合適的劑量一般是每天，每公斤體重0.06-100mg的活性成份即通式(1)的化合物或其鹽。一天內可分2-4份給藥。
本發明在下文中通過制劑例，參考例，實施例和藥理試驗具體說明。
制劑例1片劑的制備成份數量(g)6-｛3-〔1-(2-硝基苯基)-2-咪唑基〕-亞磺酰丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮5乳酸(日本藥品級)50
玉米淀粉(日本藥品級)25結晶纖維素(日本藥品級)25甲基纖維素(日本藥品級)1.5硬脂酸鎂(日本藥品級)1本發明的上述化合物，乳酸，玉米淀粉，結晶纖維素充分混合，混合物用5%甲基纖維素水溶液制成顆粒，將顆粒通過200目篩并小心干燥。干燥的顆粒用普通方法制成1000片片劑。
制劑例2，膠囊的制備成份數量(g)6-｛3-〔1-(2，4-二氟苯基)-2-咪唑基)亞磺酰基丙氧基〕-3，4-二氫喹諾酮10乳酸(日本藥品級)80淀粉(日本藥品級)30滑石(日本藥品級)5硬脂酸鎂(日本藥品級)1上述組份被精細研磨并充分混合得到均勻的混合物，將混合物填入口服膠囊內，每個有合適的大小，由此制成1000個膠囊。
制劑例3針劑的制備成份數量(g)6-｛3-〔1-(2-三氟甲基苯基)-2-咪唑基)亞磺酰基丙氧基〕-3，4-二氫喹諾酮1
聚乙二醇(分子量4，000，日本藥品級)0.3氯化鈉(日本藥品級)0.9聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(日本藥品級)0.4偏亞硫酸氫鈉0.1對羥基苯甲酸甲酯(日本藥品級)0.18對羥基苯甲酸丙酯(日本藥品級)0.02注射用蒸餾水100(ml)80℃，攪拌下將上述對羥基苯甲酸酯，偏亞硫酸氫鈉及氯化鈉溶在一半上述體積的蒸餾水之中。將溶液冷至40℃，往其中溶入本發明化合物，聚乙二醇和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，往所得溶液中加入其余量的蒸餾水調至最終體積，用適當的濾紙過濾以便滅菌，由此制得注射液。
參考例1往200ml苯中加22g2-硝基苯胺和6.6ml硫光氣，將混合物回流2小時，冷后過濾除去所得晶體并且將濾液濃縮，將所得殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫劑乙酸乙酯/正己烷＝0/1-1/10)，得8.0g2-硝基苯基異硫氰酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.35-7.50(2H，m)，7.63(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)
參考例2在800ml吡啶中溶解275ml二硫化碳和93ml三乙胺，往該溶液中加125g4-溴-2-甲基苯胺。混合物于室溫下攪拌過夜，往其中加138.5g1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)。將混合物攪拌過夜。通過蒸餾出吡啶，往殘留物中加正己烷，過濾除去所得沉淀(DC-硫尿)，濃縮濾液，殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫液正己烷)，得138g4-溴-2-甲基苯基異硫氰酸酯，為白色晶體。熔點43-45℃。
參考例3用100ml2，4-二氟苯胺，138ml三乙胺，400ml二硫化碳和500ml吡啶及206gDCC，使用和參考例2相同的方法得到147g2，4-二氟苯基異硫氰酸酯，為無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm6.8-7.0(2H，m)，7.17(1H，m)參考例4冰冷卻下將105.5ml2，2-二乙氧基乙胺滴加到138g4-溴-2-甲基苯基異硫氰酸酯中，將混合物攪拌10分鐘，再于100℃攪拌10分鐘。將混合物冷卻，往其中加500ml8N鹽酸，將混合物回流2小時，過濾收集所得晶體，用水充分洗滌并干燥，得110g1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-巰基咪唑。
白色棱晶，熔點241℃(分解)參考例5使用147g2，4-二氟苯基異硫氰酸酸，150ml2，2-二乙氧基乙胺及150ml6N鹽酸并用和參考例4相同的方法，制得118g1-(2，4-二氟苯基)-2-巰基咪唑，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δppm6.91(1H，s)，6.94(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.7(1H，m)參考例6使用6g2-硝基苯基異硫氰酸酯，5.8ml2，2-二乙氧基乙胺和100ml6N鹽酸并使用和參考例4相同的方法，制得2.5g1-(2-硝基苯基)-2-巰基咪唑。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.12(1H，s)，7.32(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)參考例7在300ml二甲基甲酰胺中溶解89g6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氫喹諾酮和110g1-(4-溴-2-甲基苯基-2-巰基咪唑，于室溫下往該溶液中慢慢加66.7g碳酸鉀，混合物于80℃攪拌2小時以便加快反應。反應混合物用乙酸乙酯萃取，油層用水充分洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，所得棕色油狀物用硅膠柱層析法提純(洗脫液為氯仿/甲醇＝50/1)。所得粗晶體從乙醇中重結晶，得118g6-｛3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。棱晶，溶點為117-120℃。
參考例8使用40g6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氫喹諾酮，42.6g1-(2，4-二氟苯基)-2-巰基咪唑，36mlDBU和600ml異丙醇并使用和參考例7相同的方法，制得42.4g6-｛3-(2，4-二氟苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基-3，4-二氫喹諾酮。
白色棱晶(從乙醇-正己烷中重結晶)熔點133-134℃參考例9往800ml用分子篩充分干燥過的二氯乙烷中加52.5ml四異丙氧基鈦和119.2mlD-(-)酒石酸二乙酯，將混合物攪拌30分鐘，在該溶液中溶解82g6-｛3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基-3，4-二氫喹諾酮。往其中加0.78ml水，將混合物攪拌30分鐘。反應器內用氮氣充分吹掃并且用甲醇-冰冷卻反應器中的反應物。往其中加103.8ml氫過氧化枯烯，將混合物于5℃攪拌64小時以便加快反應。反應完成之后，反應混合物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/10/1)，用乙醇重結晶三次，得24.5g(S)-(+)-6-｛3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基-3，4-二氫喹諾酮。
無色棱晶旋光純度接近100%(對映體過量)〔α〕24D19.6°(C＝1.0，甲醇)熔點156-158℃測定旋光純度的高效液相層析在下述條件下進行柱子DAICEUCHIRALCELOJ4.6mm×250mm(DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD產品)移動相正己烷/異丙醇/二乙胺＝400/600/1流動速度0.6ml/min紫外光254nm保留時間34.5分鐘。
參考例10380g1-(2-甲基苯基)-2-巰基咪唑，300g碳酸鉀和400g3-氯丙醇用5l，二甲基甲酰胺混合在一起，混合物于60℃攪拌5小時，過濾反應混合物，濾液在減壓下蒸餾，殘留物溶在乙酸乙酯中，溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，殘留物溶在1l1∶2的乙醚和正己烷的混合物中，將溶液在冰浴上靜置，得到430g3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙醇。無色針狀晶體，熔點47-48℃(從乙醚-正己烷中重結晶)1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-1.95(2H，m)，2.09(3H，s)，3.32(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，t，J＝7Hz)，5.83(1H，brs)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.21(1H，d，J＝7Hz)，7.27-7.45(3H，m)參考例11往3l二氯乙烷中加123g 3-〔1-2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙醇，414g L-(+)-酒石酸二乙酯和120g 4A分子篩粉末。將混合物于室溫下攪拌2天，往其中加142g四異丙氧基鈦，將混合物于室溫下攪拌30分鐘，往其中加91g過氧化氫基異丙苯，將混合物于5℃攪拌24小時，將反應混合物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/乙醇＝50/1)。從甲基乙基酮中重結晶，分離后得到50g(S)-(+)-3-〔1-(2-甲基苯基)2-咪唑苯亞磺酰基〕丙醇。無色針狀晶，旋光純度100%(對映體過量)，〔α〕24D67.5°(C＝1.0，甲醇)，熔點為111-111.5°。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.95-2.25(5H，m)，2.88(1H，m)，3.40-3.80(4H，m)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.28-7.55(5H，m)
用于測定旋光純度的高效液相層析在以下條件下進行柱子DAICEUCHIRALCELOJ4.6mm×250mm(DAICELCHEMICALINDUSTRIESLTD.產品)移動相正己烷/乙醇/二乙胺＝800/200/1流速1.0ml/min紫外光254nm保留時間18.5分鐘。
參考例12往50ml二甲基甲酰胺中加2.9g3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙醇和3.4g5-氯-2-硝基苯甲醛的二甲基縮醛。往攪拌著的上述混合物中慢慢加入0.75g60%氫化鈉，混合物于60℃攪拌過夜。往其中加氯化銨飽和水溶液，濃縮反應混合物，殘留物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水及氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸餾除去乙酸乙酯，殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝/1/0-50/1)，得3.3g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-二甲氧甲基-4-硝基苯氧基)丙基亞磺酰基〕咪唑，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(3H，brs)，2.2-2.4(2H，m)，3.43(6H，s)，3.50(1H，m)，3.70(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，6.00(1H，s)，6.85(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.18(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.25(1H，d，J＝3Hz)，7.95(1H，d，J＝9Hz)
參考例13將3.3g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-二甲氧甲基-4-硝基苯氧基)丙基亞磺酰基〕咪唑加到100ml四氫呋喃和10ml4N鹽酸中。將混合物攪拌過夜并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得2.8g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)丙基亞磺酰基〕咪唑，為淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.11(3H，brs)，2.2-2.45(2H，m)，3.47(1H，m)，3.75(1H，m)，4.2-4.35(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.15-7.5(7H，m)，8.15(1H，d，J＝9Hz)，10.47(1H，s)參考例14往100ml吡啶中加5.0g1-(2-甲基苯基)-2-〔3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)丙基亞磺酰基〕咪唑，2.0g丙二酸和2ml哌啶。將混合物回流2.5小時，將反應混合物蒸餾以除去吡啶，殘留物用碳酸鉀水溶液制成堿性。所得溶液用乙酸乙酯洗滌，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用硫酸鎂干燥后濃縮，殘留物從乙醇中重結晶得到1.7g2-硝基-5-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基)-亞磺酰基〕丙氧基｝肉桂酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(5H，m)，3.4(1H，m)，3.55(1H，m)，4.2-4.6(2H，m)，6.53(1H，s，J＝16Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，s)，7.3-7.55(5H，m)，7.67(1H，s)，7.96(1H，d，J＝16Hz)，8.11(1H，d，J＝9Hz)，12.71(1H，brs)實施例1在含乙醇的壓力玻璃反應器中放入12g 6-｛3-〔1-(2-甲基-4-溴苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，往所得溶液中加18ml三乙胺和6g 10%鈀炭粉末，反應器內用氫氣吹掃，于3Kg/cm2壓力下，70℃反應16小時。同樣的反應再做一份。將兩次反應得到的反應混合物過濾以除去催化劑，濾液用氯仿萃取，用1N鹽酸水溶液充分洗滌。再用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，所得白色油狀物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/10/1)，得到粗結晶，粗晶體從乙醇中重結晶，得到13.2g(S)-(+)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，為白色粉狀晶體。
旋光純度99.4%(對映體過量)〔α〕24D17.2°(C＝1.0，甲醇)熔點為124.5-126.5℃用于測定旋光純度的高效液相層析在以下條件下進行柱子ULTRONES-OVM4.6mm×150mm(ShinWa CHEMICOLINDUSTRIESLTD.產品)移動相乙腈/20mM KH2PO4aq.＝8/92流速0.8ml/min紫外光254nm保留時間16.5分鐘。
同樣的條件被用于下述的實施例2和5。
實施例23.97g(S)-(+)-3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙醇和2.72ml三乙胺和80ml乙酸乙酯混合，于室溫下加1.51ml甲磺酰氯，將混合物攪拌10分鐘。反應混合物依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，殘留物溶于20ml二甲亞砜中，該溶液稱為“溶液A”。
將8.35g6-羥基-3，4-二氫喹諾酮鈉鹽和80ml二甲亞砜混合，于60℃往其中加溶液A，同樣狀態下將混合物攪拌0.5小時。將反應混合物溶在乙酸乙酯中，該溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸掉溶劑，殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝40/1)。粗晶體從乙醇中重結晶，得到4.5g(S)-(+)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，為白色粉末。
旋光純度99.7%(對映體過量)〔α〕24D17.2(C＝1.0，甲醇)熔點124.5-126.5℃實施例3往50ml乙醇中加300mg2-硝基-5-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝肉桂酸，100mg10%鈀炭和0.6ml三乙胺。于60℃，4atm氫壓下加氫3小時。將反應混合物冷至室溫，過濾除去催化劑，往濾液中加200mg10%鈀炭，于60℃4atm氫壓下加氫6小時，蒸餾除去乙醇，將殘留物用鹽酸制成酸性，隨后用二氯甲烷萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇＝50/1→20/1)，粗晶體從乙醇-正己烷中重結晶，得70mg6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基-3，4-二氫喹諾酮，白色粉末，熔點為141.5-142.5℃。
實施例4在1升二氯甲烷中溶解67g6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，于冰冷卻下往其中加32.6g間氯過苯甲酸，將混合物攪拌過夜。反應完成后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉洗五次，用硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑，殘留物用硅膠柱層析法提純(洗脫劑，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/10/1)，粗晶體從乙醇-正己烷中重結晶，得到39.5g6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。白色粉末，熔點141.5-142.5℃。
實施例5往1升1，2-二氯乙烷中加56.8g四異丙氧基鈦，168gD-(-)-酒石酸二乙酯，0.91ml水和80g6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基硫〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。攪拌反應混合物并冷至-5℃，往其中慢慢加124g過氧過氫基異丙苯，加完后將混合物于5℃攪拌18小時，將反應重復一次。兩次反應的反應混合物合并并用硅膠柱層析法提純(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝3/1/0→30/10/1)，從乙醇-乙酸乙酯中重結晶。將母液濃縮得到晶體。上述操作重復14次。所得晶體用硅膠柱層析法提純(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/10/1)，隨后從乙醇中重結晶，得2.7g(S)-(+)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，白色粉末。
旋光純度97.9%(對映體過量)〔α〕24D+17.2(C＝1.0，甲醇)熔點124.5-126.5℃實施例6使用600ml二氯乙烷，38.2ml四異丙氧基鈦，86.5mlL-(+)酒石酸二乙酯，50g6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑硫〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，75ml過氧化氫基異丙苯及0.57ml水，并用和實施例5同樣的方法，得到7.5g(R)-(-)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。白色粉末(從乙酸乙酯中重結晶)。
旋光純度96.6%(對映體過量)〔α〕24D-16.6(C＝1.0，甲醇)熔點124-126℃測定旋光純度所用高效液相色譜在下述條件下進行柱子UETRONES-OVM4.6mm×150mm(ShinwaCHEMICALINDUSTRIESLTD產品)移動相0.8ml/min紫外光254nm保留時間24.5分鐘。
使用適當的原料并用和實施例1-4相同的方法，制得表1中所列的化合物。


表1(續)
在表1中，實施例10化合物是(S)-(+)型，其〔α〕24D17.2°(C＝1.0，甲醇)，實施例11化合物是(R)-(-)-型，其〔α〕24D-16.6°(C＝1.0，甲醇)。
藥理學試驗Wistar種雄鼠(6周齡，體重約200g)用戊巴比妥麻醉，將球型導管(Fogarty 2F，Baxter Health Care Corporation制造)插入每只被麻醉小鼠胸主動脈腔內，并將導管深進擦破了的胸主動脈的受傷的內膜，然后將每一鼠在麻醉狀態下于室溫放置10分鐘。其后將10%福爾馬林中性緩沖溶液于約100mmH2O壓下從每只鼠的心臟至全身循環1-2分鐘。小心分離胸主動脈，固定，橫切，制成染色的切片，用顯微鏡觀察每個切片，測定粘附在胸主動脈受傷的內膜上的血小板密度。每個試驗化合物在金合歡中被制成5%的懸浮液，將該懸浮液口服給藥。劑量為30mg(試驗化合物)/Kg(體重)。給藥后1-2小時進行上述試驗。
試驗人員通過多次肉眼觀察測定粘連于胸主動脈每個染色切片周圍的血小板密度，用以下標準評價測定結果。
-血小板連續粘連，幾乎粘在整個四周;
+血小板連續粘連，在四周能間斷地觀察到。
++血小板在周圍的某些部分連續粘連，在其它部分是不連續
+++血小板在整個周圍能看到，但很少。
表2劑量試驗化合物(mg/kg)血小板粘連的抑制實施例7的化合物30+++實施例8的化合物30+++實施例9的化合物30+++實施例10的化合物30++實施例11的化合物30++實施例12的化合物30++實施例13的化合物30++實施例14的化合物30++實施例15的化合物30++實施例16的化合物30++實施例17的化合物30++實施例18的化合物30++參考化合物 A***30 -100+＊＊＊參考化合物A是6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基〕硫丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮(EP-A-0240015中實施例35的化合物)。
在上述試驗中，每個試驗化合物對一組5只小鼠給藥，每只鼠制成三個切片。
權利要求
1.通式(1)表示的喹諾酮衍生物或其鹽 (1)[其中R1是氫原子，氟原子或甲基，R是式 基團(其中R2是甲基，三氟甲基或硝基)，或者是式 基團(其中R3是氟原子，p是整數2或3)，n是整數2或3]。
2.按照權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是氫原子。
3.按照權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R1是氟原子或甲基。
4.按照權利要求2的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R是式 基團。
5.按照權利要求2的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R是式 基團。
6.按照權利要求3的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R是式 基團。
7.按照權利要求3的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R是式 基團。
8.按照權利要求4或6的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是甲基。
9.按照權利要求4或6的喹諾酮衍生物或其鹽，其中R2是三氟甲基或硝基。
10.(S)-(+)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
11.(R)-(-)-6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
12.6-｛3-〔1-(2-甲基苯基)-2-咪唑基亞磺酰基〕丙氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
13.抑制血小板粘連的藥劑，它含權利要求1的喹諾酮衍生物或其鹽以及藥學上可接受的載體。
14.制備通式(1)的喹諾酮衍生物或其鹽的方法， (1)〔其中R1是氫原子，氟原子或甲基，R是式 基團(其中R2是甲基，三氟甲基或硝基)，或者是式 其中R3是氟原子，p是整數2或3)，n是整數2或3〕，該方法為氧化通式(4)的喹諾酮衍生物 (4)(其中R，R1和n定義同上)。
15.制備通式(1a)的喹諾酮衍生物或其鹽的方法 (1a)(其中R1，R2和n定義同上)，該方法是還原通式(7)的喹諾酮衍生物 (7)(其中R1，R2和n定義同上，R4是氯原子，溴原子或碘原子)。
16.制備通式(1)的喹諾酮衍生物或其鹽的方法 (1)(其中，R，R1和n定義同上)，該方法是使式(8)的喹諾酮衍生物 (8)(其中R1定義同上，R5是氫原子或堿金屬如鈉或鉀等)和式(10)的咪唑衍生物進行反應， (10)(其中R和n定義同上，X是鹵原子，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)。
17.制備通式(1)喹諾酮衍生物的方法 (1)(其中R，R1和n定義同上)，該方法為轉化式(15)化合物 (15)(其中R，R1和n定義同上)。
全文摘要
下述通式表示的喹諾酮衍生物或其鹽，其中取代基見說明書。所述喹諾酮衍生物或其鹽可用作抑制血小板粘連的藥劑。
文檔編號C07D401/12GK1110056SQ94190297
公開日1995年10月11日 申請日期1994年5月11日 優先權日1993年5月19日
發明者西孝夫, 宇野哲之, 朱吉男, 田村克己, 岡田稔 申請人:大塚制藥株式會社