專利名稱：苯磺酰胺衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的具有內皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物，及其制備方法。
內皮素是首次從豬的主動脈內皮細胞培養(yǎng)物上清液中分離出來的由21個氨基酸組成的多肽?，F已知它是一種有效的血管收縮藥、支氣管收縮藥和促細胞分裂劑。還有報導說，原發(fā)性高血壓、急性心肌梗塞、肺動脈高血壓、雷諾病、糖尿病和動脈粥樣硬化患者血液中以及哮喘病人血液和氣管洗漱液中的內皮素水平比正常人的明顯的高。因此，內皮素是一種長期直接或間接刺激血管或非血管平滑肌的內源生物活性物質。內皮素的過量產生或過量分泌可能是下列疾病的誘因之一高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓、雷諾病、支氣管哮喘、胃潰瘍、節(jié)段性回腸類(Crohn病)、休克、癌病變、血管成形術后的再狹窄、移植術后的器官機能障礙、糖尿病、血栓形成、動脈硬化、心力衰竭、急性腎功能不全、腎小球性腎炎、環(huán)孢菌素致腎中毒、心肌梗塞、心紋痛、心律不齊、青光眼、偏頭痛、腦血管痙攣和大腦梗塞。因此，強力拮抗內皮素的化合物被認為可用于治療上述各種疾病。
日本特許公開號155864/1993和222003/1993公開了一種具有內皮素拮抗活性的苯磺酰衍生物N-｛[5-取代的苯基(或取代的苯氧基)]-6-羥烷氧基嘧啶-4-基｝-取代的苯磺酰胺等。
本發(fā)明的目的是提供一種新的具有顯著內皮素拮抗活性的苯磺酰胺衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供制備該衍生物的方法。
本發(fā)明涉及一種下式[Ⅰ]的苯磺酰胺衍生物及其藥物可接受的鹽
其中環(huán)A和環(huán)B可相同或不同且分別為取代或未取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y為基團-O-、-S-或-NH-，AIK為低級亞烷基或低級亞烯基，Z為單鍵或基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基或芳基，R′為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級鏈炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基或芳基，當Z為單鏈時，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基。
在本發(fā)明的化合物[Ⅰ]中，環(huán)A或環(huán)B上的取代基包括例如鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、低級烷硫基、三氟甲基、羧基、氰基、四唑基、甲?；被柞；⒁换蚨图壨榘被驶⒌图壨檠豸驶?、低級烷氧羰基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級鏈烯基、二低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷基、羧基取代的低級烷基、羧基取代的低級鏈烯基、羧基取代的低級烷氧基、溴代嘧啶基氧基-低級烷基、低級亞烷基二氧基、芳基-低級烷氧基或芳氨基羰基等。
低級烷基上的取代基包括例如鹵原子、羧基、低級烷氧羰基、芳族雜環(huán)基或芳基等。低級烷氧基上的取代基包括例如羥基、羥基-低級烷氧基等。低級炔基上的取代基包括例如羧基等。脂族雜環(huán)基上的取代基包括例如低級烷基等。
芳族雜環(huán)基或芳基上的取代基包括例如鹵原子，被保護的或未被保護的羥基、硝基、氰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；趸?、N-羥基亞氨基甲基、N-低級烷氧基亞氨基甲基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級鏈烯基、三氟甲基、羥基和芳基取代的低級烷基、低級烷硫基、一或二低級烷氨基、低級烷?；被⒌图壨檠趸⒈皇鼙Ｗo或未受保護羧基取代的低級烷氧基、芳氧基、低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級烷酰基、芳羰基、低級鏈烯氧基、羥基取代的低級炔基、被三甲基甲硅烷基保護的或未被保護的低級炔基、氰基-低級烷氧基、環(huán)烷基-低級烷氧基、低級烷亞磺酰基、低級烷磺?；?、芳基、苯基-低級烷基、芳族雜環(huán)基取代的低級烷基、芳族雜環(huán)基取代的低級烷氧基、苯基-低級烯基、苯基-低級烷氧基、芳羰基氨基、帶有1-3個選自鹵原子和低級烷基取代基或無此取代基的芳族雜環(huán)基取代的氧基，或帶有低級烷基取代基或無該取代基的芳族雜環(huán)基等。
環(huán)A和環(huán)B可以帶有相同或不同的1-3個上述取代基。低級烷基、芳族雜環(huán)基和/或芳基可以分別帶有相同或不同的1-4個上述取代基。
羥基和/或羧基的保護基可以是任何一種常規(guī)的可以分別作為羥基和/或羧基保護基團的保護基，羥基的保護基包括如芐基、甲氧基甲基和四氫吡喃基等，羧基的保護基包括如甲基、乙基、叔丁基和芐基等。
芳族雜環(huán)基優(yōu)選具有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的芳族雜單環(huán)基或芳族雜二環(huán)基，例如，吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和苯并咪唑基等。
芳基及芳羰基氨基、芳氨基羰基、芳氧基和芳羰中的芳基部分是例如苯基、低烷氧苯基或萘基。
脂族雜環(huán)基優(yōu)選具有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的脂族雜單環(huán)基或脂族雜二環(huán)基、例如，哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基硫代嗎啉基和嗎啉基等。
在本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]中，藥物學上優(yōu)選的化合物是下述化合物，即式[Ⅰ]中環(huán)A為被下列基團取代的苯環(huán)低級烷基、一個或二個低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷基、羥基取代的低級烷基或低級烷氧羰基-低級烷氧基;環(huán)B為被下列基團取代的苯環(huán)甲?；⑷谆?、低級烷基、一個或二個低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、羥基-低級烷基或低級烷氧羰基;Q為單鍵或基團-O-或-S-;Y為基團-O-;AIK為低級亞烷基;Z為基團-O-;R為未取代的苯基或具有選自下列取代基的苯基氨基、硝基、鹵原子和羥基-低級烷基、未取代的吡啶基或長有選自下列取代基的吡啶基氨基、硝基、三氟甲基和低級烷酰氨基，未取代的嘧啶基或具有選自下列取代基的嘧啶基鹵原子、甲?；?、噻吩基、呋喃基、吡啶基、低級烷基、低級烷硫基、低級烷酰基、低級炔基、低級烯氧基、低級烷氧基、低級烷亞磺基、低級烷磺基、氰基取代的低級烷氧基、噻唑基、低級烷基取代的噻吩基、低級烷基取代的吡咯基、苯基和低級烷氧苯基，或為苯并噻唑基;R1為氫原子、低級烷基、吡啶基、嗎啉基或嘧啶基的那些化合物。
藥物學上更優(yōu)選的化合物是式[Ⅰ]中環(huán)A為被低級烷基取代的苯環(huán)，環(huán)B為被鹵原子、低級烷基或低級烷氧基取代的苯環(huán)，R為被鹵原子、噻吩基、呋喃基或低級烷硫基取代的嘧啶基R1為氫原子或嘧啶基的那些化合物。
在本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]中，優(yōu)選的其它化合物是式[Ⅰ]中的環(huán)A為被低級烷基取代的苯環(huán)，環(huán)B為被低級烷基或低級烷氧基取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-，Y為基團-O-，AIK為低級亞烷基，Z為基團-O-，R為未取代的嘧啶基或具有選自下列取代基的嘧啶基鹵原子、甲?；?、氰基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷?；?、低級烯氧基、低級炔基、低級烷磺酰基、低級烷亞磺?；⒌图壨榘被?低級烷?；趸?、氰基-低級烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級烷基-吡咯基、噻唑基、低級烷基-噻吩基、呋喃基、吡啶基、二低級烷基-噁唑啉基和苯基，R1為氫原子、吡啶基、嘧啶基或嗎啉基的那些化合物。
更優(yōu)選的化合物是式[Ⅰ]中R為具有選自下列取代基的嘧啶基鹵原子、低級烷硫基、低級烷硫基、低級烷氧基、低級烷?；?、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級鏈烯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基，及R1為氫原子、嘧啶基或嗎啉基的那些化合物。
本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]可以以基于其不對稱碳原子的旋光異構體的形式存在，因此本發(fā)明還包括這些旋光異物體及其混合物。
本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]可以以游離形式或其藥物可接受鹽的形式用于臨床。藥物可接受的鹽包括無機酸或有機酸的酸加成鹽，無機堿、有機堿或氨基酸的鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴化物、甲磺酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、堿金屬鹽(如鈉、鉀等)、堿土金屬鹽(如鎂、鈣等)、三乙胺鹽、與賴氨酸形成的鹽等。
本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]或其藥物可接受的鹽可以常規(guī)藥物制劑的形式如片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉劑、注射劑和吸收劑等或口服給藥或非腸道給藥。
本發(fā)明所要求化合物[Ⅰ]及其藥物可接受鹽的給藥劑量可以根據給藥途徑，患者的年齡、體重和病癥而變化，但通常為0.01-100mg/kg/天。
根據本發(fā)明，所要求的化合物[Ⅰ]可以按照下述方法A、B、C或D來制備。
方法A本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]可以通過使式[Ⅱ]的化合物與式[Ⅲ]的化合物或其鹽反應而制得，所說的式[Ⅱ]化合物為
其中X1為反應基團，其它符號與前述定義相同;
所說的式[Ⅲ]化合物為
其中所有符號的定義同前所述。
方法B化合物[Ⅰ]還可以通過使式[Ⅳ]的化合物或其鹽與式[Ⅴ]的化合物反應而制得，所說的式[Ⅳ]化合物為 其中所有符號的定義同前所述;
所說的式[Ⅴ]化合物為
其中X2為反應基團，環(huán)A同前述定義。
方法C在本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]中，其中Z為基團-O-或-NH-的式[Ⅰ]化合物，即式[Ⅰ-a]的化合物 其中Z1為基團-O-或-NH-，其它的符號同前述定義，可以通過使式[Ⅵ]的化合物或其鹽與式[Ⅶ]的化合物反應而制得，所說的式[Ⅵ]化合物為 其中所有符號的定義同前所述;
所說的式[Ⅶ]化合物為
其中X3為反應基團，其它的符號同前述定義。
方法D在本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]中，其中Q為單鍵的式[Ⅰ]化合物，即式[Ⅰ-b]的化合物 其中所有的符號定義同前所述，可以通過使式[Ⅷ]的化合物或其鹽與式[Ⅸ]的化合物反應而制得，所說的式[Ⅷ]的化合物為 其中X4為反應基團，其它的符號定義同前所述;
所說的式[Ⅸ]化合物為 其中W為低級烷基，環(huán)B同前述定義。
化合物[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅵ]和[Ⅷ]的鹽是例如與無機酸所成的鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽等)，以及與無機堿所成的鹽(如堿金屬鹽、堿土金屬鹽等)。
反應基團X1、X2、X3和X4優(yōu)選鹵原子、低級烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基，但更優(yōu)選鹵原子。
上述方法優(yōu)選按如下所述進行。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]或其鹽在適當溶劑中或無溶劑下，在酸受體的參與下進行反應。所說的酸受體優(yōu)選堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬氨化物、堿金屬醇鹽、烷基堿金屬、堿金屬、堿土金屬、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、有機堿(如1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯等)等等。所說的溶劑包括例如二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、四氫噻吩砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二噁烷、四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚等。該反應優(yōu)選在室溫至150℃的溫度下進行，更優(yōu)選在室溫至100℃的溫度下進行。
方法B在適當的溶劑中或無溶劑條件下，化合物[Ⅳ]或其鹽與化合物[Ⅴ]在酸受體的存在下進行反應。所說的酸受體和溶劑可以與上述方法A的酸受體或溶劑相同。該反應優(yōu)選在0℃-150℃下進行，更優(yōu)選在室溫至100℃下進行。反應最好在有催化量的相轉移催化劑如硫酸氫四丁銨、氯化三甲基芐銨和18-冠醚-6等存在下進行。
方法C在適當的溶劑中或無溶劑條件下，化合物[Ⅵ]或其鹽與化合物[Ⅷ]在酸受體的存在下進行反應。所說的酸受體可以與上述方法A的酸受體相同。所說的溶劑包括例如二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙二醇二甲醚、六甲基磷酰胺、四氫噻吩砜、二噁烷、四氫呋喃和甲苯等。該反應優(yōu)選在室溫至150℃的溫度下進行，更優(yōu)選在室溫至100℃的溫度下進行。
方法D在適當溶劑中，化合物[Ⅷ]或其鹽與化合物[Ⅸ]在催化劑存在下進行反應。催化劑包括例如鈀催化劑，如氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)醋酸鈀(Ⅱ)和四(三苯膦)鈀(0)等。反應可以按照《有機化學雜志》(58卷，P1963，1993)所公開的方法最好在有銅鹽如氯化銅(Ⅰ)、溴化銅(Ⅰ)和碘化銅(Ⅰ)等存在下進行。溶劑包括例如二噁烷、乙二醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低級醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化磺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙酸、二乙醚、二甲氧基乙烷、水或它們的混合物。反應優(yōu)選在50℃-100℃下進行。
本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]可以彼此轉化成其它化合物[Ⅰ]。所說的本發(fā)明化合物[Ⅰ]向其它化合物[Ⅰ]的轉化可以根據其取代基種類，并按下述步驟(a)-(w)進行。
步驟(a)在催化劑的存在下，使其中相應的R為鹵素取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]與帶有欲取代基團的三烷基錫化合物進行反應可以制備所要求的其中R為取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。催化劑可以是上述方法D所用的任何一種。反應優(yōu)選在室溫至100℃的溫度下進行。
步驟(b)用酸處理其中相應的R為低級烷氧基一低級鏈烯基(如1-乙氧基乙烯基等)取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]可以制備所要求的其中R為低級烷酰基(如乙?；?取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。所說的酸包括例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和乙酸等。反應優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進行。
步驟(c)用還原劑處理其中相應的R為被低級烷酰基或甲酰基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]可以制備所要求的其中R為被羥基取代的低級烷基所取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。所說的還原劑包括，例如氫硼化鈉、氫硼化鋰、氫化鋁鋰和氫化二異丁基鋁等。反應優(yōu)選在0℃至室溫的溫度下進行。
步驟(d)將其中相應的R為被羥基取代的低級烷基所取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]進行鹵化反應，隨后將產物還原可以制備所要求的其中R為低級烷基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。鹵化反應是通過使化合物[Ⅰ]與鹵化劑反應而進行的，鹵化劑例如為亞硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷和三溴化磷等。還原反應在鈀催化劑如鈀-碳、鈀-硫酸鋇、鈀-氧化鋁或鈀黑等作用進行，并優(yōu)選在氫氣氛中酸受體存在下進行該反應。酸受體優(yōu)選三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉和乙酸鈉等。反應優(yōu)選在室溫至60℃的溫度下進行。
步驟(e)將其中相應的R為鹵素取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]還原可以制備所要求的其中R為未取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。該還原反應最好在與上述步驟(d)的還原反應相同的條件下進行。
步驟(f)將其中相應的R為低級烷硫基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]脫硫可以制備所要求的其中R為未取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。脫硫反應優(yōu)選在室溫至50℃的溫度，催化劑如阮內鎳、鈀-碳等存在下進行。
步驟(g)將其中相應的R為鹵素取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]進行鋰化反應，然后使其產物與相應的羰基化合物(如二甲基甲酰胺、丙酮、苯甲醛等)反應可以制備所要求的其中R為被甲酰基、羥基取代的低級烷基或羥基和芳基取代的低級烷基所取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。鋰反應優(yōu)選通過使用鋰化劑如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等進行。該反應在-100℃-25℃下進行。
步驟(h)將其中相應的R為硝基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]還原可以制備所要求的其中R為氨基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。還原反應是在氫氣氛中有過渡金屬催化劑存在下進行的，或通過與還原劑反應而進行。過渡金屬催化劑包括，例如鈀-碳、鈀-氧化鋁、鈀黑、膠態(tài)鈀、氧化鉑、阮內鎳等，還原劑包括，例如氫化鋁鋰、錫、氯化亞錫、鋅、鐵等。反應優(yōu)選在-20℃-80℃下進行。
步驟(i)將其中相應的R為氨基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]進行酰化反應可以制備所要求的其中R為低級烷?；被〈幕蚍剪驶被〈姆甲咫s環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。?；瘎┌?，例如羧酸或其反應衍生物(如?；取Ⅴ；?、酸酐、混合酸酐等)。當采用游離羧酸時，反應優(yōu)選在縮合劑中N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-二甲氨基丙基-N′-乙基碳化二亞胺、二乙基磷氰化物、二苯磷疊氮化物等存在下進行。當采用羧酸的反應衍生物時，反應優(yōu)選在酸受體如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、有機堿(如三乙胺、吡啶等)等存在下進行。反應優(yōu)選在-20℃-100℃下進行。
步驟(j)使其中相應的R為氨基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]進行烷基化反應可以制備所要求的其中R為一或二低級烷氨基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]。烷基化反應通過下述方法進行(1)在酸受體存在下，與低級烷基鹵(如低級烷基氯、低級烷基溴等)或低級烷基磺酸酯(如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)等反應，或(ⅱ)在還原劑存在下，使帶有低級烷基醛的反應產物進行還原。所說的酸受體包括，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、有機堿(如三乙胺、吡啶等)等。所說的還原劑包括，例如氫硼化鈉、三乙酰氧基氫硼化鈉、甲酸等。反應優(yōu)選在0℃-100℃下進行。
步驟(k)其中R為四唑基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以由其中相應的R為氰基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物與三丁基疊氮錫的反應來制備。該反應優(yōu)選在50-120℃的溫度下進行。
步驟(l)其中R為保護的或未保護的羧基取代的低級烷氧基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以由其中相應的R為羥基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]與保護的或未保護的羧基取代的低級烷基鹵或與保護的或未保護的羧基取代的磺酸低級烷基酯等化合物的反應來制備。該反應優(yōu)選在酸受體如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳氫酸鹽、堿金屬碳酸鹽、有機堿(如三乙胺、吡啶等)的存在下進行。反應溫度優(yōu)選為0℃至100℃。羧基保護基可以是任何常規(guī)的羧基保護基，保護基可以用根據要去除的保護基類型而選擇的常規(guī)方法來去除。
步驟(m)其中R為低級烷氧基-低級烷基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過先鹵化其中相應的R為羥基取代的低級烷基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]，然后再烷氧基化鹵化所得的產物來制備。鹵化劑可以是任何用于步驟(d)的鹵化劑。鹵化反應溫度優(yōu)選為-20℃至100℃。烷氧基化反應可以由所說的鹵化產物與低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇等的反應來進行。烷氧基化反應優(yōu)選在酸受體的存在下進行，酸受體包括如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、有機堿(如三乙胺、吡啶等)。反應溫度優(yōu)選為-20℃至100℃。
步驟(n)其中R為低級烷基亞磺酰基和/或低級烷基磺?；〈姆甲咫s環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過在氧化劑存在下，其中相應的R為低級烷硫基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]的氧化反應來制備。氧化劑優(yōu)選為3-氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫、過三氟乙酸、過碘酸鈉、次氯酸鈉、高錳酸鉀等。反應溫度為0℃至50℃。
步驟(o)其中R為低級烷硫基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過下述方法來制備，即在酸酐存在下，使其中相應的R為低級烷基亞磺?；〈姆甲咫s環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]發(fā)生反應，將所得的產物水解得到硫醇化合物，然后在堿存在下使該硫醇化合物與低級烷基鹵反應。酸酐優(yōu)選為三氟乙酸酐、乙酸酐等。堿優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉、低級烷醇鈉(如甲醇鈉、乙醇鈉等)及類似的化合物。反應溫度優(yōu)選為0℃至50℃。
步驟(p)其中R為氰基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過在催化劑存在下，其中相應的R為鹵素取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]與氰化鋅反應來制備。催化劑優(yōu)選為相同于上述方法D中所用的催化劑。反應溫度優(yōu)選為60℃至100℃。
步驟(q)其中R為三甲基甲硅烷基取代的低級炔基-或羥基取代低級炔基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過使其中相應的R為鹵素取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]進行三甲基甲硅烷基取代的低級炔基化或羥基取代的低級炔基化反應來制備。三甲基甲硅烷基取代的低級炔基化或羥基取代的低級炔基化反應優(yōu)選在催化劑和有機堿的存在下進行。催化劑優(yōu)選為相同于上述方法D中所用的催化劑，有機堿優(yōu)選為相同于上述步驟(i)中所用的有機堿。反應如上述方法D那樣優(yōu)選在銅(l)鹽存在下進行。反應溫度為室溫至100℃。
步驟(r)其中R為低級炔基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過，在酸或無機堿存在下，其中相應的R為三甲基甲硅烷取代的低級炔基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]的反應來制備。酸包括如鹽酸、硫酸、氫溴酸，堿包括如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等。反應溫度優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟(s)其中R為苯基低級烷基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的所需化合物[Ⅰ]可以通過，在催化劑存在下，其中相應的R為苯基鏈烯基取代的芳族雜環(huán)基或芳基的化合物[Ⅰ]的反應來制備。催化劑可以是相同于上述步驟(d)所用的催化劑。反應溫度優(yōu)選為室溫至60℃。
步驟(t)其中環(huán)A和/或環(huán)B為被甲?；〈谋江h(huán)的所需化合物[Ⅰ]可以通過，在酸存在下，其中相應的環(huán)A和/或環(huán)B為被二低級烷氧基取代的低級烷基所取代的苯環(huán)的化合物[Ⅰ]的反應來制備。酸包括，例如有機酸如對甲苯磺酸、草酸等，和無機酸如鹽酸、硫酸和氫溴酸等。反應溫度優(yōu)選為0℃至50℃。
步驟(u)其中環(huán)A和/或環(huán)B為被低級烷氧基羰基低級鏈烯基取代的苯環(huán)的所需化合物[Ⅰ]可以通過其中相應的環(huán)A和/或環(huán)B為被甲?；〈谋江h(huán)的化合物[Ⅰ]與具有一個取代基的三苯基正膦的反應來制備。反應溫度優(yōu)選為室溫至60℃。
步驟(v)其中環(huán)A和/或環(huán)B為被羧基取代的低級鏈烯基所取代的苯環(huán)的所需化合物[Ⅰ]可以通過，在無機堿存在下，其中相應的環(huán)A和/或環(huán)B為被低級烷氧基羰基低級鏈烯基所取代的苯環(huán)的化合物[Ⅰ]的反應來制備。無機堿包括，例如氫氧化鈉等。反應溫度優(yōu)選為0℃至室溫。
步驟(w)其中的Q為-SO-或-SO2的所需化合物[Ⅰ]可以通過，在氧化劑存在下，其中相應的Q為-S-基團的化合物[Ⅰ]的反應來制備。氧化劑包括，例如3-氯過苯甲酸、過乙酸、過氧化氫、過三氟乙酸、過碘酸鈉、次氯酸鈉、高錳酸鉀等。反應溫度優(yōu)選為0℃至50℃。
用于步驟(a)至(w)反應的溶劑可以是任何不影響反應的溶劑，例如二噁烷、乙二醇、甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低級醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙酸、乙醚、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、水、或其混合物。
本發(fā)明的起始化合物[Ⅱ]和[Ⅵ]可以按照在日本特許公開(Kokai)155864/1993或日本特許公開(Kokai)222003/1993中公開的方法來制備。其中Q為單鍵的化合物[Ⅱ]可以下述方法來制備，即用鹵化劑(如亞硫酰氯等)處理式[Ⅹ]的化合物，再用醇處理所得相應的?；u化合物，然后，在堿(如氫化鈉、叔丁醇鉀等)存在下，使所得的酯化合物與碳酸二乙酯進行反應得到式[Ⅺ]的化合物
其中環(huán)B如上述定義。
其中環(huán)B如上述定義。用氨進一步處理化合物[Ⅺ]得到下式 (其中環(huán)B如上述定義)的酰胺化合物，然后，在堿(如乙醇鈉等)的存在下使該所得的化合物與下式
(其中R1如上述定義)的化合物進行反應得到式[Ⅻ]的化合物
其中各符號如上述定義，或在堿(如甲醇鈉等)的存在下，使化合物[Ⅺ]與式[ⅩⅢ]的脒化合物反應得到化合物[Ⅻ] 其中R1如上述定義。再用鹵化劑(如磷酰氯等)處理，使化合物[Ⅻ]的羥基轉化成活性殘基以得到式[ⅩⅣ]的化合物，然后，在酸接受體(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鈉等)存在下，使所得的化合物[ⅩⅣ]與式[ⅩⅤ]的化合物進行反應 其中R5為活性殘基，其它符號如上述定義。
其中環(huán)A如上述定義。
另一方面，其中Q為-O-基的化合物[Ⅱ]也可由下述方法來制備，即在酸接受體(如碳酸鉀等)的存在下，先由式[ⅩⅥ]的化合物與溴代丙二酸進行反應得到式[ⅩⅦ]的化合物，接著在堿(如甲醇鈉等)的存在下，使化合物[ⅩⅦ]與脒化合物[ⅩⅢ]進行反應得到式[ⅩⅧ]的化合物，然后用與將化合物[Ⅻ]的羥基轉化成其中Q為單鍵的活性殘基的轉化反應相同的方法處理化合物[ⅩⅧ]得到式[ⅩⅨ]的化合物，并用與化合物[ⅩⅣ]和化合物[ⅩⅤ]的反應相同的方法處理化合物[ⅩⅨ]
其中環(huán)B如上述定義 其中環(huán)B如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義。
另外，化合物[Ⅵ]可以通過在酸接受體(如氫化鈉等)的存在下，相應的化合物[Ⅱ]與式[ⅩⅩ]化合物的反應來制備
其中Y、Alk和Z1如上述定義。
本發(fā)明的起始化合物[Ⅳ]可以通過下述方法來制備，例如方法(ⅰ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]與化合物[Ⅲ]進行反應得到化合物[ⅩⅪ]，接著使所得產物與疊氮化鈉反應得到式[ⅩⅫ]的化合物，然后使所得產物進行催化加氫 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義，或方法(ⅱ)使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]與氨反應得到式[ⅩⅩⅢ]的化合物，接著在酸受體(如氫化鈉等)的存在下，使所得產物與化合物[Ⅲ]進行反應
其中各符號如上述定義。
在起始化合物[Ⅳ]中，其中Z為-O-或-NH-基團的式[Ⅳ]化合物即式[Ⅳ-a]的化合物可以通過下述方法來制備，方法(ⅰ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使化合物[ⅩⅣ]或化合物[ⅩⅨ]與化合物[ⅩⅩ]反應得到化合物[ⅩⅩⅣ]，所得產物與疊氮化鈉反應得到式[ⅩⅩⅤ]的化合物，使所得的產物進行催化加氫得到化合物[ⅩⅩⅥ]，然后在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使加氫所得的產物與化合物[Ⅶ]反應或方法(ⅱ)化合物[ⅩⅩⅢ]與化合物[ⅩⅩ]反應得到化合物[ⅩⅩⅥ]，然后在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使所得產物與化合物[Ⅶ]進行反應 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義
其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義另外，起始化合物[Ⅷ]可以通過下述方法來制備，方法(ⅰ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，式[ⅩⅩⅦ]的化合物與化合物[ⅩⅤ]反應得到式[ⅩⅩⅧ]的化合物，接著在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使產物與化合物[Ⅲ]進行反應得到式[ⅩⅩⅨ]的化合物，然后通過用鹵化劑處理化合物[ⅩⅩⅨ]以生成活性基團;或方法(ⅱ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，化合物[ⅩⅩⅦ]與化合物[Ⅲ]反應得到式[ⅩⅩⅩ]的化合物，化合物[ⅩⅩⅪ]經催化加氫得到化合物[ⅩⅩⅫ]，然后在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅫ]與化合物[Ⅴ]反應得到化合物[ⅩⅩⅨ]，并通過用鹵化劑處理生成活性基團
其中R1如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義
其中各符號如上述定義。
在起始化合物[Ⅷ]中，其中Z為-O-或-NH-基團的化合物即式[Ⅷ-a]的化合物可以用下述方法來制備，方法(ⅰ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，化合物[ⅩⅩⅧ]與化合物[ⅩⅩ]反應得到式[ⅩⅩⅩⅢ]的化合物，接著用鹵化劑(如N-溴丁二酰亞胺等)處理化合物[ⅩⅩⅩⅢ]生成活性基團得到式[ⅩⅩⅩⅣ]的化合物，然后在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅩⅣ]與化合物[Ⅶ]反應，或方法(ⅱ)在酸受體(如氫化鈉等)存在下，化合物[ⅩⅩⅦ]與化合物[ⅩⅩ]反應得到式[ⅩⅩⅩⅤ]的化合物，所得的化合物[ⅩⅩⅩⅤ]與疊氮化鈉反應得到式[ⅩⅩⅩⅥ]的化合物，使化合物[ⅩⅩⅩⅥ]進行催化加氫反應得到式[ⅩⅩⅩⅦ]的化合物，化合物[ⅩⅩⅩⅦ]與化合物[Ⅴ]反應得到式[ⅩⅩⅩⅧ]的化合物，用鹵化劑(如溴等)處理化合物[ⅩⅩⅩⅧ]生成活性基團以得到化合物[ⅩⅩⅩⅣ]，然后在酸受體(如氫化鈉等)存在下，使化合物[ⅩⅩⅩⅣ]與化合物[Ⅶ]反應 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義
其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義 其中各符號如上述定義。
在本申請的說明書和權利要求書中，低級烷基、低級烷硫基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級鏈烯二氧基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；偷图墎喭榛侵阜謩e具有1至6個碳原子，特別是具有1至4個碳原子相應類基團。低級鏈烯基、低級鏈烷酰基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氧基羰基、低級鏈炔基、低級鏈烯氧基、N-低級烷基氨基甲酰氧基、N-低級烷氧基亞氨基甲基、N-低級烷基氨基羰基和低級鏈亞烯基是指分別具有2至7個碳原子，特別是具有2至5個碳原子相應類基團。環(huán)烷基是指具有3至8個碳原子，特別是具有3至6個碳原子的基團。鹵原子是氟、氯、溴、碘。
下面用實施例和參考實施例對本發(fā)明作更為詳細的說明，但其不應用來限定本發(fā)明。
實施例1在冰冷卻下，逐漸將攪拌中的氫化鈉(62.7%分散型，60mg)加入到攪拌后的吡啶-2-甲醇(130mg)的二甲基乙酰胺(0.5ml)溶液中，并向其中加入4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100mg)。在100℃下使混合物反應30分鐘，冷卻。用飽和的氯化銨水溶液將混合物的PH值調至PH8?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，將萃取液洗滌、干燥并在減壓條件下濃縮至干。殘留物從乙酸乙酯中結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-｛5-(3-甲氧基苯氧基)-6-(2-吡啶基甲氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(110mg)。
M.P.206-207.5℃實施例2-18用與實施例1相同的方法處理相應的化合物得到表1-3中所列的化合物。
表1
表2
表3
實施例19(1)在用實施例1的方法處理4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺和2-氨基乙醇之后，將沉淀的結晶轉化成其氫氯化物得到N-｛6-(2-氨基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺氫氯化物(化合物A)。
另外，母液通過硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇/乙酸＝10∶1∶0.3)提純，從氯仿/異丙醚中重結晶得到4-叔丁基-N-｛6-(2-羥乙基氨基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物B)。
化合物AM.P.201.5-202℃化合物BM.P.161-163°(2)在攪拌的同時，在100℃下，將化合物A(150mg)、2-氯嘧啶(61mg)、碳酸鉀(122mg)和二甲基乙酰胺(1.5ml)的混合物加熱3天。反應溶液用氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌并干燥。用蒸發(fā)除去溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝100∶1)提純并進一步從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(2-嘧啶基氨基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺水合物(135mg)。
M.P.101-102℃(分解)實施例20將氫化鈉(60%分散型，33mg)加入到實施例19(1)獲得的化合物B(116mg)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液中，并向其中加入2-氯嘧啶(40mg)。在室溫下，將反應溶液攪拌過夜，所得混合物用飽和的氯化銨水溶液處理，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝20∶1)提純，從氯仿/異丙醚中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-2-基氧基)乙氨基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(125mg)M.P.147.5-149℃實施例21在室溫下，將氫化鈉(60%分散型，64mg)加入到4-叔丁基-N-｛6-(2-羥基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(250mg)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中，并將混合物攪拌20分鐘。向該反應溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(133mg)，并在室溫下，將所得混合物攪拌18小時。將反應溶液倒入冰水中，用飽和氯化銨水溶液中和該混合物，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝40∶1)提純得到粗結晶，該粗結晶從乙酸乙酯/異丙醚中重結晶得到結晶狀的N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(280mg)。
M.P.168-168.5℃實施例22-75用實施例21的方法處理相應的起始化合物得到表4-11中所列的化合物。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
實施例76在室溫下，將6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(150mg)、4-叔戊基苯磺酰氯(184mg)、96%氫氧化鉀(粉狀，300mg)、硫酸氫四丁銨(34mg)和甲苯(10ml)的混合物攪拌過夜?；旌衔镉蔑柡偷穆然@水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝5∶1)提純，從己烷/乙酸乙酯中重結晶得到4-叔戊基-N-｛6-[2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(188mg)M.P.153.5-154.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3270，1570，1570，1550FABMS(m/z)614，612(MH+)實施例77-78用實施例76的方法處理相應的起始化合物得到表12中所列的化合物。
表12
實施例83在室溫下，將6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(150mg)、4-溴苯磺酰氯(191mg)、碘化鈉(112mg)、氫化鈉(60%分散型，45mg)和四氫呋喃(5ml)的混合物攪拌過夜。向該混合物中加入4-溴苯磺酰氯(191mg)、氫化鈉(60%分散型，45mg)，將混合物回流過夜。冷卻后，反應溶液用飽和的氯化銨水溶液處理，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用制備性薄層色譜(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純，得到4-溴-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(85mg)M.P.217-218℃IR(液體石蠟，cm-1)2800-2400，1575，1560FABMS(m/z)624，622，620(MH+)實施例84將N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(100mg)、3，4-二甲氧基苯基三丁錫(220mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(26mg)、氯化銅(Ⅰ)(11mg)、少量結晶狀2，6-二叔丁基甲酚、和二噁烷(5ml)的混合物回流1.5小時。冷卻后，反應溶液用乙酸乙酯和氟化鉀水溶液稀釋，在室溫下，將所得混合物攪拌30分鐘。用過濾除去不溶物質，用10%鹽酸酸化濾液，所得的混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用制備性薄層色譜(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝3∶1)提純，從乙酸乙酯/異丙醚中重結晶得到4-叔丁基-N-｛5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(82mg)。
M.P.170.5-171.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3200，1590，1570，1520，1510實施例85-95用實施例84的方法處理相應的起始化合物得到表13-14中所列的化合物。
表13
表14
實施例96將N-[6-｛2-(5-溴吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(150mg)、三丁基苯基錫(131mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(8.5mg)、二噁烷(4ml)的混合物回流12小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液并用10%氟化鉀溶液處理。通過過濾除去不溶物質，收集乙酸乙酯層，并用水洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿)提純，從乙酸乙酯/異丙醚中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(5-苯基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(85mg)M.P.160-161℃實施例97-118用實施例96的方法處理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺和相應的起始化合物得到表15-17中所列的化合物。
表15
表16
表17
實施例119用實施例96的方法處理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺和相應的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.185.5-186.5℃實施例120在室溫下，將4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(2-甲硫基嘧啶-4-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(250mg)、瑞內鎳(W-2)(2g)、和乙醇(5ml)混合物攪拌過夜，并將混合物回流4小時。用過濾除去瑞內鎳，用乙醇和乙酸洗滌。減壓濃縮濾液，殘留物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝10∶1)提純，從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-4-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(76mg)。
M.P.149-150.5℃實施例121在室溫下，在氣氛(1大氣壓)下，將4-叔丁基-N-[6-｛2-(6-氯噠嗪-3-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(150mg)、10%鈀碳(30mg)、三乙胺(52mg)、甲醇(8ml)和四氫呋喃(6ml)的混合物攪拌5小時，過濾反應混合物以除去催化劑。將濾液減壓濃縮至干。殘留物用檸檬酸水溶液處理，用氯仿萃取。將萃取液洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物從乙酸乙酯/異丙醚中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(噠嗪-3-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(111mg)。
M.P.169.5-170℃實施例122用實施例121的方法處理4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(1-甲基-4，5-二溴咪唑-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺和相應的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(1-甲基咪唑-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.124-126℃實施例123(1)在氬氣氛下，將氫化鈉(62.3%分散型，520mg)加入到2-巰基乙醇(1.31g)的二甲基乙酰胺(15ml)溶液中。5分鐘后，向該混合物中加入4-叔丁基-N-｛6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.5g)，并在氬氣氛下，使混合物在70℃下反應2小時，在100℃下反應3小時，在130℃下再反應2小時。用鹽酸處理反應溶液，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝70∶1)提純，從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-｛6-(2-羥基乙硫基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.14g)。
M.P.149.5-150.5℃(2)在室溫下，將上述產物(200mg)、2-氯嘧啶(61mg)、氫化鈉(62.3分散型，47mg)、和二甲基乙酰胺(3ml)的混合物攪拌過夜。用氯化銨水溶液處理該混合物，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝50∶1)提純，從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[5-(3-甲氧基苯氧基)-6-｛2-(嘧啶-2-基氧基)乙硫基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺(191mg)。
M.P.167.5-168℃實施例124在室溫下，使4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.022g)、10%鹽酸(1ml)和丙酮(20ml)的混合物反應4小時。用碳酸氫鈉水溶液將反應溶液的PH值調節(jié)至PH6，使混合物蒸發(fā)以除去溶劑。向所得的殘留物中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑乙酸乙酯/正己烷＝1∶1-乙酸乙酯)提純，從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到N-[6-｛2-(5-乙酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(849mg)。
M.P.142.5-144℃實施例125在冰冷卻下，將攪拌中的硼氫化鈉加入到N-[6-｛2-(5-乙?；奏?2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(756mg)、四氫呋喃(10ml)、和異丙醇(10ml)的混合物中，并在冰冷卻下，將上述混合物攪拌40分鐘。向混合物中再加入硼氫化鈉(14mg)，并將混合物攪拌30分鐘。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、和減壓濃縮至干。殘留物通過硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇＝40∶1-20∶1)提純，從乙酸乙酯/正己烷中重結晶得到結晶狀的4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羥乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(571mg)M.P.133-135℃實施例126用實施例125的方法處理相應的起始化合物得到4-叔丁基-N-[5-(4-羥甲基苯基)-6-｛2-((5-甲硫基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.172-173℃實施例127用實施例125的方法處理N-[6-｛2-(4-乙酰基苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(4-(1-羥基乙基)苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.176-178℃實施例128將亞硫酰二氯(90mg)加至4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羥乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(150mg)的二氯甲烷(3ml，溶液中，室溫下使混合物反應0.5小時。減壓下將反應溶液濃縮至干。向殘留物中加入10%鈀-碳(30mg)、三乙胺(76mg)和乙醇(3ml)，在氫氣氛(1atm)及室溫下攪拌混合2小時。過濾除去催化劑。濾液在減壓下濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠柱色譜提純該殘留物(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)，經乙酸乙酯/正己烷重結晶得到結晶狀4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(137mg)。
M.P.158.5-159.5℃。
實施例129在-78℃下將1.6M的正丁基鋰的正己烷溶液(0.75ml)加至N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(300mg)的四氫呋喃(10ml的溶液中。在-78℃下攪拌混合物5分鐘，然后再加入丙酮(158mg)的四氫呋喃(1ml)的溶液，將混合物加熱至室溫?；旌衔镉寐然@水溶液處理，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)提純，再用乙酸乙酯/正己烷重結晶得到結晶狀4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(1-羥基-1-甲基乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(88mg)。
M.P.149.5-150.5℃。
實施例130按實施例29同樣的方法處理N-[6-｛2-(5-溴嘧啶)-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基磺酰胺得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(α-羥基芐基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.183-185℃。
實施例131-133將N-[6-｛2-(4-溴苯氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(600mg)、(1-乙氧基乙烯基)三丁基錫(680mg)、氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(35.5mg)和二噁烷(24ml)的混合物回流18小時。用乙酸乙酯將混合物稀釋，隨后再加入10%的氟化鉀水溶液，過濾除去沉淀的結晶。濾液用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層洗滌，干燥，減壓下濃縮至干。殘留物經硅膠柱色譜(溶劑;正己烷/乙酸乙酯＝5∶1～3∶1～1∶1)提純，獲得的三種化合物均用乙酸乙酯/二異丙醚重結晶分別得到4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-(2-苯氧基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物A)(42mg)，N-[6-｛2-(4-乙酰基苯氧基)-乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(化合物B)(242mg)，4-叔丁基-N-[6-｛2-(4-乙氧羰基苯氧基)-乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(化合物C)(58mg)。
化合物AM.P.186.5-187.5℃化合物BM.P.205-206.5℃化合物CM.P.199.5-200.5℃實施例134將10%鈀-碳(200mg)加至4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-硝基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(9＞5mg)的異丙醇/四氫呋喃(1∶1)(20ml)溶液中，在氫氣氛(1atm)及室溫下攪拌混合物1.5小時。經過濾除去催化劑，減壓下濃縮濾液。殘留物經硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1)提純，再用乙酸乙酯/正己烷重結晶得到結晶狀N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基-氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)吡啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(829mg)。
M.P.165-167℃(分解)
實施例135將苯甲酰氯(43mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液加至N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)吡啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(150mg)的吡啶(2ml)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時。再向反應溶液中加入10%的鹽酸，用乙酸乙酯萃取該混合物。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到結晶狀的N-(6-[2-｛6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙氧基]吡啶-3-基)苯甲酰胺(161mg)。
M.P.173-174.5℃實施例136按實施例135同樣的方法處理N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和乙酸酐，得到N-[6-(2-｛6-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙氧基]吡啶-3-基]乙酰胺。
M.P.175-176℃實施例137按實施例135同樣的方法處理N-｛6-｛2-(5-氨基吡啶)-2-基氧基｝-5(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和新戊酰氯，得到N-[6-[2-｛6-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]吡啶-3-基新戊酰胺。
M.P.140-141℃實施例138將4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-芐氧基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯甲酰胺(3.95g)、10%鈀-碳(1.5g)和乙醇-四氫呋喃(80ml-80ml)的混合物在氫氣氛(1atm)及室溫下進行催化氫化反應，時間為24小時。過濾除去催化劑，將濾液濃縮。經乙酸乙酯/二異丙醚結晶;得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-羥基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)-嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(3.31g)。
M.P.161.5-163℃IR(液體石蠟，cm-1)3260，1590，1570FABMS(m/z)556(M++Na)，534(MH+)實施例139按實施例138相同的方法，處理實施例62得到的化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-羥基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.P.186.5-188℃實施例140將4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-[2-(4-硝基苯氧基]嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(383mg)、10%鈀-碳(50mg)和乙醇-四氫呋喃(6ml-3ml)的混合物在氫氣氛(1atm)及室溫下進行催化氫化反應，時間為2小時。過濾除去催化劑，將濾液濃縮。殘留物經硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提供，再經乙酸乙酯/二異丙醚重結晶，得到N-｛6-[2-(4-氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(358mg)。
M.P.190-191℃IR(液體石蠟，cm-1)3440，3360，3260，1740，1630，1610FABMS(m/z)533(MH+)實施例141將甲酸(38mg)和35%的甲醛水溶液(2ml)加至N-｛6-[2-(4-氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(100mg)的四氫呋喃(0.05ml)溶液中，將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應溶液傾倒至冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純，，再經乙酸乙酯/二異丙醚重結晶，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-二甲氨基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(67mg)。
M.P.142-145℃IR(液體石蠟，cm-1)3260，1590，1570
FABMS(m/z)561(MH+)實施例142將4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.31g)，三丁基疊氮化錫(1.60g)和甲苯(13ml)的混合物在氬氣氛下回流24小時。冷卻后，向反應溶液中加入乙酸乙酸和10%的氟化鉀水溶液。過濾除去不溶性物質，減壓下將乙酸乙酯層濃縮至干。將10%氫氧化鈉水溶液和乙醚加至殘留物中，在室溫下攪拌混合物20分鐘。水層用乙醚洗滌，并在冰冷卻下用10%的鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。瑢⒁宜嵋阴酉礈?、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿甲醇＝100∶0-20∶1)提純，再經乙酸乙酯結晶得到4-叔丁基-N-｛5-(4-甲基苯基)-6-[2-(4-(5-四唑基)苯氧基)乙氧基]-嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.26g)。
M.P.165-166℃IR(液體石蠟，cm-1)3260，1620，1580FABMS(m/z)586(MH+)實施例143將氫化鈉(60%分散型，32mg，加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-羥基苯氧基)乙氧基丁-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室溫下攪拌混合物30分鐘。在冰冷卻下，向混合物中加入溴乙酸叔丁酯(77mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。室溫下攪拌混合物1小時。將反應溶液傾倒至冰水中，用飽和氯化銨水溶液對其進行處理，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;己烷/乙酸乙酯＝3∶1)提純，經乙酸乙酯/二異丙醚結晶后，得到4-｛2-(6-(4-叔丁苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝苯氧基乙酸叔丁酯(225mg)。
M.P.129.5-130.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3280，1765，1590，1570FABMS(m/z)648(MH+)實施例144
在冰冷卻下，將茴香醚(2.09g)和三氟乙酸(20ml)加至4-｛2-｛6-(4-叔丁苯磺酰氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙氧基｝苯氧基乙酸叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(120ml)溶液中。室溫下攪拌混合物5小時，用水洗滌，再用10%的氫氧化鈉水溶液萃取。水層用氯仿洗滌，再用冰冷卻下用10%鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。腿∫航浵礈?、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經乙酸乙酯/二異丙醚結晶，得到4-｛2-[6-(4-叔丁苯磺磽氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基]乙氧基｝苯氧基乙酸(1.14g)。
M.P.183-184.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3260，3240，1760，1740，1710，1580，1565FABMS(m/z)592(MH+)實施例145將亞硫酰二氯(54mg)加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-(1-羥基乙基)苯氧基)-乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(85mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。減壓下反應混合物被濃縮至干，將殘留物溶解在乙醇-四氫呋喃(6ml-2ml)中。室溫下將三乙胺(45mg)加至混合物中，將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)混合物除去溶劑。殘留物再溶解在乙酸乙酯中，洗滌、干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;己烷/乙酸乙酯＝3∶1)提供，經乙酸乙酯/＝異丙醚重結晶后得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(4-(1-乙氧基乙基)-1-苯氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(61mg)。
M.P.139-140℃IR(液體石蠟，cm-1)3270，1610，1590，1570FABMS(m/z)590(MH+)實施例146在-78℃下將1.6M的正丁基鋰(700mg)的正己烷(1.46ml)溶液滴加至N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(700mg)的四氫呋喃(15ml)溶液中。-78℃下攪拌混合物15分鐘，再加入二甲基甲酰胺(0.28ml)。在-78℃下反應溶液反應15分鐘。該溶液用氯化銨水溶液處理，用10%鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝100∶1～30∶1)提純，經二異丙醚重結晶后得到結晶狀4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-甲?；奏?2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(198mg)。
M.P.191-193℃FABMS(m/z)548(MH+)實施例147在冰冷卻下，將硼氫化鈉(13mg)加至4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-甲?；奏?2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(143mg)的四氫呋喃二異丙醇(4ml-4ml)溶液中，混合物反應2小時。混合物用氯化銨水溶液處理，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝200∶1～50∶1)提純，經乙醚結晶得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-羥基乙基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(96mg)。
M.P.172-173℃FABMS(m/z)550(MH+)實施例148在室溫下向氫化鈉(0.25g)在四氫呋喃(5ml)中的懸浮液中滴加4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.00g)的二甲基乙酰胺(3ml)和四氫呋喃(10ml)溶液中，再加入2-氯-5-溴嘧啶(0.56g)，室溫下將混合物攪拌2.5小時。反應混合物用冰冷卻的稀鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。形成的油狀產品用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿)提純，經正己烷結晶后得到結晶狀4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(1.21g)。
M.P.184-186℃實施例149-189按實施例148相同的方法處理相應的起始化合物，得到表18-25列出的化合物。
表18
表19
表20
表21
表22
表24
表25
實施例190將4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(300mg)、2-噻吩基三丁基錫(670mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)和二噁烷(5ml)的混合物回流80分鐘。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，再加入10%的氟化鉀水溶液。室溫下攪拌混合物1小時，將反應溶液洗除、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;正己烷/乙酸乙酯＝30∶1～10∶1)提純，而經二氯甲烷/正己烷結晶，得到結晶狀4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(209mg)。
M.P.165-166℃實施例191按實施例190相同的方法處理實施例150得到的產物和2-吡啶基三丁基錫，得到4-叔丁基-N-[6-｛2-(5-(2-吡啶基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.149-157℃實施例192(1)在冰冷卻下向N-｛6-氯-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(1.05g)和2-(4-乙?；窖趸?乙醇(728mg)的二甲基乙酰胺(12ml)溶液中加入氫化納(240mg)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應溶液用10%的鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌，干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙腈＝2∶1)提純，經乙酸乙酯/正己烷重結晶得到結晶狀N-[6-｛2-(4-乙?；窖趸?乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(482mg)。
M.p.169-172℃(2)在冰冷卻下，向上面(1)的產物(197mg)、異丙醇(2ml)和四氫呋喃(2ml)的混合物中加入硼氫化鈉(26mg)，同樣溫度下將混合物攪拌2小時。反應完成后，蒸發(fā)混合物以除去溶劑，殘留物用10%的鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙腈＝1∶1)提純，經乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到結晶狀N-｛6-｛2-(4-(1-羥基乙基)苯氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(85mg)。
M.p.191-194℃實施例193按實施例192-(1)同樣的方法處理N-｛6-氯-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺和2-(4-溴-苯氧基)乙醇，得到N-｛6-｛2-(4-溴苯氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺。
M.p.251-256℃實施例194在0℃下將3-氯過苯甲酸(412mg)加至攪拌過的4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.0g)的氯仿(10ml)溶液中，在0℃下攪拌反應混合物1小時，在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，用氯仿萃取三次。合并有機層并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)提純，欲得到的餾分經乙酸乙酯/正己烷重結晶得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲磺酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物A)(91mg)和4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲亞磺?；奏?2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(化合物B)(601mg)。
化合物A無色結晶狀粉末M.p.170-172℃化合物B無色結晶狀粉末M.p.206.5-208℃實施例195(1)將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲亞硫酰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(471mg)的三氟乙酸酐(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液回流30分鐘。將殘留物溶于甲醇/三乙胺(1∶1)(20ml)中，減壓下濃縮至干。將殘留物溶于氯仿中，用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓下濃縮濾液得到淺黃色泡沫狀4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-巰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(529mg)。
(2)在氬氣氛及室溫下，將上面(1)的產物(200mg)、碳酸鉀(100mg)、乙基碘(197mg)和二甲基甲酰胺(4ml)的混合物攪拌2小時，用10%的鹽酸稀釋?；旌衔镉靡宜嵋阴フ羧?，有機層經水洗(2次)，鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經制備性薄層色溶法(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝15∶1)提純，再經乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-乙硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(90mg)。
M.p.177-178℃實施例196按實施例195相同的方法處理相應的原料化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-異丙硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.p.161.5-162.5℃實施例197在氬氣氛及80℃下，將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100g)。氰化鋅(784mg)、四(三苯膦)鈀(250mg)和1，3-二甲基-2-米唑啉酮(40ml)的混合物攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液稀釋。混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水(2次)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，殘留物經硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純，用四氫呋喃/乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-氰基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(590mg)。
M.p.196-197℃實施例198在氬氣氛及50℃下將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(100mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(330mg)、氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)(58mg)、碘化銅(Ⅰ)(32mg)、三乙胺(420mg)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合物攪拌3小時，然后冷卻至室溫。用飽和氯化銨水溶液稀釋混合物，再用乙酸乙酯萃取。有機層經水洗和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝40∶1)提純，經乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1837mg)。
M.p.200-202℃實施例199按實施例198相同的方法處理相應的原料化合物，得到4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺。
M.p.172.5-173.5℃實施例200在0℃下，將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(667mg)、碳酸鉀(299mg)和無水甲醇(13ml)的混合物攪拌2小時，用飽和氯化銨水溶液稀釋之，再用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝30∶1)提純，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-乙炔基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(502mg)。
M.p.207-210℃實施例201在室溫下，將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶基-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(558mg)、對苯磺酸水合物(50mg)、四氫呋喃(18ml)和水(6ml)的混合物攪拌1小時。蒸發(fā)混和物以除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝2∶1)提純，經氯仿/乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲?；交?嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(345mg)。
M.p.223-224℃實施例202在室溫下，將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲?；交?嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(1269mg)、(乙酯基亞乙基)三苯基正膦(242mg)和氯仿(5ml)的混合物攪拌4小時，混合物用氯仿稀釋，用10%的鹽酸、水和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;己烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純，經乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到無色結晶粉末(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸乙酯(261mg)。
M.p.172-173℃實施例203在室溫下將(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸乙酯(182mg)、IN氫氧化鈉溶液(0.56ml)，四氫呋喃(3ml)和水(1ml)的混合物攪拌30分鐘，用氯仿稀釋?；旌衔镉?0%的鹽酸水溶液酸化?；旌衔镉寐确螺腿纱?，有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用制備性薄層色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝10∶1)提純，經乙酸乙酯/正己烷結晶，得到無色結晶粉末(E)-3-｛4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]｝苯基丙烯酸(31mg)。
M.p.196-204℃實施例204按實施例203相同的方法處理相應的原料化合物，得到4-[4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基]苯甲酸。
M.p.226-227℃
實施例205-206在0℃下將3-氯過苯內酸(217mg)加至攪拌過的4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯硫基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(464mg)的氯仿(9ml)溶液中，在0℃下將混合物攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物，用氯仿萃取三次。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性薄層色譜法(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純。合并餾出的低極性餾分并用二氯甲烷/乙酸乙酯重結晶，得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基]-5-(2-甲氧基苯硫酰基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(197mg)。
M.p208-210℃另將高極性餾分合并并用乙酸乙酯/正己烷結晶得到無色結晶粉末4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(2-甲氧基苯亞磺酰基)嘧啶-4-基｝苯磷酰胺(167mg)。
M.p163-164.5℃實施例207在室溫下5分鐘內，將4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-N-｛6-[2-羥基乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(135mg)的二甲基乙酰胺(2ml)和THF(2ml)溶液滴加至氫化鈉(65mg)在二甲基乙酰胺(0.5ml)和四氫呋喃(0.5ml)中的懸浮液中，再加入5-溴-2-氯嘧啶(399mg)。室溫下將混合物攪拌6天。用冷的稀鹽酸酸化反應混合物，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑。油狀殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝100∶1)提純;蒸發(fā)除去溶劑。形成的粗結晶經二氯甲烷/二異丙醚重結晶得到無色結晶4-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-1，1-二甲基乙基]-N-｛6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(77mg)。
M.p156-158℃實施例208獎碳酸鉀(154mg)、5-溴-2-氯嘧啶(216mg)加至4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-羥基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，混合物在50℃下攪拌2小時。用冷鹽酸酸化反應混合物，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑。油狀殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提純;餾分經蒸發(fā)除去溶劑。形成的粗結晶經二氯甲烷/二異丙醚重結晶，得到無色結晶4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(-5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(238mg)。
M.p.183-184℃實施例209-213按實施例208相同的方法處理相應的起始化合物，得到表26列出的化合物。
表26
實施例214在氫氣氛及室溫下，將4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(α-苯乙烯基)嘧啶-2-基苯基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(130mg)。10%鈀-碳(42mg)、乙醇(1ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物攪拌1小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。殘留物用制備性薄層色譜法(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝15∶1)提純，經乙酸乙酯/二異丙醚結晶得到無色針狀結晶4-叔丁基-N-｛6-[2-(5-(α-苯乙基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(111mg)。
M.p.158.5-160.5℃參考實施例1將4-叔丁基-N-｛6-氯-5-β-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(707mg)加至1，3-丙二醇(7ml)中。在90℃下反應混合物反應2小時，丙在130℃下反應1小時。反應溶液用10%鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層洗滌，干燥，減壓濃縮至干。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純，經乙酸乙酯/二異丙醚結晶，得到結晶4-叔丁基-N-｛6-(3-羥基丙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(315mg)。
M.p.113-114℃參考實施例2-12按參考實施例1相同的方法處理相應的起始化合物，得到表27-28列出的化合物。
表27
表28
參考實施例13(1)在冰冷卻下，將氫化鈉(60%分散型，3.48g)加至四氫呋喃(400ml)和乙二醇(60ml)的攪拌過的混合物中，然后再加入4，6-二-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(20.0g)。冰冷卻下攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌2小時。用乙酸使混合物成弱酸性，減壓濃縮混合物。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，經滌洗，干燥，減壓濃縮至干。殘留物由己烷結晶得到2-｛6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(21.85g)。
M.p.62-64℃(2)將2-｛6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(21.85g)。疊氮化鈉(10.7g)和二甲基甲酰胺(260ml)的混合物在75-85℃加熱同時攪拌過夜。冷卻后，混合物用水處理，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌，干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物由乙烷結晶得到2-｛6-疊氮基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(19.6g)。
M.p.83.5-85℃MS(m/z)271(M+)(3)在氬氣氛及室溫下，將2-｛6-疊氮基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(19.6g)、10%鈀-碳(50%潤濕)(4.0g)和乙醇(240ml)的混合物進行催化氫化反應1小時。過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液。殘留物由乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(15.9g)。
M.p.104-105℃參考實施例14(1)將27%的氨的乙醇溶液(30ml)加至4，6-二氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(4.14g)的乙醚(20ml)溶液中，在一個密封管中在室溫下使反應混合物反應3天。將混合物減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;己烷/乙酸乙酯＝(10∶1)～乙酸乙酯)提純得到6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(1.89g)。
M.p.168-171℃(2)使6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(500mg)、乙二醇(10ml)和氫化鈉(60%分散型，0.46g)的混合物在70℃反應2小時，在90℃再反應5小時，混合物用飽和氯化銨水溶液處理，再用乙酸乙酯萃取。殘留物經己烷/乙酸乙酯結晶得到2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基氧基｝乙醇(422mg)。
M.p.91.5-93.5℃參考實施例15將氫化鈉(60%分散型，1.47g)加至2-｛6-氨基-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基苯基｝乙醇(7.54g)的四氫呋喃(150ml)溶液中，然后再加入5-溴-2-氯嘧啶(7.73g)，室溫下攪拌混合物過夜。向反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液。蒸發(fā)混合物以除去溶劑。過濾收集沉淀的結晶，將其洗滌并干燥。粗結晶用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝(100∶1～80∶1)提純，經四氫呋喃/乙醚重結晶得到6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基]-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺(11.27g)。
M.p.178.5-179.5℃IR(nujol.Cm-1)3400，3300，3130，1640，1580MS(m/z)401，403(M+)參考實施例16(1)將氫化鈉(60%分散型，714mg)加至4，6-二氯嘧啶(1.33g)和4-叔丁基苯磺酰胺(1.96g)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。在室溫下將混合物攪拌2小時，用10%的鹽酸和水稀釋反應溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層洗滌，干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯重結晶得到4-叔丁基-N-(6-氯氯啶-4-基)苯磺酰胺(2.02g)。
M.p225-226.5℃IR(nujol.Cm-1)3035，1630，1595，15750MS(m/z)325(M+)(2)將氫化鈉(60%分散型，1.03g)加至乙二醇(20ml)中，再加入4-叔丁基-N-(6-氯嘧啶-4-基)苯磺酰胺(1.66g)。在60℃下攪拌混合物20小時。冷卻后，用10%的鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經乙酸乙酯結晶，得到4-叔丁基-N-｛6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(1.58g)。
M.P.169-170.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3440，1600，1570FABMS(m/z)352(M+)(3)將N-溴琥珀酰胺(116mg)加至4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基｝苯磺酰胺(210mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，室溫下攪拌混合物1小時。用亞硫酸氫鈉水溶液處理混合物，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯洗滌、干燥、蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝40∶1)提純，經己烷/乙酸乙酯重結晶得到N-[5-溴-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(169mg)。
M.P.146-147.5℃IR(液體石蠟，cm-1)3360，3200，1620，1575FABMS(m/z)432，430(MH+)(4)將氫化鈉(60%分散型，720mg)加至N-[5-溴-6-(2-羥基乙氧基)嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺(3.10g)的二甲基乙酰胺(30ml)溶液中，室溫下攪拌混合物30分鐘。再向混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(1.51g)，室溫下攪拌混合物過夜。用10%的鹽酸和飽和氯化銨溶液處理反應溶液，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)提純，經己烷/乙酸乙酯重結晶得到N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(3.34g)。
M.P.120-121℃IR(液體石蠟，cm-1)1585，1575，1550FABMS(m/z)556，554(MH+)參考實施例17(1)冰冷卻下將氫化鈉(60%分散型，1.34g)加至4，6-二氯嘧啶(5.0g)、乙二醇(100ml)和四氫呋喃(100ml)的混合物中。同樣溫度下攪拌混合物2小時，蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯萃取液干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)提純，得到油狀的2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(5.67g)。
IR(液體石蠟，cm-1)3300，1575，1545FABMS(m/z)175(MH+)(2)將疊氮化鈉(4.18g)加至2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(5.61g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，在70℃下將混合物攪拌20小時。冷卻后，用水處理反應溶液，再用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;己烷/乙酸乙酯＝1∶1)提純，得到2-(6-疊氮基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.68g)。
M.P.49-50℃IR(液體石蠟，cm-1)3280，2070，1600，1550FABMS(m/z)181(MH+)(3)在氫氣氛(1atm)及室溫下使2-(6-疊氮基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.64g)、10%鈀-碳(0.25g)和乙醇的混合物進行催化氫化反應1小時。過濾除去催化劑，將濾液濃縮。殘留物用乙醇/乙醚重結晶，得到2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)乙醇(1.11g)。
M.P.133-137℃IR(液體石蠟，cm-1)3360，3200，1660，1610，1550FABMS(m/z)156(MH+)(4)將溴(437mg)的甲醇(2ml)溶液滴加至2-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)乙醇(400mg)在甲醇(4ml)中的懸浮液中。將混合物蒸發(fā)以除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理混合物，再用乙酸乙酯/四氫呋喃萃取。將有機層洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到2-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氧基)乙醇(632mg)。
IR(液體石蠟，cm-1)3480，3420，3390，3290，1640，1580MS(m/z)235，233(M+)
(5)將氫化鈉(60%分散型，125mg)加至2-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氧基)乙醇(611mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，將混合物攪拌20分鐘。再向混合物中加入2-氯-5-甲硫基嘧啶(461mg)，將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。將乙酸乙酯層洗滌，干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇＝20∶1)提純，再經乙酸乙酯/二異丙醚結晶，得到5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-胺(501mg)。
M.P.126-129℃IR(液體石蠟，cm-1)3450，3270，1635，1585，1570，1540MS(m/z)359，357(M+)(6)將氫化鈉(60%分散型，34mg)加至5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基嘧啶-4-胺(102mg)的四氫呋喃(2ml)溶液中，再向其中加入4-叔丁基苯磺酰氯(198mg)。室溫下攪拌混合物20分鐘，再向其中加入1滴吡啶和水。室溫下攪拌混合物30分鐘，用飽和氯化銨水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物，將乙酸乙酯層洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用制備性薄層色譜法(溶劑;氯仿/甲醇＝15∶1)提純，經己烷/乙酸乙酯重結晶，得到N-｛5-溴-6-[2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-4-基｝-4-叔丁基苯磺酰胺(135mg)。其物理性質與參考實施例16-(4)得到的化合物相同。
參考實施例18(1)在冰冷卻下將28%的甲醇鈉(19.67g)加至(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯(9.45g)和丁脒鹽酸鹽(5.00g)在甲醇(25ml)中的溶液中，在室溫下將混合物攪拌過夜。反應完成后，將反應溶液濃縮至其體積的一半，生成物用水稀釋。將混合物用10%的鹽酸酸化，過濾收集沉淀的結晶，經洗滌和干燥，得到結晶粉末5-(4-甲基苯基)-4，6-二羥基-2-正丙基嘧啶(5.17g)。
M.P.＞300℃(2)將上述(1)的產物(5.14g)、二乙基苯基胺(5ml)和磷酰氯(20ml)的混合物回流2小時。反應完成后，將混合物蒸發(fā)以除去磷酰氯，將混合物逐漸傾倒在水(300ml)中。室溫下攪拌混合物20分鐘，用乙醚萃取。將萃取液洗滌、干燥，用活性炭處理，經蒸發(fā)以除去溶劑得到結晶狀5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-正丙基嘧啶(5.91g)。
M.P.91-93℃(3)將4-叔丁基苯磺酰胺(1.91g)和碳酸鉀(4.13g)加至上述產物(2.10g)的二甲基亞砜(25ml)懸浮液中，80℃下將混合物攪拌9小時。冷卻后，將反應混合物加至冷的鹽酸中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液經洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提純，經正己烷重結晶，得到粉末狀4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺(3.0g)。
M.P.138-139℃(4)在室溫下分12次將鈉(0.74g)加至上述(1)的產物(2.94g)的乙二醇(50ml)溶液中，在135℃下攪拌混合物18小時。冷卻后，用稀鹽酸在冷卻下衡釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。將萃取液洗滌、干燥，蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯＝50∶1)提純，得到4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-正丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺結晶粉末(2.21g)。
M.P.133-134℃參考實施例19用參考實施例18的方法處理(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯和異丁脒氫氯化物得到4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-異丙基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.143-144℃參考實施例20在氬氣氛下，在0℃，30分鐘內將1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(11.4ml)滴加到噻吩(1.69g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中。在-60℃下，向該混合物中逐滴加入5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯嘧啶(4.0g)的無水四氫呋喃(5ml)溶液。將混合物加熱至0℃并攪拌1.5小時。反應結束后，向混合物中加入乙酸(1.5g)和水(0.25g)，并進一步加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.70g)的四氫呋喃(5ml)溶液，將混合物在0℃下攪拌1小時。用活性炭處理混合物，用乙酸乙酯和檸檬酸水溶液的混合物萃取。將萃取洗滌，干燥，和蒸發(fā)以除去溶劑。殘留物通過硅膠柱(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝50∶1)提純，得到粉末狀的5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-(2-噻吩基)嘧啶(2.64g)。
M.P.119.5-120℃(2)用參考實施例18-(3)的方法處理上述產物(2.64g)得到粉末狀的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(3.38g)。
M.P.＞300℃(3)用實施例18-(4)的方法處理上述產物(3.38g)得到粉末狀的4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺(2.11g)。
M.P.＞300℃參考實施例21(1)在-30℃下，冷卻5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯嘧啶的乙醚溶液，并向其中滴加1.8M苯基鋰/環(huán)己烷溶液。用實施例20-(1)的方法處理該反應混合物，得到結晶粉末狀的5-(4-甲基苯基)-4，6-二氯-2-苯基嘧啶。
M.P.165-166.5℃(2)用參考實施例18-(3)的方法處理上述產物得到粉末狀的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(4-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.249-250℃(3)用參考實施例18-(4)的方法處理上述產物得到結晶狀的4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)-2-苯基嘧啶-4-基]苯磺酰胺。
M.P.197.5-198.5℃參考實施例22
用實施例190的方法處理2-氯-5-溴嘧啶和2-呋喃基三丁基錫得到2-氯-5-(2-呋喃基)嘧啶。
M.P.134.5-136℃參考實施例23用實施例190的方法處理2-氯-5-溴嘧啶和2-噻吩基三丁基錫得到2-氯-5-(2-噻吩基)嘧啶。
M.P.124.5-125.5℃參考實施例24用實施例190的方法處理2-氯-5-溴嘧啶和3-噻吩基三丁基錫得到2-氯-5-(3-噻吩基)嘧啶。
M.P.154-157℃參考實施例25在干冰/丙酮浴中，在15分鐘內將三溴化硼(4.97ml)滴加到2-氯-5-甲氧基嘧啶(1.90g)(由上述按照在J.Chem，Soc.，4590(1960)中公開的方法而制得)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在室溫下，將混合物在22小時內，在干冰/丙酮浴中，向該混合物中滴加甲醇(30ml)。減壓濃縮反應混合物，并用氫氧化鈉水溶液將其PH值調節(jié)至5。所得的混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用水和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥，并使其蒸發(fā)以除去溶劑。用正己烷洗滌所得的結晶得到無色結晶狀的2-氯-5-羥基嘧啶(1.47g)。
M.P.194-195℃參考實施例26(1)在冰冷卻下，將3-羥甲基噻吩和亞硫酰二氯的二氯甲烷溶液攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，并使其干燥。減壓濃縮殘留物得到3-氯甲基噻吩(1.61g)。
(2)將2-氯-5-羥基嘧啶(200mg)、3-氯甲基噻吩(610mg)、碳酸鉀(635mg)和二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在50℃下攪拌1小時。反應完成后，向反應混合物中加水，再用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，并使其干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(溶劑;正己烷/乙酸乙酯＝20∶1→20∶3)提純，蒸發(fā)除去溶劑后得到無色針狀結晶2-氯-5-(3-噻吩基甲氧基)嘧啶(345mg)。
M.P.73-76℃參考實施例27-32按參考實施例26相同二方法處理相應的原料化合物得到表29列出的化合物。
表29
本發(fā)明的效果本發(fā)明所要求的化合物[Ⅰ]及其藥學上可接受的鹽具有顯著的內皮素拮抗活性，因此這些化合物可用于預防或治療內皮素相關性疾病，如高血壓、肺動脈高血壓、腎性高壓、雷諾病、支氣管哮喘、胃潰瘍、節(jié)段性回腸炎(Crohn病)、休克、癌病變、血管成形術后的再狹窄、移植術后的器官機能障礙、糖尿病、血栓形成、動脈硬化、心力衰竭、急性腎功能不全、腎小球性腎炎、環(huán)孢菌素致腎中毒、心肌梗塞、心絞痛、心律不齊、青光眼、偏頭痛、腦血管痙攣和大腦梗塞等。另外，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥物學上可接受的鹽毒性低，因此作為藥物時安全性很高。
權利要求
1.一種下式[Ⅰ]的苯磺酰胺衍生物及其藥物可接受的鹽 其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為取代或未取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CH2-，Y為基團-O-、-S-或-NH-，Alk為低級亞烷基或低級亞烯基，Z為單鍵或基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基或芳基，R1為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基，一或二低級烷氨基，取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基，或芳基，當Z為單鍵時，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基。
2.根據權利要求1的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為未取代的苯環(huán)或帶有1-3個選自下列取代基的苯環(huán)鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、環(huán)烷基、低級烷硫基、三氟甲基、羧基、氰基、四唑基、甲酰基、氨基甲?；?、一或二低級烷氨基羰基、低級烷氧羰基、低級烷氧羰基-低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級烯基、二低級烷氧基取代的低級烷基、羥基取代的低級烷基、羧基取代的低級烷基、羧基取代的低級鏈烯基、羧基取代的低級烷氧基、溴代嘧啶基氧基-低級烷基、低級亞烷基二氧基、芳基-低級烷氧基和芳氨基羰基;R為未取代的芳族雜環(huán)基或芳基或為具有1-4個選自下列取代基的芳族雜環(huán)基或芳基鹵原子、被保護或未被保護的羥基、硝基、氰基、氨基、甲?；Ⅳ然?、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；趸?、N-羥基亞氨基甲基、N-低級烷氧基亞氨基甲基、低級烷基、羥基取代的低級烷基、環(huán)烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧羰基-低級鏈烯基、三氟甲基、羥基和芳基取代的低級烷基、低級烷硫基、一或二低級烷氨基、低級烷?；被⒌图壨檠趸?、被保護或未保護羧基取代的低級烷氧基、芳氧基、低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級鏈烯基、低級烷?；?、芳羰基、低級烯氧基、羥基取代的低級炔基、被三甲基甲硅烷基保護的或未被保護的低級炔基、氰基-低級烷氧基、環(huán)烷基-低級烷氧基、低級烷亞磺?；?、低級烷磺酰基、芳基、苯基-低級烷基、芳族雜環(huán)基取代的低級烷基、芳族雜環(huán)基取代的低級烷氧基、苯基-低級鏈烯基、苯基-低級烷氧基、芳羰基氨基、具有1-3個選自鹵原子和低級烷基取代基或無此取代基的芳族雜環(huán)基取代的氧基，以及帶有低級烷基取代基或無此取代基的芳族雜環(huán)基;R1為(1)氫原子，(2)三氟甲基，(3)帶有1-3個選自下列取代基的低級烷基鹵原子、羧基、低級烷氧羰基、芳族雜環(huán)基和芳基，或無所述取代基的低級烷基，(4)低級鏈烯基，(5)一或二低級烷氨基，(6)低級烷硫基，(7)帶有羥基取代基或羥基-低級烷氧基取代基的或者無此取代基的低級烷氧基，(8)帶有羧基取代基的或無此取代基的低級鏈炔基，(9)芳族雜環(huán)基，(10)帶有低級烷基取代基或無此取代基的脂族雜環(huán)基，或(11)芳基。
3.根據權利要求2的化合物，其中芳族雜環(huán)基為具有1-4個選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的芳族雜單環(huán)基或芳族雜二環(huán)基。
4.根據權利要求2的化合物，其中芳族雜環(huán)基為吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基，脂族雜環(huán)基為哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基或嗎啉基，芳基及芳羰基氨基上的芳基部分是苯基、低級烷氧苯基或萘基。
5.根據權利要求4的化合物，其中環(huán)A為被下列基團取代的苯環(huán)低級烷基、一或二個低級烷氧基、低級烷氧羰基-低級烷基、羥基取代的低級烷基，或低級烷氧羰基-低級烷氧基，環(huán)B為被下列基團取代的苯環(huán)甲?；⑷谆⒌图壨榛⒁换蚨€低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、羥基-低級烷基，或低級烷氧羰基，Q為單鍵或基團-O-或-S-，Y為基團-O-，Alk為低級亞烷基，Z為基團-O-，R為未取代的苯基或帶有選自下列取代基的苯基氨基、硝基、鹵原子和羥基-低級烷基，未取代的吡啶基或帶有選自下列取代基的吡啶基氨基、硝基、三氟甲基和低級烷?；被?，未取代的嘧啶基或帶有選自下列取代基的嘧啶基鹵原子、甲?；?、噻吩基、呋喃基、吡啶基、低級烷基、低級烷硫基、低級烷酰基、低級鏈炔基、低級烯氧基、低級烷氧基、低級烷亞磺?；?、低級烷磺?；?、氰基取代的低級烷氧基、噻唑基、低級烷基取代的噻吩基、低級烷基取代的吡咯基、苯基和低級烷氧苯基，或為苯并噻唑基，以及R1為氫原子、低級烷基、吡啶基、嗎啉基或嘧啶基。
6.根據權利要求5的化合物，其中環(huán)A為被低級烷基取代的苯環(huán)，環(huán)B為被鹵原子、低級烷基或低級烷氧基取代的苯環(huán)，R為被鹵原子，噻吩基、呋喃基或低級烷硫基取代的嘧啶基，R1為氫原子或嘧啶基。
7.4-叔丁基-N-[5-(4-甲苯基)-6-｛2-(5-(3-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
8.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
9.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-(2-呋喃基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
10.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
11.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
12.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
13.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-氯嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
14.4-叔丁基-N-[5-(4-甲氧基苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
15.4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯基)-6-｛2-(5-(2-噻吩基)嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
16.4-叔丁基-N-[5-(4-甲基苯基)-6-｛2-(5-碘嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
17.4-叔丁基-N-[5-(4-氯苯基)-6-｛2-(5-甲硫基嘧啶-2-基氧基｝嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
18.4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯硫基)-6-｛2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基｝-2-(2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]苯磺酰胺，或其藥物可接受的鹽。
19.一種制備下式[Ⅰ]苯磺酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽的方法; 其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為取代或未取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y為基團-O-、-S-或-NH-，Alk為低級亞烷基或低級亞烯基，Z為單鍵或基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳雜環(huán)基或芳基，R1為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級鏈炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基，或芳基，當Z為單鍵時，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基，該方法包括使下式[Ⅱ]的化合物與下式[Ⅲ]的化合物或其鹽進行反應，所述式[Ⅱ]的化合物為 其中X1為反應基團、環(huán)A、環(huán)B、R1和Q的定義同上，所述式[Ⅲ]的化合物為其中Y、Alk、Z和R的定義同上，如果必要，隨后將反應產物轉化為其藥物可接受的鹽。
20.一種制備下式[Ⅰ]的苯磺酰胺化合物或其藥物可接受的鹽的方法 其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為取代或未取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y為基團-O-、-S-或-NH-，Alk為低級亞烷基或低級亞烯基，Z為單鍵或基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基或芳基，R1為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級鏈炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基，或芳基，當Z為單鍵時，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基，該方法包括使下式[Ⅳ]的化合物或其鹽與下式[Ⅴ]的化合物進行反應，所述式[Ⅳ]的化合物為 其中環(huán)B、Q、Y、Alk、R、R1的定義同上，所述式[Ⅴ]的化合物為 其中X2為反應基團，環(huán)A的定義同上，如果必要，隨后將反應產物轉化成其藥物可接受的鹽。
21.一種制備下式[Ⅰ-a]的苯磺酰胺化合物或其藥物可接受的鹽的方法 其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為取代未取代的苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO2或-CH2-，Y為基團-O-、-S-或-NH-，Alk為低級亞烷基或低級亞烯基，Z1為基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基或芳基，R1為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級鏈炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基，或芳基，該方法包括使下式[Ⅵ]的化合物或其鹽與下式[Ⅶ]的化合物進行反應，所述式[Ⅵ]的化合物為 其中環(huán)A、環(huán)B、Y、Alk、Z1和R1的定義同上，所述式[Ⅶ]的化合物為其中X3為反應基團，R的定義同上，如果必要，隨后將反應產物轉化為其藥物可接受的鹽。
22.一種制備下式[Ⅰ-b]的苯磺酰胺化合物或其藥物可接受的鹽的方法 其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別為取代或未取代的苯環(huán)，Y為基團-O-、-S-或-NH-，Alk為低級亞烷基或低級亞烯基，Z為單鍵或基團-O-或-NH-，R為取代或未取代的芳雜環(huán)基或芳基，R1為氫原子、三氟甲基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級鏈烯基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的低級烷硫基、取代或未取代的低級烷氧基、取代或未取代的低級鏈炔基、芳族雜環(huán)基、取代或未取代的脂族雜環(huán)基，或芳基，當Z為單鍵時，R為取代或未取代的芳族雜環(huán)基，該方法包括使下式[Ⅷ]的化合物或其鹽與下式[Ⅸ]的化合物進行反應，所述下式[Ⅷ]的化合物為 其中X4為反應基團，環(huán)A、Y、Alk、Z、R和R1的定義同上，所述式[Ⅸ]的化合物為 其中W為低級烷基、環(huán)B的定義同上，如果必要，隨后將反應產物轉化成其藥物可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物和常規(guī)藥物可接受的載體或稀釋劑的混合物。
24.權利要求1的化合物在制備用于治療和/或預防內皮素相關性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的苯磺酰胺衍生物或其藥物可接受的鹽及其制備方法，所述式[I]的化合物其中環(huán)A和環(huán)B是相同或不同的，且分別苯環(huán)，Q為單鍵或基團-O-、-S-、-SO-、-SO
文檔編號C07D403/12GK1111242SQ9411941
公開日1995年11月8日 申請日期1994年12月17日 優(yōu)先權日1993年12月17日
發(fā)明者山田幸一郎, 安田公助, 吉川公平, 河野理夏子 申請人:田邊制藥株式會社