苯基取代的1，4-二氫吡啶的制作方法

專利名稱：苯基取代的1，4-二氫吡啶的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型苯基取代的1，4-二氫吡啶類，其制備方法及其在醫藥中的應用，更具體是作為對腦有活性的藥劑。
早就有所透露，某些二氫吡啶類如硝苯吡酯具有腦活性(參見German Offenlegungsschrift 28 15 578)具有循環系統活性的二氫吡啶也曾被披露，它在4位具有一個被鹵素、CN或CF3取代的苯環(參見German Offenlegungsschrift 2 117 572，German Offenlegungsschrift 2 117 573和EP 007 293)。
本發明涉及選擇通式Ⅰ的新型4-苯基取代的1，4-二氫吡啶類及其鹽， 其中，R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或羥基任意取代，或它們表示具有3至7個碳原子的環烷基，以及
R2表示如下式的基團 其中，R4和R5是相同的或不同的，表示鹵素、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不多于4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
本發明更具體涉及符合式(Ⅰ)的實施例1～124中的新型化合物。
生理上可接受的鹽是根據本發明的化合物與無機酸或有機酸的鹽。優選的鹽是與無機酸比如氫氯酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽，或與有機羧酸或磺酸如醋酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的鹽。
根據本發明的化合物具有立體異構的形式，它們可表現為本象和鏡象(對映體)或也可不表現為本象和鏡象(非對映體)。本發明既涉及到對映體形式也涉及到外消旋形式;以及非對映體混合物。就像非對映體一樣，外消旋形式也可用公知的方法分離為立體異構上單一的組分。
優選的化合物是通式(Ⅰ)的化合物及其鹽，其中R1和R3是相同的或不同的，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被具有不超過5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基任意取代，它們也可表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基，R2表示如下式的基團 其中R4與R5是相同的或不同的，表示氟、溴、氯、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或R4或R5表示氫。
特別要強調指出的是通式(Ⅰ)的新化合物，其中R3表示-(CH2)n-OR6基團，而n表示2～4的數，R6表示氫或具有1～4個碳原子的烷基，更具體說是在式Ⅰ的化合物中R3表示-CH2CH2-O-CH3基團，R1是與R3相同或不同，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被羥基或具有1～4個碳原子的烷氧基任意取代，或表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基。
式中R2表示一個氰苯基，而且它作為第二苯基取代基還帶有氟、氯或CF3的通式Ⅰ的化合物也是有特別意義的。在式中在苯基R2的2位或3位上被選自氯、氟、氰基和CF3的基團取代(但不包括2，3-二氯苯基)的通式Ⅰ化合物具有特別的意義。
非常具體優選的通式(Ⅰ)的化合物如下(±)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(±)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，3-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，5-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，6-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2，5-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氯-2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸異丙基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸叔丁基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯
(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(±)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(+)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(-)4-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二甲氧基乙基，甲基酯(±)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(+)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯(-)4-(2-氰基-3-氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙基酯。
本發明還涉及根據本發明通式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于[A]通式(Ⅱ)的醛先與通式(Ⅲ)的乙酰醋酸酯反應，
其中R2的定義同前面，
其中R1的定義同前面，如果合適分離出通式(Ⅳ)的相應的亞基化合物， 其中R1及R2的定義同前面，然后，在氨或銨鹽存在下使之在惰性溶劑中與通式(Ⅴ)的化合物反應，
其中R3的定義同前面，或者直接同通式(Ⅵ)的烯胺衍生物反應， 其中R3的定義同前面，或者[B]通式(Ⅱ)的醛先與通式(Ⅴ)的化合物反應，如果合適分離出通式(Ⅶ)的亞基化合物，
其中R2和R3的定義同前面，及在下一步中，在氨或銨鹽存在下，將其在惰性溶劑中與通式(Ⅲ)的化合物反應，或者直接與通式(Ⅷ)的烯胺羧酸衍生物反應， 其中R1的定義同前面，或者[C]通式(Ⅸ)的化合物在堿存在下，在惰性溶劑中與通式(Ⅹ)的化合物反應， 其中R2的定義同前面，A的定義同前面R1或R3，以及B與-CO-基一起形成一個活性羧酸衍生物，
其中R6的定義同前面R1或R3，而且在純酯對映體的情況下，如果合適，純對映體羧酸先通過活性酸衍生物階段與相應的醇反應。
用下面的反應式可舉例說明根據本發明的方法
在此情況下適用于方法[A]和[B]的溶劑是在反應條件下不發生變化的所有有機惰性溶劑。最好包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)或醚類(如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲基乙二醇醚或二甲基二乙二醇醚)、乙腈或酰胺類(如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)或醋酸，或鹵代烴(如二氯甲烷、四氯化碳)或烴類(如苯或甲苯)。也可使用上述各種溶劑的混合物。優選使用異丙醇、四氫呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。
適用于方法[C]的溶劑是除了醇和醋酸以外的上述溶劑。
適用的堿一般是環狀胺(如哌啶)、C1～C3的三烷基和二烷基胺(如二乙胺、三乙胺)或吡啶或二甲胺基吡啶。依據不同的特定反應階段優選用哌啶、二甲基胺基吡啶和吡啶。
使用的助劑最好是縮合劑，它們也是一種堿。在這里優選的常用縮合劑有碳化二亞胺類(如N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二丙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺和N，N′-二環己基碳化二亞胺、N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)，或羰基化合物(如羰基二咪唑)，或1，2-噁唑鎓化合物(如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽或2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓過氯酸鹽)，或酰基胺基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉)，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯并三唑氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽。優選N，N′-二環己基碳化二亞胺和羰基二咪唑。
適于活化羧酸的堿一般是堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)，或有機堿，像三烷基胺(如三乙胺、N-乙基嗎啉、N-甲基哌啶或二異丙基乙基胺，或二甲基胺基吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN))。優選二甲胺基吡啶。
堿的用量一般相對于1摩爾通式(Ⅱ)和(Ⅸ)的化合物各使用0.01～1摩爾，優選用0.05～0.1摩爾。
助劑的用量一般相對于1摩爾通式(Ⅱ)和(Ⅸ)的化合物各使用1～3摩爾，優選用1～1.5摩爾。
方法[A]和[B]的反應溫度可在比較寬的范圍內變化。反應一般在從-20℃至200℃的溫度下進行，優選從0℃至110℃。
這些反應可在常壓、高壓或減壓(例如從0.5至5巴)下進行，優選在常壓下進行。
當根據本發明的方法實施時，可使用任何所希望的參與反應的物質比。不過反應一般是在具有摩爾量的反應物下進行的。
適于活化羧酸的反應劑就是常用的反應劑，如無機鹵化物(像亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷)，或羰基二咪唑、碳化二亞胺(如環己基碳化二亞胺或1-環己基-3-[2-(N-甲基嗎啉基)乙基]-碳化二亞胺對甲苯基磺酸鹽或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺或N-羥基苯并三唑。
此外，再通過按照通常的方法分離通式(Ⅰ)的化合物的非對映體混合物，(式中R1或R3表示一個對映形態純手征性的基團)，然后制備對映形態上純的羧酸，如有必要再通過與適當的醇進行酯化來轉變為對映形態上純的二氫吡啶，從而得到對映形態上的純形式。
適當的手征形酯基是所有的對映形態上純的醇，如1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、苯乙醇酸、苯乙醇酸酯、2-氨基醇類、蔗糖衍生物和許多在對映形態上純的醇類。
一般既可以用分級結晶，用柱色法，也可以用逆流分配法進行非對映體的分離。哪一種辦法最好必須視具體狀況來定，有時聯合使用不同的單個方法也是可行的。
優選在醚(如二乙醚或四氫呋喃)、在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中進行對映形態上純的二氫吡啶的酯化。
通式(Ⅱ)的醛本身是公知的，可用普通的方法制備。
通式(Ⅲ)和(Ⅴ)的乙酰醋酸酯和通式(Ⅵ)和(Ⅷ)的烯胺衍生物也都是公知的。
在有些情況下通式(Ⅸ)的活性酸衍生物是公知的，也可是新型的并能用普通方法制備。
通式(Ⅹ)的化合物是公知的。
通式(Ⅳ)和(Ⅶ)的化合物大多數是公知的，或能用普通方法制備。
給出上述制備方法僅用于說明。制備通式(Ⅰ)的化合物并不限于這些方法，但是對這些方法的任何改變對于制備按照本發明的化合物都是以同樣的方式是適用的。
根據本發明的化合物顯示出其范圍可預見且有用的活性。
根據本發明的化合物是對中樞神經系統的L型鈣通道有選擇性的鈣通道配合體。例如通過對鼠腦和鼠心臟中DHP約束點約束親和力的比較就能看到此選擇性。
該化合物對學習和記憶能力有積極的影響，如同在典型的學習和記憶模型(比如水迷宮、Morris迷宮、自動Skinner盒中的被動回避及記憶測試)中它對鼠顯示出增強能力的影響。如同在按照Porsolt確認法進行的鼠泳試驗中它們表現的活性，它們具有抗抑郁的潛力。
鈣流量為了測量鈣流量，使用了培養的PC12細胞懸浮液。在37℃下在加有要研究的活性化合物的普通培養介質中培育該細胞。為使該細胞去極化。加入同時含有放射性鈣(45Ca2+)的具有高濃度鉀的活化介質。在規定的時間間隔后，加入冷卻到0℃的介質，以便中心放射性鈣向細胞內的流動。然后測定經采集并干燥后細胞中的放射性。為了測量抑制值的0%限，使用了二甲基亞砜(DMSO)，用10-6摩爾/升的哌咪清測定了100%抑制值。
約束鑒定按照D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle等在Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65(1987)1452中敘述的方法測定在鼠腦或鼠心臟中對PN200-110約束點的約束親和力。
水迷宮將幾只24個月大的Wistar鼠放在有冷水(14～15℃)并且豎直隔板分隔的塑料槽(120×50×40厘米)的入口處。為了找到能讓動物逃離水槽的梯子，動物必須游過這些隔板。記錄下找到出口所需要的時間和在路上出錯的次數。在此情況下，如果游入了一個盲區，或游過了在背著出口方向在槽中劃出的一塊想象方形區的邊界就算是一次錯誤。
將鼠放在迷宮中，直至讓它們找到出口，但最長為300秒。然后將它們取出，在紅光下烘干并保暖。然后它們返回自己的籠子中。
在典型的實驗中，通過預測試確定兩組等同的動物組(安慰劑和測試物，各n＝15)。然后這些動物進行6次試驗，每天兩次。在試驗前30分鐘口服測試物或安慰劑。測試物與安慰劑加強學習與記憶能力效果的度量就是找到出口時間的減少量、錯誤次數減少量和完全找到出口的動物數的增加量。
按照Porsolt的鼠泳測試在預測試中，在一個高為40厘米，直徑20厘米的玻璃筒中，裝入17厘米高的25℃的水，然后向其中放入數只青年鼠。在水中放置20分鐘后取出這些鼠，并在燈下保暖30分鐘。在此預試驗中，所有鼠都企圖從玻璃筒中逃出，直到約15分鐘后，它們就處于無望狀態(“行為絕望”，無希望行為)。24小時以后，開始像前一天那樣將鼠放入玻璃筒中的試驗，但這次時間只有5分鐘。記錄下在這5分鐘內小鼠表現絕望的時間長度。在此情況下，一個鼠若豎直地飄浮在水中，只做很小的動作以保持其頭露在水面之上就被認為是處于絕望。口服安慰劑或測試物三次，分別在測試前23小時、5小時和1小時，也就是在預試驗后1小時、19小時和23小時時服藥，服藥量0.25、0.5、1、5、10毫克/千克，每組n＝6)。從與安慰劑相比絕望期時間的減少能看出測試物的抗抑郁效果。
作為其藥理學性能的結果，按照本發明的化合物能用于制藥，用來治療中樞變性疾患，例如在癡呆癥(多發梗阻性癡呆、MID、輕度變性癡呆PDD、早老性癡呆癥、HIV癡呆和其它類型的癡呆)、振顫麻痹癥或肌萎縮性側索硬化癥中的治療。
此活性化合物還適合治療老年腦功能疾患、器質性腦綜合癥(OBS)和老年性記憶力損害(AAMI)等癥。
這類化合物還可用于預防和控制腦循環疾病(如腦局部缺血、中風)后遺癥及蛛網膜下出血后遺癥，以及用來治療腦外傷。
它們適于治療抑郁癥和狂躁癥。再一個應用領域是治療偏頭痛、由比如外傷、代謝疾患(如糖尿病、中毒)、微生物或自我免疫疾患等引起的神經疾病、成癮疾患和戒癮綜合癥等。
根據本發明化合物是對中樞神經系統L型Ca2+通道具有選擇性的Ca2+拮抗劑。
這個選擇性超過了已知的有腦活性Ca2+拮抗劑二氫吡啶類的硝苯吡酯和硝苯胺甲酯。這比如在與鼠腦及鼠心臟中DHP(PN-200 100)抑制點的抑制親和力中看到這一點[參見D.R.Rampe、A.Rutledge、R.A.Janis和D.J.Triggle的Can.Journ.Physiol.Pharmacol.65(1987)，1452]實施例號Ki(腦)[nM]Ki(心)[nM]選擇性硝苯吡酯2.44.61.9硝苯胺吡酯32140.44127.27210152.011.35.7188.2283.4301.78.04.7333.67.92.2本發明也包括一類藥制劑，它們除了含有惰性、無毒和適于藥用的助劑和賦形劑以外還含有通式(Ⅰ)的一種或幾種化合物，或者它們由一種或幾種通式(Ⅰ)的活性化合物組成，本發明還包括制備這類藥劑的方法。
在這些制劑中通式(Ⅰ)的活性化合物的含量應占混合物總重量的0.1至99.5%，優選占混合物總重量的0.5至95%。
除了通式(Ⅰ)的活性化合物之外，該藥制劑也可含有其它的藥理活性化合物。
可以通過通常已知的方法，比如用賦形劑或助劑的方式制備上述藥制劑。
一般已經驗證，最好每24小時服用式(Ⅰ)活性化合物的總劑量為約0.01至約100毫克/千克體重，優選為約0.1至約20毫克/千克體重，如果合適以分成幾份的劑量服用，以達到預期效果。
然后，有時偏離上述的數量，即根據治療對象的類型與體重，根據對藥的個體反應，根據疾病的種類和輕重，根據制劑和服藥方法的類型以及根據服藥的時間與間隔來決定也是很好的。
如果不加以另外的說明，在每個例子中都用氧化硅凝膠薄層色譜(鋁箔，二氧化硅凝膠60F254，E，Merck)測定顯示的Rf值。在紫外光下進行觀察和/或用1%的高錳酸鉀溶液或用鉬磷酸溶液噴涂使物質斑點變為可見。
在0.040～0.064毫米，E.Merck的二氧化硅凝膠60上進行快速(或譯閃式)色譜(見Still等J.Org.Chem.43 2923，1978;對于更簡單的分離問題見Aldrichimica Acta 18，25.1985)。用溶劑梯度洗脫意味著用非極性純溶劑作為開始的混合組分，然后逐漸加入極性洗脫組分直至洗脫出所需的產物(薄層色譜檢驗)。
在所有產品的情況下，最后在約0.1毫米tlg下蒸出溶劑。
原料化合物實施例Ⅰ2-乙酰基-3-(2-氟苯基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯
將10克(80毫摩爾)2-氟苯甲醛溶于含有13克(80毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的200毫升異丙醇中。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在10毫升異丙醇中的溶液，并在40℃將其攪拌過夜。濃縮此混合物，將殘溶液于甲苯，再濃縮此溶液，并在300毫升二氧化硅凝膠上過濾來提純殘液(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1～10∶1)得到15克黃色油狀的目的化合物，它立即進行下一步反應。
實施例Ⅱ2-乙酰基-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酸2-甲氧基乙酯 在含有5.7克(35毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯的100毫升異丙醇中溶解5.0克(35毫摩爾)的2，4-二氟苯甲醛。在此溶液中加入新配制的1.0毫升哌啶及0.5毫升冰醋酸在5毫升異丙醇中的溶液，并在40℃將其攪拌過夜。濃縮此混合物，將殘液溶于甲苯，再次濃縮此溶液并用二氧化硅凝膠100毫升過濾來提純殘液(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1)，得到5克的黃色油狀目的化合物，然后立即進行下一步反應。
實施例Ⅲ4-(2-氯-6-氟苯基)-3-環戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-羧酸 將98克(0.22摩爾)4-(2-氯-6-氟苯基)-3-(2-氰乙基-環戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于400毫升1，2-二甲氧基乙烷中，該混合物與400毫升1N氫氧化鈉溶液一起在室溫下攪拌過夜。將該溶劑體積減少到大約一半，用二氯甲烷洗滌此溶液，用2N鹽酸(pH＝2)酸化水相。用二氯甲烷萃取兩次，用水洗有機相，用硫酸鈉干燥，濃縮并用醚重結晶，得到42克固體目的化合物，熔點約120°(分解)。
實施例Ⅳ4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-5-(1-咪唑基羰基)-2，6-二甲基吡啶-3-甲酸環戊酯 在33.0克(83毫摩爾)的4-(2-氯-6-氟苯基)-3-環戊基氧羰基-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸溶于350毫升四氫呋喃的溶液中加入13.6克(83毫摩爾)羰基二咪唑，混合物被加熱回流3小時。薄層色譜(二氧化硅凝膠，甲苯/醋酸乙酯1∶1)檢驗表示反應完成，在此之后，將該反應混合物濃縮，將殘液溶于醋酸乙酯，將該溶液用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并再次濃縮。目的化合物從乙醚中沉淀出，是熔點150℃的白色晶體，產率29.7克。
制備實施例實施例14-(2-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸丙基，2-甲氧基乙酯
將4.0克(約15毫摩爾)從實施例Ⅰ中得到的化合物在100毫升異丙醇中與2.2克(15毫摩爾)3-氨基-2-丁烯酸異丙酯一起加熱回流過夜。在薄層色譜檢驗(SiO2，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明完全轉化之后，將該反應混合物濃縮，用甲苯溶解殘液，再將溶液濃縮，然后用二氧化硅凝膠(洗脫液甲苯/醋酸乙酯100∶1～5∶1)過濾來提純殘液。得到晶狀的黃色油狀物，再在-15℃下用甲醇將其重結晶，得到2.8克(48%)的目的化合物。
熔點99-100℃。
實施例2(-)-4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸環庚基，2-甲氧基乙酯 在50毫升四氫呋喃中，將5.0克(14毫摩爾)(-)-4-(3-氰基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基羰基吡啶-5-甲酸[可用色譜分離處于手性穩定相的外消旋單羧酸而得到]與分子篩(4A)一起攪拌30分鐘。然后加入2.3克(14毫摩爾)羰基二咪唑，將該混合物加熱到回流1小時，過濾出分子篩，并將濾液濃縮。將殘液溶于30毫升環庚醇中，在加入一滿小鏟N，N-二甲基-4-氨基吡啶之后，在100℃加熱6小時。以甲苯/醋酸乙酯、二氯甲烷/異丙醇和環己烷/醋酸乙酯混合物，在二氧化硅凝膠上重復進行色譜，再用二異丙醚/環己烷進行重結晶，得到1.0克(16%)白色晶體目的化合物。
熔點98-99℃。20D＝-24.2°(c＝0.9，CHCl3)以類似于實施例1和實施例2的方法，再將外消旋產物進行色譜分離在手形固定相(Daicli公司的Chiralce和Chiralpak)得到對映形態純的目的化合物。




實施例515-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸2-甲氧基乙基，異丙酯 在50毫升異丙醇中將5.0克(約18毫摩爾)的實施例Ⅳ的化合物與2.5克(18毫摩爾)3-氨基-2-丁烯酸異丙酯一起加熱回流過夜。在用薄層色譜檢驗(SiO2，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明完全轉化以后，將該反應混合物濃縮，殘液溶于甲苯，將該溶液再次濃縮，再用少量甲醇進行重結晶將殘液提純。得到2.8克(39%)的目的化合物。
熔點123～126℃。
用類似于實施例1、2和51的方法制備如表2、3、4、5、6及7中所示的化合物。
表2 實施例號 R4R5熔點[℃]523-FH90-93532-Cl4-Cl116-118543-Cl4-Cl55-60553-Cl5-Cl100-102562-Cl6-Cl100572-F5-Cl100-101583-Cl4-Cl79-8159 2-CH33-F 136602-C≡CH3-Cl146612-Cl5-C≡CH100-103622-C≡CH4-F82-8563 3-OCF3H 4564 2-SCH35-Br 97-9865 2-OCH33-F 13666 2-OCH36-F 11267 2-OCH35-F 10468 2-F 5-OCH30.35a)693-ClH14370 2-OCH36-Cl 135712-Cl5-CN155-15772 2-OCH35-Cl 143732-F5-Foila)＝環己烷/醋酸乙酯1∶1
表3 b)甲苯∶醋酸乙酯10∶1
表4
表5 c)＝甲苯∶醋酸乙酯3∶1
表5續 d)＝甲苯∶醋酸乙酯1∶1



實施例107(-)-4-(3-氰苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸甲基，2-甲氧基乙酯 在40毫升四氫呋喃中將3.6克(10毫摩爾)(-)-4-(3-氰苯基)-1，4-二氫-3-(2-甲氧基)乙氧基羰基-2，6-二甲基吡啶-5-甲酸與分子篩(4A)一起攪拌30分鐘。然后加入1.6克(10毫摩爾)羰基二咪唑，并將該混合物在60℃加熱0.5小時，過濾掉分子篩并濃縮濾液。將殘液溶于40毫升甲醇中并在80℃加熱6小時。用甲苯/醋酸乙酯混合物(1∶0～3∶1)在二氧化硅凝膠上重復進行色譜分離，得到1.4克油狀物，通過與二乙醚一起研制進行結晶，得到1.1克(30%)無色晶體，熔點103～104℃。20D＝-7.0°(c＝1.2;CHCl3)用與實施例107相似的方法或通過將外消旋產物進行色譜分離，在手形固定相(Daicel公司的Chiralcel和Chiralpak)上得到對映形態純的化合物(在下面用＊表示)，這樣得到了在表8中所示的化合物。

實施例1134-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二甲酸二(2-甲氧基乙)酯 在3.0克(15.6毫摩爾)2-氟-3-三氟甲基苯甲醛溶于50毫升二噁烷形成的溶液中加入5毫升25%的濃氨水及5.0克(31.2毫摩爾)乙酰醋酸2-甲氧基乙酯，然后將混合物加熱回流，直至用薄層色譜檢驗(二氧化硅凝膠，甲苯/醋酸乙酯5∶1)表明已完全轉化為止。將該混合物濃縮，殘液分兩次溶于甲苯，再次濃縮該溶液。從甲苯中結晶出1.4克(19%)熔點為148℃的目的化合物。
以類似于實施例113的方法重復表9中所示的各實施例
表9 用類似于實施例107的方法從咪唑酮制備表10中所示的化合物。

權利要求
1.通式(Ⅰ)的苯基取代1，4-二氫吡啶類及其鹽 其中R1和R3是相同或不同的，表示不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或羥基任意取代，或表示具有3至7個碳原子的環烷基，以及R2表示基團 其中，R4和R5是相同的或不同的，表示鹵素、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不多于4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
2.根據權利要求1的苯基取代1，4-二氫吡啶類及其鹽，其R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它還可被具有不多于5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或羥基取代，或表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基，R2表示基團 其中R4和R5是相同或不同的，表示氟、氯、溴、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R4或R5或表示氫。
3.根據權利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類及其鹽，其中R1和R3是相同或不同的，表示具有不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可被甲氧基或羥基任意取代，或表示環戊基、環丙基、環己基或環庚基，R2表示基團 其中R4和R5是相同或不同的，表示氟、氯、溴、氰基、乙炔基、三氟甲氧基、甲基、甲硫基、三氟甲基或具有不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R4或R5表示氫。
4.通式(Ⅰ)的苯基取代的1，4-二氫吡啶類， 其中R3表示基團-(CH2)n-OR6，其中n表示2至4的一個數，R6表示氫或具有1至4個碳原子的烷基，以及R1是與R3相同或不同的，表示環丙基、環戊基、環己基或環庚基，或表示具有不超過8個碳原子的烷基，它還可被具有1至4個碳原子的羥基或烷氧基任意取代，以及R2具有如在權利要求3中指出的含義。
5.通式(Ⅰ)的化合物 其中R1和R3具有如在權利要求4中指出的意義，以及R2表示2位或3位被相同或不同的氟、氯、氰基或CF3取代基取代的苯基，取代基不包括2，3-二氯苯基。
6.根據權利要求4的化合物，其中R3表示-CH2-CH2-OCH3，和R1和R2有如權利要求4中指出的意義。
7.根據權利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類在控制疾病方面的應用。
8.根據權利要求1的苯基取代的1，4-二氫吡啶類的制法，其特征在于，[A]通式(Ⅱ)的醛首先和通式(Ⅲ)的乙酰醋酸酯反應，如果合適分離出相應的通式(Ⅳ)的亞基化合物其中R2具有如權利要求1中指出的意義，其中R1具有如權利要求1中指出的意義 然后將其與通式(Ⅴ)的化合物在氨或銨鹽存在下在惰性溶劑中進行反應，或直接與通式(Ⅵ)的烯胺衍生物反應，其中R3具有如權利要求1中指出的意義， 其中R3具有如上指出的意義，或者[B]通式(Ⅱ)的醛首先與通式(Ⅴ)的化合物反應，如果合適分離通式(Ⅶ)的亞基化合物， 其中R2和R3具有上面指出的意義，然后在下一步中，在氨或銨鹽存在下使之在惰性溶劑中與通式(Ⅲ)的化合物反應，或直接與通式(Ⅷ)的烯胺基羧酸直接反應， 其中R1具有如上指出的意義，或者[C]在堿存在下，通式(Ⅸ)的化合物在惰性溶劑中與通式(Ⅹ)的化合物反應， 其中R2具有如上指出的意義，A具有如上指出的R1或R3的意義，B與-CO-其一起形成活性羧酸衍生物，其中，R6具有如上指出的R1或R3的意義，而且在純的酯對映體情況下，如果合適，對映形態純的羧酸先經過活性酸衍生物階段與相應的醇反應。
9.含有至少一種根據權利要求1的苯基取代1，4-二氫吡啶的藥物。
10.根據權利要求7的藥物，用來治療中樞變態疾患、腦功能疾患、抑郁癥，以用來預防和治療腦循環系統疾患后遺癥。
11.根據權利要求7的藥劑的生產方法，其特征在于，如果合適，借助于普通的助劑和賦形劑將苯基取代1，4-二氫吡啶轉變為適當的給藥形式。
全文摘要
通過鹵代苯基醛與β酮酯反應(如果合適分離出亞基化合物)和與烯胺反應制備的新型苯基取代1，4-二氫吡啶，此物質可用作藥中的活性化合物，特別用于腦活性組合物中。
文檔編號C07D401/12GK1109875SQ9411289
公開日1995年10月11日 申請日期1994年12月9日 優先權日1993年12月10日
發明者H·邁耶, W·哈特韋格, B·容格, R·索赫-盧普, 高瞻, B·施米特, M·迪揚格, T·休爾曼 申請人:拜爾公司