專利名稱：γ-亞麻酸單體及其制造和應用的制作方法
醫學界于1966年首次分離出前列腺素(Prostaglandins)并于以后發現這類物質對人體心血管系統以及其它系統有著重要的調節作用。目前人工合成前列環素(PGI2)、前列腺素E1(PGE1)和前列腺素E2(PGE2)已用于臨床治療心腦血管疾病，見Vane,J.R.:Prostaglandins and the cardiovascular system.Br.Heart J.49∶45 1983。由于前列腺素是花生四烯酸的衍生物，人們一直在尋找含有相近脂肪酸的植物油，并于近十年發現植物油中的γ-亞麻酸[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOH]對人體中前列腺素之間的平衡有著重要作用，其代表是月見草油(O.biennis)，見Pinam.:Oleagineux 1984，39(12)，593-6頁和美國專利4386072。
人工合成前列腺素用于臨床治療心絞痛、高血壓、高血脂和減少血栓形成被證明明顯有效，但合成PGI2和PGE1的費用十分高，PGI2半衰期約2-3分鐘，只有在堿性環境中穩定。臨床僅能靜脈注射有效;PGE1只能靜脈或動脈注射且長期輸注會導致動脈導管強度減弱，并有腹瀉副作用。以上缺點大為限制了合成前列腺素的應用。口服月見草油膠丸對治療心血管疾病的有效率低，并在服用后短期內(半年-1年)效果不明顯，主要原因是(1)月見草油中γ-亞麻酸含量低(8-10%重量);(2)月見草油是甘油三脂，在人體內代謝速度慢，大部分月見草油在沒有進行環氧化作用之前就被排出體外;(3)月見草油中的γ-亞麻酸以H分布存在于甘油脂中，對參與血液前列腺素影響的選擇性較差。
本發明的目的是尋找出γ-亞麻酸單體，利用其高γ-亞麻酸含量，在人體內的強滲透力和環氧化作用的高選擇性等特點達到迅速有效地治療心腦血管疾病，同時給出制造該γ-亞麻酸單體的經濟方法。
本發明的內容是γ-亞麻酸單體及其制造方法和應用本發明γ-亞麻酸單體是一種混合脂肪酸甲脂或混合脂肪酸乙脂或這兩者的混合物，其中γ-亞麻酸脂的含量為12-100%(重量)。用于治療心腦血管疾病的目的，本γ-亞麻酸單體的最佳成份是γ-亞麻酸脂20-60%重量亞油酸脂35-70%重量油酸脂0.1-5%重量α-亞麻酸脂小于5%重量本γ-亞麻酸單體為淡黃色透明液體，比重0.88-0.94克/毫升，有淡香味，溶于乙醇、甲醇和大部分有機溶劑，不溶于水，對脂肪和血管有強滲透性，在無氧環境中穩定，平均分子量280-330。
本γ-亞麻酸單體的制造方法是(1)將一種或一種以上含有γ-亞麻酸(C18H30O2)的植物油，如月見草油，在堿的催化下與無水甲醇或無水乙醇在30-80℃溫度下混合進行脂交換反應，得到各種脂肪酸的甲脂或乙脂混合物;
(2)將上述脂肪酸單脂混合物與甲醇或乙醇及尿素混合，各組分加入比例為脂肪酸單脂混合物3-50%(重量)甲醇或乙醇0-90%(重量)
尿素15-90%(重量)硝酸銀(催化劑)0-1%(重量)加熱攪拌上述混合物直至尿素溶解后將混合物放置、冷卻，待晶體析出，將析出的固體與液體過濾分離，得到油或含油液體;
(3)將上述油或液體水洗，得到的油經真空脫水和脫溶劑，精制后得到本發明γ-亞麻酸單體。
本發明γ-亞麻酸單體用于治療人高血壓病、高血脂病、動脈粥硬化癥、冠心病、血栓病、心絞痛等心腦血管疾病有明顯效果，對減少單純性肥胖者體重也有效，并可用做人體保健品。經精制的本γ-亞麻酸單體用明膠作成膠囊，每粒膠囊含γ-亞麻酸單體0.3-0.5克，該膠丸可口服。
用本發明γ-亞麻酸單體(γ-亞麻酸乙脂含量23%重量，亞油酸乙脂含量76%重量)治療高血壓病，25例重度高血壓患者口服上述γ-亞麻酸單體膠丸3克/天，停用其它降壓藥物，平均血壓由162mmHg降至128mmHg，無副作用發生。這一效果與輸入PGI2相近，但用藥費用是PGI2的1/30且臨床使用方便;與口服月見草油膠丸相比，該效果是堅持服用月見草油一年后作用的約15倍。
用本發明γ-亞麻酸單體(γ-亞麻酸乙脂含量23%重量，亞油酸乙脂含量76%重量)治療高血脂病，19例患者口服上述γ-亞麻酸單體膠丸3克/天，血漿甘油三酯平均降低30%，血漿膽固醇輕度下降，無副作用。該降低血脂作用比三甲唑嗪藥物快并且明顯。多數用于降血脂的西藥有較大的副作用，在這一點上γ-亞麻酸單體有利用臨床應用。輸入合成前列腺素和口服月見草油均沒有明顯降血脂作用。
口服本γ-亞麻酸單體會使血液中PGE1增加，從而動脈粥樣硬化的逐勢減少，并軟化血管，但沒有輸注PGE1帶來的血管強度減小的副作用。
用本發明γ-亞麻酸單體(γ-亞麻酸乙脂含量25%重量，亞油酸乙脂含量74%重量)治療冠心病，11例患者口服上述γ-亞麻酸單體膠丸1.8克/天，射血分數平均由0.29增加到0.35，增加20%，無副作用。與每天輸入200ng/kg體重PGI2效果相近，是服用硫氮卓酮效果的二倍，費用是PGI2的1/60，沒有鈣拮抗劑帶來的副作用。
本發明γ-亞麻酸單體可抑制血栓素A2，增加PGI2的體內形成，PGI2有強擴張血管和抗血小板聚集作用。給兩組白鼠分別輸入PGI2和服用γ-亞麻酸單體(γ-亞麻酸乙脂含量50%重量，亞油酸乙脂含量50%重量)，消除血栓作用γ-亞麻酸單體是PGI2的70%。
用本發明γ-亞麻酸單體(γ-亞麻酸乙脂含量25%重量，亞油酸乙脂含量74%重量)治療心絞痛，7例對硝酸酯藥物產生耐藥性的心絞痛患者口服上述γ-亞麻酸單體膠丸3克/天，其中有5例癥狀完全消失，2例部分改善，無副作用。
使用本發明γ-亞麻酸單體治療心腦血管疾病，臨床效果與人工合成前列環素PGI2和前列腺素PGE1相近，由于本γ-亞麻酸單體可以口服使用，且生產成本低使它的臨床使用性優于PGI2和PGE1。由于本γ-亞麻酸單體直接參與體內各種前列腺素的平衡，使它在治療心血管疾病上比使用月見草油和西藥效果更明顯和穩定。本γ-亞麻酸單體是半天然油脂，臨床使用無明顯副作用。
本發明的非限定實施例例1γ-亞麻酸單體的制造(1)將精制月見草油10公斤加熱至60℃，加入3.2公斤含有2%氫氧化鈉的無水乙醇(分析純)后在60℃溫度下攪拌30分鐘，然后將反應完的混合物水洗三次，得到混合脂肪酸乙脂;
(2)將上述混合脂肪酸乙脂5公斤與20公斤乙醇(工業)和12.5公斤尿素(粒狀)混合，加熱攪拌至尿素全部溶解后加入0.5克硝酸銀，在75℃溫度下攪拌5分鐘，然后將料放入塑料容器中靜置，待白色結晶析出后，用三足離心機將液體從結晶中分離出來;
(3)將上述分離出來的液體加熱至70℃，真空蒸除乙醇，得到一種油-醇-尿素混合物，將此混合物水洗三次后得到油，將油真空脫水至水含量小于0.1%，真空脫乙醇至乙醇含量小于5ppm，然后加入相當于油重量0.3%的活性白土，70℃下攪拌20分鐘后過濾，得到1公斤γ-亞麻酸含量25%重量，亞油酸含量74.8重量的γ-亞麻酸單體;
(4)將上述單體用明膠包裹成膠丸，每粒膠丸含γ-亞麻酸單體0.3克，將膠丸裝入不透光或深棕色玻璃瓶中備用。
例2γ-亞麻酸單體用于治療高血壓病和高血脂病(1)患者口服由例1得到的膠丸，早6時3丸，中午13時3丸，晚21時4丸，3天后血壓降低，10天后血壓和血脂均明顯降低，10天后改每天口服5粒膠丸至4個月后血壓和血脂穩定保持正常;
(2)患者按照例2(1)中方法口服由例1得到的膠丸，同時服用其他降壓藥，血壓和血脂的降低效果與(1)相近。
例3γ-亞麻酸單體用于治療腦血栓病
(1)患者口服γ-亞麻酸單體膠丸(γ-亞麻酸乙脂含量50%重量，亞油酸含量50%重量)，早6時4丸，中午13時4丸，晚21時5丸，(每丸含γ-亞麻酸單體0.3克)，服用7天后，綜合效果優于輸入混合PGI2和PGE1，每天0.6mg/kg體重。
(2)患者口服如例3(1)中膠丸，每天2×3丸，同時輸注PGI2每天0.1mg/kg體重，效果與輸注PGI2和PGE1，每天0.6mg/kg體重相近，無副作用。
例4γ-亞麻酸單體用于治療單純性肥胖癥和保健(1)肥胖癥患者口服由例1得到的膠丸每天2×3丸，并且不改變飲食習慣和運動量，一個月后體重平均下降5%，停止服用上述膠丸后2個月，體重平均增加1.2%無副作用。
(2)健康自愿者口服本γ-亞麻酸單體油脂(γ-亞麻酸乙脂含量13.5%，亞油酸乙脂含量84.5%，油酸乙脂1.8%)每日3克，連續服用6個月沒有副作用發生，心臟運動后恢復得分由服用單體前平均73分增加到平均110分，平均增加33%。
權利要求
1.一種由混合脂肪酸甲酯或混合脂肪酸乙酯或這兩者的混合物組成的γ-亞麻酸單體，其特征是該油中γ-亞麻酸甲脂[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOCH3]含量或γ-亞麻酸乙酯[CH3-(-CH2-)3-(-CH2CHCH-)3-(-CH2-)4-COOC2H5]含量，或這兩者的加合含量為12-100%(重量)。
2.一種制造本發明γ-亞麻酸單體的方法(1)將一種或一種以上含有γ-亞麻酸(C18H30O2)的植物油，如月見草油，在堿的催化下與無水甲醇或無水乙醇在30-80℃溫度下混合進行脂交換反應，得到各種脂肪酸的甲脂或乙脂混合物;(2)將上述脂肪酸單脂混合物與甲醇或乙醇及尿素混合，各組分加入比例為脂肪酸單脂混合物3-50%(重量)甲醇或乙醇0-90%(重量)尿素15-90%(重量)硝酸銀(催化劑)0-1%(重量)加熱攪拌上述混合物直至尿素溶解后將混合物放置、冷卻，待晶體析出，將析出的固體與液體過濾分離，得到油或含油液體;(3)將上述油或液體水洗，得到的油經真空脫水和脫溶劑，精制后得到本發明γ-亞麻酸單體。
3.一種根據權利要求1所述的γ-亞麻酸單體，其特征是可用于治療人類的高血壓病，高血脂病、動脈粥樣硬化癥、冠心病、血栓病、心絞痛等心腦血管疾病和單純性肥胖病，并應用于人體保健。
全文摘要
本γ-亞麻酸單體由混合酯肪酸的甲酯或乙酯或甲酯和乙酯的混合物組成，其γ-亞麻酸(C
文檔編號C07C67/02GK1100632SQ9411008
公開日1995年3月29日 申請日期1994年3月2日 優先權日1994年3月2日
發明者王意宏 申請人:王意宏