殺真菌的光學活性2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物的制作方法

專利名稱：殺真菌的光學活性2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的用于植物保護的光學活性的2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物，它們的制備方法和那些能任選地在該制備過程中用作中間體的化合物。本發明也涉及基于這些化合物的殺真菌劑組合物和使用這些化合物來處理作物真菌病害的方法。
由2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生的外消旋化合物在歐洲專利申請EP551048和EP599749，及國際申請WO94/01410中有披露。
目前已發現這些化合物中的一種光學異構體具有大大地高于其它異構體和其外消旋變體的生物學活性。
因此，本發明的一個目的是提供用于控制作物真菌病害的新穎化合物。
本發明的另一個目的是提供新穎的2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物，這些衍生物，相對于其外消旋衍生物來說在劑量被降低時是有活性的。
現已發現這些目的可通過本發明的產物來實現，所述產物為光學活性的2-咪唑啉-5-酮或2-咪唑啉-5-硫酮，其通式如下
其中-W為氧或硫原子或S＝O基;
-M為氧或硫原子，或任選的鹵代CH2基;
-p為0或1的整數＊指相應于特定立體構型的不對稱碳原子;
-R1和R2是不同的，為-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，烷磺酰烷基，單烷氨烷基，鏈烯基或炔基或-含3-7個碳原子的二烷氨烷基或環烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺酰烷基，芳基和烷基的定義如前所述或-R1和R2可與碳原子形成使它們鍵合在環上的含5-7個原子的碳環或雜環，將這些環稠合至任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基中是可能的;
-R3-當p為0或(M)p為CH2基時，為氫或任選的鹵代C1-C2烷基，-當(M)p為氧或硫原子時，為任選的鹵代C1-C2烷基;
-R4為-氫原子或-含1-6個碳原子的烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，鹵代烷基，氰烷基，氰硫烷基，鏈烯基或炔基或-含3-6個碳原子的二烷氨烷基，烷氧羰烷基或N-烷基氨基甲酰基烷基或-含4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺酰烷基，芳基和烷基的定義如前所述;
-R5為-除了當R4為H時，R5為H，或-含1-6個碳原子的烷基，鹵代烷基，烷磺酰基或鹵代烷磺酰基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，酰基，鏈烯基，炔基，鹵代酰基，烷氧羰基，鹵代烷氧羰基，烷氧烷磺酰基或氰烷磺酰基或-含3-6個碳原子的烷氧烷氧羰基，烷硫代烷氧羰基或氰烷氧羰基或-甲酰基或-含3-6個碳原子的環烷基，烷氧酰基，烷硫代酰基，氰酰基，鏈烯羰基或炔羰基或-含4-8個碳原子的環烷羰基或-苯基;芳烷羰基，特別是苯乙酰基和苯丙酰基;芳基羰基，特別是任選地被1-3個選自R6的基團所取代的苯甲酰基;噻吩羰基;呋喃羰基;吡啶羰基;芐氧羰基;糠基氧羰基;四氫糠基氧羰基;噻吩甲氧羰基;吡啶甲氧羰基;苯氧羰基或(苯硫代)羰基，苯基本身任選地被1-3個選自R6的基團取代;(烷硫代)羰基;(鹵代烷硫代)羰基;(烷氧基烷基硫代)羰基;(氰烷基硫代)羰基;(芐硫代)羰基;(糠基硫代)羰基;(四氫糠基硫代)羰基;(噻吩基甲硫代)羰基;(吡啶甲硫代)羰基或芳磺酰基或-任選地被下述基團單或二取代的氨基甲酰基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基;
-任選地被下述基團單或二取代的氨磺酰基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基;
-含3-8個碳原子的烷基硫代烷基磺酰基或含3-7個碳原子的環烷磺酰基;
-R4和R5也可與他們連在一起的氮原子一起形成連接于氮原子上的，可任選地被含1-3個碳原子烷基取代的吡咯烷并基(pyrrolidino)，哌啶子基，嗎啉代基或哌嗪并基(piperazino);
-R6為-鹵素原子或-含1-6個碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫代基，鹵代烷硫代基或烷磺酰基或-含3-6個碳原子的環烷基，鹵代環烷基，鏈烯氧基，炔氧基，鏈烯硫代基或炔基硫代基或-硝基或氰基或-任選地被含1-6個碳原子的烷基或酰基或被含2-6個碳原子的烷氧羰基單或二取代的氨基-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選地被1-3個相同或不同的選自R7的基團所取代;
-R7為-選自氟，氯，溴或碘的鹵素原子，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基或烷基硫代基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的鹵代烷氧基或鹵代烷硫代基，或-腈基，或-硝基。
本發明也涉及上述化合物在農業上可接受的成鹽形式。
按本發明的較佳變體，本發明光學活性化合物具有下述通式Ⅱ
其中各種符號的意義如式Ⅰ中所述。
因此，選自式Ⅱ化合物(其中W為氧原子)的本發明化合物是有利的。
根據兩種方法的變體A和B所描述的式Ⅰ化合物的制備方法在下述段落中披露。出現在這些制備方法描述中的式Ⅰ中代表的符號，除了對它們另有定義外，保持如本發明通常定義的含義。
下述實施例列舉了式Ⅰ的光學活性衍生物和它們的制備方法。
使用至少一種下述光譜技術來測定列舉的所有衍生物的結構特征質子核磁共振光譜測定法，碳-13核磁共振光譜測定法，紅外光譜測定法和質譜法，以及常用的測量旋光度的方法。對映體的過剩物可由手性相的高效液相色譜法或核磁共振來測定。
在下述表中，苯基，甲基和乙基分別由Ph，Me和Et來表示。
變體A第一階段在該變體的第一階段中，描述了從α-氨基酸來制備式Ⅰ的光學異構體，所述α-氨基酸是光學純凈的或在對映體中的一種特別豐富、在特定對映體中特別豐富的光學活性化合物應理解為這種對映體含至少80%，較好地95%的這種化合物。
式Ⅰ的光學異構體基于(M)p-R3基的含義，按三系列的方法來制備。
1)式Ⅰ化合物(其中p＝1，M＝S，和W＝O)的制備式Ⅰ化合物(其中p＝1，M＝S和W＝O)由將式Ⅲ化合物與結構式為R3X的化合物反應而制備，其中X為氯，溴或碘原子或硫酸根或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，烷基和芳基如上述R1和R2的定義，所述式Ⅲ化合物的結構式為 其中W為氧原子，反應在溶劑中和在堿存在下進行。可以作為堿使用的醇鹽，例如，叔丁醇鉀，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或叔胺。可以作為溶劑使用的為醚類，環醚類，烷基酯，乙腈，含1-3個碳原子的醇類或芳族溶劑，例如四氫呋喃，在-5℃-+80℃溫度下反應。
上述方法的變體在于使用所謂的如歐洲專利申請EP551048中披露的“-罐煮”(one-pot)過程(示意

圖1)，該方法在于直接從式Ⅳ的異硫氰酸酯開始，在如上所述的溶劑中和堿存在下用式Ⅴ化合物處理所述異硫氰酸酯，不經分離成鹽形式的式Ⅲa中間體，而直接用式R3X化合物處理之，其中X的定義如上所述。
(示意圖)實施例1(+)-(4S)-4-甲基-2-甲基硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(化合物No.1)將溶于4l無水四氫呋喃的682g(3.08mol)(+)-(2S)-2-苯基-2-(異氰硫基)丙酸甲酯在氬氣流通過下引入至201反應器中。冷卻至15℃。在30分鐘內加入溶于2l四氫呋喃中的343g(3.08mol)苯肼，溫度保持在15℃-18℃。將混合物攪拌40分鐘，然后冷卻至0℃，在1小時內加入溶于4l四氫呋喃中的346g(3.08mol)叔丁醇鉀溶液，溫度保持在0℃，將混合物在0℃時再攪拌2小時，發現有淡粉紅色沉淀生成，在15分鐘內加入218ml(3.39mol)甲基碘，溫度保持在0℃-3℃，然后在繼續攪拌2小時的同時使溫度升至室溫，將反應混合物倒入5l水中，分層后，水相用3l乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用5l水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，獲得1099g棕色固體，后者在2l甲苯中重結晶。
干燥后，獲得555g熔點為138℃，灰白色固體狀(+)-(4S)-4-甲基-2-甲硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(產率＝58%;[α]27℃D＝+61.1°(+或-2.9°)(c＝0.86在乙醇中);對映體過剩度(e.e)＞98%)。
以相同方式，可獲得下述結構式Ⅱa的類似化合物 式Ⅲ化合物(其中W為氧原子)可由式Ⅳ的異硫氰酸酯與式Ⅴ化合物經成環反應而制備，所述式Ⅳ化合物的結構式為
其中R為C1-C4烷基，所述式Ⅴ化合物的結構式為 成環反應可以下述兩種方式進行-以加熱的方式在這種情況下，將反應混合物在芳烴溶劑如甲苯，二甲苯或氯苯中加熱至110℃和180℃之間。
-在堿性介質中進行的方式成環反應在1當量堿如堿金屬醇鹽，堿金屬氫氧化物或叔胺存在下進行，在這種情況下，成環在-10-+80℃的溫度下進行。可以作為溶劑使用的特別是醚類，環醚類，醇類，酯類，DMF或DMSO。
實施例2(+)-(4S)-4-甲基-4-苯基-1-苯氨基-2-乙內酰硫脲(化合物No.7)在干燥氮氣氛下，在100ml三頸燒瓶中引入稀釋于15ml無水四氫呋喃中的0.7g(0.00316mol)(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯。在20℃時一次性加入稀釋于5ml四氫呋喃中的0.32ml(0.00316mol)苯肼。保持介質在磁力攪拌器下攪拌30分鐘，出現暗米色沉淀。用0.4ml乙酸中和介質，然后用20ml水處理。分層后，水相用20ml乙醚萃取3次。合并有機相，用30ml水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，將獲得的殘渣在硅膠柱上進行色譜層析，使用庚烷和乙酸乙酯組成比為50/50的洗脫劑混合物進行洗脫。
收集到0.55g熔點為167℃米色固體狀(+)-(4S)-4-甲基-4-苯基-1-苯氨基-2-乙內酰硫脲(產率＝58%;[α]27℃D＝186℃(+或-3.2℃)(c＝0.8在甲醇中))。
式Ⅳ異硫氰酸酯可按Sulfur Reports，Vol.8(5)，p327-375(1989)中所述的方法，由式Ⅵ的α-氨基酸經式Ⅹ的氨基酯以在本技術領域中熟知的方法來制備，所述式Ⅵ和式Ⅹ的化合物的結構式如下 實施例3(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯(化合物No.8)在20l反應器中引入780g(3.61mol)(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯氫氯化物，然后再引入3.41水，將溫度升至20℃，加入3.4l甲苯，然后在1小時內為以分批方式加入911g(10.8mol)碳酸氫鈉，將溫度降至8-9℃，在2小時內加入276ml(3.61mol)硫光氣，反應通過氣體的放出和溫度的升高而完成，在添加完畢時，反應達24℃，再攪拌反應介質2小時，分層后，水相用2l甲苯萃取。用4l水洗滌合并的甲苯相，然后用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮溶液。
獲得682g略帶顏色的油狀物(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯(產率＝85%;[α]29℃D＝+16℃(+或-6.4℃)(c＝0.78在氯仿中))以相同的方式，獲得下述式Ⅳa的類似化合物
結構Ⅹ的氨基酯可以下述已知的方法獲得-如由R.S.Atkinson et al.，在Tetrahedron，1992，48，pp7713-30中所述，前手性化合物的非對映選擇性胺化作用，然后對手性部分進行去保護作用。
-如由Y.Sugi和S.Mitsui，在Bull.Chem.Soc.Japan，1969，42，pp2984-89中所述，用手性化合物分析相應的外消旋物。
-如由D.J.Cram et al.，在J.Am.Chem.Soc.，1961，83，pp2183-89中所述，手性氨基酸的酯化反應。
實施例4(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯的氫氯化物(化合物No.9)將611g(3.7mol)(+)-2-氨基-苯基丙酸裝入至101反應器中，加入5l甲醇，當白色懸浮物形成時在2小時內加入819ml(11.22mol)亞硫酰氯，在添加完畢時，溫度達58℃，發現有大量氣體放出，該氣體被稀氫氧化鈉溶液捕獲，將反應介質在65℃時加熱14小時，然后溶液在減壓下濃縮，用1l甲苯處理獲得的固體，過濾，然后在真空下干燥。
獲得762g熔點為162℃，白色粉末狀(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯氫氯化物(產率＝62%;[α]29℃D＝+53.3°(+或-3.3°)(c＝0.75在水中))。
以相同的方式獲得下述式Ⅹa的類似化合物
通過用1當量碳酸氫鈉處理上述制備的氫氯化物并用二氯甲烷萃取之，獲得(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯，它以無色，略粘油狀物存在[α]29℃D＝54.8°(+或-2.7°)(c＝0.9在氯仿中)，e.e.＞95%)。
2)式Ⅰ光學異構體(其中p＝1，M＝0和W＝0)的制備，式Ⅰ化合物(其中p＝1，M＝0和W＝0按如歐洲專利申請EP599749中所述的方法，將式Ⅰ(其中p＝1，M＝S)相應化合物與式R3OH醇在溶劑中，在強堿存在下，在50-80℃的溫度下反應而制備，可以作為強堿使用的為堿金屬醇鹽R3O-Met+，其中Met+為堿金屬或堿土金屬，堿金屬氫氧化物或強有機堿，反應較好地是使用醇R3OH作為溶劑，使用相應的醇鈉R3O-Na+作為堿來進行的。
實施例5(+)-(4S)-4-甲基-2-甲氧基-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(化合物No.3)在干燥氮氣氛下，將80ml甲醇和切成薄片狀的0.74g(0.032mol)鈉引入至250ml，三頸圓底燒瓶中，然后加入5g(0.016mol)(+)-(4S)-4-甲基-2-甲硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮。將混合物回流20小時，將混合物冷至室溫，然后用0.5ml乙酸酸化。在減壓下蒸餾除去甲醇，然后將獲得的殘渣溶于50ml乙醚中，用40ml水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮溶液、獲得微紅色的蜜，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，在硅膠柱上進行色譜層析提純之。
獲得的2g熔點為132℃，淡粉紅色粉末狀(+)-(4S)-4-甲基-2-甲氧基-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(產率＝42%;[α]25℃D＝+53.1°(+或-2.4°)(c＝1在甲醇中);e.e.＞98%)。
以相同的方式獲得下述式Ib的類似化合物
3)式Ⅰ光學異構體(其中p＝0)的制備式Ⅰ化合物(其中p＝0，R3為氫原子)由下述式Ⅶ化合物制得 是通過將上述化合物與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛DMFDMA反應而制得，該反應是在10-100℃的溫度下，在過量DMFDMA下進行的。
式Ⅶ化合物可由下述式Ⅷ化合物制得 是通過將上述化合物與式Ⅴ化合物在-20-40℃的溫度下，在環狀或非環狀醚的溶劑中，任選地在堿存在下進行反應而獲得的，所述堿選自含氮有機堿如三乙胺或吡啶。
式Ⅷ化合物可由式Ⅵα-氨基酸經由S.Levine在J.Am.Chem.Soc.1953，Vol76，P1392中所述的方法獲得。
式Ⅰ光學活性化合物(其中R3任選地為鹵代C1-C2烷基，其中p＝0或p＝1，M＝CH2)可由下述式Ⅸ化合物獲得 其中R3為C1-C3烷基，是通過將上述化合物與式Ⅴ化合物在推斷條件下通過模擬如由J.P.Branquet et al.在Bull，Soc.Chem.de France，1965，(10)，pp 2942-2954文章中所述的方法反應制得的。
這篇相同的文章給出了在可由式Ⅵα-氨基酸制得式Ⅸ化合物結束時的步驟。
第二階段制備用于上述階段中的式Ⅵ光學純或富含的α-氨基酸的方法的捷徑在此第二階段中具體描述。
這些α-氨基酸可按下述方法中的一種來制得-通過如由M.Chaari，A.Jenhi，J.P.Lavergne和P.Vialle-font在Tetrahedron，1991，Vol.4，p4419-4630中所述的非對映選擇性合成，然后抑制其手性部分。
-或通過可考慮由下述參考資料的方法所進行的外消旋酰胺的酶催化分析R.M.Kellog，E.M.Meijer et al.，J.Org.Chem.，1988，Vol 53，P1826-1828D.Rossi和A.Calcagni，Experimentia，1985，Vol.41，P 35-37，-或通過手性氨基酸前體的水解，所述前體例如-如由Mackenzie和Clough在J.Chem.Soc.，1912，pp390-397，或由D.J.Cram et al.，在J.Am.Chem.Soc.，1961，83，pp2183-89中所述的結構為Ⅺ的甲酰基氨基酸，-如在公開的英國專利申請No.1，201，168中所述的結構式為Ⅻ的乙內酰脲
通過拆開相應的外消旋變體和手性化合物可獲得式Ⅺ或Ⅻ化合物，對于化合物Ⅺ如由Mackenzie和Clough，在J.Chem.Soc.，1912，pp 390-397，或由D.J.Cram et al.，在J.Am Chem Soc.，1961，83，pp 2183-89中所述的方法，或對于化合物Ⅻ如在公開的國際專利申請No.9，208，702中所述的方法。
實施例6(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸(化合物No.10)在1l壓力鍋中相繼引入22g(0.115mol)(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內酰脲，100ml水和100ml28%氨水。在160℃時加熱反應介質15小時，冷卻至室溫后，在減壓下濃縮溶液，用100ml乙酸乙酯處理2小時獲得的白色固體，然后過濾并在80℃的真空下干燥。
收集到10.5g分解溫度為266℃的白色粉末狀(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸(產率＝55%;[α]27℃D＝+71.9°(+或-3.1°)(c＝0.8在鹽酸中))。
以相同的方式獲得下述式Ⅵa的類似化合物
實施例9說明了式Ⅻ化合物的制備實施例9(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內酰脲(化合物No.35)將5.6g(0.139mol)氫氧化鈉加入至70.0g(0.368mol)(5R，5S)-5-甲基-5-苯基乙內酰脲在2000ml水的攪拌懸浮液中，將所得溶液的溫度升至40℃，然后加入44.6g(0.368mol)(+)-R-α-甲基芐胺。將所得溶液在50℃時保持0.75小時，3分鐘后出現白色沉淀。在加熱完畢時，使反應介質結晶24小時，然后過濾晶體，用70ml水洗滌，在空氣流下氣流干燥2小時，回收到45g白色固體;在10℃時將它放入220ml 1N鹽酸中。攪拌獲得的懸浮液2小時，然后過濾晶體，用100ml水洗滌并氣流干燥，然后在50℃時的減壓下干燥15小時，這樣回收得到23g(0.121ml)熔點為242℃純白固體狀(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內酰脲(產率＝66%;[α]29℃D＝+113(c＝1.0在乙醇中))。
以相同的方式，但使用(-)-S-α-甲芐胺，回收得到熔點為248℃純白固體狀(-)-(5R)-5-甲基-5-苯基乙內酰脲(產率＝54%;[α]29℃D＝+120(c＝1.0在乙醇中))。
以相同的方式獲得下述式Ⅻa的類似化合物 變體B按制備式Ⅰ光學異構體方法的第二變化，該異構體由相應的外消旋化合物通過高效液體色譜法在手性固定相中獲得，帶D-苯甘氨酸接枝的Pirkle型手性固定相是較好的。
相應于式Ⅰ的外消旋化合物按在本申請文本中引用的三篇專利申請中所述的方法制備。
下面實施例列舉了按制備過程變體B獲得的式Ⅰ光學活性衍生物。
實施例7下述結構式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.1和2)的分離 相應的外消旋化合物按類似于前述專利申請EP551048實施例1中所述的過程制備，將該外消旋化合物溶于由正一庚烷，異丙醇和二氯甲烷組成的洗脫劑混合物中，所述洗脫劑三組份的重量比分別為93，5和2%。
將2.3ml這樣獲得的混合物注射入具有下述性能的手性，高效色譜柱;
-直徑為100mm，長為250mm的Pirkle型柱;
-支持物含離子化的D-苯甘氨酸接枝的5μm100A硅膠。
選擇的流動速率為10ml/min，檢測器在250nm處作為UV檢測，純組份經分級分離和濃縮回收得到對映體純化合物。
所得對映體的物理性能，即熔點M.P.，化合物溶于乙醇中(其濃度為每100ml0.5g)測量的旋光度[α]20滯留時間tR，在下述表中列出
實施例8下式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.3和4)的分離 相應的外消旋化合物按類似于上述專利申請EP 599749實施例1中的過程制備，相應的(+)和(-)對映體(分別為化合物No.3和4)按上述相同的方式分離獲得，注入手性柱的體積為1.5ml，將化合物溶于甲醇后測量其旋光度及其它與上所述相同的物理性能，列于下表中 實施例10下式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.5和6)的分離
相應的外消旋化合物按類似于前述專利申請EP599749實施例1中的過程制備，相應的(+)和(-)對映體(分別為化合物No.5和6)以上述相同的方式進行分離獲得，所得結果列于下表中 化合物No.1-4的絕對構型由與文獻中所述相應α-氨基酸的絕對構型的化學相關性所確定，化合物No.5和6的絕對構型由X-射線結晶學確定。
本發明的另一個目的是提供特別用作制備式Ⅰ化合物中間體的光學活性化合物。這些中間體的結構式為Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ和Ⅹ
其中R1-R5的定義與本發明通式Ⅰ中的相同，和結構式為Ⅸ的化合物 其中R1和R2的定義如上，R3為任選的鹵代C1-C3烷基，及結構式為Ⅻb的化合物。
其中R2的定義如上，R6為苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團可任選地被1-3個相同或不同的選自上述R7的基團所取代。
下述實施例列舉了本發明式(Ⅰ)化合物No.1-6，11-14和25-28的殺真菌劑性能，在這些實施例中，相應于對映體化合物1和2的外消旋變體記為1+2，同樣地，相應于化合物3和4的外消旋變體記為3+4。更一般地，相應于對映體化合物n和n+1的外消旋變體記為n+(n+1)。
實施例B1對隱匿柄銹菌(小麥棕色銹)的體內實驗通過精細研磨制備用于實驗的活性材料的水懸浮液，其組成如下-活性材料60mg-在水中稀釋至10%的土溫80(Tween 80)表面活性劑(環氧乙烷與脫水山梨醇縮合物的油酸脂)0.3ml-用水補足體積至60ml。
用于實驗的活性材料為本發明2種對映體中的一種或相應的外消旋變體。
然后用水稀釋水懸浮液以獲得活性材料所需的濃度。
將Talent變種小麥種在罐中，50/50泥炭/白榴火山灰土壤基質中，在10cm高時期用上述水懸浮液噴霧處理之。
24小時后，將孢子的水懸浮液(100，000SP/cm3)噴在小麥上;該懸浮液是由感染的秧苗獲得的，然后將小麥在孵化箱中在約20℃和100%相對濕度下放置24小時，然后在60%相對濕度下放置7-14天。
在感染后第8-第15天之間觀察秧苗的情況，與未處理的參照相比，然后確定所實驗的活性材料濃度，IC75(以ppm表示)，即在此濃度下觀察到了抑制75%的病害。
所得結果列于下表中

實施例B2在致病疫霉(蕃茄晚期枯萎病)的體內實驗通過精細研磨制備用于實驗的活性材料的水懸浮液，其組成如下-活性材料60mg-在水中稀釋至10%的土溫80(Tween 80)表面活性劑(環氧乙烷與脫水山梨醇縮合物的油酸脂)0.3ml-用水補足體積至60ml。
用于實驗的活性材料選自如前述實施例相同的化合物。
然后用水稀釋該水懸浮液獲得活性材料所需的濃度。
蕃茄秧苗(Marmande變種)在罐中生長，當這些秧苗長至1個月(5-6-葉子期，12-15cm高)，在各種實驗化合物濃度噴霧上述水懸浮液處理秧苗。
24小時后，用致病疫霉的孢子水懸浮液(30，000sp/cm3)經噴霧感染每株秧苗。
感染后，番茄秧苗在約20℃下在濕氣飽和的空氣下孵化7天。
感染后7天，將秧苗用實驗活性材料處理情況下獲得的結果與秧苗用作參照的情況下獲得的結果相比較、然后確定實驗活性材料的濃度，IC75(以ppm表示)，即在此濃度下觀察到病害的抑制為75%。
所得結果列于下表中

本發明也涉及保護植物免于真菌病害的組合物，它包括一種或多種農業上可接受的固體或液體載體和/或農業上也可接受的表面活性劑，一種(或數種)式Ⅰ化合物的活性材料。
事實上，在實際應用中，本發明的化合物很少單獨使用，最常用的是這些化合物構成組合物的一部分，可用作殺真菌劑的這些組合物包含，本發明上述化合物作為活性材料，它與農業上可接受的固體或液體載體和農業上也可接受的表面活性劑一起作為一種混合物，實際上，可使用常用的惰性載體和常用的表面活性劑。這些組合物也構成本發明的一部分。
這些組合物也可含各種其它組份如，保護膠體，粘合劑，增稠劑，觸變劑，滲透劑，穩定劑，螯合劑等。更通常地，本發明也可與任何相應于常用配制技術的固體或液體添加劑結合起來使用。
通常，本發明組合物含約0.05-95%(重量)本發明化合物(下面稱之為活性材料)，一種或多種固體或液體載體和，任選的一種或多種表面活性劑。
在此所用術語“載體”是指與化合物結合的天然或合成，有機或無機材料，以便于施用于植物，種子或土壤，因此這種載體通常是惰性的且在農業上，特別是對處理的植物是可接受的，該載體可以是固體(粘土，天然或合成硅酸鹽，硅石，樹脂，蠟，固體肥料，等)或液體(水，醇，特別是丁醇，等)。
表面活性劑可為離子或非離子型的乳化，分散或濕潤劑，或這些表面活性劑的混合物，可列舉的例如，聚(丙烯酸)鹽，木素磺酸鹽，苯酚磺酸或萘磺酸鹽，環氧乙烷與脂族醇或脂族酸或脂族胺的縮聚物，取代苯酚(特別是烷基苯酚或芳基苯酚)，磺基琥珀酸酯的鹽，牛磺酸的衍生物(特別是烷基牛磺酸鹽)，環氧乙烷與醇或苯酚縮聚物的磷酸脂，脂族酸與多羥基醇的酯，和含硫酸鹽，磺酸鹽或磷酸鹽官能團的上述化合物的衍生物，當化合物和/或惰性載體不溶于水且所用的媒介劑是水時，存在至少一種表面活性劑通常是必不可少的。
這樣，本發明農業上使用的組合物可含有很寬含量范圍的本發明活性材料，其范圍為0.05%-95%(重量)。其表面活性劑含量較好地在5%-40%(重量)。
本發明的這些組合物它們本身是多種多樣的固體或液體形態。
所述的固體組合物的形式可為作為粉塵劑的粉末狀(化合物的含量為100%)和顆粒狀，特別是那些由擠壓，壓緊，顆粒狀載體的浸漬，或粉末的成粒(在后一種情況的這些顆粒中化合物的含量為0.5-80%)獲得的顆粒，藥片狀或泡騰藥片狀。
式(Ⅰ)化合物也可以粉末狀來作為粉塵劑使用;也可能使用的組合物含50g活性材料和950g滑石粉;也可能使用的組合物含20g活性材料，10g細小分散的硅石和970g滑石粉，將這些組成混合并研磨，該混合物以粉塵狀來施用。
在施用過程中為液體或能構成液體組合物的組合物形式可如所述溶液，特別是水可溶濃縮物，可乳化的濃縮物，乳濁液，懸浮濃縮物，氣溶膠，可濕潤粉末(或可噴霧粉末)，糊狀物或凝膠。
通常可乳化或可溶濃縮物含10-80%活性材料，準備施用的溶液或乳化液含0.001-20%活性材料。
除了溶劑，若需要的話，可乳化濃縮物可含2-20%合適的添加劑，如穩定劑，表面活性劑，滲透劑，腐蝕抑制劑，染料或上述粘合劑。
可以用水稀釋這些濃縮物獲得任何特別是適合施用于作物的所需濃度的乳濁液。
現在將由實施例給出幾種可乳化濃縮物的組合物EC實施例1
活性材料400g/l堿性十二烷基苯磺酸鹽24g/l10分子環氧乙烷與壬基苯酚的縮合物16g/l環己酮200g/l芳族溶劑qs 1l按另一種可乳化濃縮物配方，所使用的是EC實施例2活性材料250g環氧化植物油25g烷芳基磺酸鹽和聚乙二醇與脂族醇所成的醚的混合物100g二甲基甲酰胺50g二甲苯575制備也可噴霧施用的懸浮濃縮物以獲得不會沉淀的穩定液體產物，所述濃縮物通常含10-75%活性材料，0.5-15%表面活性劑，0.1-10%觸變劑，0-10%合適添加劑，如消沫劑，腐蝕抑制劑，穩定劑，滲透劑和粘合劑，及在其中活性材料極少溶于或不溶的水或有機液體作為載體某些固體有機材料或無機鹽可溶于載體中有助于防止沉積或作為水的防凍劑。
現在將由實施例給出懸浮濃縮物的組合物SC實施例1活性材料500g環氧乙烷與三苯乙烯基苯基磷酸鹽的縮聚物50g環氧乙烷與烷基苯酚的縮聚物50g聚羧酸鈉20g乙二醇50g
有機聚硅氧烷油(消沫劑)1g多糖類1.5g水316.5g通常制備的可濕粉(或可噴霧粉)含20-95%活性材料，且它們通常除了含固體載體外，還含0-3%濕潤劑，3-20%分散劑，若需要的話，含0.1-10%一種或多種穩定劑和/或其它添加劑，如滲透劑，粘合劑，或防結塊劑，染料等。
為了獲得可噴霧粉末或可濕潤粉末，活性材料與附加物質在合適的混合機中緊密混合，同時混合物在粉碎機或其它合適的研磨機中研磨，由此獲得的可噴霧粉末具有濕潤性和懸浮性是有利的;它們可以任何所需濃度懸浮于水中，且這些懸浮液特別可施用于植物葉子使用是非常有利的。
可以制備糊料以代替可濕性粉末，制備和使用這些糊料的條件和方法類似于那些可濕粉或可噴霧粉的條件和方法。
現在將由實施例給出各種可濕粉(可噴霧粉)組合物WP實施例1活性材料50%環氧乙烷與脂族醇的縮合物(濕潤劑)2.5%環氧乙烷與苯乙基苯酚的縮合物(分散劑)5%白堊(惰性載體)42.5%WP實施例2活性材料10%8-10mol環氧乙烷與C130.75%帶支鏈型合成氧代醇的縮合物(濕潤劑)中性木素磺酸鈣(分散劑)12%
碳酸鈣(惰性填料)qs100%WP實施例3這種可濕粉含如上述實施例相同的組分，其組成如下活性材料75%濕潤劑1.50%分散劑8%碳酸鈣(惰性填料)qs100%WP實施例4活性材料90%環氧乙烷與脂族醇的縮合物(濕潤劑)4%環氧乙烷與苯乙基苯酚的縮合物(分散劑)6%WP實施例5活性材料50%陰離子和非離子表面活性劑的混合物(濕潤劑)2.5%木素磺酸鈉(分散劑)5%高玲土(惰性載體)42.5%水分散體和乳濁液，例如由用水稀釋本發明可濕性粉末或可乳化濃縮物而獲得的組合物。包含于本發明的通常范圍內，乳濁液可為油包水或水包油型，且它們具有象“蛋黃醬”狀的厚稠度。
可以水分散性顆粒形式配制的本發明化合物也包括于本發明的范圍內。
這些分散性顆粒的表觀密度通常約為0.3-0.6，顆粒尺寸通常約為150-2，000，較好地為300-1，500微米。
這些顆粒的活性材料的含量通常約為1%-90%，較好地25%-90%。
顆粒的剩余部分主要由固體填料和任選的為顆粒提供水分散性的表面活性調節劑所組成，這些顆粒基于所用填料是否溶于或不溶于水主要有兩種不同的類型。當填料是水可溶的時，顆粒可為無機物或較好地為有機物，用脲素已獲得了非常好的結果，在是不可溶填料的情況下，顆粒較好地為無機物，例如高嶺土或膨潤土。隨后較好地結合表面活性劑(其量為顆粒的2-20%(重量))，該表面活性劑一半以上是由例如至少一種主要為陰離子分散劑如堿金屬或堿土金屬聚萘磺酸鹽(polynaphthalene sulphonate)或堿金屬或堿土金屬木素磺酸鹽所組成，剩余部分由非離子或陰離子濕潤劑如堿金屬或堿土金屬烷基萘磺酸鹽組成。
而且，盡管并不是必要的，但可以加入其它調節劑如消沫劑。
本發明的顆粒劑可通過混合所需組份然后按幾種本質上已知的技術成粒(造粒機，流體床，霧化器，擠壓等)制備，通常，該制備是由粉碎，然后篩選至上述范圍內的顆粒尺寸而完成的。或者可使用上述制得的顆粒，然后用含活性材料的組合物浸漬而得。
較好地，由擠壓來制備，所進行的制備過程如下面實施例所述。
DG實施例1可分散的顆粒將90%(重量)活性材料和10%以珍珠形式的脲素在混合機中混合，然后該混合物在針型研磨機中研磨，用約8%(重量)的水潤濕獲得的粉，將潮濕粉在多孔圓筒擠壓機中擠壓。干燥獲得的顆粒，然后粉碎，并過篩選出只保留尺寸分別在150-2，000微米的顆粒。
DG實施例2可分散性的顆粒將下述組成在混合機中混合活性材料75%
濕潤劑(烷基萘磺酸鈉)2%分散劑(聚萘磺酸鈉)8%水不可溶惰性填料(高玲土)15%將該混合物在存在水的流體床中成粒，然后干燥，粉碎并篩選獲得0.15-0.80mm尺寸顆粒。
這些顆粒可單獨或以溶液或以分散在水中的分散體形式來使用，以獲得所需劑量，也可使用它們來制備與其它活性材料，特別是殺真菌劑的結合體，所述殺真菌劑為濕潤粉或水分散體顆粒形式。
至于適于貯藏和運輸的組合物，它們較好地含0.05-95%(重量)的活性物質。
本發明的另一個目的是處理受真菌病侵襲或可能受真菌病侵襲的作物的方法，其特點是預防性或治愈性地施用有效量的任選式Ⅰ活性化合物。
式Ⅰ化合物的施用劑量較好地為0.005-5公斤/公頃，更好地為0.01-1公斤/公頃。
權利要求
1.具有如下通式Ⅰ的光學活性的2-咪唑啉-5-酮或2-咪唑啉-5-硫酮衍生物，和這些化合物在農業上可接受的成鹽形式， 其中-W為氧或硫原子或S=O基；-M為氧或硫原子，或任選的鹵代CH2基；-p為0或1的整數；*指相應于立體有擇構型的不對稱碳原子；-R1和R2不同，為-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，烷磺酰烷基，單烷氨烷基，鏈烯基或炔基或-含3-7個碳原子的二烷氨烷基或環烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺酰烷基，芳基和烷基的定義如前所述或-R1和R2可與碳原子形成使它們鍵合在環上的含5-7個原子的碳環或雜環，將這些環稠合至任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基中是可能的；-R3-當p為0或(M)p為CH2基時，為氫或任選的鹵代C1-C2烷基，-當(M)p為氧或硫原子時，為任選的鹵代C1-C2烷基；-R4為-氫原子或-含1-6個碳原子的烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，鹵代烷基，氰烷基，氰硫烷基，鏈烯基或炔基或-含3-6個碳原子的二烷氨烷基，烷氧羰基烷基或N-烷氨基甲酰烷基或-含4-8個碳原子的N，N-二烷氨基甲酰烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺酰烷基，芳基和烷基的定義如前所述；-R5為-除了當R4為H時，R5為H，或-含1-6個碳原子的烷基，鹵代烷基，烷磺酰基或鹵代烷磺酰基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，酰基，鏈烯基，炔基，鹵代酰基，烷氧羰基，鹵代烷氧羰基，烷氧烷磺酰基或氰烷磺酰基或-含3-6個碳原子的烷氧烷氧羰基，烷基硫代烷氧羰基或氰烷氧羰基或-甲酰基或-含3-6個碳原子的環烷基，烷氧酰基，烷硫代酰基，氰酰基，鏈烯羰基或炔羰基或-含4-8個碳原子的環烷羰基或-苯基；芳烷羰基，特別是苯乙酰基和苯丙酰基；芳羰基，特別是任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯甲酰基；噻吩羰基；呋喃羰基；吡啶羰基；芐氧羰基；糠基氧羰基；四氫糠基氧羰基；噻吩甲氧羰基；吡啶甲氧羰基；苯氧羰基或(苯硫代)羰基，苯基本身可任選地被1-3個選自R6的基團取代；(烷硫代)羰基；(鹵代烷硫代)羰基；(烷氧烷硫代)羰基；(氰烷硫代)羰基；(芐硫代)羰基；(糠基硫代)羰基；(四氫糠基硫代)羰基；(噻吩甲硫代)羰基；(吡啶甲硫代)羰基或芳磺酰基或-任選地被下述基團單或二取代的氨基甲酰基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基；-任選地被下述基團單或二取代的氨磺酰基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或鹵代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基；-含3-8個碳原子的烷硫代烷磺酰基或含3-7個碳原子的環烷磺酰基；-R4和R5也可與他們連在一起的氮原子一起形成連接于氮原子上的，可任選地被含1-3個碳原子烷基取代的吡咯烷并基，哌啶子基，嗎啉代基或哌嗪并基；-R6為-鹵素原子或-含1-6個碳原子的烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫代基，鹵代烷硫代基或烷磺酰基或-含3-6個碳原子的環烷基，鹵代環烷基，鏈烯氧基，炔氧基，鏈烯硫代基或炔硫代基或-硝基或氰基或-任選地被含1-6個碳原子的烷基或酰基或被含2-6個碳原子的烷氧羰基單或二取代的氨基-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選地被1-3個相同或不同的選自R7的基團所取代；-R7為-選自氟，氯，溴或碘的鹵素原子，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基或烷基硫代基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的鹵代烷氧基或鹵代烷硫代基，或-腈基，或-硝基。
2.如權利要求1所述的結構式為Ⅱ的光學活性化合物
3.如權利要求2所述的式Ⅱ光學活性的化合物，其中W為氧原子。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，式Ⅱ化合物的S-(+)對映體，其中W為氧原子，R2為甲基，M為硫原子，p為1，R3為甲基，R4為苯基，R5和R6為氫原子。
5.制備如權利要求1-4任一所述的式Ⅰ化合物，其中p＝1，M＝S和W＝0的方法，通過將式Ⅲ化合物與式R3X化合物，其中X為氯，溴或碘原子或硫酸根或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，在溶劑中在堿存在下在-5℃-+80℃溫度下反應獲得，所述式Ⅲ化合物的結構式為 其中W為氧原子。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，溶劑選自醚類，環醚類，烷基酯類，乙腈，含1-3個碳原子的醇或芳族溶劑，較好地為四氫呋喃。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，堿選自醇鹽，較好地為叔丁醇鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽或叔胺。
8.制備如權利要求1-4任一所述的式Ⅰ化合物，其中p＝1，M＝O和W＝O的方法，其特征在于將相應的式Ⅰ化合物，其中p＝1和M＝S與式R3OH的醇在溶劑中，在強堿存在下，在50-80℃的溫度下反應獲得。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，強堿選自堿金屬氫氧化物，強有機堿或式R3O-Met+的堿金屬醇鹽，其中Met+為堿金屬或堿土金屬。
10.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，反應是在將醇R3OH作為溶劑，將醇鈉R3O-Na+作為堿的情況下進行的。
11.制備如權利要求1-4任一所述式Ⅰ化合物，其中p＝0和R3為氫原子的方法，通過將式Ⅶ化合物與過量的二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在10-100℃的溫度下反應獲得，所述式Ⅶ化合物的結構式為
12.制備如權利要求1-3任一所述的式Ⅰ光學活性化合物，其中R3為任選鹵代C1-C2烷基，p＝0或p＝1和M＝CH2的方法，通過將式Ⅸ化合物與式Ⅴ化合物反應獲得，所述式Ⅸ化合物的結構式為 所述式Ⅴ化合物的結構式為
13.在制備如權利要求1-4任一所述的式Ⅰ化合物中特別用作中間體的光學活性化合物，其特征在于它們的結構式為 其中R1-R5的定義與本發明通式Ⅰ中的相同，和式Ⅸ化合物 其中R3為任選鹵代C1-C3烷基，和式Ⅶb化合物 其中R2的定義如上所述，R6為苯基，苯氧基，吡啶氧基，這些基團可任選地被1-3個相同或不同的選自上述R7的基團取代。
14.如權利要求13所述的化合物，其特征在于，在結構式Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ和Ⅸ中，R1為苯基，R2為甲基。
15.殺真菌劑組合物，包括，一種或多種在農業上可接受的固體或液體載體和/或在農業上也可接受的表面活性劑，一種(或若干種)選自如權利要求1-4所述的式Ⅰ化合物的活性材料。
16.處理受真菌病侵襲或可能受真菌病侵襲的作物的方法，其特征在于，預防性或治愈性地施用有效量如權利要求1-4任一所述的式Ⅰ光學活性化合物。
17.如權利要求16所述的處理作物的方法，其特征在于，施用式Ⅰ化合物的劑量為0.005-5公斤/公頃，較好地為0.01-1公斤/公頃。
全文摘要
作為農業殺真菌劑的光學活性的2—咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物。它們為通式I的化合物其中M＝0，S或任選的鹵代CH
文檔編號C07D409/04GK1106803SQ9410750
公開日1995年8月16日 申請日期1994年6月18日 優先權日1993年6月18日
發明者Jp·巴斯科, A·加德拉, G·拉克魯瓦, J·佩雷 申請人:羅納-普朗克農業化學公司