專利名稱：雙環β-內酰胺/對羥苯甲酸酯復合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的頭孢菌素和卡巴頭孢菌素/對羥苯甲酸酯復合物，并涉及應用這類復合物的方法，尤其是用于分離及提純β-內酰胺抗菌素。
頭孢氯、頭孢立新(頭孢菌素Ⅳ)、塞發來定(頭孢菌素Ⅶ)及勞拉卡頭孢菌素(loracarbef)的結構式如下
這四種在C-2′(＊)不對稱中心具有R絕對構型的β-內酰胺化合物是市場上重要的口服抗菌素。
諸如歐洲專利申請0，341，991(1989年11月15日公開)等有許多文獻討論了分離和/或提純β-內酰胺化合物的的工藝。在該歐洲專利申請中公開了利用蒽醌-1，5-二磺酸與特別的頭孢菌素或卡巴頭孢菌素一起形成一種藥理學上可接受的鹽，它可用來從經過結晶后的母液中回收β-內酰胺。
由于制備這些抗菌素很昂貴，正在不斷地尋找用于此類回收的新的和改進的方法以便最大限度地增加總回收率。
已經發現商業上重要的抗菌素頭孢立新、頭孢氯、塞發來定及勞拉卡頭孢菌素能與對羥苯甲酸酯及相應的化合物一起形成結晶的復合物。本發明的目的在于下列通式的復合物 其中X是氯、氫、乙烯基或-CH3;
Z是CH2、S或O;
n是0～5;
Y是苯基或1，4-環己二烯-1-基;
R1和R2是氫或羥基，但其條件是R1和R2不能同時是氫;和R3是-CO2H、-COO(C1～C4烷基)、-NO2或-CO-R4，其中R4是C1～C4烷基。
而且本發明旨在制備上述的復合物以便回收抗菌素物質。
“復合物”和“共結晶物”這兩個詞用于描述由抗菌素及對羥苯甲酸酯或相應的化合物結合形成的一種單一固態相。
制備或分離由頭孢立新、頭孢氯、塞發來定或勞拉卡頭孢菌素與對羥苯甲酸酯形成的復合物是簡單而方便的。將水溶性和基本上水溶性的β-內酰胺的溶液或懸浮液與對羥苯甲酸酯或相應的化合物混合，并使這些組分在0～65℃范圍內進行共結晶。加入的對羥苯甲酸酯或相應的化合物的優選數量是每當量所用的β-內酰胺為1～3當量。
在每一種情況下，共結晶物的形成由其獨特的X-射線粉末衍射圖進行確證，該X-射線粉末衍射圖不同于公開的X-射線粉末衍射圖頭孢立新(L.P.Marelli，Analytical Profiles of Drug Substances，第四期，第21～46頁(1975));塞發來定(K.Florey，Analytical Profiles of Drug Substances，第五期，第21～59頁(1976);頭孢氯(L.S.Lorenz，Analytical Profiles of Drug Substances，第九期，第107～123頁(1980));勞拉卡頭孢菌素-水化物(Pasini，歐洲專利申請EP0311366A1，1989年4月12日公開);及勞拉卡頭孢菌素二水化物(Eckrich等，歐洲專利申請0369686A1，1990年5月23日公開);對羥苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯，3-羥基苯甲酸甲酯和苯乙酮。
在我們的實驗中，氨羥芐頭孢菌素、芳基甘氨酸青莓素、阿摩西林(amoxicillin)及α-氨基芐青莓素都不與對羥苯甲酸甲酯或丙酯形成值得重視水平共結晶物。
β-內酰胺與對羥苯甲酸酯及相應的化合物的結晶的復合物可用于回收、分離和/或提純β-內酰胺的工藝中。這些共結晶物可用于從稀溶液(例如母液或反應溶液)中沉淀出β-內酰胺。共結晶物可通過過濾來分離。為了回收β-內酰胺，可將共結晶物溶解在酸性有機溶劑或酸性水溶性有機溶劑體系中。在先有技術中，已知的適合的酸包括，例如，鹽酸、硫酸和氫溴酸。適合的溶劑包括乙醇、正丁醇、甲基異丁基酮、二乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其水溶性混合物。通過升高混合物的pH而使β-內酰胺沉淀出從而從制得的溶液中分離出β-內酰胺，而對羥苯甲酸酯或相應的化合物仍然留在溶液中。在先有技術中，已知的適合的堿包括氫氧化銨、氫氧化鈉及三乙胺。β-內酰胺的分離可以在0～50℃范圍內進行。另外，共結晶物可以溶解在堿性有機溶劑或堿性有機水溶性溶劑體系中，而β-內酰胺則通過降低pH而沉淀出。不管何種情況，β-內酰胺都可由過濾收集，并可照原樣使用或轉化成更理想的結晶形式使用。
實驗一般方法表1說明了實例1～5產物的X-射線粉末衍射圖，其中“d”是面間距，以埃進行度量，而“I/I0”是相對強度。
實例1頭孢立新對羥苯甲酸甲酯·H2O將對羥苯甲酸甲酯(375毫克，2.5毫摩爾)在150毫升水中的溶液加入到頭孢立新一水化物(2.4克，6.6毫摩爾)中以形成一種懸浮液。在5℃經過5天后，過濾收集結晶物并用水洗滌，得到1.06克(2.0毫摩爾)結晶物。熔點168～169℃。C24H25N3O7S·H2O的元素分析數據計算值為C，55.70;H，5.26;N，8.12。實測值為C，55.65;H，5.28;N，8.13。高效液相色譜測定，(計算值)實測值為(67.1)，67.1%頭孢立新，(29.4)，28.7%對羥苯甲酸甲酯。KF，(計算值)實測值為(3.5)，4.0%水。
實例2塞發來定對羥苯甲酸甲酯·H2O將對羥苯甲酸甲酯(250毫克，1.6毫摩爾)在100毫升水中的溶液加入到塞發來定一水化物(1.6克，4.4毫摩爾)中以形成一種懸浮液。在25℃經過3天后，過濾收集結晶物并用水洗滌，得到含有1分子結晶水的0.609克(1.2毫摩爾)共結晶物。熔點167～168℃。C24H27N3O7S·H2O的元素分析數據計算值為C，55.48;H，5.63;N，8.09。實測值為C，55.58;H，5.57;N，8.08。高效液相色譜測定，(計算值)實測值為(67.2)，67.7%塞發來定，(29.3)，28.9%對羥苯甲酸甲酯。KF，(計算值)實測值為(3.5)，3.7%水。
實例3頭孢氯對羥苯甲酸甲酯·3H2O將對羥苯甲酸甲酯(250毫克，1.6毫摩爾)在100毫升水中的溶液加入到頭孢氯一水化物(1.3克，3.4毫摩爾)中以形成一種懸浮液。在5℃經過5天后，過濾收集結晶物并用水洗滌，得到含有3分子結晶水的共結晶物。熔點142℃(分解)。C23H22ClN3O7S·3H2O的元素分析數據計算值為C，48.13;H，4.92;N，7.32。實測值為C，48.01;H，4.92;N，6.99。高效液相色譜測定，(計算值)實測值為(64.1)，65.0%頭孢氯，(26.5)，25.4%對羥苯甲酸甲酯。KF，(計算值)實測值為(9.4)，9.9%水。
實例4勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸甲酯將對羥苯甲酸甲酯(460毫克，3.0毫摩爾)在230毫升水中的溶液加入到勞拉卡頭孢菌素一水化物(3.0克，8.2毫摩爾)中以形成一種懸浮液。在25℃經過25天后，過濾分離結晶物并用水洗滌，得到0.72克(1.4毫摩爾)共結晶物。熔點191℃(分解)。C24H24ClN3O7的元素分析數據計算值為C，57.44;H，4.82;N，8.37。實測值為C，57.16;H，4.92;N，8.59。高效液相色譜測定，(計算值)實測值為(69.7)，70.6%勞拉卡頭孢菌素，(30.3)，30.0%對羥苯甲酸甲酯。
實例5勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丙酯將對羥苯甲酸甲酯(500毫克，2.8毫摩爾)在500毫升水中的溶液加入到勞拉卡頭孢菌素一水化物(5.5克，14.9毫摩爾)中以形成一種懸浮液。在5℃經過20天后，過濾回收結晶物并用水洗滌，得到1.31克(2.5毫摩爾)共結晶物。熔點178℃(分解)。C26H28ClN3O7的元素分析數據計算值為C，58.92;H，5.32;N，7.93。實測值為C，58.69;H，5.31;N，7.90。高效液相色譜測定，(計算值)實測值為(66.0)，64.31%勞拉卡頭孢菌素，(34.0)，33.3%對羥苯甲酸甲酯。
實例6勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯將含水的勞拉卡頭孢一水化物母液(1000毫升，每毫升含9.23毫克的勞拉卡頭孢一水化物)的pH用鹽酸調節到3.6。將在乙醇(36毫升)中的對羥苯甲酸乙酯(4.52克)在15分鐘內逐滴加入。大約5分鐘后，發生沉淀，生成白色結晶物。混合物在室溫下攪拌一整夜(15小時)，經過濾，用水洗滌，在40℃、真空下干燥。實際產量是11.72克(勞拉卡頭孢占73.5%)，理論產量是8.78克勞拉卡頭孢，結果百分比產率是98.2%。勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯具有下列的X-射線粉末衍射圖
d (I/I0)12.03778100.010.519782.78.8787928.67.247484.06.043281.65.7743439.35.270122.94.954563.64.800140.64.608332.74.509202.64.0325538.13.5784538.93.541714.33.3527922.43.209881.43.168430.73.027154.62.890993.92.837910.52.804441.02.767601.92.694651.52.626141.6
實例7勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯甲酸甲酯·5H2O將在3毫升，95%乙醇中的3-羥基苯甲酸甲酯(496毫克，3.3毫摩爾)加入到在200毫升水中的勞拉卡頭孢菌素一水化物(1.2克，3.3毫摩爾)中。在25℃經過19天后，過濾收集結晶物并用水洗滌，得到576毫克(0.97毫摩爾)共結晶物。C24H24ClN3O7·5H2O的元素分析數據計算值為C，48.69;H，5.79;N，7.10。實測值為C，48.84;H，5.56;N，7.23。
實例8勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸甲酯勞拉卡頭孢菌素乙醇化物(2.55克，勞拉卡頭孢菌素占74.7%)懸浮在100毫升水中。加入NaOH(1.0當量濃度，1.08毫升)使pH增加到8.9。攪拌混合物直到勞拉卡頭孢菌素幾乎全部溶解。將在7毫升乙醇中的對羥苯甲酸甲酯(0.83克)加入到混合物中，幾分鐘之內pH降到8.1。當固體開始沉淀時，混合物變為混濁。在室溫下攪拌混合物2小時，經過濾，水洗后，在40℃、真空下干燥一晝夜。產量為1.92克，以共結晶物計理論產量是2.83克，百分比產率是67.8%。
實例9勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丁酯將勞拉卡頭孢菌素乙醇化物(2.55克，勞拉卡頭孢菌素占74.6%)加入到100毫升水中。用NaOH(1.0摩爾濃度，1.08毫升)將pH調節到8.4。在室溫下攪拌30分鐘后，溶液幾乎澄清。將在7毫升乙醇中的對羥苯甲酸丁酯(1.06克)加入到混合物中。在室溫下攪拌混合物幾小時，經過濾，水洗后，在40℃、真空下干燥。標題產物呈白色。以共結晶物計實際產量是1.78克，理論產量是3.06克，百分比產率是58.2%。
實例10勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯勞拉卡頭孢菌素乙醇化物(2.55克，勞拉卡頭孢菌素占74.7%)懸浮在100毫升水中。加入過量摩爾數的NaOH，pH升高到8.4，得到澄清的混合物。將在7毫升乙醇中的對羥苯甲酸乙酯(0.90克，5.44毫摩爾)加入到混合物中，在幾分鐘之內形成了混濁的沉淀物。pH為9.95。在室溫下攪拌混合物幾小時，經過濾，水洗后，在40℃、真空下干燥。以共結晶物計，實際產量是2.08克，理論產量是2.90克，百分比產率是71.7%。
實例11勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丙酯勞拉卡頭孢菌素乙醇化物(2.55克，勞拉卡頭孢菌素占74.7%)懸浮在100毫升水中。加入NaOH(1當量濃度，1.08毫升)，pH為7.2。加入更多數量的1NNaOH，pH上升到8.2。將在7毫升乙醇中的對羥苯甲酸丙酯(0.90克，5.44毫摩爾)加入到混合物中，馬上沉淀出白色固體。在室溫下攪拌混合物幾小時，經過濾，水洗后，在40℃、真空下干燥。濾液的pH降低到4.9，但沒有額外的沉淀物出現。以共結晶物計，實際產量是0.90克，理論產量是2.98克，百分比產率是30.32%。
實例12勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯按照美國專利4，316，958;4，332，896及4，335，211進行酰化反應。酰化反應混合物用二氯甲烷抽提，并將水相過濾。將對羥苯甲酸乙酯(3.82克)溶解在3毫升乙醇中，并將其加入到含有4.23克勞拉卡頭孢菌素的一水化物的水溶液中。溶液開始結晶，并用鹽酸使pH降低到4.3。在室溫下攪拌混合物幾小時。將混合物放在冰箱中冷卻一晝夜，然后經過濾，水洗后，在45℃、真空下干燥。實際產量是8.37克(勞拉卡頭孢菌素占39%)，以勞拉卡頭孢菌素計，理論產量是3.99克，百分比產率是81.2%。
實例13勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯將溶解在30毫升乙醇中的對羥苯甲酸乙酯(3.50克)加入到含水的勞拉卡頭孢菌素一水化物(3.88克，10.55毫摩爾)中。用鹽酸將pH降低到3.5，然后在室溫下攪拌懸浮液幾小時。懸浮液經過幾小時冷卻到5℃，將其進行過濾，在55℃、真空下干燥。實際產量是6.35克(勞拉卡頭孢菌素占55.3%)，理論產量是3.69克，百分比產率是95.1%。
實例14勞拉卡頭孢菌素二甲基甲酰胺溶劑化物將足夠的濃鹽酸加入到溶解在18毫升二甲基甲酰胺及1.8毫升水中的勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯(1.34克，勞拉卡頭孢占65.5%)的混合物中，從而得到澄清溶液。用三乙胺將溶液的pH慢慢地提高到6.9，標題產物很快產生結晶。在室溫下攪拌混合物1小時，經過濾，用10∶1/二甲基甲酰胺∶水的溶液進行洗滌，在40℃、真空下干燥。高效液相色譜分析表明沒有對羥苯甲酸乙酯存在。實際產量是1.01克(勞拉卡頭孢菌素占73.9%)，以勞拉卡頭孢菌素計，理論產量是0.87克，百分比產率是85.3%。
實例15勞拉卡頭孢菌素二甲基甲酰胺溶劑化物將濃鹽酸(2.53毫升)滴加入到預先溶解在150毫升二甲基甲酰胺及15毫升水中的勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯(15.0克，49.1%勞拉卡頭孢菌素)中。溶液加熱到45℃，用三乙胺經過45分鐘將溶液的pH由1.84升高到4.0。開始結晶后，慢慢加入三乙胺直到pH為6.7。在45℃下攪拌混合物1小時，經過濾，用二甲基甲酰胺和乙醇進行洗滌，并在40℃、真空下干燥。高效液相色譜分析表明沒有對羥苯甲酸乙酯存在。實際產量是10.07克(勞拉卡頭孢菌素占72%)，以勞拉卡頭孢菌素計，理論產量是7.37克，百分比產率是98.4%。
實例16勞拉卡頭孢菌素將勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯(3.0克，勞拉卡頭孢菌素占49.1%)懸浮在30毫升1∶1的乙腈∶水中。用濃鹽酸將混合物的pH降低到1.9，同時得到澄清溶液。用三乙胺將混合物的pH升高到4.9，馬上形成白色沉淀物。在室溫下攪拌混合物1小時，經過濾，用1∶1/乙腈∶水的溶液洗滌，在45℃、真空下干燥。實際產量是1.36克(勞拉卡頭孢菌素占98.1%)，以勞拉卡頭孢菌素計，理論產量是1.47克，百分比產率是90.3%。
實例17勞拉卡頭孢菌素乙醇化物將勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯(11.26，勞拉卡頭孢菌素占72.9%)懸浮在90毫升乙醇及9毫升水中。加鹽酸(3.5毫升)而得到澄清溶液，pH大約為0.80。將含有30毫升乙醇和5.0毫升三乙胺的溶液加入到該混合物中。攪拌混合物2小時，經過濾，用乙醇洗滌后，在40℃、真空下干燥。實際產量是8.22克勞拉卡頭孢占94.8%)，理論產量是8.21克，百分比產率是95.0%。
實例18勞拉卡頭孢菌素-水化物將勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯(30.0克，勞拉卡頭孢菌素占72.2%)懸浮在240毫升乙醇及24毫升水中。將9.0毫升濃鹽酸加入到該混合物中以得到澄清溶液。將15毫升三乙胺及84毫升乙醇加入到該混合物中。在室溫下將混合物攪拌1小時，經過濾，用乙醇洗滌后，在40℃、真空下干燥，得到勞拉卡頭孢乙醇化物。勞拉卡頭孢菌素乙醇化物的實際產量是22.5克(勞拉卡頭孢菌素占86.2%)，以勞拉卡頭孢菌素計理論產量是21.81克，百分比產率是89.3%。
將上述得到的勞拉卡頭孢菌素乙醇化物(5.0克，勞拉卡頭孢菌素占86.2%)懸浮在70毫升水中，然后將懸浮液加熱到50℃。懸浮液變混濁表明其轉化成一水化物。在50℃下攪拌懸浮液1小時，經過濾，水洗后，在40℃、真空下干燥。勞拉卡頭孢菌素一水化物的實際產量是3.06克，勞拉卡頭孢菌素一水化物占102.8%，理論產量是4.53克，而百分比產率是69.3%。
實例19頭孢氯4-羥基苯乙酮將在1毫升乙醇中的265毫克(1.94毫摩爾)的4-羥基苯乙酮的溶液加入到預先溶解在81毫升水中的750毫克(1.94毫摩爾)的頭孢氯一水化物中。將混濁液加蓋并在室溫下保存一晝夜，然后過濾得到大量的灰黃色的結晶物。熔點198～203℃(分解)。對C23H22ClN3O6S進行元素分析，并對C、H、N的百分比進行計算，計算值為C，54.81;H，4.36;N，8.34。實測值為C，54.95;H，4.51;N，8.63。頭孢氯4-羥基苯乙酮具有下列的X-射線粉末衍射圖。
d (I/I0)11.4958100.0010.196010.808.759816.877.332110.706.91398.616.85716.326.44937.765.671189.555.574330.105.113210.554.952411.194.882413.134.747963.184.585026.574.536145.424.397327.41
4.307617.564.18185.974.13107.864.005041.003.924330.403.884537.663.679414.883.596322.293.507042.293.410111.743.365814.283.307246.173.242049.503.172513.583.142114.483.075810.953.045211.292.996213.282.922359.602.884515.672.823214.382.752714.632.72867.462.641821.142.581514.7權利要求
1.下列通式的復合物 其中X是氯、氫、乙烯基或-CH3；Z是CH2、S或O；n是0～5；Y是苯基或1，4-環己二烯-1-基；R1和R2是氫或羥基，但其條件是R1和R2不能同時是氫；和R3是-CO2H、-COO(C1～C4烷基)、-NO2或-CO-R4，其中R4是C1～C4烷基。
2.按照權利要求1的復合物，其中所說的復合物是塞發來定對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢氯對羥苯甲酸甲酯·3H2O，頭孢氯對羥苯甲酸乙酯，2-頭孢氯4-羥基苯甲酸·4H2O，頭孢氯3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，頭孢氯4-羥基苯乙酮，頭孢氯3-羥基苯乙酮，頭孢立新對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢立新對羥苯甲酸乙酯·2H2O，頭孢立新3-羥基苯甲酸甲酯·(0，1或5)H2O，頭孢立新4-硝基苯酚，頭孢立新3-羥基苯乙酮，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸甲酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丙酯，勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，勞拉卡頭孢菌素4-羥基苯乙酮或勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯乙酮。
3.制備下列通式(Ⅵ)的化合物的工藝， 該工藝包括下列步驟將下列通式(Ⅴ)的復合物溶解在酸性有機溶劑或酸性水溶性有機溶劑混合物中，然后加入足夠數量的堿以沉淀通式(Ⅵ)的化合物， 其中X是氯、氫、乙烯基或-CH3;Z是CH2、S或O;n是0～5;Y是苯基或1，4-環己二烯-1-基;R1和R2是氫或羥基，但其條件是R1和R2不能同時是氫;和R3是-CO2H、-COO(C1～C4烷基)、-NO2或-CO-R4，其中R4是C1～C4烷基。
4.按照權利要求3的工藝，其中所說的復合物是塞發來定對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢氯對羥苯甲酸甲酯·3H2O，頭孢氯對羥苯甲酸乙酯，2-頭孢氯4-羥基苯甲酸·4H2O，頭孢氯3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，頭孢氯4-羥基苯乙酮，頭孢氯3-羥基苯乙酮，頭孢立新對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢立新對羥苯甲酸乙酯·2H2O，頭孢立新3-羥基苯甲酸甲酯·(0，1或5)H2O，頭孢立新4-硝基苯酚，頭孢立新3-羥基苯乙酮，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸甲酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丙酯，勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，勞拉卡頭孢菌素4-羥基苯乙酮或勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯乙酮。
5.制備下列通式(Ⅵ)的化合物的工藝， 該工藝包括下列步驟將下列通式(Ⅴ)的復合物溶解在堿性有機溶劑或堿性水溶性有機溶劑混合物中，然后加入足夠數量的酸以沉淀通式(Ⅵ)的化合物，
6.按照權利要求5的工藝，其中所說的復合物是塞發來定對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢氯對羥苯甲酸甲酯·3H2O，頭孢氯對羥苯甲酸乙酯，2-頭孢氯4-羥基苯甲酸·4H2O，頭孢氯3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，頭孢氯4-羥基苯乙酮，頭孢氯3-羥基苯乙酮，頭孢立新對羥苯甲酸甲酯·H2O，頭孢立新對羥苯甲酸乙酯·2H2O，頭孢立新3-羥基苯甲酸甲酯·(0，1或5)H2O，頭孢立新4-硝基苯酚，頭孢立新3-羥基苯乙酮，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸甲酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸乙酯，勞拉卡頭孢菌素對羥苯甲酸丙酯，勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯甲酸甲酯·(1或5)H2O，勞拉卡頭孢菌素4-羥基苯乙酮或勞拉卡頭孢菌素3-羥基苯乙酮。
全文摘要
本發明提供上列通式的復合物，其中X是氯、氫、乙烯基或-CH
文檔編號C07D501/20GK1106410SQ9410657
公開日1995年8月9日 申請日期1994年6月27日 優先權日1993年6月28日
發明者J·G·阿莫斯, J·M·英德里卡托, G·E·帕西尼, S·M·羅伊特策爾 申請人:伊萊利利公司