專利名稱：噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及能非常有效地用于制備β-內酰胺類抗菌素的新活性有機酸衍生物。具體地說，本發明涉及下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物 其中R1代表氫或氨基保護基;
R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對R2來說基團-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環烷基且Rc是氫或羧基保護基;
R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個氧原子一起及連接它的一個磷原子可形成5-或6-員雜環;
Q表示N或CH。
本發明也涉及制備如上定義式(Ⅰ)活性衍生物的方法。
在早期出版的參考文獻和專利說明書中已公開了無數制備β-內酰胺類抗菌素的方法。然而，這些制備β-內酰胺類抗菌素化合物的已有方法通常起始于具有下面通式(Ⅱ)的有機酸，通過把它轉變成其活性衍生物，然后用β-內酰胺核的氨基進行酰基化反應來完成。
在上式(Ⅱ)中，R1，R2和Q如前述定義。
過去一直用于上述已有方法中的式(Ⅱ)化合物的活性衍生物包括酰氯，活性酯，活性酰胺，混合酸酐等等。然而，這種活性衍生物有下述一些缺點。具體地說，以酰氯或混合酸酐形式的活性衍生物應該在嚴格的反應條件下制備且是不穩定的，以便它可能不經分離而原位地用于酰化反應。這可能是形成副產品的主要原因。而且，當式(Ⅱ)化合物的活性衍生物呈活性酯和活性酰胺形式時，它也有缺點，因為產率和這種活性衍生物的反應速度都非常低，由于低反應速度酰化反應要求很長的反應時間，而且幾乎不可能除去反應的副產品，例如，羥基衍生物如1-羥基苯并三唑和硫醇衍生物如2-巰基苯并噻唑。
另外，日本專利公開報號(昭和)57-175196公開了式(A)的化合物，它們可從式(Ⅱ)的有機酸和氯代磷酸酯衍生物制備。
在上式(A)中，R1，R2，R3和Q如前述定義。
然而，式(A)的化合物是不穩定的活性混合酸酐，它不能被分離，因此可能在下一步驟中相反地影響反應。
因此，本發明人持續研究發現了能解決包含如前述已知活性衍生物問題的方法。結果，我們證實具有適當反應性和穩定性的新活性衍生物可從上面式(Ⅱ)的有機酸和氯代硫代磷酸酯衍生物基本上以常用方法和高產率來制備，然后完成本發明。
因此，本發明的一個目的是提供如上定義式(Ⅰ)噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物，它能非常有效地用于制備β-內酰胺抗菌素化合物。
本發明的另一目的是提供制備式(Ⅰ)新活性衍生物的方法。
前述部分已概括了一些本發明的較相關的目的。這些目的應該理解成僅舉例說明本發明的一些較相關特征和應用。其它許多有益的結果可通過以不同方式應用公開的發明或在公開說明書范圍內修改本發明來獲得。因此，通過參考本發明的公開說明書和權利要求定義的本發明的范圍可更完全地理解本發明和其它目的。
一方面，本發明涉及下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物
其中R1代表氫或氨基保護基;
R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對R2來說基團-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環烷基且Rc是氫或羧基保護基;
R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個氧原子一起及連接它的一個磷原子可形成5-或6-員雜環;
Q表示N或CH。
另一方面，本發明涉及制備如上定義式(Ⅰ)活性有機酸衍生物的方法，其特征在于具有下面通式(Ⅱ)的有機酸 其中R1，R2和Q如前述定義，在溶劑中在堿和催化劑存在下與具有下面通式(Ⅲ)的氯代硫代磷酸酯衍生物反應
其中R3如前述定義。
在本發明式(Ⅰ)化合物中優選的是，R1表示氫或三苯基甲基，R2表示氫，甲基，乙基或叔丁氧基羰基異丙基，R3表示甲基，乙基或苯基。
按照本發明更優選的式(Ⅰ)化合物如下-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，或-二乙基硫代磷酰基(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯。
制備本發明式(Ⅰ)活性衍生物的方法可由下面反應圖表示
其中R1，R2，R3和Q如前述定義。
在上面反應圖中，氨基保護基R1表示常用的氨基保護基如酰基，取代的或未取代的芳基(低級)烷基(如芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，4-甲氧基芐基，等)，鹵代(低級)烷基(如三氯甲基，三氯乙基等)，四氫吡喃基，取代的苯基硫代，取代的亞烷基，取代的芳基亞烷基，取代的環亞烷基，及類似物。作為氨基保護基的合適酰基可以是脂肪酰基或具有芳香或雜環部分的酰基。例如，這種酰基包括含1至6個碳原子的低級烷酰基(如甲酰基，乙酰基等)，含2到6個碳原子的烷氧基羰基(如甲氧基羰基，乙氧基羰基等)，低級烷磺酰基(如甲磺酰基，乙磺酰基等)或芳基(低級)烷氧基羰基(如芐氧基羰基等)及類似物。上述酰基可含1到3個選自鹵素，羥基，氰基，硝基及類似物的適當取代基。另外，氨基與硅烷，硼，磷化合物及類似物的反應產品也可以作為氨基保護基。
當對R2來說基團-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Rc為羧基保護基時，羧基保護基的適當例子包括(低級)烷基酯(如甲基酯，叔丁基酯等)，(低級)鏈烯基酯(如乙烯酯，烯丙基酯等)，(低級)烷氧基(低級)烷基酯(如甲氧基甲基酯等)，(低級)烷基硫代(低級)烷基酯(如甲基硫代甲基酯等)，鹵代(低級)烷基酯(如2，2，2-三氯乙基酯等)，取代的或未取代的芳基烷基酯(如芐基酯，對-硝基芐酯等)或硅烷基酯等等。
在按照本發明的方法制備式(Ⅰ)的活性混合酸酐過程中，對于式(Ⅱ)的有機酸，式(Ⅲ)化合物的用量一般為0.5到2.0個當量，優選1.0到1.3個當量。另外，可以在無任何催化劑的情況下進行該反應。然而，無催化劑的反應要求長的反應時間且可能產生一些副產品。相反，當適當催化劑存在下進行反應時，可在溫和的條件下在短時間內完成此反應且不形成副產品。
雖然可用于本發明的適當催化劑包括叔胺，季胺或磷鎓化合物等等，但是由于反應速率可能隨著所用的式(Ⅱ)有機酸，催化劑的種類和量等因素而變化，所以在任何情況下都應該選擇具有最佳性能的催化劑。叔胺催化劑的實例可包括2，4-二甲基-2，4-二氮雜戊烷，2，5-二甲基-2，5-二氮雜已烷，N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基環已烷，1，4-二甲基-1，4-二氮雜環已基，2，7-二甲基-2，7-二氮雜-4-辛烷，1，4-二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷，2，6-二甲基-2，6-二氮雜庚烷，2，9-二甲基-2，9-二氮雜癸烷，2，5，8，11-四甲基-2，5，8，11-四氮雜十二烷，及類似物。季銨化合物的適當例子可以包括溴化四-正丁基銨，氯化四-正丁基銨，溴化十六烷基三甲基銨，碘化四-正丁基銨，氯化甲基三(C8-C10)烷基銨，氯化甲基三-2-甲基苯基銨，及類似物。另外，優選使用溴化四-正丁基磷鎓作為磷鎓化合物。相對于式(Ⅱ)的有機酸，基于摩爾量，所有催化劑的比率一般為0.1到50%，優選0.5到5%。
在本發明的反應中可以使用極性或非極性有機溶劑作為溶劑，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二噁烷，四氫呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺及類似物。然而，為了達到最佳反應性和最高反應產品產率，也可以使用兩種或多種選自上述溶劑的混合溶劑。
可以用于本發明的適當的堿包括無機堿，例如，堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀等等;和有機堿，例如，叔胺如三乙烯二胺，三-(正丁基)胺，二異丙基乙基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺等等，最優選使用二異丙基乙基胺或三-正丁基胺。
在本發明的反應中，反應溫度可以在-40℃到60℃，優選-15℃到25℃之間的范圍內變化。尤其是，當反應溫度調到0℃到20℃時，在1到4小時內可完成反應，在溫和的條件下容易得到所需的化合物。
按本發明方法制備的式(Ⅰ)的活性有機酸衍生物具有獨特的物理化學特性。具體地說，式(Ⅰ)的活性有機酸衍生物在極性或非極性有機溶劑中具有好的溶解性且也有好的穩定性，所以即使當用酸性、堿性或中性水洗溶在這種溶劑中的活性有機酸衍生物時它也不能被分解成有機酸(Ⅱ)。另外，當式(Ⅰ)的活性有機酸衍生物用于與β-內酰胺核發生酰化反應時，印使在溫和條件下此反應也可容易地進行，且作為副產品產生的磷酸衍生物以溶解態存在于水層中，因此可容易地將其除去。因此，通過利用本發明式(Ⅰ)的活性有機酸衍生物可以高產率和高純度制備最終所需的β-內酰胺抗菌素。如果必要，可以使用其中氨基保護基被引入R1的式(Ⅱ)化合物來制備本發明的式(Ⅰ)化合物。然而，也可從無保護基的式(Ⅱ)化合物無任何限制地制備式(Ⅰ)化合物，也可進一步在無任何保護基的酰化反應中使用式(Ⅰ)的化合物。
下面實施例將更具體地說明本發明。然而，應理解為本發明的范圍無論如何不受這些實施例的限制。
實施例1二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯的合成把(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸(20.1g)，三-正丁基胺(24.10g)和1，4-二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷(0.11g)懸浮在干燥的二氯甲烷(200ml)中，然后在氮氣氛下在冷浴中保持反應溫度在0℃到5℃的同時持續20分鐘逐滴向懸浮液中加入二乙基氯代硫代磷酸酯(24.52g)。再將反應混合物攪拌2小時。反應完成后，向反應溶液中加入蒸餾水(300ml)，然后再把此混合物攪5分鐘。分離有機層，順序用5%碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。向此濃縮液中加入正已烷(400ml)以固化產品，然后過濾，用正已烷(100ml)洗，干燥，得到33.2g(產率94.0%)標題化合物，其為淺黃色固體。
熔點87到88℃NMR (δ，CDCl3)1.38(t，6H)，4.05(s，3H)，4.31(m，4H)，5.49(bs，2H)，6.87(s，1H)實施例2二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯的合成把(z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸(32.9g)，三-正丁基胺(22.25g)和1，4-二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷(0.11g)溶解在干燥的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中，然后持續20分鐘內在冷浴中保持反應溶液在0℃到5℃的同時逐滴加入二乙基氯代硫代磷酸酯(22.63g)。再將反應混合物攪拌2小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯(300ml)和蒸餾水(300ml)，然后再把此混合物攪5分鐘。分離有機層，順序用5%碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。向此濃縮液中加入環已烷(100ml)以固化產品，然后過濾，用環已烷(50ml)洗，干燥，得到44.26g(產率92%)標題化合物，其為淺白色固體。
熔點114到115℃NMR (δ，CDCl3)1.39(t，6H)，1.46(s，9H)，1.50(s，6H)，4.32(m，4H)，6.74(s，1H)，6.79(bs，2H)實施例3二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實施例2的方法從(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸(21.5g)開始制備33.04g(產率90%)的標題化合物。
熔點118到119℃NMR (δ，CDCl3)1.35(m，9H)，4.32(m，6H)，5.67(bs，2H)，6.82(s，1H)實施例4二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸(45.7g)起始制備57.2g標題化合物。
熔點98到99℃NMR (δ，CDCl3)1.35(m，9H)，4.32(m，6H)，6.62(s，1H)，7.02(bs，2H)，7.32(m，15H)實施例5二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸(44.3g)起始制備57.4g標題化合物。
熔點101到103℃NMR (δ，CDCl3)1.32(m，6H)，4.02(s，3H)，4.28(m，4H)，6.62(s，1H)，7.00(bs，1H)，7.28(m，15H)
實施例6二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實施例1的方法從(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸(57.1g)起始制備68.46g標題化合物。
熔點101到103℃NMR (δ，CDCl3)1.33(t，6H)，1.41(s，9H)，1.52(s，6H)，4.30(m，4H)，6.63(s，1H)，6.80(bs，1H)，7.25(m，15H)實施例7二乙基硫代磷酰基(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯的合成按照類似于實施例1的方法從(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸(21.6g)起始制備33g標題化合物。
熔點132到133℃NMR (δ，CDCl3)1.37(m，9H)，4.36(m，6H)，6.49(bs，2H)雖然本發明以其優選的形式帶有某種程度特殊性地得到描述，但是本技術領域內熟練人員認識到僅通過實施例公開此優選形式且不脫離本發明精神實質和范圍的情況下可以在各部分構成、組合和排布細節內發生大量變化。
權利要求
1.下面通式(Ⅰ)表示的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物 其中R1代表氫或氨基保護基；R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對R2來說基團-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環烷基且Rc是氫或羧基保護基；R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個氧原子一起及連接它的一個磷原子可形成5-或6-員雜環；Q表示N或CH。
2.按照權利要求1式(Ⅰ)的化合物，其中R1表示氫或三苯基甲基;R2表示氫，甲基，乙基或叔丁氧基羰基異丙基;R3表示甲基，乙基或苯基。
3.按照權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中化合物選自下面基團-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)乙氧基亞氨基乙酸酯，-二乙基硫代磷酰基(z)-(2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)異丙氧基亞氨基乙酸酯，和-二乙基硫代磷酰基(z)-(3-氨基-1，2，4-噻二唑-5-基)乙氧基亞氨基乙酸酯。
4.制備具有下面通式(Ⅰ)的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物的方法 其中R1代表氫或氨基保護基;R2代表氫，C1-C4烷基或-C(Ra)(Rb)CO2Rc，其中對R2來說基團-C(Ra)(Rb)CO2Rc中的Ra和Rb彼此相同或不同且表示氫或C1-C4烷基或Ra和Rb與把它們連在一起的碳原子一起可形成C3-C7環烷基且Rc是氫或羧基保護基;R3表示C1-C4烷基或苯基或R3和一個氧原子一起及連接它的一個磷原子可形成5-或6-員雜環;Q表示N或CH，其特征在于具有下面通式(Ⅱ)的有機酸 其中R1，R2和Q如前述定義，在溶劑中在堿和催化劑存在下與具有下面通式(Ⅲ)的氯代硫代磷酸酯衍生物反應 其中R3如前述定義。
5.按照權利要求4的方法，其中溶劑是選自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，甲苯，二甲苯，乙腈，乙酸乙酯，二噁烷，四氫呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的單-溶劑或由兩種或多種選自其中的溶劑組成的混合物。
6.按照權利要求4的方法，其中堿選自堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽及叔胺。
7.按照權利要求6的方法，其中叔胺是三乙胺，三(正丁基)胺或二異丙基乙基胺。
8.按照權利要求4的方法，其中催化劑是叔胺，季銨或磷鎓化合物。
9.按照權利要求8的方法，催化劑是1，4-二氮雜雙環〔2，2，2〕辛烷，氯化四-正丁基銨或溴化四-正丁基磷鎓。
10.按照權利要求4，8或9的方法，其中催化劑相對于式(Ⅱ)的有機酸用量為0.1到50molθ%。
11.按照權利要求10的方法，其中催化劑相對于式(Ⅱ)的有機酸用量為0.5到5molθ%。
12.按照權利要求4的方法，其中的反應溫度為-40到60℃。
13.按照權利要求12的方法，其中反應溫度為0到20℃。
全文摘要
本發明涉及由上面通式(I)表示的且能非常有效地用于制備β-內酰胺抗菌素的噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物及其制備方法，式(I)中R
文檔編號C07D277/20GK1104640SQ9410393
公開日1995年7月5日 申請日期1994年4月9日 優先權日1993年4月10日
發明者金圣謙, 林鐘燦, 權泰錫, 樸峰俊, 金禹顯 申請人:株式會社樂喜