專利名稱：1，3取代縮合吡唑類化合物及其應用和制備方法
技術領域：
本發明涉及1，3取代縮合吡唑類化合物及其鹽類和藥物組合物，還涉及這些化合物的制備方法。
由于社會經濟結構及生活形態的變化改善了環境衛生，臺灣最近十年來的主要死亡原因已由急性傳染病，變為惡性腫瘤、腦血管疾病等慢性疾病。根據1990年衛生署所公布臺灣地區主要死亡原因的統計可發現1989～1990年，腦血管疾病仍高居十大死因第二位。而這十大死因中，除了心臟病、腦血管疾病與血小板有直接的影響外，腎臟病、糖尿病、癌癥等也常會伴隨血管血栓的病變，并且有日益增加的趨勢。
抗血小板藥物在臨床上常被用于血管血栓病的預防與治療。根據其作用機制可分成六大類，其中以阿斯匹林(aspirin)、潘生丁(dipyridamole)、titlopidine及eicosa pentonoic acid(EPA)最為常用，然而此類藥物均有缺點，因此開發更理想的新型抗血小板藥物受到當今醫藥界重視。
本發明1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑如式A所示，是以吡唑縮合環為基本骨架的化合物(Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ)。
式A中，R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
式A所示化合物的制備方法如
圖1所示，以氯代芳香羧酸(substituted arylcarboxylic acid chloride)(Ⅱ，Ⅲ)為起始原料，與各種芳香族化合物(substituted aromatic compounds)(Ⅰ，Ⅳ)進行Friedel-Craft′s反應而生成各種酮類化合物(Ⅴ)，然后再與各種肼類(hydrazine)化合物(Ⅵ)縮合而形成相對應的腙類(hydrazones)化合物(Ⅶ)。參照1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97期第955頁所示方法將Ⅶ類化合物以四醋酸鉛(lead tetraacetate)及乙醚三氟化硼(borontrifluoride·etherate)處理即可得到各種1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑類化合物(Ⅸ)。含甲酯基的Ⅸ類化合物若以酸或堿水解即可得到相應的羧酸類衍生物(Ⅹ)，若以LiAlH4或Ca(BH4)等強還原劑進行還原反應，可將甲酯基還原成羥基甲基而形成相應的醇類衍生物(Ⅺ)。
本發明中各種化合物均分別以紅外光譜(IR)、核磁共振譜(NMR)、質譜(MS)及元素分析結果確定其結構。藥理活性方面根據1963年G.V.R.Born等人于J.Physiol.第168期第178頁的混濁度法，將制備的檢品分散于家兔已洗滌的血小板中，以Lumi-aggregometer(Model 1020，Paytoon，Canada)測定血小板凝集反應的活性。其試驗結果如表1所示，以100μg/ml下的濃度對于花生四烯酸(AA，arachidonicacid)、膠原蛋白(collagen)、腺苷二磷酸(ADP)、血小板凝集因子(PAF)所誘發的血小板凝集呈現完全抑制的活性。由于本發明化合物的結構與已知血小板抑制劑不同，因此具有開發成為新型抗血小板凝聚藥物的可能。
圖1為制備式A化合物的流程圖。
其化學合成及藥理活性的實驗方法，分述如下(Ⅰ)化學合成(Ⅰ-1)取代芳香基取代芳香基酮(substituted aryl substitu-ted aryl ketones)類化合物(Ⅴ)的制備 R2選自-COOR，(其中R選自H，C1-3烷基)，H，X(鹵素)，而R3，Ar2，Ar3的定義與式A相同。
方法1本發明使用的主要中間體Ⅴ的制備如方法1所示。以式Ⅱ，Ⅲ的氯代芳香羧酸(substituted arylcarboxylic acid chloride)為起始原料，通過Friedel-Craft′s反應，與式Ⅰ，Ⅳ各種芳香族化合物(substituted aromatic compounds)在常用有機溶劑中，在路易斯(Lewis)酸存在下進行酰化反應(acylation)即可得到相對應的酮類產物Ⅴ，其結構可由其紅外光譜(IR)、質譜(MS)、核磁共振譜(NMR)及元素分析結果確定。
實施例Ⅰ-1-15-甲氧羰基-2-呋喃苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-1)的制備本化合物是1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955頁已發表過的已知化合物，其合成方法如下
取0.42克(0.0026摩爾)無水氯化鐵(anhydrous ferric chloride)及29.65克苯甲酰氯(benzoyl chloride)(Ⅱ-1)，溶于40毫升四氯化碳;慢慢滴加24克(0.19摩爾)的2-甲氧羰基呋喃(methyl furan-2-carboxylate)(Ⅰ-1)，加熱回流16小時后冷卻，加入120毫升水并用四氯化碳抽提，依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液、水洗滌抽提液至中性，再經無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓下蒸除溶劑。粗產品用異丙醇重結晶，甲醇再結晶得18.75克產物Ⅴ-1，產率為42.9%。
熔點(mp)70～73℃;
質譜(MS，m/z，%)230(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.86(3H，S，CH3)，7.26-7.32(2H，m，C3′-5′-H)，7.40-7.65(3H，m，C3，4，4′-H)，8.05-8.10(2H，m，C2′，6′-H);
元素分析C13H10O4計算值C，67.82H，4.38，實驗值C，67.60H，4.21。
實施例Ⅰ-1-25-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-(methoxycarbonyl-2-furyl 4-methylphenyl ketone)(Ⅴ-2)的制備 取31克(0.20摩爾)對甲基苯甲酰氯(4-methyl benzoyl chloride)(Ⅱ-2)為原料，按照實施例Ⅰ-1-1的方法處理后可得17.0克產物Ⅴ-2，產率為36.7%。
熔點(mp)102～104℃;
質譜(MS，m/z，%)244(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1730，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.45(3H，S，CH3)，3.95(3H，S，OCH3)，7.26-7.35(4H，m，C3，4，3′，5′-H)，8.00(2H，d，J＝8.0Hz，C2′，6′-H);
元素分析C14H12O4計算值C，68.85H，4.95，實驗值C，68.61H，4.75。
實施例Ⅰ-1-3
5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲氧苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methoxyphenyl ketone)(Ⅴ-3)的制備 以35.7克(0.21摩爾)對甲氧基苯甲酰氯(4-methoxybenzoyl-chloride)(Ⅱ-3)為原料，按照實施例Ⅰ-1-1的方法處理后，得到21.7克產物Ⅴ-3，產率為43.9%。
熔點(mp)99～102℃;
質譜(MS，m/z，%)260(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1730，1650cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.90(3H，S，-OCH3)，3.96(3H，S，-COOCH3)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz，C3′，5′-H)，7.26-7.32(2H，m，C3，4-H)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz，C2′，6′-H);
元素分析C14H12O5計算值C，64.61H，4.65，實驗值C，64.39H，4.90。
實施例Ⅰ-1-4
5-甲氧羰基-2-(4′-氟苯基羰基)呋喃(4-fluorphenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-4)的制備 以33克(0.21摩爾)對氟苯甲酰氯(4-fluorobenzoyl chloride)(Ⅱ-4)為原料，按照實施例Ⅰ-1-1的方法處理后可獲得純品27.4克產物Ⅴ-4，產率為58.1%。
熔點(mp)102～105℃;
質譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1740，1660cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.89(3H，S，CH3)，7.40-7.53(4H，m，C3，4，3′，5′-H)，8.01-8.09(2H，m，C2′，6′-H);
元素分析C13H9FO4計算值C，62.91H，3.66，實驗值C，61.20H，3.90。
實施例Ⅰ-1-55-甲氧羰基-2-(2′-噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]-2′-thiophenyl ketone)(Ⅴ-5)的制備
以30.5克(0.21摩爾)噻吩-2-甲酰氯(thiophene-2-carboxylicacid chloride)(Ⅱ-5)為原料，按照實施例Ⅰ-1-1的方法處理后可獲得28.7克產物Ⅴ-5，產率為63.8%。
熔點(mp)103～106℃;
質譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720，1620cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ3.98(3H，S，CH3)，7.22-7.31(2H，m，C3，4-H)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.76(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，8.36(1H，d，J＝4.5Hz，C5-H);
元素分析C11H8O4S計算值C，55.93H，3.41，實驗值C，55.71H，3.23。
實施例Ⅰ-1-65-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-6)的制備本化合物是1977年S.Yushina等人于Yakugaku Zasshi第97卷第955頁已發表過的已知化合物，其合成方法如下 取20克無水氯化鋁及10.5克(0.075摩爾)苯甲酰氯(benzoylchloride)(Ⅲ-1)，溶于100毫升二硫化碳于20℃溫度下攪拌后，滴加含有12.3克(0.15摩爾)的2-甲基呋喃(2-methyl furan)(Ⅳ-1)與100毫升二硫化碳溶液，加熱回流、冷卻后慢慢加入600毫升10%鹽酸液。以氯仿抽提，并依次以水、5%碳酸氫鈉水溶液分別洗滌抽提液至中性，再經無水硫酸鎂干燥、過濾，蒸除溶劑后，用苯洗提的，色譜柱分離純化，獲得7.0克無色粘稠狀液態產物Ⅴ-6，產率為50%。
質譜(MS，m/z，%)186(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，CH3)，6.13(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.03(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.20-7.90(5H，m，苯基-H)。
實施例Ⅰ-1-7
5-甲基-2-(對甲苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-methylphenyl ketone)(Ⅴ-7)的制備 以11.6克(0.075摩爾)對甲基苯甲酰氯(p-methyl benzoyl chloride)(Ⅲ-2)為原料，按照實施例Ⅰ-1-6的方法處理后可獲得7.5克無色粘稠狀液體產物Ⅴ-7，產率為50%。
質譜(MS，m/z，%)200(100)(M+)紅外光譜(IR，KBr)1655cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，C5-CH3)，2.45(3H，S，C4′-CH3)，6.15(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H);
7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.20(2H，d，J＝7.0Hz，C3′，5′-H)，7.90(2H，d，J＝7.0Hz，C2′，6′-H)。
實施例Ⅰ-1-8對氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorphenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-8)的制備
取13.1克(0.075摩爾)對氯苯甲酰氯(4-chloro benzoyl chloride)(Ⅲ-3)，按照實施例Ⅰ-1-6的方法處理后可獲得10克無色粘稠狀液態產物Ⅴ-8，產率為60%。
質譜(MS，m/z，%)220(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1680cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.40(3H，S，CH3)，6.18(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.18(1H，d，J＝3.5Hz，C3-H)，7.35-7.85(4H，m，苯基-H)。
實施例Ⅰ-1-9對氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chloro-phenyl-5-methyl-2-thienyl ketone)(Ⅴ-9)的制備
以13.1克(0.075摩爾)對氯苯甲酰氯(p-chloro benzoyl chloride)(Ⅲ-3)及15克(0.15摩爾)2-甲基噻吩(2-methylthio phene)(Ⅳ-2)為原料，按照實施例Ⅰ-1-6的方法處理后，可獲得11.7克無色粘稠狀液態產率Ⅴ-9，產率為66%。
質譜(MS，m/z，%)236(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1680cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.57(3H，S，CH3)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，C4-H)，7.25-7.75(5H，C3-H，苯基-H)。
(Ⅰ-2)1-取代芐基-3-取代芳香基(或鹵化芳香基、或烷氧芳香基)縮合吡唑(1-substituted benzyl-3-substituted aryl (or haloaryl or alkoxyaryl)condensed pyrazole)類化合物(Ⅸ)的制備
R2選自-COOR，(其中R選自H，C1-3烷基)，H，X，而R3，X，Ar2，Ar3的定義與式A相同。
方法2如方法2所示由式Ⅴ的酮類中間體與式Ⅵ各種含有取代基的環肼類(hydrazine)為原料，于有機溶劑的酸性條件下進行縮合反應可得到相對應的式Ⅶ腙類產物，雖經柱層析分離可得到兩種產物，但這兩種產物分離后迅速互變而成為混合物。依據1977年S.Yoshina等人于日本藥學雜志第97期第955頁中所記載的內容推測，這兩種產物應為E-型和Z-型異構體。因為不論哪一種異構體經后續反應，均能產生相同的式Ⅷ產物，所以本發明中并未分離E-型與Z-型異構體產物，而是直接將該混合物式Ⅶ進行后續反應。本發明中將式Ⅶ混合物溶于低極性有機溶劑，40℃以下激烈攪拌下加入四醋酸鉛(LTA)與醚化三氟化硼(BF3·Et2O)的混合物使氧化、環化反應相繼進行。產物經柱層析分離、純化再結晶，得到相對應的式Ⅸ目標化合物。產物結構可由其紅外光譜(IR)、質譜(MS)、核磁共振譜(NMR)及元素分析結果給予確定。
實施例Ⅰ-2-11-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfurl)-indazole)(Ⅸ-1)的制備
取5.52克(0.024摩爾)5-甲酯基-2-呋喃苯基酮(5-methoxy carbonyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-1)溶于60毫升甲醇中，加入9克(0.074摩爾)芐基肼(benzylhydrazine)(Ⅵ-1)與0.5毫升醋酸，加熱回流，蒸除溶劑，以氯仿提取殘留物，并分別以稀鹽酸、水溶液洗滌提取液至中性，經無水硫酸鎂干燥、過濾、蒸除溶劑后得粗產物5″-甲氧羰基呋喃基苯基酮芐基腙(5″-metoxycarbonylfurl phenyl ketone benzyl hydrazone)(Ⅶ-1)。
將式Ⅶ-1粗產物溶于60毫升苯，再與溶有28.2克四醋酸鉛(LTA)、12.2毫升的醚化三氟化硼(BF3·Et2O)、100毫升苯及100毫升二氯甲烷的溶液，迅速混合，攪拌后傾入冰水中，依次分別以水、10%氫氧化鈉洗滌有機層至中性，再以無水硫酸鎂干燥、過濾，濾液經苯洗提的柱層析法純化獲得0.8克產物Ⅸ-1，產率為10%。
熔點(mp)117～118℃;
質譜(MS，m/z，%)332(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ
3.95(3H，S，CH3)，5.66(2H，S，-CH2-)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.20-7.40(9H，m，C5，6，7，4″，苯基-H)，8.26(1H，d，d，J＝8.1，1.5Hz，C4-H);
元素分析C20H16N2O3計算值C，72.28H，4.85N，8.43，實驗值C，72.50H，4.60N，8.60。
實施例Ⅰ-2-21-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methylindazole)(Ⅸ-2)的制備
取5.85克(0.024摩爾)的5-甲氧羰基-2-呋喃-4′-甲基苯基酮(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-4′-methylphenyl ketone)(Ⅴ-2)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后，得1.3克產物Ⅸ-2，產率為16%。
熔點(mp)102～104℃;
質譜(MS，m/z，%)346(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.46(3H，S，-CH3)，3.87(3H，S，-OCH3-)，5.71(2H，S，-CH2-)，7.14-7.36(7H，m，C5，3″-H，苯基-H)，7.45(1H，d，J＝3.4Hz，C4″-H);
7.59(1H，s，C7-H)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz，C4-H);
元素分析C21H18N2O3計算值C，72.82H，5.24N，8.09，實驗值C，72.90H，5.21N，8.28。
實施例Ⅰ-2-31-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methoxyindazole)(Ⅸ-3)的制備
取6.24克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(4′-甲氧基苯基羰基)呋喃(5-methoxycarbonyl-2-furyl-4′-methyl phenyl ketone)(Ⅴ-3)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得1.8克產物Ⅸ-3，產率為21%。
熔點(mp)108～109℃;
質譜(MS，m/z，%)362(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d3)δ3.85(3H，S，OCH3)，3.88(3H，S， )，5.71(2H，S，-CH2-)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz，C5-H)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.24-7.36(6H，m，C7-H，苯基-H)，
7.40(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.98(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H;
元素分析C21H18N2O4計算值C，69.60H，5.01N，7.73，實驗值C，69.40H，5.21N，7.80。
實施例Ⅰ-2-41-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)-6-fluoroindazole)(Ⅸ-4)的制備 取5.96克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(對氟苯甲酰基)呋喃(pfluorophenyl-5-methoxycarbonyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-4)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得0.4克產物Ⅸ-4，產率為4.8%。
熔點(mp)108～109℃;
紅外光譜(IR，KBr)1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ
3.87(3H，S，CH3)，5.73(2H，S，-CH2-)，7.18-7.37(7H，m，C5，3″-H，苯基-H)，7.45(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.77(1H，dd，J＝10.0，1.5Hz，C7-H)，8.17(1H，d，d，J＝8.0，6.3Hz，C4-H);
元素分析C20H15FN2O3計算值C，68.57H，4.32N，8.00，實驗值C，68.39H，4.40N，7.90。
實施例Ⅰ-2-51-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furyl)thieno[3，2-clpyrazole)(Ⅸ-5)的制備
取5.7克(0.024摩爾)5-甲氧羰基-2-(2′-噻吩羰基)呋喃([5-methoxycarbonyl-2-furyl]-2′-thiophenyl ketone)(Ⅴ-5)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得1.2克產物Ⅸ-5，產率為14.8%。
熔點(mp)142～143℃;
質譜(MS，m/z，%)338(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ3.85(3H，S，CH3)，5.62(2H，S，-CH2-)，6.92(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.24(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H)，7.26-7.35(5H，m，苯基-H)，7.43(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.77(1H，d，J＝4.8，1.5Hz，C5-H);
元素分析C18H14N2O3S計算值C，63.89H，4.17N，8.28，實驗值C，63.71H，4.30N，8.50。
實施例Ⅰ-2-61-芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-phenyl-5-methylfuro[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-6)的制備
取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furylphenyl ketone)(Ⅴ-6)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.1克產物Ⅸ-6，產率為30%。
熔點(mp)143～145℃;
質譜(MS，m/z，%)288(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.37(3H，S，CH3)，5.28(2H，S，-CH2-)，5.53(1H，S，C5-H)，7.23-8.17(10H，m，苯基-H)，元素分析C19H16N2O計算值C，79.14H，5.59N，9.72，實驗值C，79.32H，5.68N，9.52。
實施例Ⅰ-2-71-芐基-3-對甲苯基-5-甲基呋喃[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(ρ-methylphenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-7)的制備
取4.8克(0.024摩爾)5-甲基-2-(對甲基苯基羰基)-呋喃(5-methyl-2-furyl p-methylphenyl ketone)(Ⅴ-7)，按照實施例Ⅰ-2-1-的方法處理后可獲得2.3克產物Ⅸ-7，產率為32%。
熔點(mp)138～140℃;
質譜(MS，m/z，%)302(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.30(3H，S，-CH3)，2.36(3H，S，-CH3)，5.28(2H，S，-CH2-H)，5.50(1H，S，C5-H)，7.21-8.10(9H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O
計算值C，79.44H，6.00N，9.27，實驗值C，79.21H，6.21N，9.51。
實施例Ⅰ-2-81-芐基-3-對氯苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-8)的制備 取5.3克(0.024摩爾)對氯苯基-5-甲基-2-呋喃酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-furyl ketone)(Ⅴ-8)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.6克產物Ⅸ-8，產率為34%。
熔點(mp)151～152℃;
質譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.34(3H，S，CH3)，5.34(2H，S，-CH2-)，6.29(1H，S，C5-H)，
7.43-7.83(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2O計算值C，70.70H，4.68N，8.68，實驗值C，70.83H，4.52N，8.78。
實施例Ⅰ-2-91-芐基-3-對氯苯基-5-甲基噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(p-chlorophenyl)-5-methyl thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-9)的制備 取5.7克(0.024摩爾)對氯苯基-5-甲基-2-噻吩酮(p-chlorophenyl-5-methyl-2-thienylketone)(Ⅴ-9)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.5克產物Ⅸ-9，產率為31%。
熔點(mp)115～117℃;
質譜(MS，m/z，%)338(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.47(3H，S，CH3)，
5.43(2H，S，-CH2-)，6.35(1H，S，C5-H)，7.24-7.79(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2S計算值C，67.35H，4.46N，8.27，實驗值C，67.53H，4.21N，8.20。
實施例Ⅰ-2-101-對甲芐基-3-苯基-5-甲基噻吩并[3，2-c]吡唑(1-(p-methylbenzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-10)的制備 取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenylketone)(Ⅴ-6)及10克(0.074摩爾)對甲基芐基肼(p-methtl benzyl hydrazine)(Ⅵ-2)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.5克產物Ⅸ-10，產率為35%。
熔點(mp)130～132℃;
質譜(MS，m/z，%)302(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.31(3H，S，CH3)，2.35(3H，S，CH3)，5.26(2H，S，-CH2-H)，5.52(1H，S，C5-H)，7.20-8.00(9H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O計算值C，79.44H，6.00N，9.26，實驗值C，79.62H，6.30N，9.50。
實施例Ⅰ-2-111-對氯芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-chlorobenzyl)-3-phenyl-5-methyl-3-furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-11)的制備
取4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenyl ketone)(Ⅴ-6)及11.4克(0.073摩爾)對氯芐基肼(p-chloro-benzylhydrazine)(Ⅵ-3)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.3克產物Ⅸ-11，產率為30%。
質譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.36(3H，S，CH3)，5.26(2H，S，-CH2-)，5.53(1H，S，C5-H)，7.10-8.10(9H，m，苯基-H);
元素分析C19H15ClN2O計算值C，70.70H，4.68N，8.68，實驗值C，70.90H，4.78N，8.51。
實施例Ⅰ-2-121-對甲氧芐基-3-苯基-5-甲基呋喃并[3，2-c]吡唑(1-(p-methoxybenzyl)-3-phenyl-5-methyl furo[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-12)的制備
取11.1克(0.073摩爾)對甲氧芐基肼(p-methoxy benzyl hydrazine)(Ⅵ-4)及4.5克(0.024摩爾)5-甲基-2-呋喃苯基酮(5-methyl-2-furyl phenylketone)(Ⅴ-6)，按照實施例Ⅰ-2-1的方法處理后可獲得2.2克產物Ⅸ-12，產率為29%。
熔點(mp)130～132℃;
質譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ2.35(3H，S，C4-CH3)，5.6(2H，S，-CH2-)，5.55(1H，S，C5-H)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz，C3′，5′-H)，7.11-8.10(7H，m，苯基-H);
元素分析C20H18N2O2計算值C，75.45H，5.70N，8.80，實驗值C，75.60H，5.51N，8.92。
(Ⅰ-3)1-取代芐基-3-(羧基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl)-3-(hydroxycarbonylaryl)condensed pyrazoles)(Ⅹ)及1-取代芐基-3-(羥甲基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxy methylaryl)condensed pyrazoles)(Ⅺ)的制備 R1，R3，X，R，Ar2，Ar3定義與式A相同。
方法3如方法3所示，將R2為甲酯基的縮合吡唑類(condensed pyrazole)化合物(Ⅸ)，用酸或堿水解后可獲得相對應的含羧酸基(carboxylic acid)的式(Ⅹ)衍生物。將該縮合吡唑類化合物(Ⅸ)，以LiAlH4或CaBH4等強還原劑進行還原時，可將該含R2的甲酯基還原成羥基甲基(hydroxy methyl)而形成相對應的醇類衍生物(Ⅺ)。
實施例Ⅰ-3-11-芐基-3-(5″-羧基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfur)-indazole)(Ⅹ-1)的制備
取100毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyl furl)-indazole)(Ⅸ-1)，溶于8毫升甲醇及7.5毫克氫氧化鈉水溶液中，經加熱回流、冷卻后，蒸除溶劑，以1.5毫升水溶解殘留物，用稀鹽酸酸化濾取結晶，再以丙酮重結晶得73毫克產物Ⅹ-1，產率為76.5%。
熔點(mp)202～203℃;
質譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.76(2H，S，-CH2)，7.20(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.26-7.35(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz，C6-H)，
7.80(1H，d，J＝8.2，1.5Hz，C7-H)，8.15(1H，d，J＝8.1，1.5Hz，C4-H);
元素分析C19H14N2O3計算值C，71.69H，4.43N，8.80，實驗值C，71.91H，4.62N，8.62。
實施例Ⅰ-3-21-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-6-methylindazole)(Ⅹ-2)的制備 取111毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-phenyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-6-methylindazole)(Ⅸ-2)，按照實施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得95毫克產物Ⅹ-2，產率為89%。
熔點(mp)201～202℃;
質譜(MS，m/z，%)332(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1700cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.46(3H，S，-CH3)，5.70(2H，S，-CH2-)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.23-7.33(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.61(1H，d，J＝1.4Hz，C7-H)，8.00(1H，d，J＝8.2Hz，C4-H)，元素分析C20H16N2O3計算值C，72.28H，4.85N，8.43，實驗值C，72.51H，4.96N，8.23。
實施例Ⅰ-3-31-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonyl furl)-6-methoxyindazole)(Ⅹ-3)的制備 取116毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfuryl)-6-methoxyind-azole)(Ⅸ-3)，按照實施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得86.1毫克產物Ⅹ-3。
熔點(mp)222～223℃;
質譜(MS，m/z，%)348(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1710cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ3.84(3H，S，CH3)，5.70(2H，S，-CH2-)，6.95(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz，C5-H)，7.12(1H，d，J＝3.4Hz，C3″-H)，7.25-7.38(7H，m，C7，4″-H，苯基-H)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz，C4-H)，元素分析C20H16N2O4計算值C，68.96H，4.63N，8.04，實驗值C，68.71H，4.39N，8.23。
實施例Ⅰ-3-41-芐基-3-(5″-羧基呋喃)-6-氟基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-6-fluoroindazole)(Ⅹ-4)的制備
取112毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoroirdazole(Ⅸ-4)，按照實施例Ⅰ-3-1的方法處理后可獲得70毫克產物Ⅹ-4，產率為65%。
熔點(mp)252～253℃;
質譜(MS，m/z，%)336(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，1690cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.72(2H，S，-CH2-)，7.21(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.23-7.33(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.39(1H，d，J＝3.5Hz，C4″-H)，7.79(1H，dd，J＝9.8，1.8Hz，C7-H)，8.17(1H，dd，J＝8.5，5.3Hz，C4-H)，元素分析C19H13FN2O3計算值C，67.86H，3.90N，8.33，實驗值C，67.97H，3.82N，8.31。
實施例Ⅰ-3-51-芐基-3-(5″-羧基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxycarbonylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅹ-5)的制備
取108毫克(0.032摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole(Ⅸ-5)，按照實施例Ⅰ-3-1方法處理后可獲得83.3毫克產物Ⅹ-5，產率為80.3%。
熔點(mp)221～224℃;
質譜(MS，m/z，%)324(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3500cm-1(-OH)，1720cm-1(C＝0);
核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ5.62(2H，S，-CH2-)，6.90(1H，d，J＝3.5Hz，C3″-H)，7.26(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H)，7.25-7.35(6H，m，C4″-H，苯基-H)，7.78(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H)，元素分析C17H12N2O3S
計算值C，62.95H，3.73N，8.64，實驗值C，62.70H，3.51N，8.80。
實施例Ⅰ-3-61-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-indazole)(Ⅺ-1)的制備 取88毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonylfurl)-indazole)(Ⅸ-1)，溶于分散于含有56毫克(0.08毫摩爾)氫硼化鈣(calcium borohydride)的30毫升四氫呋喃(THF)的混合液，加熱回流后過濾，在蒸除溶劑的殘留物中加入正己烷(n-hexane)再結晶，并用乙酸乙酯與正己烷為混合液洗提的，用硅膠柱層析分離，純化獲得70毫克產物Ⅺ-1，產率為87%。
熔點(mp)108～109℃;
質譜(MS，m/z，%)304(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3350cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2-O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，S，-CH2-)，6.47(1H，d，J＝3.4Hz，C4″-H)，6.95(1H，d，J＝3.4Hz，C3″-H)，7.20-7.35(6H，m，C5-H，苯基-H)，7.44(1H，t，J＝8.2Hz，C6-H)，7.73(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，C7-H)，8.11(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H);
元素分析C19H16N2O2計算值C，74.98H，5.30N，9.20，實驗值C，74.76H，5.61N，9.31。
實施例Ⅰ-3-71-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methylindazole)(Ⅺ-2)的制備
取92毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)-6-methylindazole)(Ⅸ-2)，按照實施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得74毫克產物Ⅺ-2，產率為88%。
熔點(mp)112～114℃;
質譜(MS，m/z，%)318(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3400cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ2.44(3H，S，CH3)，4.50(2H，d，J＝5.2Hz，-CH2-O-)，5.30(1H，br，-OH)，5.64(2H，S，-CH2-)，6.45(1H，d，J＝3.3Hz，C4″-H)，6.92(1H，d，J＝3.3Hz，C3″-H)，7.08(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C5-H)，
7.19-7.36(5H，m，苯基-H)，7.52(1H，d，J＝1.0Hz，C7-H)，7.98(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz，C4-H);
元素分析C20H18NO2計算值C，75.45H，5.70N，8.80，實驗值C，71.50H，5.52N，8.09。
實施例Ⅰ-3-81-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-6-methoxyindazole)(Ⅺ-3)的制備 取96毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-甲氧基吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonyfuryl-6-methoxyindazole)(Ⅸ-3)，按照實施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得80毫克產物Ⅺ-3，產率為90%。
熔點(mp)109～110℃;
質譜(MS，m/z，%)334(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3300～3400cm-1(-OH)，
核磁共振氫譜(1H-NMR;CDCl3)δ1.90(1H，br，OH)，3.80(3H，S，-CH3)，4.74(2H，d，J＝4.9Hz，-CH2-O-)，5.59(2H，S，-CH2-)，6.47(1H，d，J＝3.2Hz，-C4″-H)，6.59(1H，d，J＝2.0Hz，C7-H)，6.84(1H，d，J＝3.2，1.0Hz，C3″-H)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz，C5-H)，7.17-7.31(5H，m，苯基-H)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz，C4-H);
元素分析C20H18N2O3計算值C，71.84H，5.43N，8.38，實驗值C，71.65H，5.25N，8.51。
實施例Ⅰ-3-91-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethyl furl)-6-fluoroindazole)(Ⅺ-4)的制備
取93毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)-6-氟吲唑(1-benzyl-3-(5″-methoxy carbonyl furyl)-6-fluoro indazole)(Ⅸ-4)，按照實施例Ⅰ-3-6的方法處理后可獲得75毫克產物Ⅺ-4，產率為88%。
熔點(mp)110～112℃;
質譜(MS，m/z，%)322(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3450cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ4.49(2H，br，-CH2-O-)，5.45(1H，br，-OH)，5.88(1H，S，-CH2-)，6.48(1H，d，J＝3.2Hz，-C4″-H)，6.98(1H，d，J＝3.2Hz，C3″-H)，7.10-7.18(1H，m，C5-H)，7.24-7.36(5H，m，苯基-H)，7.70(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz，C7-H)，
8.15(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz，C4-H);
元素分析C19H15FN2O2計算值C，70.80H，4.69N，8.69，實驗值C，70.59H，4.41N，8.41。
實施例Ⅰ-3-101-芐基-3-(5″-羥甲基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-hydroxymethylfurl)-thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅺ-5)的制備 取90毫克(0.027摩爾)1-芐基-3-(5″-甲氧羰基呋喃)噻吩并[3，2-c]吡唑(1-benzyl-3-(5″-methoxycarbonylfuryl)thieno[3，2-c]pyrazole)(Ⅸ-5)，按照實施例Ⅰ-3-6方法處理后可獲得63.4毫克產物Ⅺ-5，產率為76%。
熔點(mp)103～104℃;
質譜(MS，m/z，%)310(100)(M+);
紅外光譜(IR，KBr)3360cm-1(-OH)，核磁共振氫譜(1H-NMR;DMSO-d6)δ
4.46(2H，d，J＝5.3Hz，-CH2-O-)，5.27(1H，t，J＝5.3Hz，-OH)，5.55(2H，S，-CH2-)，6.43(1H，d，J＝3.2Hz，C4″-H)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz，C3″-H)，7.20(1H，d，J＝4.8Hz，C6-H);
7.27(1H，d，J＝4.8Hz，C5-H);
元素分析C17H14N2O2S計算值C，65.79H，4.55N，9.03，實驗值C，65.58H，4.70N，9.31。
實施例37化合物(Ⅸ)40mg乳糖30mg淀粉8mg硬脂酸鎂10mg玉米粉12mg按照上述配方可制得含有化合物(Ⅸ)的錠劑劑型。
本發明的血小板凝集試驗根據1963年G.V.R.Born等人于J.Physiol，第168期第178頁的混濁度法，將制備的檢品分散于家兔已洗滌的血小板中，以Lumi-aggregmeter(Model 1020，Paytoon，Canada)測定血小板凝集反應。將血小板懸浮液與不同濃度的檢品或0.5%的DMSO于37℃恒溫靜置3分鐘再加入凝血酶(thrombin)、腺苷二磷酸(ADP，adenosine diphosphate)、花生四烯酸(arachidonicacid，AA)、膠原蛋白(collagen)和血小板凝集因子(PAF)。全部凝集反應過程均在37℃下進行，凝集程度的表示方法如下凝集(%)＝ (A1-A2)/(A1-Ab) ×100%A1加誘發劑前的透光度;
A2加誘發劑后的透光度;
AbTyrode溶液的透光度。
本發明的部分化合物經活性測試結果得知其抗血小板凝集活性如表1所示，在100μg/ml的濃度下對于腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原蛋白(collagen)及血小板凝集因子(PAF)所引起的血小板凝集呈現完全抑制作用。基于本發明化合物的結構與已知抗血小板凝集藥物差別很大，而具有優良的活性顯示本發明的化合物具有發展成新型血小板凝集藥物的潛能。
表11，3取代縮合吡唑衍生物的血小板抑制活性化合物THr.腺苷二磷花生四烯膠原蛋白血小板凝集Comp'd(0.1酸ADP.酸A.A.CDL.因子PAF(100μg/ml)U/ml)(20μM)(100μM)(10μM/ml) (2ng/ml)對照組68.5±3.189.8±0.779.9±0.787.9±2.6XI-1 1.4±1.2***0***4.7±3.0***0***XI-2 0**4.2±3.4***0***0***XI-3 0***0***0***0***XI-4 2.8±2.3***18.9±13.3***4.5±3.9***7.7±6.3***XI-5 1.3±1.1***0***4.7±3.0***0***%凝集[平均值±標準誤差(n)]conc100μg/ml(＊p＜0.05;＊＊p＜0.001;＊＊＊p＜0.0001)
權利要求
1.一種具有如下所示式A結構的化合物及其鹽類， 式A中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素 R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素； R3選自H，C1-3烷基，X，-OR；其中R選自H，C1-3烷基；X代表鹵素。
2.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
3.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
4.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
5.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
6.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
7.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
8.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
9.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
10.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
11.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
12.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
13.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中
14.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，X，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基，X;而R3選自C1-3烷基，X，OR;R選自C1-3烷基。
15.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基;而R3選自H，C1-3烷基，OR;R選自H，C1-3烷基。
16.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自H，X，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，H，X;而R3選自H，X，OR;R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
17.如權利要求1的化合物及其鹽類，其中R1選自C1-3烷基，X，H，-OR;R2選自-COOR，-CH2OR，C1-3烷基，X;而R3選自C1-3烷基，X，H，OR;R選自H，C1-3烷基。
18.一種制造如權利要求1式(A)化合物及其鹽類的方法，包括(1)取代芳香基取代芳香基酮(substituted aryl substituted aryl ketones)類化合物(Ⅴ)的制備 (2)1-取代芐基-3-取代芳香基(或鹵化芳香基、或烷氧芳香基)縮合吡唑(1-substituted benzyl-3-substituted aryl(or haloaryl or alkoxyaryl)condensed pyrazole)類化合物(Ⅸ)的制備 (3)1-取代芐基-3-(羧基芳香基)縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxycarbonylary)condensed pyrazoles)(Ⅹ)及1-取代芐基-3-羥甲基芳香基縮合吡唑(1-substitutedbenzyl-3-(hydroxy methylaryl)condensed pyrazoles(Ⅺ)的制備 其中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素;R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素;R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
19.如權利要求18的制備方法，其中 R2選自COOH，CH3，-CH2OH，COOCH2CH3，Cl，F，H，CH2OCH3，CH2OCH2CH3，OCH2CH3;R1選自CH3，CH2CH3，H，OCH2CH3，Cl，F，OCH3。
20.如權利要求18的制備方法，其中 而R3選自CH3，OCH3，H，Cl，F，H，OCH2CH3;R1選自CH3，CH2CH3，H，OCH2CH3，Cl，F，OCH3。
21.一種具有抑制血小板凝集的藥物組合物，其含有可藥用的賦形劑與有效量的式A化合物及其鹽類， 式A中R1選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素; R2選自-COOR，-CH2OR，H，C1-3烷基，X;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素; R3選自H，C1-3烷基，X，-OR;其中R選自H，C1-3烷基;X代表鹵素。
22.如權利要求21的藥物組合物，其中
23.如權利要求21的藥物組合物，其中
24.如權利要求21的藥物組合物，其中
25.如權利要求21的藥物組合物，其中
26.如權利要求21的藥物組合物，其中
27.如權利要求21的藥物組合物，其中
28.如權利要求21的藥物組合物，其中
29.如權利要求21的藥物組合物，其中
30.如權利要求21的藥物組合物，其中
全文摘要
本發明涉及一系列如式A所示新型1-取代芐基-3-取代芳香基縮合吡唑[1-(substitutedbenzyl)-3-(substitutedaryl)condensedpyrazole]類化合物。此類化合物中部分化合物具有強力血小板凝集抑制作用，其結構與已知抗血小板凝集藥物明顯不同，具有開發成為新型抗血小板凝集藥物的潛能。式A中對R
文檔編號C07D487/04GK1112926SQ9410250
公開日1995年12月6日 申請日期1994年2月28日 優先權日1994年2月28日
發明者郭盛助, 李芳裕, 鄧哲明 申請人:永信藥品工業股份有限公司