專利名稱：苯基苯甲酰胺衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備苯基苯甲酰胺衍生物的新的方法。
已知，特別根據歐洲專利申請360，701，這些化合物中的一些化合物具有令人感興趣的殺真菌活性。該申請除了闡述了這些產物的性質外，也闡述了其制造方法。這個方法在實驗室階段給出了令人滿意的收得量。但是，在工業生產中其執行性能是不足的，此外，一些步驟，諸如聯芳基偶合需用如基于貴金屬或有機金屬的昂貴的催化劑，這樣成本很高。另一些步驟，諸如重氮化，是危險的，因此需要發現一種更適用于大規模生產的新途經。
本發明涉及不存在上述缺點的方法，更特定的是，其主題是式A化合物的制造方法，
其中R是含1-2個碳原子并用2-5個氟原子取代的烷基。R1和R2可相同或不同，各為甲基或乙基，或可與相鄰的氮原子結合在一起形成嗎啉代基，其特征在于使式Ⅰ的鹵代酮(其中R的定義同上)與式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定義同上)根據下述反應式在有機溶劑及1-2當量堿存在下進行縮合反應
其特征還在于所得的產物在兩步中轉化，其中之一是還原反應。
摩爾比Z1/Z2根據所用堿的量而定，對于用1當量堿時只得到Z1，對于用2當量的堿時只得到Z2，使用1和2當量的中間組份堿時得到混合物Z1/Z2，其比率隨反應的持續時間和溫度函數而變。
在許多可用于該縮合反應的“堿性溶劑”的偶合劑中，有利的是使用化學計量學上量的諸如乙醇的脂族醇，以及從堿金屬或堿土金屬中衍生出來的無機堿，如氧化鋇，在實踐中，當鹵代酮是氯代酮時，將后者與乙酰乙酰胺(1-1.1當量)一起放在10-30℃溫度的無水乙醇中，然后用堿(1-1.1當量)處理，該堿可適當地分批加入。當所有的氯代酮已進行反應時，將反應混合物逐漸加熱至回流使反應完全(6-48小時)。冷卻的反應混合物進行過濾，然后濃縮;殘渣用諸如乙酸乙酯的溶劑重結晶。
乙酰乙酰胺Ⅱ是已知化合物，常是市售的。它們可根據文獻中所述兩個途徑中的一個來制備第一個途徑是使雙烯酮與胺類HNR1R2(Chemical Reviews 198686卷，241頁)進行反應;第二個途徑是使市售的乙酰乙酸烷基酯通過使用胺MNR1R2進行轉酰胺基反應，較好的是使用乙酰醋酸叔丁酯，它比乙酰醋酸甲酯或乙酯更有反應活性(Journal of Organic Chemistry)。
鹵代酮化合物Ⅰ是新產物，它可用本身已知的方法，根據下列反應式使相應的式Ⅴ的二酮進行鹵代而制得
其中R的定義與化合物A中的定義相同，DX是鹵化劑，其易起變化的部分是X。
反應在惰性溶劑介質中，于40℃和回流溫度間進行。
對于惰性溶劑，較好的是用諸如甲苯的芳烴溶劑，可以在質子惰性的偶極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中，或者當鹵化劑本身就是液體時則在鹵化劑中。對于鹵化劑，可用亞硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷或磷酰氯、草酰氯或碳酰氯。在實踐中，將式Ⅴ的二酮加入于0℃和反應混合物的回流溫度間的溫度下的鹵化劑(1-2當量)在選擇的溶劑中的懸浮液或溶液中。當加料完成后，將反應混合物加熱至20℃和反應混合物的回流溫度之間的結束反應。此混合物用水水解，通過標準的方法分離出反應產物并通過重結晶進行任選的純化。
式Ⅴ的二酮是新產物。也構成了本發明的一個部分，可通過使氟代乙酸酯與乙酰苯在無水溶劑中，于無水堿的存在下根據下式反應而制得
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子所取代的烷基，R'是會有1-4個碳原子的烷基。
根據第一步變化，在形成Z1化合物量的化學當量堿的存在下，使鹵化酮Ⅰ與乙酰胺Ⅱ進行縮合反應，然后再進行a)根據下列反應式在還原劑的存在下，在溶劑介質中進行還原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1的定義與化合物Z1中的相同。
b)根據下列反應式，在痕量強酸的存在下于無水溶劑介質中，使化合物Ⅲ加熱至50～120℃間而芳構化。
還原反應在還原劑的存在下于溶劑介質中進行。溶劑可以是，例如，諸如乙醇或甲醇的脂族醇或是諸如四氫呋喃的脂族醚或是這幾種溶劑的混合物。作為還原劑，較好的是用，如硼氫化鈉或鉀的堿金屬的混合氫化物。
在實踐中，將羥基環己酮懸浮在所選擇的溶劑中，然后在0℃和室溫之間用所選擇的還原劑的水溶液或醇溶液處理，等羥基環己酮全部反應后，減壓蒸去溶劑并用水處理混合物，然后用有機溶劑萃取。干燥后蒸發以得到含有兩種非對映異構體混合物的殘留物。對于下步使用中不必將其分開。這些產物相當難于結晶。
上述的二醇在痕量強無機酸或有機酸，如硫酸或對-甲苯碘酸的存在下，于可以是諸如甲苯的芳烴的無水溶劑中加熱并連續地除去所形成的水來進行芳構化反應。
當反應結束后，蒸去溶劑，通過標準方法來除去溶劑并通過重結晶來任選地進行純化。
根據第二步變化，在兩倍量的化學當量以產生化合物Z2量的堿存在下，使鹵代酮Ⅰ與乙酰胺Ⅱ進行縮合反應，接著再進行a)根據反應式用活化劑Ⅵ進行活化反應以得到構成本發明一個部分的新產物Ⅳ
其中，R，R1及R2定義與Z2中的相同，在活化劑BE中，B是與羥基相連的部分，E是選自由氰尿酰按、5-氯-2-苯基四唑、任意鹵代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所組成組的殘基。
b)根據反應式，在常規的氫化催化劑在存在下用氫氣使化合物Ⅳ還原成化合物A
作為催化劑，可以例舉的是披鈀木炭或雷氏鎳。
化合物Ⅰ、Z1、Z2、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ都是本發明的新化合物，它們可用作生產化合物A的中間產物。
本發明也涉及制備化合物Z2的方法，特征在于在有機溶劑介質中用堿處理Z1。
下列實施例意在闡述本發明的方法，而并不限制本發明。
實施例11-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮將216g(4mol)無水甲基鈉及3.5升甲苯加至10升圓底燒瓶中。在劇烈攪拌下，加入705g(5mol)三氟乙酸乙酯緩緩將溫度升至30℃。在冰浴中冷卻后，向反應混合物中滴加入720g(4mol)3，4-二甲氧基乙酰苯酮的溶于0.5升甲苯的溶液;逐漸形成一白色沉淀。然后讓此混合物攪拌過夜后，在50℃下加熱3小時。冷卻后，加入2升水及330ml濃鹽酸，分層后分離出有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發以得到1060g(96%)的黃色固體，熔點87-89℃。
用相同的方法可制得1-(3，4-二甲氧基苯)-4，4，5，5，5-五氟-1，3-戊二酮，熔點72℃。
實施例2(順)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮向20升圓底燒瓶中加入1187g(5.7mol)五氯化磷及5升無水甲苯，冷卻此混合物，然后迅速加入溶于4升甲苯中的1060g(3.8mol)的1-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。此反應混合物迅速加熱至60℃，然后在此溫度下保持2小時。將反應混合物倒入10升水及5kg冰中。用5升乙酸乙酯萃取。用稀氫氧化鈉洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發以得到1132g深褐色固體。此粗品從3升乙醇中重結晶以得到741g(得率67%)的檸檬黃色固體，熔點98～100℃。
用相同的方法可得到(Z)5-氯-5-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1，2，2-五氧-4-戊-3-酮。熔點67℃。
實施例3N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺向1升不銹鋼高壓釜中加入158g(1mol)乙酰乙酸叔丁酯及61g(1.05mol)N-乙基-N-甲胺，然后在130℃加熱6小時;壓力不超過10巴。將高壓釜內的內容物轉移至圓底燒瓶中，在減壓下蒸去所形成的叔丁醇以得到140g(98%)的N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺，其純度足以用于下列反應中。
其它的乙酰乙酰胺是市售的。
實施例4N，N-二乙基-1-羧酰基-4-三氟甲基-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2-酮將2800g(9.5mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及4，5升無水乙醇加至10升圓底燒瓶中，然后迅速加入1790g(11.4mol)N，N-二乙基乙酰乙酰胺。在室溫及不斷攪拌下以每2小時的間隔分5批加入總量為1670g(5.3mol)的氫氧化鋇水合物Ba(OH)2·8H2O。攪拌過夜后將反應混合物緩慢升至回流溫度，然后在此溫度下保持6小時。此反應混合物通過硅藻土過濾并用2.5升冷乙醇及2.5升冷乙酸乙酯洗滌。所得的白色固體在50℃減壓下干燥以得到2548g(64.6%)的白色固體，熔點174℃。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2-酮。
熔點163～165℃1-(4-嗎啉代)羧基-4-三氟甲基-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2-酮。
熔點183℃。
N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)-環己-6-烯-2-酮，熔點163℃。
N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2-酮，熔點174-176℃。
實施例5N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-二醇向20升圓底燒瓶中加入1388g(3.31mol)N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)-環己-6-烯-2-酮及12升無水甲醇，然后向反應混合物中迅速加入146g(3.82mol)的硼氫化鈉在1500ml冰水中的溶液，在不斷攪拌下將其冷卻至30℃。當加料完成后，讓混合物返至室溫。并攪拌3小時。接著通過硅藻土來過濾介質并減壓蒸發。用水溶液殘留物后，以二氯甲烷萃取，用水洗滌，并減壓蒸發以得到1322g(得率95.2%)結晶緩慢的暗淡色的油。此產物可用于下列步驟。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-二醇，1-(4-嗎啉代)羰基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-二醇，N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-二醇，N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-二醇實施例6N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺將2429g(5.82mol)的N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)環己-6-烯-2，4-乙醇，13升無水甲苯及118g對-甲苯磺酸單水合物加至20升圓底燒瓶中。將此反應混合物加熱至回流，同時用Dean和Stark裝置不斷地除去所生成的水。當不再生成水時反應即為終了;然后用硅藻土過濾此反應混合物并減壓蒸發。將殘留物溶于水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，然后減壓蒸發以得到2175g(得率98%)緩慢結晶的暗淡色的油，用異丙醚及戊烷的混合物可重結晶純化，所得的產物為熔點為108～110℃的白色固體。
用相同的方法可得下列衍生物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔點103～105℃，1-(4-嗎啉代)羰基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔點183～185℃。
N-乙基-N-甲基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔點104～106℃。
N，N-二乙基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔點94℃。
實施例7N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺將28.0g(0.095mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及100ml無水乙醇加至一個150ml圓底燒瓶中，然后迅速加入18.0g(0.115mol)二乙基乙酰乙酰胺。并以每2小時間隔分5批加入總量為33.4g(0.11mol)的氫氧化鋇水合物Ba(OH)2·8H2O并特續攪拌。攪拌過夜后，慢慢地將反應混合物升溫至回流。然后在此溫度下保持12小時。用鹽酸酸化此反應混合物，以250ml乙醚萃取3次并用水淋洗。有機相再用100ml 3N氫氧化鈉萃取3次。棄去有機相，水相用乙醚200ml萃取2次，用Supercel過濾并以鹽酸酸化，生成的產物用250ml二氫甲烷萃取3次以得到32g(85%)的米色固體，熔點161℃。
用相同的方法可得到下列化合物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔點114℃1-(4-嗎啉代)羰基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔點231℃。
N，N-二甲基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔點129℃。
實施例8N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-三氟甲磺酰基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺。
在一個5ml二氟甲烷中含有1.0g(2.6mmol)上述的N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺及1.5ml三乙胺(11.6ml)的混合物中，于0℃下滴加入0.5ml(3mmol)的三氟甲磺酸酐。幾分鐘后反應終止;將混合物用乙醚萃取，用水洗滌，蒸去溶劑，產物用己烷結晶以得到0.8g(57%)的產物，熔點122℃。
實施例9N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺在氬氣下將0.73g(1.4mmol)上述制得的三氟產物、1.4ml正三丁胺、87mg(0.21mmol)DPPP、52mg(0.074mmol)Pd(Ph3P)2Cl2、4.2ml DMF及0.14ml(3.7mmol)甲酸置于圓底燒瓶中，此混合物在110℃加熱1小時。冷卻后，用醚萃取混合物，用水洗滌以得到一個0.7g的所需的產物和N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羥基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺的混合物，所需的產物在堿性介質中以醚進行選擇性的萃取。用水洗滌并真空蒸去溶劑后，得到0.34g(66%)的所需產物，熔點108～110℃。
權利要求
1.一種制備式A的苯基苯甲酰胺衍生物的方法
其中R是含1-2個碳原子并用2-5個氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可與相鄰的氮原子結合在一起形成嗎啉代基，其特征在于使式Ⅰ的鹵代酮(其中R的定義同上)與式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定義同上)根據下述反應式在有機溶劑存在下及1-2當量堿存在下進行縮合反應
其特征在于所得的產物在兩步中轉化，其中之一是還原反應。
2.根據權利要求1所述的方式，其特征在于在化學計量形成Z1化合物量的堿的存在下，進行縮合反應，然后再進行a)根據下列反應式在還原劑的存在下在溶劑介質中進行還原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1和R2的定義與式A的相同。b)根據下列反應式，在痕量強酸的存在下于無水溶劑介質中，使化合物Ⅲ加熱至50～120℃間而芳構化。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于還原反應用混合的堿金屬氫化物作為還原劑來進行。
4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于還原反應在選自包括脂族醇、脂族醚或這些溶劑的幾種的混合物所組成組的溶劑介質中進行。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于對于芳構化反應，該方法在芳族溶劑中進行。
6.權利要求要求2所述的方法，其特征在于對于芳構化反應，該方法在痕量的硫酸或對-甲苯磺酸的存在下進行。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在兩倍量的化學當量以產生化合物Z2量的堿存在下，進行縮合反應，依次再進行a)根據反應式使用活化劑Ⅵ進行活化反應以得到構成本發明一個部分的新產物Ⅳ
其中R，R1和R2的定義與以上相同，B是活性劑易變化的部分;b)根據反應式，在常規的氫化催化劑存在下用氫氣使化合物Ⅳ還原成化合物A。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于活性劑Ⅵ是選自包括氰尿酰氯、5-氯-2-苯基四唑、任意的鹵代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所組成的組。
9.式Ⅰ的鹵代酮衍生物
其中R是含1-2個碳原子且被2-5個氟原子取代的烷基，X是鹵素原子。
10.一種制備權利要求9所述的鹵代酮的方法，其特征在于根據下式使相應的式Ⅴ二酮在溶劑中進行鹵代而制得
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子取代的烷基，DX鹵化劑，其易變化的不穩定的部分是X。
11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于反應溫度是在40℃和反應介質的回流溫度間。
12.根據權利要求10所述的方法，其特征在于鹵化劑是一種選自由亞硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯或五氯化磷、草酰氯或碳酰氯所組成的一組氯化劑。
13.式Ⅴ的二酮衍生物
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子所取代的烷基。
14.一種制備權利要求13所述的二酮的生產方法，其特征在于通過使氟代乙酸酯與乙酰苯在無水溶劑中，于無水堿的存在下根據下式反應而制得。
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子所取代的烷基，R'是含有1-4個碳原子的烷基。
15.式Z1的衍生物
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子所取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可與相鄰的氮原子結合在一起形成嗎啉代基。
16.式Z2的衍生物
其中R是含有1-2個碳原子且被2-5個氟原子所取代的烷基，R1和R2相同或不同，各自是甲基或乙基或者可與相鄰的氮原子結合在一起形成嗎啉代基。
17.一種制備如權利要求16所述的衍生物的方法，其特征在于根據下反應式，在40℃和反應介質的回流溫度間，于惰性有機溶劑的介質中用堿處理衍生物Z1以制得Z2。
18.式Ⅲ的衍生物
(Ⅲ)其中R是含有1-2個碳原子且用2-5個氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可與相鄰的氮原子接合在一起形成嗎啉代基。
19.式Ⅳ衍生物
其中R是會有1-2個碳原子且用2-5個氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可與相鄰的氮原子接合在一起形成嗎啉代基。B是易變化基團。
全文摘要
本發明涉及作為農業殺真菌劑用的式A的苯基苯甲酰胺衍生物的制備方法，在式A中，R是被2—5個取代的烷基(C
文檔編號C07C233/65GK1091734SQ9410175
公開日1994年9月7日 申請日期1994年2月8日 優先權日1993年2月8日
發明者克里斯蒂·施密茨 申請人:羅納-普朗克農業化學公司