叔炔醇制備方法

專利名稱：叔炔醇制備方法
技術領域：
本發明廣義涉及叔炔醇，尤其是下式6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物制備方法
其中R為H，烷基(可為脂族烷基如叔丁基)，芳烷基(如芐基)或混合縮醛衍生物的一部分(如
)。這些6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物易轉化成3，7，11，15-四甲基-1-十六碳烯-3-醇(異植醇)，該化合物為制備α-生育酚(已知天然存在的最具活性的微生素E)及合成微生素K1所用中間產物。
本發明的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物可按下式新的烷基化反應制得
其中R，R1＝烷基和/或H和/或構成脂環(如環己酮)的一部分，R11＝烷基，烯基，芳基或芳烷基。
除了6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇衍生物而外，該方法還可用來合成叔炔醇。
將炔化物陰離子加入酮中而產生30炔醇本身并不是新方法，但本發明所用條件(即很弱的催化量堿)不同于文獻中已知的條件。
有關以下形式的轉化的文獻中已列出了許多實施例
但是，所有這些實施例(如下所述某些涉及到炔的反應除外)表明需用一當量強堿才能進行成功的反應。具體實施例可在以下文獻中找到(a)Section 302(pages 218-220)in COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，VOLUME 2，edited by I.T. Harrison，et al.(John Wiley & Sons，Inc.，1974).
(b)Section 302(page 337)in COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，VOLUME 3，edited by L.S. Hegedus，et al.(John Wiley & Sons，Inc.，1977).
(c)T.W.G. Solomons，ORGANIC CHEMISTRY，Fifth Edition，page 471(John Wiley & Sons，Inc.，1992).
考慮到端炔和代表性醇的已知酸度，通常認為需用一當量強堿進行烷基化的觀點就并不令人驚奇。例如，J.March在ADVANCED ORGANIC CHEMISTRYREACTIONS，MECHANISMS AND STRUCTURE，Fourth Edition(John Wiley & Sons，Inc.，1992)中P250-252上的表8.1列出了以下pKa值R2CHOH(20醇如在4-戊炔-2-醇中)16.5R3COH(30醇) 17RCOCH2R(可烯醇化的酮) 19-20HC≡C-H 25NH338CH3CH2-H 50類似的pKa值已列在廣泛采用的有機化學手冊T.W.G.Solomons，ORGANIC CHEMISTRY，FIFTH EDITION，Table 3.1，p94(John Wiley & Sons，Inc.，1992)。這些數據表明強堿如NaNH2或乙基溴化鎂可將端炔轉化成炔化物鹽，然后用酮處理而得30炔醇。另一方面，可以預知用20和30醇得到的醇鹽堿性太弱而不能(明顯)將端炔轉化成炔化物離子。的確，在本發明所用反應條件下，反而可預知可烯醇化的酮轉化成其烯醇鹽離子。
R.J. Tedeschi et al.，J. Org. Chem.，28，1740(1963)中引用了許多專利，從中第一眼似乎可看出已提到了本發明的炔基化步驟。這些專利涉及在氣態乙炔或乙烯基乙炔與醛和酮在液氨中用氫氧化鉀(堿度可與醇鹽相比)作催化劑，即稱為Favorskii反應的工藝。但是，R.J.Tedeschi后來在J.Org.Chem.30，3045(1965)中所發表的文章證實，Favorskii條件并不涉及酸-堿反應。Tedeschi證實了在Favorskii反應中存在著炔-堿金屬醇鹽配位體，而不涉及堿金屬炔化物的形成。
相比之下，本發明的炔基化步驟用最強醇鹽堿進行得更快即用KOC(CH3)3而不是KOCH3時速度更快并且用粉狀KOH作堿性催化劑時反應甚至更慢。而且，與Favorskii反應不同，本發明方法就幾種有代表性的醛，包括異丁醛和苯甲醛而言進行得不順利。的確，試圖應用苯甲醛進行的本發明炔基化步驟使后一化合物大量還原而得苯甲醇。
試圖用
使6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(假紫羅酮)烷基化時既未得到任何期望的30醇，也未回收得到任何未反應假紫羅酮。由于已知α，β-不飽和酮如假紫羅酮與堿金屬炔化物(用強堿制成)反應而得30醇，所以應用于假紫羅酮時反應失敗就顯得驚人。相比之下，用有關酮進行相同的烷基化時，6，10-二甲基-2-十一烷酮就易于進行。
F.G.Fischer和K.Loewenberg，Ann，475，p183-204(1929)已報道了用以下作為關鍵中間產物標出的C-18酮(1)合成異植醇和植醇的方法。
植醇的其它合成方法已見于文獻，但一般均需很長的反應過程。
用市售化合物三甲基氫醌和酸催化劑處理植醇或異植醇可按以下反應式得到α-生育酚
該合成方法已見于R.S.Harris et al.編輯的VITAMINS AND HORMONESADVANCES IN RESEARCH AND APPLICATIONS，VOLUME 20(Academic Press，1962)中一章，見p392-3中由O.Isler et al.所著Chemistry of Vitamin E。
合成維生素E和K1的其它方法已見于R.S.Harris et al.編輯的VITAMINS AND HORMONESADVANCES IN RESEARCH AND APPLICATIONS，VOLUME 20(Academic Press，1962)中p389-405的Chem.Abstracts，67，100，279z(1967);N.Cohen et al.，J.Am.Chem.Soc.，101，6710(1979)以及K.Chan et al.，J.Org.Chem.，43，3435(1978)。
1)一般方法說明本發明的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物可按下式新烷基化反應制得
其中R，R1＝烷基和/或H和/或構成脂環(如環己酮)的一部分，R11＝烷基，烯基，芳基或芳烷基。
而且，只要碳-碳雙鍵未與羰基共軛，R，R′就可用該雙鍵(如6-甲基-5-戊烯-2-酮)官能化。也可用含醚和縮醛官能團的基團。烷基可含未被保護的30醇基(如2-甲基-3-丁炔-2-醇)，醇鹽官能團，如
或醚(或混合縮醛)官能團，如
A.適宜的堿包括比堿金屬碳酸鹽更強的堿(即反應在K2CO3作為唯一堿性催化劑存在下不能成功地進行)。優選堿為堿金屬醇鹽，包括鉀和鈉的叔丁醇鹽。由于KOC(CH3)3締合作用不如NaOC(CH3)3，所以該化合物為更有效催化劑并因此特別優選。但是，叔丁醇鈉與可溶鉀鹽(如乙酸鉀或氯化鉀)并用時可使反應速度類似于僅用KOC(CH3)3催化的反應速度。更弱堿性的醇鹽如甲醇鉀也對反應進行催化作用，但其速度更低。可用粉狀KOH對炔基化反應進行催化作用，但反應速度也較低。很顯然，可應用催化量的比醇鹽更強的堿(如NaNH2)。最后，若反應物包含有本身可作為反應催化劑的醇鹽官能團如
就不必應用輔助的堿性催化劑。
B.適宜的溶劑包括可使反應明顯加速的不含羥基的有機液體如二甲亞砜(DMSO)，1-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈，即極性非質子傳遞溶劑。但是，反應也可在低極性溶劑如THF或苯中進行，當然在用這些溶劑完成反應時可能需要將混合物加熱到中等溫度(大致60℃)。水和醇(即含羥基溶劑)不宜于該炔基化方法。DMSO中存在水(5%v/v)會明顯阻止反應進行。
C.反應溫度若在極性非質子傳遞溶劑如DMSO中20℃下進行反應，則反應可在幾小時內完成。在低極性溶劑中略為加熱(即溫度低于100℃)可使反應加速進行。
D.在幾乎所有送檢體系中副作用最小。但是，在用甲基酮
作反應物時，將甲基酮緩慢加入含端炔和堿性催化劑的溶液中以避免醛醇縮合。
E.底物除了優選炔二醇(6)(其合成方法如下述)而外，還可用下列試劑按上述新炔基化方法制成以下炔醇
(ⅰ)環己酮和1-辛炔→1-(1-辛炔基)環己醇(ⅱ)環己酮和1-己炔→1-(1-己炔基)環己醇(ⅲ)3-戊酮和苯基己炔→3-乙基-1-苯基-1-戊炔-3-醇(ⅳ)環己酮和2-甲基-3-丁炔-2-醇→1-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)環己醇(ⅴ)環己酮和3-[(四氫吡喃-2-基)氧基]丙炔→1-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-丙炔]環己醇。
2)優選方法說明A.用檸檬醛制備6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇用檸檬醛作原料制備優選的新化合物6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇(6)的方法概括如下。該化合物(6)又易于轉化成異植醇。
參考文獻ORGANIC SYNTHESIS，COLLECTIVE VOLUME 3，p747。
在早期參考文獻L.J.Haynes & E.R.H.Jones，J.Chem.Soc.，954(1964)中已報道(4)收率高于50%。化合物(4)(4-戊炔-2-醇)可在市場上作為特種化學品從Aldrich，Fluka，Lancaster Synthesis及其它公司購得。
Ⅲ.將來自Ⅰ和Ⅱ的產物偶聯
如上所示，在試圖用不具有能夠催化該工藝的醇鹽官能團的端炔(如1-辛炔或苯基乙炔)進行烷基化步驟Ⅲ時，要求存在催化量醇鹽堿。優選用叔丁醇鈉，因為在其存在下反應可在室溫下極迅速進行。但是，也可成功地用其它醇鹽堿，包括用叔丁醇鈉或甲醇鉀對該炔基化過程進行催化作用。若希望避免用叔丁醇鉀作催化劑，就用催化量叔丁醇鈉和可溶性鉀鹽如乙酸鉀(用KOH和乙酸制成)代替而達到相同結果(即在室溫下迅速反應)。
B.用保護基制備6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇進行烷基化步驟的另一方法涉及最初保護炔醇(4)中的羥基(如用芐基氯轉化成芐基醚衍生物)和加催化量醇鹽堿促進端炔與C-13酮(3)偶聯
在30醇官能團脫水后，可將該產物2-芐氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇經催化加氫而轉化成甲苯和6，10，14-三甲基-2-十五碳醇。
該反應中也可用其它保護基代替芐基醚保護基對羥基官能團進行保護。這些保護基例子包括叔丁基，三烷基甲硅烷基和混合縮醛基。普通化學技術人員很熟悉這些其它的保護基。
C.將6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇轉化為6，10，14-三甲基-2-十五碳酮可按以下方法將二醇(6)(6，10，14-三甲基-十五炔-2，6-二醇)轉化成C-18酮，即6，10，14-三甲基-2-十五碳酮。
這兩種烯炔中的乙酸酯可在甲基醇水溶液中室溫下用碳酸鉀水解而分別得到烯炔醇(7)∶(8)的2∶1混合物，產率93%
不需要分離(7)和(8)，因為后續加氫(H2/Pd-C)產生相同的飽和C-18醇
(該醇易于按下述各種已知方法氧化成C-18酮，6，10，14-三甲基-2-十五(碳)酮)。
烯炔醇(7)以前是作為異植醇另一合成途徑的一部分制得的S.Abe，Japanese Patent No.26656(1963.12.23)，見Chem.Abstracts，60，6746e(1964)。該日本專利文獻說明了用檸檬醛分幾步制備3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔的方法及其后與環氧丙烷的偶合(用-當量極強的堿)。后一步驟收率為50%。
3)大規模方法可按以下反應順序以工業規模將6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(6)轉化為6，10，14-三甲基-2-十五(碳)醇，該化合物又易氧化成6，10，14-三甲基-2-十五(碳)酮
文獻中已公開用于類似30醇脫水的條件
后續加氫(H2/Pd-C)產生相同的飽和C-18醇
用于將20醇(9)氧化成“植物蛋白胨”(“phytone”)的其它方法包括(a)在乙酸中用NaOCl水溶液(漂白)，這些條件下用2-辛醇得到收率＞95%的2-辛酮，見J.Org.Chem.，45，2030(1980)。
(b)過量丙酮與催化量異丙醇鋁并用，這些條件以工業規模用于制造類似胡蘿卜素，某些例子可參見(ⅰ)J.Org.Chem.，47，2133(1982);
(ⅱ)Pure & Applied Chem.，51，871(1979);
(ⅲ)Helv.Chim.Acta，63，10(1980).
(c)空氣與過渡金屬催化劑并用，見J.Chem.Soc.Chem.Commun.，157(1977)。
(d)H2O2水溶液與催化量WO-24并用，見J.Org.Chem.，51，2661(1986)。
30炔醇(6)的脫水操作可能因邁爾-舒斯特爾重排而復雜化，見Chem.Rev.，71，429(1971);Ann.Chim.(Paris)，8，178(1963);Russ.Chem.Rev.，36，670(1967)。如果出現這種情況，按以下操作步驟順序應產生要求的中間體
以下實施例詳細說明本發明，但這些實施例不應理解為是對本發明的任何限制，本發明范圍已在權利要求書中作了定義。
實施例1在DMSO中用催化量的各種堿制備1-(1-辛炔基)環己醇向546mg(4.95mmol)1-辛炔(市場上從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液中加入110mg(0.98mmol)叔丁醇鉀(從Lancaster Synthesis，Windham，NH購得)。然后將該混合物攪拌5小時，同時將其保持在氮氣氛下。所得混合物用25ml 10%氯化鈉水溶液稀釋后用25ml 4∶1(v/v)己烷乙醚萃取分離產物。后續用10%氯化鈉水溶液(3×25ml)洗滌有機層后用無水硫酸鎂干燥并過濾。再減壓蒸發去除揮發性有機溶劑后在更為明顯的減壓(0.25mm)下去除未反應1-辛炔和環己酮而得到508mg(收率50%)題示30醇，IR和質子NMR分析表明被微量未反應環己酮污染。相同試驗在室溫下進行19小時并經蒸餾提純后得到839mg(收率84%)沸點110-122℃(浴溫，0.25mm)，IR和質子NMR分析證實了該化合物的結構和純度。H.G.Viehe et al.，Ber.，95，2557-62(1962)說明了該醇的另一合成方法。
為了確定其它堿在該炔基化反應中作為催化劑的效果，用4.95mmol1-辛炔，4.82mmol環己酮和1.0mmol堿性催化劑在3.00mlDMSO(HPLC級)中進行了相同試驗。結果表明甲醇鉀(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukec，WI購得)為該炔基化方法的有效催化劑，不過沒有叔丁醇鉀那么有效，因為結果表明室溫下反應5小時后分離的產物(382mg)為題示醇未反應環己酮的2∶1混合物(即反應只完成了大致30%)。粉狀氫氧化鉀(A.C.S.試劑，85%)效果略低于甲醇鉀。用氫氧化鉀室溫反應6小時后得到386mg產物，IR和質子NMR分析表明為題示醇未反應環己酮的1∶1混合物(即反應只完成了大致25%)。已證明用碳酸鉀作為該方法的催化劑是無效的，因為即使在長時間反應(室溫下45小時)后也只得到少量(最多5%)題示醇。
在該炔基化方法中還試驗了醇鈉堿并證明是有效的，當然反應速度明顯低于用相應醇鉀作催化劑時觀察到的反應速度(即后一反應速度大致快5倍)。例如，用甲醇鈉作催化劑在室溫下反應23小時后僅得到15%所需30炔醇。同樣，已證明叔丁醇鈉(市場上從Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA購得)的效果不如叔丁醇鉀。不過，用叔丁醇鈉(1.0mmol)作催化劑在55℃(外部油浴溫度)下反應5小時可以大致60%的收率得到題示炔醇。由于在更高溫度下進行炔基化時出現少量(＜10%)環己酮的醛醇縮合，所以只要在高于25℃的溫度下進行試驗就要求將酮緩慢加入反應混合物中。
實施例Ⅱ在各種溶劑中用催化量叔丁醇鉀制備1-(1-辛炔基)環己醇向576mg(5.23mmol)1-辛炔和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00ml四氫夫喃(THF)(HPLC級，從Aldrich Clemical Co.，Milwaukee，WI購得)中的溶液中加入118mg(1.05mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌21小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例I所述方法分離產物后在更低減壓下去除未反應1-辛炔和環己酮而得到464mg(收率46%)題示炔醇，IR和質子NMR分析表明被微量未反應環己酮污染。由于在更強極性溶劑DMSO中的相同試驗已完成，所以用THF作為該炔基化方法的溶劑將要求更長反應時間和/或更高反應溫度。用苯(3.0ml)作反應溶劑已證明了后者在加速該反應過程中的效果。采用標準條件[5.1mmol1-辛炔，4.82mmol環己酮和1.0mmol叔丁醇鉀在3.00ml苯(光譜級)中]室溫20小時后反應大致完成35%。但是，相同試驗在55℃(外部油浴溫度)下進行時，轉化成題示炔醇的轉化率大致為60%。
為了證實含羥基溶劑不適用于該炔基化方法，將5.21mmol1-辛炔，4.82mmol環己酮和1.0mmol叔丁醇鉀在3.00ml含0.10ml水的DMSO中的混合物室溫攪拌20小時，結果使轉化成題示炔醇的轉化率僅達到15%。由于在無水存在下進行的相同試驗已完成，所以即使存在少量水[3%(v/v]也會大幅度降低反應速度。用9∶1(v/v)DMSO∶2-丁醇作溶劑進行的試驗中得到類似結果(即所需炔醇的生成速度極慢)，這證明了只有不含羥基的溶劑才適用于該炔基化方法。
實施例Ⅲ在DMSO中用催化量叔丁醇鉀制備1-(1-己炔基)環己醇向420mg(5.11mmol)1-己炔(市場上從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00mlDMSO(HPLC級)中的溶液中加入134mg(1，19mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌3小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ的方法分離產物并在減壓下去除所有未反應1-己炔后得到473mg題示炔醇∶未反應己酮的大致2∶1混合物(即轉化成所需產物的轉化率大致為40%)。相同試驗在室溫下進行21小時而得603mg(收率69%)題示炔醇，其結構和純度已得到IR和質子NMR的證實。該醇的另一合成途徑已由M.Duchon D′Engenieres et al.作了說明Bull，Soc. Chim.Fr.，201-204(1968)。
實施例Ⅳ在含羥基溶劑中用催化量叔丁醇鉀制備1-(1-己炔基)環己醇向424mg(5.16mmol)1-己炔和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00ml叔丁醇(99.5%，從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)中的溶液加入127mg(1.13mmol)叔丁醇鉀。然后將該混合物室溫攪拌3小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ分離產物后幾乎未得題示炔醇。用3.00ml 11∶1(v/v)DMSO∶水代替叔丁醇作為溶劑進行相同試驗后僅得到少量(5%或者更少)題示炔醇。
實施例Ⅴ制備3-乙基-1-苯基-1-戊炔-3-醇向521mg(5.10mmol)苯基乙炔(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)和0.50ml(4.72mmol)3-戊酮在3.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液加入113mg(1.01mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌21小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ所述方法分離產物并在蒸餾后得到552mg(收率62%)題示炔醇沸點97-112℃(浴溫，0.25mm)。IR和質子NMR分析證實了該化合物的結構和純度。該醇的另一合成辦法已見于D.Papa et al.，J.Am. Chem. Soc.，76，4446-50(1954)。
實施例Ⅵ制備1-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)環己醇向0.50ml(5.03mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00mlDMSO(HPLC級，從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)中的溶液中加入113mg(1.01mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌21小時，同時將其保持在氮氣氛下。之后用25ml 10%氯化鈉水溶液稀釋該混合物后經25ml 4∶1(v/v)乙醚∶二氯甲烷萃取而分出產物。后續用10%氯化鈉水溶液(3×25ml)洗滌有機層，再用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發去除揮發性有機溶劑后蒸餾而得到462mg(收率53%)題示炔二醇沸點108-120℃(浴溫，0.25mm)。IR和質子NMR分析結果證明了該化合物的結構和純度。H. Saimoto et al.在Bull. Chem. Soc. Jpn.，56，3078-3087(1983)中說明了過去合成該二醇的方法。
該試驗中達到的炔二醇中等收率也許反映在含羥基官能團(即在2-甲基-3-丁炔-2-醇中未被保護的30醇殘基)存在下炔化物離子的預期降低的反應活性(參見實施例Ⅳ)。
實施例Ⅶ制備1-[3-(四氫吡喃-2-基)氧基-1-丙炔基]環己醇向704mg(5.02mmol)3-(四氫吡喃-2-基)氧基]丙炔[按照N.Miyashita et al.，J. Org. Chem.，42，3772(1977)所述方法在催化量甲苯磺酸吡啶嗡鹽存在下用2-丙炔-1-醇和二氫吡喃制得]和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液加入114mg(1.02mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌21小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ所述方法分離產物并在蒸餾后得到1.047g(收率91%)題示炔醇沸點120-138℃(浴溫，0.25mm)。強磁場(300MHz)質子NMR分析證明了該化合物的結構和純度。A.Claesson et al.，Acta Chem. Scand.，26，2540-42(1972)說明了該炔醇的另一合成方法。
在用2-丙炔-1-醇代替3-[(四氫吡喃-2-基)氧基]丙炔進行的相同試驗[即不通過轉化成其四氫吡喃醚衍生物而對2-丙炔-1-醇中的10醇官能團進行保護]中，得到環己酮和2-丙炔-1-醇之間的加合物，但室溫下反應速度太低(室溫下2天后轉化率低于30%)。該結果與前面所述該炔基化方法在含羥基溶劑存在下緩慢的結論(實施例Ⅳ)一致。
實施例Ⅷ在室溫下用催化量叔丁醇鈉和乙酸鉀制備1-(1-辛炔基)環己醇由于在DMSO中于催化量叔丁醇鈉存在下用1-辛炔使環己酮炔基化的方法在室溫下太慢(見實施例Ⅰ)，所以進行了以下試驗以確定加可溶鉀鹽(如乙酸鉀或溴化鉀)是否會使該方法加速進行而無需將反應混合物加熱。
向555mg(5.04mmol)1-辛炔和0.50ml(4.82mmol)環己酮在3.00mlDMSO(HPLC級)中的溶液加入98mg(1.02mmol)叔丁醇鈉(從Strem Chemicals，Inc.，Newburyport，MA購得)和86mg(0.88mmol)乙酸鉀(A.C.S.試劑級，從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)。然后在室溫下將該混合物攪拌5小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ所述方法分離產物而在相當低的減壓(0.25mm)下去除未反應1-辛炔和環己酮后得451mg(收率45%)題示炔醇。將這些結果與實施例Ⅰ的結果比較可以看出，叔丁醇鈉連同鉀鹽如乙酸鉀可與叔丁醇鉀同樣有效地用作該炔基化方法的催化劑。
實施例Ⅸ甲基酮炔基化制備2，4-二甲基-5-十二碳炔-4-醇向0.75ml(5.08mmol)1-辛炔和112mg(1.12mmol)4-甲基-2-戊酮(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)在3.00ml無水THF中的溶液加入104mg(0.93mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌4.5小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ的方法分離產物后在相當低的減壓(0.25mm)下去除未反應的1-辛炔和4-甲基-2-戊酮而得到80mg(收率34%)題示炔醇，IR和質子NMR分析表明被少量由4-甲基-2-戊酮經醛醇縮合而形成的物料污染。用0.60ml(4.80mmol)4-甲基-2-戊酮和557mg(5.05mmol)1-辛炔(即化學計量的酮和端炔)進行的類似試驗得到含有大量“醛醇縮合物料”的產物混合物。為了避免這后一種副反應，甲基酮的炔基化應在低濃度酮下進行，即在長時間內將酮緩慢加入其它試劑或用大量過量的炔(進行小規模反應時如此)。
實施例Ⅹ在DMSO中用催化量叔丁醇鉀使代表性醛炔基化向1.00ml(8.70mmol)1-己炔和0.50ml(4.92mmol)苯甲醛在4.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液中加入115mg(1.02mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌45小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ分離產物而得到474mg混合物，IR和質子NMR分析顯示其中含未反應苯甲醛和大量苯甲醇(表明在反應條件下出現醛官能團還原)，同時還有所需炔醇1-苯基-2-庚炔-1-醇。分餾而得245mg(收率27%)后一炔醇沸點110-123℃(浴溫，0.25mm)，IR和質子NMR分析證明了其結構。
試圖在類似條件下使異丁醛和丙醛炔基化時也得到很差的結果，即得到產物混合物。
實施例Ⅺ嘗試將環氧丙烷炔基化向1.00ml(6.78mmol)1-辛炔和0.50ml(7.15mmol)環氧丙烷在4.00ml DMSO中的溶液中加入155mg(1.38mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌41小時，同時將其保持在氮氣氛下。按實施例Ⅰ所述方法分離產物后減壓去除未反應1-辛炔而得到153mg物料，IR和質子NMR分析顯示其中幾乎不含所需炔醇4-十一碳炔-2-醇。相反，光譜分析表明產物由叔丁醇鹽作用于環氧丙烷的環氧環而得到。
實施例Ⅻ催化氫化假紫羅酮17.82g(92.8mmol)6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(“假紫羅酮”，按A. Russell et al.，Organic Syntheses，Collectiue Volume 3，p747-750用檸檬醛和丙酮制得)和1.0g 5%載負在活性炭上的鈀在50ml無水乙醇中的混合物在氫氣氛(大致2-3大氣壓)下劇烈振蕩30分鐘。經過小片Hyflo Super-Cel
過濾助劑過濾去除催化劑后濾液用150ml己烷稀釋。有機層用水(2×400ml)洗滌后用無水硫酸鎂干燥并再過濾。減壓蒸發去除己烷后蒸餾而得到15.95g(收率87%)6，10-二甲基-2-十一酮0.15mm下沸點68-72℃。F.G.Fischer et al.，Ann.，475，183(1929)說明了以前合成后一酮的方法。
實施例ⅩⅠⅠⅠ制備4-芐氧基-1-戊炔10分鐘內將1.00ml(10.6mmol)4-戊炔-2-醇(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)在4.0ml無水THF中的溶液緩慢滴加入522mg(13.05mmol)氫化鈉(礦物油中60%分散體，反應前用己烷洗滌去除礦物油)，56mg(0.15mmol)碘化四丁基銨和2.0ml無水THF的攪拌混合物中，該混合物避開大氣中的水份并用外部冷卻水浴保持在10-15℃溫度下。一旦停止產生氫氣，將1.00ml(8.40mmol)芐基溴滴加入反應混合物中，并在10-15℃下攪拌15分鐘后在室溫下攪拌2小時。小心加入幾滴水以消除任何過量的氫化鈉，混合物用35ml己烷稀釋后按順序用10%氯化鈉水溶液(40ml)，3∶1(v/v)H2O∶甲醇(40ml)洗滌而去除未反應炔醇，之后用飽和鹽水(40ml)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓蒸發去除揮發性有機溶劑而得到1.44g(收率99%)題示芐基醚，其完整結構由IR和質子NMR分析得到證實。
實施例ⅩⅠⅤ制備2-芐氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇向920mg(5.28mmol)4-芐氧基-1-戊炔(按實施例ⅩⅠⅠⅠ制得)和0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮(按實施例Ⅻ制得)在3.0ml DMSO(HPLC級)中的溶液加入55mg(0.49mmol)叔丁醇鉀。然后在室溫下將該混合物攪拌1.5小時，同時將其保持在氮氣氛下。此刻，將第二份0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮加入反應混合物中并在室溫下再繼續攪拌3小時。按實施例Ⅰ分離產物后分餾[25-95%(浴溫，0.25mm)]去除未反應原料而得到130mg(收率17%)題示炔醇，其結構已由IR和質子NMR分析得到證明。
實施例ⅩⅤ制備6，10-二甲基-9-十一烯-4-炔-2，6-二醇10分鐘內將0.50ml(5.3mmol)4-戊炔-2-醇(從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)在3.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液緩慢滴加入5.3mmol氫化鈉(礦物油中60%分散體，反應前用己烷洗滌去除礦物油)中，該混合物避開大氣中的水份并且用外部冷卻水浴保持在15℃溫度下[注優選應用金屬鈉而非氫化鈉將4-戊炔-2-醇轉化成醇鹽]。一旦停止產生氫氣，加入0.10ml(0.68mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮和55mg(0.49mmol)叔丁醇鉀，混合物在室溫下攪拌80分鐘，同時將其一直保持在氮氣氛下。此刻，加入第二份(0.10ml，0.68mmol)6-甲基-5-庚烯-2-酮并在室溫下再繼續攪拌80分鐘，然后加入第三份(0.10ml，0.68mmol)C-8酮。之后在室溫下將混合物再攪拌2小時。按實施例Ⅰ所述方法分離產物后在5mgCaCO3粉存在下蒸餾而得400mg(收率93%)題示炔二醇沸點112-128℃(浴溫，0.30mm)。IR和質子NMR分析證明了該化合物的結構和純度。
在大規模生產情況下，長時間(幾小時)內將酮緩慢加入反應混合物中而不是分成幾部分加料。
在進行該試驗之后不存在任何叔丁醇鉀情況下進行相同的試驗。由于產物以相同的高收率得到，所以該炔基化可在除了用4-戊炔-2-醇得到的醇鈉以外的無任何堿存在下實現。
實施例ⅩⅤⅠ制備6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇向5.3mmol用4-戊炔-2-醇得到的醇納(按實施例ⅩⅤ用氫化鈉和炔醇制得)在3.00mmol DMSO(HPLC級)中的溶液加入0.25ml(200mg，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮(按實施例Ⅻ制得)和52mg(0.46mmol)叔丁醇鉀(考慮到實施例ⅩⅤ所示試驗結果，該堿可能不需要)。然后在室溫下將該混合物攪拌100分鐘，同時將其一直保持在氮氣氛下。此刻，加入第二份(0.25ml，1.01mmol)6，10-二甲基-2-十一酮并在室溫下再繼續攪拌3.5小時。按實施例Ⅰ所述方法分離產物后在5mgCaCO3粉存在下分餾而得552mg(收率97%)題示炔二醇沸點122-147℃(浴溫，0.25mm)。強磁場(300MHz)質子NMR分析證明了這種新C-18化合物的結構和純度。后者的分析光譜在δ0.89處顯示雙重峰(9H′s，J＝6.6Hz，兩個甲基與C-14連接，一個CH3與C-10連接)并在δ1.28處顯示雙重峰[3H′s，J＝6.2Hz，CH3CH(OH)]，而在δ1.49處顯示單峰(CH3與C-6連接)以及在δ3.97處顯示多重峰(1H，CHOH)。
這種新的C-18炔二醇蒸餾后為極粘的油。雖然沒有嘗試確定該油是否會結晶，但應當進行這種努力以使該化合物的大規模提純容易進行。
在大規模生產情況下，優選幾小時內將C-13酮緩慢加入反應混合物而不是分成幾部份加料。
在進行該試驗之后，再進行相同的試驗，只是飽和C-13酮(6，10-二甲基-2-十一酮)用2份[每份0.25ml(221mg，1.15mmol)]相應的不飽和C-13酮[6，10-二甲基-3，5，9-十一碳三烯-2-酮(“假紫羅酮”)，按實施例Ⅻ中提到的參考文獻所述方法制得]。在后一試驗中得到的產物混合物(406mg)的IR和質子NMR分析證明了假紫羅酮的消耗，但同時又表明幾乎沒能生產出所需不飽和C-18炔二醇。
實施例ⅩⅤⅠⅠ制備6，10，14-三甲基-6-十五碳烯-4-炔-2-醇上面題示的烯醇已知為異植醇的前體，可用來生產維生素E[參考文獻S.Abe，Japanese Patent No.26656(1963年12月23日)，見Chem.Abstracts，60，6746e(1964)]。雖然在大規模制備異植醇的情況下，6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(按實施例ⅩⅤⅠ制得)中30醇官能團的選擇性脫水應宜于直接得到這種C-18烯炔醇，但已證明下述多段法更適合于小規模試驗。
將230mg(0.814mmol)6，10，14-三甲基-4-十五炔-2，6-二醇(按實施例ⅩⅤⅠ制得)和0.25ml(2.65mmol)乙酸酐在0.25ml吡啶(A.C.S.試劑級，從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI購得)中的溶液室溫攪拌8小時，同時將其保持在氮氣氛下。加10ml水冷1M氫氧化鈉水溶液而使過量乙酸酐消除后，混合物用20ml己烷和25ml 10%氯化鈉水溶液稀釋。分層后有機層按順序用1∶1(v/v)1M氫氧化鈉水溶液∶10%氯化鈉水溶液(1×10ml)，1∶1(v/v)2M鹽酸水溶液∶飽和鹽水(2×20ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10ml)和飽和鹽水(1×10ml)洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥洗滌過的有機層并過濾。減壓蒸發去除揮發性有機物料后得到249mg(收率94%)2-乙酰氧基-6，10，14-三甲基-4-十五炔-6-醇(即在炔二醇原料中20醇官能團選擇性炔化得到的產物)。
向0.35ml(2.51mmol)三乙胺和245mg(0.755mmol)2-乙酰氧基-6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇在1.00ml二氯甲烷中的溶液(該溶液避開大氣中的水份并用外部冰水浴保持在大致5℃溫度下)中加入0.10ml(1.29mmol)甲磺酰氯。然后在0℃下將該混合物攪拌2小時，之后加幾塊冰使反應淬冷。用25ml 4∶1(v/v)己烷∶乙醚稀釋后，有機層按順序用1∶1(v/v)2M鹽酸水溶液∶飽和鹽水(2×20ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(1×20ml)和飽和鹽水(1×25ml)洗滌。然后將洗滌過后的有機層用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發去除揮發性有機物料后得到225mg(收率97%)由原料中30醇官能團去除后生成的兩種烯炔的混合物。為了將該產物混合物的兩種成分區別開來，可在甲基醇(2.0ml)和水(0.10ml)的混合物中用無水碳酸鉀(171mg，1.24mmol)處理而使乙酸酯官能團(在C-2處)皂化。室溫下將后面提到的混合物攪拌15小時后，用20ml 3∶1(v/v)己烷∶乙醚和25ml10%氯化鈉水溶液稀釋混合物。分層后有機層用20ml 10%氯化鈉水溶液洗滌。洗滌過的有機層然后用無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓蒸發去除揮發性有機物料后得到179mg(收率93%)6，10，14-三甲基-6-十五碳烯-4-炔-2-醇和6-[4，8-二甲基壬基]-6-庚烯-4-炔-2-醇的2∶1混合物，這兩種化合物又可分別經催化加氫而得到相同的C-18醇6，10，14-三甲基-2-十五醇，已知為異植醇的前體。主要產物的質子NMR光譜顯示有寬的三重峰(J＝8Hz)在δ5.6處(乙烯基H與C-7連接)，而少量的烯炔醇表征在δ5.2和5.15處有兩個寬峰(2乙烯基氫與C-7連接)。
實施例ⅩⅤⅠⅠⅠ4-戊炔-2-醇的堿催化異構化10分鐘內將0.50ml(5.3mmol)4-戊炔-2-醇(從Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI購得)在3.00ml DMSO(HPLC級)中的溶液緩慢滴加入5.3mmol氫化鈉(礦物油中60%分散體，反應前用己烷洗滌而去除礦物油)中，所用氫化鈉避開大氣中的水份并用外部冷水浴保持在15℃溫度下。一旦停止產生氫氣，就加入46mg(0.41mmol)叔丁醇鉀，然后在室溫下將混合物攪拌2小時，同時一直將其保持在氮氣氛下。此刻，混合物用25ml戊烷和25ml飽和鹽水稀釋，并使其(混合后)分層。有機層然后用飽和鹽水(1×25ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥后過濾。減壓蒸發去除戊烷后僅僅得到43g物料(原因是在產物混合物中存在的C-5不飽和醇中的揮發性和水溶性)，光譜分析顯示其中作為主要成分含有3，4-戊二烯-2-醇。這種醇混合物的紅外光譜表明在1960cm-1處出現中等吸收，這也就是表明具有丙二烯官能團的化合物特征的譜帶。在已公開的3，4-戊二烯-2-醇的IR數據中，J.Grimaldi et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，973-9(1971)也說明了這種吸收。由于光譜分析顯示在產物混合物中幾乎不存在任何4-戊炔-2-醇，所以成功實施實施例ⅩⅤⅠ所述炔基化方法的可能性就更加明顯并且這也表明了4-戊炔-2-醇的堿催化異構化涉及到可逆的工藝。
權利要求
1.下式的6，10.14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物
其中“R”為H或烷基，烯基，烷氧烷基，二烷基甲硅烷基或芳烷基。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R為叔丁基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R為甲基。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R為混合縮醛衍生物的一部分。
5.如權利要求1所述的化合物，其中R為
。
6.如權利要求1所述的化合物，為6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇。
7.如權利要求1所述的化合物，為2-芐氧基-6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇。
8.叔炔醇合成方法，其中包括a)在不含羥基的有機溶劑中制成反應混合物，該混合物中含有ⅰ)式RCH2COCH2R1的含羰基的化合物;ⅱ)式R11C≡CH的炔;和ⅲ)催化量堿其中R和R1為烷基和/或H和/或構成脂環的一部分;而R11為烷基，烯基，烷氧烷基，芳基或芳烷基;以及b)保持該混合物直到生成所述的叔炔醇。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述叔炔醇為6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇或其衍生物。
10.如權利要求8所述的方法，其中含羰基的化合物為環己酮。
11.如權利要求8所述的方法，其中R或R1含有碳-碳雙鍵，條件是該雙鍵未與所述含羰基的化合物中的羰基共軛。
12.如權利要求11所述的方法，其中含羰基的化合物為6-甲基-5-庚烯-2-酮。
13.如權利要求8所述的方法，其中R或R1或R11包括含醚官能團的基團。
14.如權利要求8所述的方法，其中R或R1，R11包括含縮醛官能團的基團。
15.如權利要求8所述的方法，其中R11包括具有未被保護的30醇官能團的基團。
16.如權利要求8所述的方法，其中所述炔包括2-甲基-3-丁炔-2-醇。
17.如權利要求8所述的方法，其中R11包括含醇鹽官能團的基團。
18.如權利要求8所述的方法，其中所述炔包括
19.如權利要求8所述的方法，其中所述炔包括
20.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基化合物是C-13酮且所述炔為4-戊炔-2-醇。
21.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基化合物是C-13酮且所述炔為4-戊炔-2-醇的鈉鹽。
22.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物為環己酮且所述炔為1-辛炔。
23.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物為環己酮且所述炔為1-己炔。
24.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物為3-戊酮且所述炔為苯基乙炔。
25.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物為環己酮且所述炔為2-甲基-3-丁炔-2-醇。
26.如權利要求8所述的方法，其中所述含羰基的化合物為環己酮且所述炔為3-[(四氫吡喃-2-基)氧基]丙炔。
27.如權利要求8所述的方法，其中所述炔包括將4-戊炔-2-醇與保護劑反應形成的醚。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述保護劑為芐基氯。
29.如權利要求8所述的方法，其中所述堿為比堿金屬碳酸鹽更強的堿。
30.如權利要求8所述的方法，其中所述堿為堿金屬醇鹽。
31.如權利要求30所述的方法，其中所述堿選自叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，甲醇鉀及其混合物。
32.如權利要求8所述的方法，其中所述堿包括叔丁醇鈉和可溶鉀鹽。
33.如權利要求32所述的方法，其中所述鉀鹽為乙酸鉀或氯化鉀。
34.如權利要求32所述的方法，其中所述堿包括粉狀KOH。
35.如權利要求8所述的方法，其中所述堿包括所述炔反應物的堿金屬鹽。
36.如權利要求8所述的方法，其中所述堿包括下式醇鹽。
37.如權利要求8所述的方法，其中具有下式結構的反應物為含羰基的C-13化合物
38.如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑包括極性非質子傳遞液體。
39.如權利要求8所述的方法，其中極性非質子傳遞溶劑選自二甲亞砜，1-甲基-2-吡咯烷酮和乙腈。
40.如權利要求8所述的方法，其中所述有機溶劑包括非極性有機液體，而所述方法的步驟還包括將所述反應物加熱到低于約100℃的溫度下。
41.如權利要求40所述的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃和苯。
42.如權利要求40所述的方法，其中所述溶劑包括極性非質子傳遞液體，而所述方法的步驟包括將所述反應混合物加熱到約50-60℃溫度下。
全文摘要
本發明公開了在堿性催化劑存在下將含羰基的化合物與炔反應合成叔炔醇的方法。優選產物為上式的6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-6-醇化合物。優選新化合物6，10，14-三甲基-4-十五碳炔-2，6-二醇可用來合成維生素E或維生素K
文檔編號C07C43/315GK1092758SQ9312059
公開日1994年9月28日 申請日期1993年11月24日 優先權日1992年11月25日
發明者J·H·巴布勒 申請人:芝加哥羅約拉大學