專利名稱：亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴，它們的鹽，含有這些化合物的藥劑及其應 ...的制作方法
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本發明涉及亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴，它們與可在體內應用的有機酸或無機酸形成的鹽，這些化合物的制備過程，以及含有它們的藥物制劑。
根據本發明，這些化合物是膽甾醇生物合成的抑制劑，特別是2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制劑，該酶是膽甾醇生物合成的關鍵性酶。本發明所涉及的化合物適合于治療和預防高血脂，血膽固醇過多和動脈粥樣硬化。還有可能用來治療過量增生的皮膚和血管障礙，腫瘤，膽結石和真菌病等。
能夠阻斷膽甾醇生物合成的化合物在許多綜合癥的治療中是非常重要的。特別值得提出的是血膽甾醇過多和高血脂是動脈粥樣硬化的血管變化和它們的后發病(如冠心病，大腦局部缺血，間歇性跛行和壞疽)形成的危險因素。
血清膽甾醇水平過高是形成動脈粥樣硬化血管變化的一個主要危險因素，其重要性已普遍得到承認。廣泛的臨床研究表明，降低血清中膽甾醇的水平能夠減少患有冠心病的危險(Current Opinion in Lipidology 2(4)，234)。因為體內最大部分的膽甾醇是自身合成的，只有一小部分從食物中吸收，所以，抑制膽甾醇的生物合成代表了一個特別誘人的途徑去降低膽甾醇的水平。
另外，膽甾醇生物合成抑制劑還有可能用于治療過量增生的皮膚和血管障礙，腫瘤，治療和防預膽結石和在真菌病中的應用。與之相關，在后面的情況下，在真菌微生物中阻斷麥角甾醇的生物合成的過程，在很大程度上類似于在哺乳動物細胞中阻斷膽甾醇的生物合成。
膽甾醇和麥角甾醇進行生物合成時，從乙酸開始經過相當多的反應步驟。這種多步合成過程提供了許多阻斷的可能性，下面給出的例子是其中的一部分β-內酯和β-內酰胺具有潛在的抗血膽甾醇過多作用，它們抑制酶3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)合成酶，這些已有文獻報道(參見J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667和US-A-4983597)。
酶HMG-CoA還原酶的抑制劑是麥文諾林(mevinolin)型的3，5-二羥基羧酸及其δ-內酯，其代表物拉伍斯坦丁(lovastatin)，新伍斯坦丁(simvastatin)和撲拉伍斯坦丁(pravastatin)已用來治療血膽甾醇過多。這些化合物有可能進一步用來治療真菌感染(US-A-4375475，EP-A-0113881，US-A-5106992)，皮膚病(EP-A-0369263)和膽結石及腫瘤(US-A-5106992;Lancet 339，1154-1156)。文獻Cardiovasc Drugs Ther.5，Suppl.3，354描述了拉伍斯坦丁(lovastatin)可用來抑制平滑肌細胞增生。
一些角鯊烯合成酶抑制劑[如類異戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯]適用于治療血膽甾醇過多、膽結石和腫瘤并描述于EP-A-0409181和J.Med.Chem.Chemistry 34，1912，并且文獻已描述了膽甾醇降低和抗真菌的絲果樂斯坦丁(squalestatins)(J.Antiboitics 45，639-647and J.Biol.Chemistry 267，11705-11708。
烯丙胺類化合物(如桂萘甲胺和它必萘芬(terbinafine))是已知的角鯊烯環氧酶抑制劑，已發現它們可以用作抗真菌感染的治療劑，同樣烯丙胺NB-598具有抗血膽固醇過少作用(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，)，氟代角鯊烯衍生物具有血膽甾醇過多作用(US-A-5011859)。另外，哌啶類和氮雜萘烷類具有潛在的血膽甾醇過少和/或抗真菌活性，其作用機制非常明確地被弄明并且角鯊烯環氧酶和/或2，3-環氧角鯊烯羊毛甾醇環化酶抑制劑，具體描述參見文獻(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5084461和EP-A-0468457)。
2，3-環氧角鯊烯羊毛甾醇環化酶抑制劑的例子有，二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苯衍生物(EP-A-0410359)和哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803)，它們具有抗真菌活性。另外，該酶在哺乳動物細胞中被萘烷，氮雜萘烷和1，2-二氫化茚衍生物抑制(WO 80/08450，J.Biol.Chemistry 254 11258-11263，Biochem，Pharmacology 37，1955-1964和JP64/003114)，該酶也可以被2-氮雜-2，3-二氫角鯊烯和2，3-環亞胺角鯊烯(Biochem.Pharmacology 34，2765-2777)，類角鯊烯(squalenoid)環氧化物乙烯醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988，461)和29-亞甲基-2，3-環氧角鯊烯(J.Amer.Chem.Soc.113，9673-9674)等抑制。
最后，作為羊毛甾醇-14α-脫甲基酶的抑制劑，也能夠提到具有抗高血脂作用的類固醇衍生物，并且它們同時影響酶HMG-CoA環原酶(US-A-504 1432，J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，US-A-5034548)。另外，該酶被吡咯類抗真菌劑(如N-取代咪唑和三唑等)抑制。這類藥物包括，例如，市售的抗真菌劑酮哌噁咪唑和氟哌噁咪唑。
下面通式Ⅰ所示的化合物是新型化合物。已經驚奇地發現它們是很有效的2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制劑(國際分類EC5.4.99.7)。
2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶在膽甾醇和麥角甾醇生物合成過程中催化一個關鍵的步驟，即2，3-環氧角鯊烯向羊毛甾醇的轉化，后者是在這一生物合成鏈式反應中第一個具有類固醇結構的化合物，與較早的生物合成步驟(如，HMG-CoA合成酶和HMG-CoA環原酶)的抑制劑相比，該酶的抑制劑期望有較高選擇性的優點，因為早期生物合成步驟的抑制導致甲瓦龍酸生物合成的下降，并且產生對甲瓦龍酸依賴性物質多萜醇，輔酶Q，和異戊烯基-t-RNA不利影響的結果(cf.J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
如果是在2，3-環氧角鯊烯轉化為羊毛甾醇以后再抑制生物合成步驟，將產生具有類固醇結構的中間產物在體內積聚的危險，并引發綜合的毒性效應。例如，崔帕雷諾(triparanol)是鏈甾醇還原酶抑制劑，說明了這一現象。它因為產生白內障，干皮病和脫發等副作用而不得不退出市場(引自J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
正象開始已提到的那樣，在文獻中偶而也有關于2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制劑的報道。但是，這些化合物的結構完全不同于本發明所述的化合物結構(下面所述的通式Ⅰ)。
本發明給出了一批抗血膽甾醇過多的物質，它們適用于治療和預防動脈粥樣硬化，并且與已知的活性化合物相比，它具較好的抗血膽甾醇過多活性和較大的選擇性，因此有較大的安全性。由于本發明中的這類化合物也能夠抑制真菌類生物中麥角甾醇的生物合成，因為它們作為2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制劑具有高活性，它們也適用于治療真菌類疾病。
本發明中所述的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴及其鹽具有通式Ⅰ所示結構。這些化合物的存在形式也可以是對映體，非對映體或者它們的混合物。
在通式Ⅰ中
n代表整數0或1m代表整數1或2P代表整數0或1A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-17亞烯基或C2-4亞炔基;
W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基;
R1至R6分別是氫原子，或者R1至R6中的一、二或三個基團是相同或不同的，代表直鏈或支鏈C1-4烷基，并且該烷基可以被羥基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以選擇性地被鹵素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基團都是氫原子，其中R1，R3和R5基團中的一、二或者全部三個基團也可以是苯基，并且該苯基可以選擇性地被一個烷基或鹵原子取代;
R7代表氫或鹵素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9為互不相關，各自是氫原子或烷基;
R10是氫原子，C3-6環烷基，或選擇性地被一個鹵素原子，支鏈或直鏈的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基團取代的苯基二個三氟甲基，二至五個鹵素原子或者一個鹵素原子和一個烷基，或者R10代表萘基或四氫萘基(可以選擇性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以選擇性地被一個鹵原子或烷基取代);
R11代表氫原子或烷基;
其中，如果X是磺酰基并且R10是氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非另加說明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3個碳原子，并且上述的各鹵素原子可以是氟，氯或溴原子。
較好的化合物以及它們的對映體、非對映體和鹽是那些具有通式Ⅰa的化合物
其中n代表整數0或1;
m代表整數1或2;
P代表整數0或1;
A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-4亞烯基，或C2-4亞炔基;
W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基團;
R1至R4都是氫原子或者其中的一個或二個基團互不相關地是直鏈或支鏈C1-4烷基，該基團可以被羥基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任選地被鹵原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基團都代表氫原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氫原子或甲基;
R7代表氫或鹵原子，或者是烷基或烷氧基;
R8代表氫原子或烷基;
R9代表氫原子;
R10代表氫原子，C3-6環烷基，苯基(可任選地被一個或兩個鹵原子，一個直鏈或支鏈C1-4烷基，或者一個三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被兩個三氟甲基或被一個鹵原子和一個甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五個氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任選地被氟原子取代)，或者R10代表四氫萘基或吡啶基，或噻吩基(可任選地被鹵原子取代);
R11代表氫原子和烷基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非特別說明，上述各烷基可以含有1-3個碳原子，并且上述的各鹵素原子可以是氟、氯或溴原子。
更好的化合物以及它們的對映體、非對映體和鹽是那些具有通式Ⅰa所示結構的化合物，其中
n代表整數0或1;
m代表整數1或2;
P代表整數0或1;
A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-4亞烯基;
W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;
X代表羰基或磺酰基;
Y代表氧原子或＞NR11基;
R1至R4都是氫原子，或者R1至R4中的一個或兩個基團互不相關地代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基團都是氫原子;
R5和R6，可以相同或不同，代表氫原子或甲基;
R7代表氫或鹵素原子，或甲基或甲氧基;
R8代表氫原子或甲基;
R9代表氫原子;
R10代表氫原子，C3-6環烷基，苯基(可任選地被一個或兩個鹵原子，或者五個氟原子，或一個烷基，或者1至2個三氟甲基，或者被一個鹵素原子和一個烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任選地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氫-2-萘基，吡啶基或4-聯苯基或噻吩基(可任選地被鹵素原子取代);
R11代表氫原子或甲基;
其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非特別說明，上述各烷基部分可以含有1至3個碳原子，并且上面所提到的各鹵素原子可以是氟或氯原子。
特別好的化合物以及它們的鹽是那些具有通式Ⅰa所示結構的化合物，并且其中n代表整數0或1;
m代表整數1;
P代表整數0或1;
A代表單鍵;
W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;
X代表羰基;
Y代表氧原子;
R1至R6都代表氫原子;
R7代表氫或鹵素原子或甲基;
R8和R9都代表氫原子;
R10代表在4位被一個氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或環己基。
尤其指下列化合物及其鹽(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氫-6H-噁嗪-2-基)亞芐基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(7)1-環己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶。
制備方法通式Ⅰ所示的化合物可以按照下面的方法制備a)通過通式Ⅱ
(其中，m、p、A、W1、W2、x和R7至R10與本文上面定義相同，R12代表C1-10烷基)所示的化合物與通式Ⅲ
(其中，n、Y和R1至R6與上文定義相同)所示的化合物進行反應。
該反應可以在適當的溶劑中進行，例如，醇(如甲醇，乙醇或丙醇)，醚(如乙醚，正丙醚，四氫呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，或者上述溶劑的混合物，任選地存在鹵化氫結合劑，如叔胺，碳酸鈉或碳酸鈣，反應溫度是0到100℃。該反應最好在20～80℃溫度下，在醇如甲醇或乙醇中進行。比較有利的是，通式Ⅱ所示的化合物以其鹽的形式應用，最好是鹽酸鹽，并且該反應在有無機的或有機的堿存在下進行，最好是在三級有機胺，如三乙胺或乙基二異丙基胺或過量的通式Ⅲ所示的化合物存在下進行。
b)為了制備通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定義與上文相同，并且W1和W2一起代表一個碳-碳鍵;
由通式Ⅳ
(其中，n、Y和R1至R8的定義與上文相同，并且R13代表C1-10烷基)所示的磷酸酯與通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10與上文定義相同)所示的化合物進行反應。
該反應在適當的溶劑中可以方便地進行，適用溶劑包括，例如，醚(如乙醚，正丙醚，四氫呋喃或二噁烷)，或烴(如苯，甲苯，正己烷或環己烷)，或者上述溶劑的混合物，但是最好的溶劑是四氫呋喃和正己烷的混合物或者是四氫呋喃和環己烷的混合物，在本反應中，首先用適當的堿(如正丁基鋰、苯基鋰、氨基鈉、氫化鈉或二異丙基氨基鋰)將通式Ⅳ所示的化合物轉化為對應的磷酸陰離子，反應溫度是-78℃～20℃，然后由該產物與通式Ⅴ所示的化合物進行反應，反應溫度是-78℃～100℃，但是最適溫度是-15～50℃。
如果通式Ⅳ所示的化合物中含有羥基，建議在進行該反應前先用適當的基團(如，甲硅烷基)將它保護起來，并且在反應完成之后再移去該保護基。適用的硅化試劑是，例如，三甲基氯硅烷。該保護基進行脫除的方法可以是，舉例來說，酸水解或用氟離子(如氟化銫或氟化四丁基銨)進行處理。
c)通過通式Ⅵ
(其中，n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定義與上文相同)所示的化合物與通式ⅦZ1-X-A-R10(Ⅶ)(其中，A、X和R10的定義與上文相同，Z1代表活性離去基，如鹵素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基(imidazolide))所示的化合物進行反應。
如果Z1是鹵素原子，該反應在適當的惰性溶劑中進行，如乙醚，甲苯，二氯甲烷等，反應溫度最好是-50℃～50℃，最好有鹵化氫結合劑存在，如三乙胺，碳酸鈉，或碳酸鈣。在本反應中，不僅可以選用通式Ⅵ所示的自由胺，也可以選用它們的鹽，可以在反應時用適當的堿(如三級有機胺)從該鹽中將目的胺釋放出來。
如果Z1代表咪唑烷基，該反應最好在二甲苯或四氫呋喃等惰性溶劑中進行，反應溫度在室溫和反應混合物的沸點之間。
如果通式Ⅵ所示的化合物含有羥基，可以將該反應進行修飾，如選用兩當量的通式Ⅶ所示化合物進行反應，等反應完全后，再水解掉與羥基形成的酯。
用此方法所形成的酯基的選擇性水解反應，較好的是在水溶性溶劑中進行堿水解，這些溶劑包括，例如，水，異丙醇/水，四氫呋喃/水，或二噁烷/水，所用的堿是強堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應溫度是0～100℃。
d)為了制備通式Ⅰ所示的化合物，并且其中n、m、P、X和R7至R9與上文定義相同，A代表單鍵或直鏈或支鏈C1-17-亞烷基，W1和W2都代表氫原子，Y代表氧原子或＞NR11基團(其中R11與上文定義相同)，R1至R6與上文定義相同(但是，烷硫基取代的直鏈或支鏈C1-14烷基除外)，R10與上文定義相同(但是選擇性地被鹵原子取代的噻吩基除外)，并且如果X代表磺酰基，R10代表氫原子，那么A不能是單鍵氫化通式Ⅰ′所示的化合物
其中n、m、P、X和R7到R9與上文定義相同，A′代表單鍵或直鏈或支鏈的C1-17-亞烷基，W1′和W2′一起代表一個碳-碳鍵，Y′代表氧原子或＞NR11基(其中R11與上文定義相同)，R1至R6與上文定義相同(但是，被烷硫基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基除外)，R10與上文定義相同(但是，可選擇性地被鹵素原子取代的噻吩基除外)，并且，如果X代表磺酰基，R10代表氫原子，那么A不能是單鍵。
該氫化反應在適當的溶劑中進行，適用溶劑包括醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)，酯(如乙酸乙酯)，醚(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)，或者它們的混合物，并且用催化劑活化的氫(例如在氫化催化劑，如Raney鎳，銠，鈀，鈀/炭，鉑或鉑/炭存在下的氫氣，并且氫氣的壓力是10～500psi，但是最好是50～100psi)進行氫化，氫化溫度是0～100℃，但是最好是室溫。
在上述氫化反應中，R1至R6和R10基團中的鹵素原子可任選地被氫原子取代。
e)制備通式Ⅰ所示化合物，其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10與上文定義相同，Y代表氧原子環化通式Ⅷ所示的化合物
其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10與上文定義相同。
該環化反應可以在適當溶劑中方便地進行，適用的溶劑包括，例如，乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二乙二醇二甲醚，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯或正己烷，或者上述溶劑的混合物，該反應在適當的脫水劑(如偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦的組合)或甲基-N-(三乙基氨基磺酰基)碳酸酯(Burgess試劑)存在下進行，反應溫度是0～150℃，最好是0～100℃。用Burgess試劑制備噁唑啉的方法已有文獻報道(Tetrahedron Letters 33，907-910)。進一步的環化方法參見文獻Tetrahedron Letters 33，2807-2810。
通過上述方法制備的通式Ⅰ所示的化合物可以用已知的方法進行分離和純化，如，結晶，蒸餾或層析。它們也可以按熟知的方法本身用有機或無機酸，轉化為它們的酸加成鹽。
就本發明中的通式Ⅰ所示的化合物而言，依賴于取代基R1至R6的不同，與這些基團相連接的碳原子可能以旋光體存在。本發明包括純的異構體和由不同異構體組成的混和物。
起始原料通式Ⅱ所示的起始化合物由通式Ⅸ
(其中，m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定義與上文相同，D代表氰基)所代表的化合物與通式R12OH(其中R12是C1-10烷基)的醇在氯化氫存在下進行反應得到。
而通式Ⅸ(其中D代表氰基或烷氧羰基)所代表的化合物可以由通式Ⅹ
(其中，R7和R8的定義與上文相同，R13代表C1-10烷基，D代表氰基或烷氧羰基)所示的磷酸酯與通式Ⅴ
(其中，m、P、A、X、R9和R10的定義與上文相同)所示的酮在堿存在下進行反應得到，適用的堿包括，例如，正丁基鋰，苯基鋰，氨基鈉，氫化鈉或二異丙基氨基鋰，并且如果條件適當，隨后將所得到的烯雙鍵氫化。
另外一種制備通式Ⅸ(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10與前文定義相同，D代表氰基或烷氧羰基)所示的化合物的方法，是用通式Ⅹ(其中R7、R8和R13的定義與上文相同，D代表烷氧羰基或氰基)所代表的磷酸酯與通式Ⅺ
(其中，m、P和R9的定義與前文相同)所示的酮進行反應。
然后將芐基脫除，例如用氯甲酸1-氯乙酯，得到的尿烷用甲醇斷裂，并最后與通式Ⅶ
(其中A、X和R10的定義與前文相同，Z1代表活性離去基，如鹵素原子，最好是氯原子，或咪唑烷基)所示的化合物進行反應。在需要的情況下可以將烯雙鍵進行氫化。
通式Ⅹ所示的磷酸酯可以由通式Ⅻ
(其中R7和R8的定義與前文相同，D代表氰基或烷氧羰基，Hal代表鹵素原子，例如氯或溴原子)所示的鹵化物和通式(R13O)3P所示的三烷基亞磷酸酯(其中R13的定義與前文相同)通過Arbusow反應制備得到。這種制備通式X(其中R8代表烷基)所示化合物的反應的一種比較好的改進方法是，首先制備R8是氫原子的通式Ⅹ所示化合物，然后將該產物與通式R8-Z2(其中R8代表前文所定義的烷基，Z2代表氯，溴或磺鹵素原子，或者是磺酰氧基)所示的烷化劑進行反應。
通式Ⅲ和通式Ⅻ所示的起始化合物是文獻已知的或者可以用已知的方法制備得到。
通式Ⅳ所示的磷酸酯可以由通式ⅩⅢ
(其中R7、R8和R12的定義與前文相同，R13代表C1-10烷基)所代表的磷酸酯與通式Ⅲ所示的化合物進行反應得到。
通式ⅩⅢ所示的磷酸酯可以由通式Ⅹ(其中D代表氰基)所示的磷酸酯與通式R12OH(其中R12的定義與前文相同)的醇在氯化氫存在下反應得到。
通式Ⅴ所示的化合物可以通過通式ⅩⅣ
(其中m、P和R9的定義與前文相同)所示的化合物與通式Ⅶ所示的化合物反應得到。
通式Ⅵ所示的起始化合物可以由通式Ⅳ所示的磷酸酯與通式ⅩⅤ
(其中m、P和R9的定義與前文相同，R14代表三苯基甲基或叔丁氧羰基)所示的化合物在強堿存在下反應得到，這些強堿包括，如正丁基鋰，苯基鋰，氨基鈉，氫化鈉或二異丙基氨基鋰，并且可任選地隨后將得到的烯雙鍵催化氫化，并用三氟乙酸脫除R14(定義同上)基團，如果是三苯基甲基化合物，這一保護基可以在氫解時同時脫除。
另外一種制備通式Ⅵ(其中P代表整數0，m代表整數1，R8代表氫原子，n、W1、W2、Y、R1至R7和R9的定義與前文相同)所示化合物的方法包括首先將通式ⅩⅥ
(其中R9的定義與上文相同)所示的化合物與通式ⅩⅦ
(其中R7的定義與前文相同)所示的醛進行縮合，同時脫除N-乙酰基，然后在氯化氫存在下與通式R12OH(其中R12代表C1-10烷基)所示的醇反應，并且將得到的中間體產物與通式Ⅲ
(其中n、Y和R1至R6的定義與前文相同)所示的化合物成環。然后還原酰胺基，例如用氫化鋰鋁，并且，如果有必要，將烯雙鍵氫化。
通式Ⅷ所示的起始化合物可以由通式Ⅸ(其中m、P、W1、W2、X、A和R7至R10的定義與前文相同，D代表烷氧羰基)所示的化合物開始，通過水解烷氧羰基，并首先將所得羧酸與N，N′-羰基二咪唑反應，然后與通式Ⅲ(其中n和R1至R6的定義與前文相同，Y代表氧原子)所示的化合物反應得到。
通式Ⅰ所示的化合物具有有益的生物特性。它們是膽甾醇生物合成的抑制劑，特別是2，3-環氧角鯊烯羊毛甾醇環化酶的抑制劑。由于它們的這種生物特性，它們特別適用于治療和預防高血脂，特別是血膽固醇過多，高血脂蛋白，血甘油三酯過多和由此引起的動脈粥樣硬化血管變化以及它們的后遺癥，如冠心病，大腦局部缺血，間歇性跛行和壞疽等。
為了治療這些疾病，可以單獨應用通式Ⅰ所示的化合物進行單一治療，也可以與其它的降膽甾醇或降脂藥一起使用，給藥方式最好是口服，也可任選地做成栓劑直腸給藥。在這種情況下可以選擇的組合成分是，例如-膽計酸結合樹脂，如cholestyramine，colestipol等-膽甾醇吸收抑制劑，如sitosterol和neomycin-膽甾醇生物合成阻斷劑，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如lovastatin，simvastatin，pravastatin等等)。
-角鯊烯環氧酶抑制劑，如，NB598及其類似物，以及-角鯊烯合成酶抑制劑，如，類異戊二烯(氧膦基甲基)磷酸酯類的代表物和spualestatin。
其它可用的組合成分還包括纖維素類(fibrate class)，如clofibrate bezafibrate，gemfibrozil等，和煙酸，及其衍生物和類似物，如acipimox和probucol。
另外，通式Ⅰ所示的化合物還適于治療與過量細胞增生有關的疾病。膽固醇是細胞組成的必要成分，并且在細胞增生(即細胞分裂)時必需有足夠的量存在。正如本文開始所說，HMG-CoA還原酶的抑制劑lovastatin(mevinolin型)能夠抑制平滑肌細胞增生，該實例表明可以通過抑制膽甾醇的生物合成來抑制細胞的增生。
最重要的與過量細胞增生有關的疾病實例是癌癥。細胞培養和體內實驗都已表明，由HMG-CoA還原酶抑制劑引起的血清膽甾醇量降低或膽甾醇生物合成受阻均可降低腫瘤的生長(Lancet 339，1154-1156)。因此，根據通式Ⅰ所示化合物的膽甾醇生物合成抑制活性，它們可以用來治療腫瘤。它們可以單獨使用，也可以與其它的已知方法聯用。
其它值得提出的是與過量的細胞增生有關的皮膚病，如牛皮癬，基細胞癌，鱗狀細胞癌，角化病和角質化障礙。此處所說的“牛皮癬”的特點是過量增生性炎癥皮膚病，它使皮膚的調節機制發生改變。具體地說，損傷的形成包括表皮增生，皮膚炎癥反應和調節分子(如淋巴因子和成炎因子)表達的一級和二級變化。牛皮癬性皮膚的形態學特點是表皮細胞增加的量，表皮增厚，炎癥細胞的非正常角質化滲入真皮層，以及多形核白細胞滲入表皮而產生基細胞循環增加。也存在著過量角化和角化不全的細胞。所說的“角化病”、“基細胞癌”、“鱗狀細胞癌”和“角質化障礙”等都是過量增生的皮膚病，患這些病時，皮膚細胞的增殖和分化調節機制受到干擾。
通式Ⅰ所示的化合物具有拮抗皮膚過量增生的活性，即是人角化細胞過量增生的抑制劑。因此，這些化合物適用于治療皮膚過量增生性疾病，如牛皮癬，基細胞瘤，角質化障礙和角化病。為了治療這些疾病，通式Ⅰ所示的化合物可以口服給藥或局部給藥，并且它們可以單獨使用，或者與已有的活性化合物聯合應用。
另外值得提出的實例是過多增生性血管障礙(如狹窄)和由外科原因引起的血管閉塞，如PTCA(經皮轉腔冠狀血管成形術)或分流手術，這些實例都是由平滑肌細胞增生引起。正如開始所說，這種細胞增生能夠被mevinolin型(如lovastatin)的HMG-CoA還原酶抑制劑抑制。因為通式Ⅰ所示化合物對膽甾醇生物合成的抑制效應，它們適用于治療和防預這些疾病，在這里它們即可以獨自應用，也可以與已知的活性化合物(如靜脈注射用肝素)聯用，最好是口服給藥。
通式Ⅰ所示化合物的另外一個可能的用途是預防和治療膽結石。膽石的形成是由于在膽汁液中膽甾醇的濃度超過了它在膽汁液中的最大溶解度，從而引起膽甾醇以膽石的形式沉淀。纖維素酯(fibrate class)類降血脂劑將導致經膽汁的中性類固醇的分泌增加，并且對膽石形成增加了敏感性。
與此相對照，膽甾醇生物合成抑制劑(如lovastatin或pravastatin)不會增加膽石的形成，但是能夠引起膽汁中膽甾醇濃度的下降，因此能夠降低所謂的結石生成指數，即一種衡量膽石形成可能性的指標。具體描述參見Gut 31 348-350和Z.Gastroenterol 29，242-245。
更進一步地說，文獻Gastroenterology 102 No.4，Pt.2，A 319描述了lovastatin在膽石溶解中的效能，特別是與烏索脫氧膽酸聯合應用。因此，根據它們的作用機制，通式Ⅰ所示的化合物在預防和治療膽結石方面有重要作用。它們自己單獨使用，也可以與已有的治療方法(例如與烏索脫氧膽酸或振動波碎石術)聯用，最好是口服給藥。
最后，通式Ⅰ所示的化合物適用于治療由致病的真菌引起的感染，如，白色念珠菌，黑曲霉菌，須瘡癬菌，青霉屬菌，分支孢子菌屬，等等。正如前文所述，真菌生物的甾醇生物合成的終產物不是膽固醇，而是麥角甾醇，它對真菌細胞膜的完整和功能都是必要的。因此，麥角甾醇生物合成的抑制會導致真菌生物生長障礙，并有可能使它們毀滅。
對于真菌病的治療，通式Ⅰ所示的化合物既可以口服也可局部給藥。它們即可以單獨使用也可以與已知的抗真菌活性化合物聯用，特別是那些在甾醇生物合成的其它階段起阻斷作用的化合物，如角鯊烯環氧物酶抑制劑terbinafine和naftifine，或者羊毛甾醇14α-脫甲基酶的吡咯類抑制劑(如ketoconazole和fluconazole)。
通式Ⅰ所示化合物另外還有可能在飼養家禽中的應用。文獻(FASEB Journal 4，A 533，Abstracts 1543)報道了給產蛋雞喂食HMG-CoA還原酶抑制劑lovastatin可以降低雞蛋中膽固醇的含量。低膽固醇雞蛋的生產是有價值的，因為可以在不改變飲食習慣的情況下，通過食用低膽固醇蛋而減少人體攝取膽固醇的量。因為通式Ⅰ所示化合物能抑制膽甾醇的生物合成，所以它們也可以用來喂養家禽而生產低膽固醇蛋，該化合物的給藥方法最好是作為食物添加劑。
通式Ⅰ所示化合物的生物活性可由下面的方法確定Ⅰ.測定14C-乙酸酯結合入毛地黃皂苷-沉淀性類固醇的抑制方法人肝細胞瘤細胞(HEP-G2)培養3天后，在無膽甾醇介質中刺激16小時，然后在這刺激狀態加入待試化合物(溶解于二甲基亞砜中，終濃度是0.1%)。再加入200μmol/l 2-14C乙酸酯，將該混合物在37℃保溫2小時。
分出這些細胞并將甾醇酯水解，萃取完畢后，用毛地黃皂苷沉淀甾醇。結合入毛地黃皂苷-沉淀性甾醇中的14C-乙酸酯的量可通過閃爍計數測得。
在待試物的濃度是10-7mol/l和10-8mol/l時，檢查了它們的抑制活性。作為舉例，下列通式Ⅰ所示的化合物A至AG在這些試驗濃度下的結果如下A＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]哌啶B＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氫-6H-噁嗪-2-基)亞芐基]哌啶C＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶D＝1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶E＝1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶F＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶G＝1-環己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶H＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶I＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶K＝1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]吡咯烷L＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶
M＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶N＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶O＝1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)-亞芐基]哌啶P＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)-芐基]哌啶Q＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶R＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶S＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶T＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶U＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羥甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶V＝4-[4-(S-4-芐基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶W＝1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基亞芐基]哌啶X＝1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶Y＝1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]哌啶Z＝4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶
AA＝1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AB＝1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AC＝1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AD＝1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AE＝1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AF＝1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶AG＝1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶下表給出了以上化合物抑制14C-乙酸酯結合的百分值
Mol/l 10-710-8A -81 -58B -77 -51C -90 -74D -88 -55E -81 -36F -84 -55G -80 -45H -86 -62I -89 -75K -90 -56L -83 -52M -76 -32N -86 -63O -45 -1P -14 -5Q -89 -44R -88 -57S -24 0T -57 -29U -60 -21V -29 -15W -77 -35X -84 -35Y -74 -51Z -45 -8AA -70 -25AB -18 -6AC -25 -16AD -85 -44AE -71 -22AF -63 -22AG -67 -30
正如上文所說，在文獻中偶而也報道2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制劑，但是，這些化合物的結構與本發明的通式Ⅰ所示化合物有很大差別。在結構上與通式Ⅰ所示化合物最接近的化合物報道在文獻EP0468457 A1。所以，為了進行比較，用上文所描述的測定方法檢驗了該文獻中實例1的抑制活性，發現在濃度為10-5mol/l和10-6mol/l時其抑制值是41%和13%，表明這些化合物明顯不及本發明所涉及的通式Ⅰ所示化合物。
Ⅱ.測定在老鼠口服給藥后有體內效應2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶的抑制會引起肝和血漿中2，3-環氧角鯊烯水平的增加。因此，在整個動物中所生成的2，3-環氧角鯊烯的量直接反應出在體內的活性作用。確定方法如下待試化合物懸浮在1.5%的甲基纖維素水溶液中，然后用胃管灌入Wistar雄鼠(體重160-190g)中，給藥5小時后，從靜脈叢中取出血樣。用Bligh和Dyer的方法(Canad.J.Biochem.Physiol.37，912，)。提取血漿，并用前置柱純化，然后用HPLC分析。用校準物質鑒定并定量所得色譜峰。選用內標物來檢驗結果的重復性。
檢查試驗的濃度是0.1和1.0mg/kg。作為舉例，下面給出了上文所述的化合物A至M的試驗結果在血漿(老鼠)中2，3-環氧角鯊烯的濃度(μg/ml)
mg/kg 0.1 1.0A 0.71 3.75B 0.46 3.14C 0.91 5.90D 0.78 3.35E 0.67 6.09F 0.00 2.00G 0.36 0.31H 1.70 9.15I 3.41 8.41K 0.0 4.14L 0.44 6.46M 0.78 6.53在試驗條件下，沒有檢出對照組動物中含有可測水平的2，3-環氧角鯊烯。
到目前為止，在文獻中還沒有一種2，3-環氧角鯊烯-羊毛甾醇環化酶抑制劑在整個動物中顯示出膽甾醇生物合成抑制活性。
Ⅲ.在正常血脂的金倉鼠中的脂降低用不含膽甾醇的倉鼠料隨意喂養雄性金倉鼠12天，待試化合物混合在食料中，其濃度是0.01～0.10%。在實驗期的最后，用標準的方法測定膽甾醇總量，HDL分數和VLDL+LDL分數，作為比較的對照組喂養不含待試化合物的食料。
用這種方法檢查了上述化合物A的降血脂活性，結果總結在下面的表中濃度 膽甾醇總量 VLDL+LDL HDL0.01% -19.8% -25.0% -12.4%0.03% -26.3% -31.2% -17.5%0.10% -25.8% -36.6% -13.9%
Ⅳ.測定在正常血脂的金倉鼠中的結石生成指數結石生成指數是一個對形成膽石的敏感性的指標，它定義為在現存的膽酸和磷脂濃度下膽甾醇的最大平衡溶解度和實際膽甾醇含量(mol%)的商。它可用Carey和Small的方法測定，參見文獻J.Clin.Investig.61 998-1026。結石生成指數越高，形成膽石的可能性越大。測定結石生成指數的方法如下將雄性金倉鼠用不含膽甾醇的食料隨意喂養20天，并將待試化合物摻和在食料中，其濃度為0.01～0.1%。在實驗期的最后，用標準的方法測定;血清中的膽甾醇總量、HDL分數和VLDL+LDL分數，以及膽汁中的膽汁酸，膽甾醇和磷脂。
用本方法對上述化合物A進行了檢測，并與對照組相比確定了結石生成指數下降的百分率。結果歸納在下表。
濃度 結石生成指數0.01% -24%0.03% -10%(n.s.)0.1% -28%n.s.＝不確切Ⅴ.細胞增生的抑制在無菌條件下將正常人的表皮角化細胞(NHEK)在角化細胞生長介質(Gibco)中培養，生長的空氣環境是濕潤的，并含5%CO2。將第三代細胞在密度是12，000細胞/毫升的條件下接種。
24小時后，向培養介質中加入待試物質，再過48小時后測定細胞的數量。將所得結果與對照組比較計算，表示為細胞數目的下降百分率。
用該方法對上文所述的化合物A的增生抑制作用進行了檢測，并與Simvastatin進行了比較，實驗所用濃度是10-6至10-10mol/l實驗結果歸納如下表10-610-710-810-910-10A -72% -73% -70% -48% -16%simvastatin -68% -51% -20% -21% -7%Ⅵ.抑制真菌活性的測定抑制真菌活性由系列稀釋試驗(微滴定體系)來測得，所用營養介質是Sabouraud肉湯培養基。接種物約是104至105CFU/ml(CFU＝集落形成單位);在26℃保溫2-4天。
通過實驗就可測得最低抑制濃度，即，不能產生可觀察到生長的最低濃度，和能使待試微生物的生長下降(與對照組比較)的最低濃度。
用本方法檢測了上面所述的化合物Ⅰ，結果見下表。
MIC 生長下降μg/ml μg/ml白色念珠菌 128 64Candida albicansATCC 10231深紅酵母菌 128 32Rhodotorula rubra 49Sacc.carlsbergensis 128 64ATCC 9080黑曲霉菌 >1024 128Asperqillus nigerATCC 16404須瘡癬菌 512TrichophytonmentagrophytesATCC 9129點青霉菌 128 64Penicillium notatumCBS 19746化合物A至I在有效劑量內沒有顯示出毒性，例如，在小鼠服藥(口服100mg/kg，每日一次)4天后，化合物A，H和I都沒有顯示毒性反應。
作為藥用，通式Ⅰ所示的化合物可以摻入常規的藥用劑形中，按本身已知的方式進行口服，直腸和局部給藥。
口服制劑包括，例如，片劑、包衣片劑和膠囊，而(對于直腸給藥來說)栓劑較好。對于一個體重是60千克的人來說，每天服用劑量是1～1200mg，但是最好是5～100mg。而且，每天的劑量最好分成1～3份。
如果是局部給藥，在該類化合物的給藥制劑中每天約含有1～1000mg活性組分，但最好是10～300mg。并且最好將每天的劑量分成1～3份。
局部給藥制劑包括凝膠，乳膏，洗液，軟膏，粉末，氣霧劑，以及其它的一些便于藥物應用于皮膚的制劑。在局部給藥時，每克制劑中所含活性化合物的量是1～50毫克，但是，最好是5～20毫克。除了應用于皮膚外，本發明的局部給藥制劑也可以用來治療適于局部給藥的分泌粘液膜。例如，該局部制劑可以用于口腔粘膜，低結腸，等等。
如果用來飼養家禽生產低膽甾醇蛋，可按照常規方法將通式Ⅰ所示活性化合物摻入適當的食料中喂養動物，即它本身作為一種添加劑。活性化合物在最終食料中的含量一般是0.01～1%，但最好是0.05～0.5%。
活性化合物可以添加入類似的食料中。除了這種活性化合物外，并且通常是常規的維生素/礦物質混合的也除外，根據本發明，產蛋母雞的食料中可以含有，例如，玉米，大豆粉，食用肉，料用脂肪和豆油。可以將一種上文所述通式Ⅰ所示化合物摻入這種飼料中，作為活性化合物，其濃度是0.01～1%，但是最好是0.05～0.5%。
下面的實例更詳細地描述了本發明。所給出的Rf值由現成的薄板(購自E.Merk，Darmstadt)測得，即a)氧化鋁 F-254(E型)
b)硅膠 60 F-254制備起始原料的實例實例A4-氰基芐基磷酸二乙酯98克4-(溴甲基)苯基氰和300ml亞磷酸三乙酯在140℃加熱至反應引發。然后將混合物在150-160℃的油浴中加熱回流2小時，蒸餾除去生成的乙基溴，再將混合物150℃加熱1小時，然后真空蒸除亞磷酸三乙酯。冰浴中，用250ml環己烷處理殘余物，抽濾出所形成的結晶并用150ml環己烷洗滌。得標題化合物125.6g(理論值的99.2%)，熔點41.5～43℃。
用同樣方法制得下列化合物a)3-氰基芐基磷酸二乙酯原料是3-(溴甲基)苯基氰和亞磷酸三乙酯，得到無色油狀產物。
b)4-甲氧羰基-3-甲基芐基磷酸二乙酯原料是4-甲氧羰基-3-甲基芐基溴(J.Med.Chem.33，2437-2451)和亞磷酸三乙酯，得到無色油狀物。
c)2-氟-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯原料是2-氟-4-甲氧羰基芐基溴(在四氯化碳中，由3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在過氧化苯甲酰存在下用1000瓦鎢燈照射反應得到)和亞磷酸三乙酯，產物是無色油狀物。
d)2-溴-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯原料是2-溴-4-甲氧羰基芐基溴(在四氯化碳中，由3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在過氧化苯甲酰存在下用1000瓦鎢燈照射反應得到)和亞磷酸三乙酯，產物是無色油狀物。
e)2-甲氧基-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯原料是2-甲氧基-4-甲基芐基溴(在四氯化碳中，由3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯和溴在過氧化苯甲酰存在下用1000瓦鎢燈照射反應得到)和亞磷酸三乙酯，產物是無色油狀物。
實例B1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯向在60ml四氫呋喃中的7.5g 4-氰基芐基磷酸二乙酯，于-50℃和攪拌下，滴加入18.7ml 1.6M的正丁基鋰的正己烷溶液，然后將混合物在-40℃攪拌25分鐘，于-40℃再向其中滴加入4.7g碘甲烷的四氫呋喃(20ml)溶液。室溫攪拌過夜后，將混合物蒸干，殘余物用乙酸乙酯處理，并用水洗滌，有機層干燥并蒸干。用硅膠柱層析純化(石油醚/2-丙醇＝6∶1到2∶1 V/V(體積/體積))，得到標題化合物5.7g，為一無色油狀物。
Rf值0.52(硅膠，石油醚/2-丙醇＝3∶1，V/V)。
實例CN-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮向80.6g粉末狀4-哌啶酮鹽酸鹽水合物在1升四氫呋喃中的懸浮液中，在攪拌下依次加入87.5g 4-氯苯甲酰氯和276g碳酸鉀的水溶液(溶于552ml水中，并冷卻至5℃)。混合物再在室溫攪拌45分鐘。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，干燥并蒸干，殘余物溶于乙酸乙酯，所得溶液用石油醚處理，得到88.6g標題化合物，溶點是61～63℃。
下列化合物可用類似方法制備a)N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮原料是4-哌啶酮鹽酸鹽水合物和4-氯苯磺酰基氯。熔點158-160℃。
b)N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮原料是4-甲基苯甲酰氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物。無色樹脂狀。
c)N-(4-二氫肉桂酰)-4-哌啶酮原料是4-二氫肉桂酰氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物。無色結晶。
d)N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮原料是4-氯肉桂酰氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物，無色樹脂狀物。
e)N-己酰基-4-哌啶酮原料是己酰氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物，無色油狀物。
f)N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮原料是三甲基乙酰氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物，無色結晶。
g)N-環己烷羰基-4-哌啶酮原料是環己烷羰基氯和4-哌啶酮鹽酸鹽水合物。無色結晶。
實例D1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶將7.6g 4-氰基芐基磷酸二乙酯的50ml四氫呋喃溶液，在-50℃滴加入二異丙基氨基鋰的溶液中(由3.34g二異丙基胺的四氫呋喃(20ml)溶液和19ml 1.6M的正丁基鋰的正己烷溶液制備得到)在這溫度攪拌20分鐘后，向其中滴加入7.13g N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮溶液。將混合物升至室溫，攪拌2小時后倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取，有機層干燥并蒸干，用乙酸乙酯重結晶后，得到7.6g標題化合物，熔點134-135.5℃。
用類似的方法制得下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亞芐基)哌啶原料是3-氰基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮，無色泡狀物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶原料是4-氰基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯磺酰基)-4-哌啶酮。熔點129-130℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亞芐基)哌啶原料是1-(4-氰基苯基)乙基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮熔點134℃。
d)1-芐基-3-(4-氰基亞芐基)哌啶原料是4-氰基芐基磷酸二乙酯和N-芐基-3-哌啶酮。
熔點113℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基-亞芐基)哌啶原料是4-甲氧羰基-3-甲基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔點142-144℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-氟-4-甲氧羰基亞芐基)哌啶原料是2-氟-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔點110-112℃。
g)4-(2-溴-4-甲氧羰基亞芐基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是2-溴-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔點140-142℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基-4-甲氧羰基亞芐基)哌啶原料是2-甲氧基-4-甲氧羰基芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮。無色油狀物。
實例E1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基亞芐基)哌啶向2.9g 1-芐基-3-(4-氰基亞芐基)哌啶的20ml二氯甲烷溶液中，在0℃滴加入1.8g氯甲酸1-氯乙酯的5ml二氯甲烷溶液，所得混合物在0℃攪拌30分鐘。在室溫攪拌20分鐘后，蒸干，殘余物用20ml甲醇處理，并將混合物加熱回流30分鐘，蒸干反應液，殘余物用100ml乙酸乙酯研磨，抽濾，得1.9g 3-(4-氰基亞芐基)哌啶鹽酸鹽，為一無色粉末。
將該產物和2.1g三乙基胺溶解在15ml二氯甲烷中，然后在室溫向其中滴加入1.75g 4-氯苯甲酰氯的5ml二氯甲烷溶液。室溫攪拌30分鐘后，加入100ml二氯甲烷，混合物用水振搖萃取兩次，有機層用無水硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物用柱層析純化(硅膠，乙酸乙酯)，得標題化合物1.8g，為一無色結晶，熔點＞210℃。
實例F1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基芐基)哌啶8.4g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶在400ml甲苯中，加入2g鈀黑，室溫氫化(5巴)15分鐘。加入1g鈀黑后，混合物再氫化2.5小時，再加入1g催化劑并且混合物再氫化1小時。得到7.9g(理論值的93.3%)標題化合物，為一無色粉末，熔點是137-139℃。
實例G1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽向10.8g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶在70ml無水乙醇中的懸浮液中，冰冷下引入40.7g氯化氫。室溫攪拌16小時后，浴溫30℃蒸發溶劑，殘余物再溶于35ml乙醇，再將溶液蒸干。殘余物用乙酸乙酯研磨。得到13.2g標題化合物，為一無色粉末。
用類似方法得到下列化合物a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氰基亞芐基)哌啶和甲醇，無色樹脂狀物。
b)1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶和甲醇。無色樹脂狀物。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基-α-甲基亞芐基)哌啶鹽酸鹽原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基-α-甲基亞芐基)哌啶和乙醇。無色泡狀物。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基亞芐基)哌啶。無色結晶。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-氰基芐基)哌啶。
熔點236℃。
實例H4-乙氧基亞氨基芐基磷酸二乙酯鹽酸鹽5.6g 4-氰基芐基磷酸二乙酯和24g氯化氫的35ml無水乙醇溶液，室溫攪拌17小時。然后反應液蒸干，殘余物再加乙醇溶解并濃縮至干，如經重復一次。得無色結晶，可以不經純化直接進行下步反應。
實例I4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯將實例H中所得產物溶于50ml乙醇中，向其中加入1.8g乙醇胺和4.1g三乙胺后，反應液加熱回流2小時，然后在50℃蒸發至干，并將殘余物溶于100ml乙酸乙酯。該溶液用水洗3次，干燥并蒸發至干，得到4.2g標題化合物，熔點是65℃。
實例K4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-三苯甲游基哌啶將6.25ml 1.6M的正丁基鋰的己烷溶液在-60℃滴入2.97g 4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯中，攪拌20分鐘后，再在-60℃向其中滴入3.4g N-三苯甲游基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮鹽酸鹽水合物和三苯甲游基氯制備得到)的20ml四氫呋喃溶液。所得混合物在-60℃攪拌25分鐘。再將反應液升至室溫并在此溫度攪拌1.5小時。然后將反應液于攪拌下倒入150ml冰水中，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次，有機層干燥并濃縮，殘余物用硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)，得1.7g標題化合物，熔點是110-115℃。
用類似的方法制備得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-三苯甲游基六氫吖庚因原料是4-(2-噁唑啉-2-基)-芐基磷酸二乙酯和1-三苯甲游基六氫吖庚因-4-酮(由六氫吖庚因-4-酮和三苯甲游基氯制備得到)。無色泡狀物。
Rf值0.40(硅膠石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)b)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(由4-哌啶酮鹽酸鹽水合物和焦碳酸二叔丁酯制備得到)。
熔點74℃。
實例L1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-哌啶2.4g(7mmol)1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶溶于70ml無水乙醇和20ml乙酸乙酯中，在2.5g鈀/碳(10%)存在下室溫催化氫化20分鐘(氫氣壓力是50psi)。抽濾除去催去劑，濾液濃縮至干，殘作物可以不經純化直接進行下步反應。
實例M4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶1.0g 4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]-1-三苯甲基-哌啶在20ml二氯甲烷中的溶液，在-10℃用2ml三氟乙酸緩慢處理，-10℃攪拌1小時后，反應混合物倒入150ml冰水中并立即用6N氫氧化鈉水溶液調PH為11.5。該溶液攪拌10分鐘后，用150ml乙醚萃取兩次，合并有機層，水洗，干燥并濃縮，殘余物用氧化鋁柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝40∶1，V/V)。得340mg標題化合物，熔點126℃。
用類似方法制備得到下列化合物a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]六氫吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-三苯甲游基六氫吖庚因和三氟乙酸。
熔點46℃開始軟化。
b)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和三氟乙酸。
熔點110℃。
實例N3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]吡咯烷5.0g N-乙酰基-2-吡咯烷酮和5.17g 4-氰基苯甲醛在50ml四氫呋喃中的溶液，在5℃-10℃被滴加入5.36g氫化鈉(保存在油中，含量55%)的50ml四氫呋喃懸浮液中，所得混合物0℃攪拌1小時。加入一些甲醇除去過量的氫化鈉，然后將反應混合物倒入冰中并用冰乙酸中和。抽濾出沉淀，并溶于二氯甲烷和甲醇混合物中，干燥并濃縮，殘余物用乙醚研磨，抽濾，得到1.4g 3-(4-氰基亞芐基)-2-吡咯烷酮，是一無色粉末，熔點260℃。
該產物1.36g懸浮于30ml甲醇中，在冰冷條件下引入約10g氯化氫，然后混合物室溫攪拌20小時，并在室溫放置2天，蒸干后，殘余物用40ml乙醇溶解，并向其中加入0.68g乙醇胺和1.52g三乙胺，所得混合物加熱回流2小時，然后蒸干。殘余物用水/乙酸乙酯混合物研磨，然后抽濾出所得沉淀，干燥，得到1.5g 3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-2-吡咯烷酮，熔點258-262℃。
向該產物0.49g在10ml四氫呋喃中的溶液中，加入152mg氫化鋰鋁，所得混合物室溫攪拌2小時。加入0.3ml水后，再將混合物室溫攪拌半小時，抽濾出所得沉淀，得到標題化合物，可以作為溶液直接進行下步反應。
實例O1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羥基乙氨基羰基)亞芐基]哌啶9.0g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-甲氧羰基亞芐基)哌啶在150ml甲醇中的溶液中，用4.0g氫氧化鉀(84%)的100ml水溶液處理，所得混合物室溫攪拌過夜。蒸除甲醇，殘余物在冷卻條件下與水混合，并用稀鹽酸酸化，過濾出所得沉淀，水洗并真空干燥，得到8.6g(理論值的95%)4-(4-羧基-2-氟亞芐基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶，熔點170-173℃。
將該產物2.0g和0.88g N，N′-羰基二咪唑在50ml二甲苯中的溶液，在60℃加熱1小時，然后加入0.32g乙醇胺，混合物在160℃浴溫下加熱3小時。蒸發溶劑后，殘余物與水混合，用二氯甲烷萃取3次，有機層干燥并蒸干，殘余物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5，V/V)，得到0.4g標題化合物，為一無色油狀物。
Rf值0.25(硅膠乙酸乙酯/甲醇＝10∶0.5 V/V)。
下列化合物用類似方法制得a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羥基乙氨基羰基)-3-甲基亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基-3-甲基亞芐基)哌啶和乙醇胺。無色油狀物。
Rf值0.2(硅膠乙酸乙酯/石油醚/甲醇＝10∶5∶1，V/V/V)。
起始酯的水解在沸點溫度進行。
b)4-[2-溴-4-(2-羥基乙氨基羰基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-(2-溴-4-甲氧羰基亞芐基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。
熔點90-92℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羥基乙氨基羰基)-2-甲氧基亞芐基]哌啶原料是4-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基亞芐基)-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和乙醇胺。無色油狀物。
最終產物的制備實例實例11-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶將13.2g(0.0315mol) 1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽懸浮于59ml無水乙醇中，加入2.64g(0.042mol)乙醇胺和6.5g(0.063mol)三乙胺后，混合物加熱回流1.5小時，冰浴冷卻后，抽濾出沉淀物，并用乙醇洗滌，得到10.4g(理論值的88.6%)的標題化合物，熔點181-183℃。
1H-NMR譜(200MHz，CDCl3);ppm級信號2.3-2.6(m，4H)，3.3-3.9(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(s，4H)，7.9(d，2H)標題化合物的鹽酸鹽在冷的乙醇中用鹽酸的醚溶液制備得到。它在69-71℃開始軟化，并在80-81℃放出氣體再次成為固體。
下列化合物用類似方法制備得到a)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和乙醇胺。
熔點191.5-192.5℃。
b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氫-6H-噁嗪-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基]哌啶鹽酸鹽和3-氨基丙醇。
熔點159-160℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)-哌啶鹽酸鹽和2-氨基-2-甲基丙醇。
熔點145-146℃。
d)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和半胱胺。
熔點162-163℃。
e)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基]哌啶鹽酸鹽和R-1-氨基-2-丙醇。
熔點104-106℃。
f)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和S-1-氨基-2-丙醇。
熔點107-108℃。
g)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和乙醇胺。
熔點90-92℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5，5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和2-羥基-2-甲基丙胺。
熔點145-146℃。
i)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和乙二胺。
熔點222-224℃。
j)1-(4-氯苯磺酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-甲氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和N-甲基乙二胺。無色泡狀物。
Rf值0.24(氧化鋁;乙酸乙酯)。
k)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)-哌啶鹽酸鹽和L-丙氨醇。
熔點143℃。
l)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)-哌啶鹽酸鹽和D-丙氨醇。
熔點143℃。
m)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和2-氨基-1-苯基乙醇。
熔點147℃。
n)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(5-二乙基氨基甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和1-氨基-3-二乙氨基-2-丙醇。
熔點91℃。
o)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-羥基甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和DL-絲氨醇。
熔點137℃。
p)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-α-甲基-亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基-α-甲基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和乙醇胺。
熔點192℃。
q)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-苯基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶和R-2-氨基-2-苯基乙醇。
熔點130℃。
r)4-[4-(R-4-芐基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶和R-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔點142℃。
s)4-[4-(S-4-芐基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶和S-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
熔點142-143℃。
t)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-(4-氯芐基)-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)-哌啶和4-氯苯基-丙氨醇。
熔點127℃。
u)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((2-甲硫基乙基))-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶和L-甲硫氨醇。
熔點95-96℃。
v)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4-((1-甲基-S-丙醇))-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶和S-異亮氨醇。
熔點101℃。
w)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-咪唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和乙二胺。
熔點155-157℃。
x)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽和L-丙氨醇。
熔點92-95℃。
y)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(N-甲基-2-咪唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽和N-甲基乙二胺。
熔點163-167℃。
z)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(S-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基亞芐基)哌啶鹽酸鹽和S-1-氨基-2-丙醇。
熔點98-100℃。
aa)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-5-甲基-2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽和R-1-氨基-2-丙醇。
熔點99-101℃。
ab)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噻唑啉-2-基)芐基]-哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽和半胱胺。
熔點106-108℃。
ac)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氫-6H-噁嗪-2-基)芐基]哌啶原料1-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-乙氧基亞氨基芐基)哌啶鹽酸鹽和3-氨基丙醇。
熔點106-108℃。
ad)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-乙氧基亞氨基亞芳基)哌啶鹽酸鹽和乙醇胺。
熔點151℃。
實例21-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶向6g(0.02mol)4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯在80ml四氫呋喃中的溶液中，在-50℃滴加入12.5ml(0.021mol)1.6M的正丁基鋰的正己烷溶液。所得深紅色溶液在-55℃攪拌25分鐘，然后滴加入4.7g(0.02mol)N-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮的20ml四氫呋喃溶液。反應混合物在室溫攪拌5小時，然后在攪拌下倒入300ml水中，再20分鐘后，抽濾出所得沉淀，并用乙醇重結晶，得到3.2g(理論值的42%)標題化合物(與上文實例1中的產物相同)。
下列化合物按照類似的方法制備得到a)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶酮。
熔點169-171℃。
b)1-(二氫肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-二氫肉桂酰基-4-哌啶酮。
熔點98-100℃。
c)1-(4-氯肉桂酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-(4-氯肉桂酰基)-4-哌啶酮。
Rf值0.86(氧化鋁;乙酸乙酯)。
d)1-己酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-己酰基-4-哌啶酮。
熔點98-100℃。
e)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-三甲基乙酰基哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-三甲基乙酰基-4-哌啶酮。
熔點163-165℃。
f)1-環己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-(2-噁唑啉-2-基)芐基磷酸二乙酯和N-環己烷羰基-4-哌啶酮。
熔點163-164℃。
實例34-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶120mg(0.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和75mg(0.75mmol)三乙胺的3ml乙酸乙酯溶液和2ml二氯甲烷的溶液，冷卻至-5至-10℃，并向該溶液中加入104.3mg(0.5mmol)4-三氟甲基苯甲酰氯。所得混合物室溫攪拌1.5小時，用乙酸乙酯稀釋，依次用水、2N氫氧化鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到115mg(理論值的56%)標題化合物，熔點142℃。
1H-NMR 譜(200MHz，CDCl3);ppm級信號2.3-2.7(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.05(t，3H)，4.4(t，3H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，7.55(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，2H)。
下列化合物按照類似方法制備得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-硬脂酰-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和硬脂酰氯。
熔點72℃。
b)1-環丙基羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和環丙烷羰基氯。
熔點117℃。
c)1-[4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-氯-3-甲基苯甲酰氯。
熔點145℃。
d)1-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3，4-二氯苯基乙酰氯。
熔點132℃。
e)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔點146℃。
f)1-(5-氯-2-噻吩酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和5-氯噻吩羰基氯。
熔點145℃。
g)1-(2-萘基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和2-萘乙酰氯。
熔點133℃。
h)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]六氫吖庚因原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]六氫吖庚因和4-氯苯甲酰氯。粘性油狀物。
Rf值0.42(氧化鋁;石油醚/乙酸乙酯＝1∶1，V/V)。
i)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-氯苯甲酰氯。
熔點140℃。
j)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔點146-149℃。
k)1-(3，4-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3，4-二氟苯甲酰氯。
熔點133-135℃。
l)1-(3，5-雙-三氟甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3，5-雙-三氟甲基苯甲酰氯。
熔點137℃。
m)1-(4-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔點166℃。
n)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和2-萘羰基氯熔點167℃。
o)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和2-三氟甲基苯甲酰基氯。
熔點128℃。
p)1-(3，4-二氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3，4-二氯苯甲酰氯熔點159℃。
q)1-(4-氟-1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-氟萘羰基氯熔點先是132℃，中間固化后157℃。
r)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(五氟苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和五氟苯甲酰基氯熔點212℃。
s)1-苯甲酰基-4-[4-(噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和苯甲酰氯。
熔點136℃。
t)1-(4-甲基磺酰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-甲基磺酰基苯甲酰氯。
熔點191℃。
u)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。
熔點193℃。
v)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(3-三氟甲基苯甲酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3-三氟甲基苯甲酰氯。
熔點99℃。
w)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。
熔點116℃。
x)1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-甲氧基苯甲酰氯。
熔點153℃。
y)1-(2，5-二氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和2，5-二氟苯甲酰氯。
熔點137℃。
z)1-(4-溴苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-溴苯甲酰氯。熔點199℃。
aa)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基羰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和1，2，3，4-四氫-2-萘羰基氯。
熔點151℃。
ab)1-(4-硝基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-硝基苯甲酰氯。
熔點192℃。
ac)1-(4-氯苯基乙酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶和4-氯苯基乙酰氯。
熔點107℃。
ad)1-苯甲酰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和苯甲酰氯。
熔點78-80℃。
ae)1-(2-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和2-氯苯甲酰氯。
熔點105-108℃。
af)1-(3-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和3-氯苯甲酰氯。樹脂狀物。
Rf值0.6(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝10∶2，V/V)。
ag)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-氟苯甲酰氯。
熔點111-113℃。
ah)1-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶。
原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-叔丁基苯甲酰氯。樹脂狀物。
Rf值0.3(硅膠，乙酸乙酯)ai)1-(4-聯苯基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-芐基]哌啶和4-聯苯基羰基氯。
熔點158-160℃。
aj)1-(2-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和2-萘羰基氯。
熔點100-105℃。
ak)1-(1-萘基羰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和1-萘羰基氯。
熔點70-73℃。
al)1-(4-氯苯基磺酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-氯苯基磺酰氯。
熔點155-157℃。
am)1-(4-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-甲基苯甲酰氯。
熔點143-145℃。
an)4-(2-氰基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和4-氰基苯甲酰氯。
熔點148-145℃。
ao)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-1-(4-吡啶酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶和異煙酰氯。
熔點148-150℃。
ap)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]吡咯烷原料是3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]吡咯烷和4-氯苯甲酰氯。
Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝24∶1，V/V)。
實例44-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-戊酰基)哌啶向200mg(2mmol)4-戊酸在2ml四氫呋喃中的溶液中，室溫條件下加入356mg(2.2mmol)N，N′-羰基二咪唑的3ml四氫呋喃溶液。所得混合物40℃攪拌1小時。然后加入363mg(1.5mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶，混合物在40℃攪拌2小時，蒸干反應液，殘余物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到320mg(理論值的66%)標題化合物，熔點118℃。
1H NMR 譜(200MHz，CDCl3)，ppm級信號2.0(s，1H)，2.3-2.7(m，8H)，3.4-3.8(m，4H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，6.4(s，1H)，7.2(d，2H)，2.9(d，2H)。
下列化合物用類似方法得到a)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-苯基-3-丁烯酰基)哌啶原料是4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶，4-苯基-3-丁烯酸和N，N′-羰基二咪唑。
熔點139℃。
實例54-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶
441mg(1mmol)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶，在0.5g鈀/碳(10%)存在下，于10ml無水乙醇和2.5ml乙酸乙酯中，氫化(室溫，氫氣壓力50psi)30分鐘。然后抽濾除去催化劑，50℃浴溫下減壓蒸干濾液，殘余物用柱層析純化(硅膠;乙酸乙酯)。得200mg(理論值的48%)標題化合物，熔點115℃。
1H-NMR 譜(200MHz，CDCl3);ppm級信號1.0-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，3H)，2.6(d，2H)，2.7-3.1(m，2H)，3.6(m，1H)，4.05(t，2H)，4.4(t，2H)，4.7(m，1H)，7.15(d，2H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.85(d，2H)。
下列化合物按照類似方法制備得到。
a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(R-4-甲基-2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶。無色樹脂狀物。
Rf值0.37(硅膠;乙酸乙酯)b)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶。
熔點136-138℃。
c)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶。無色樹脂狀物。
Rf值0.5(硅膠;乙酸乙酯)
實例61-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基)]哌啶0.4g(0.95mmol)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-羥乙基氨基羰基)亞芐基]哌啶 在20ml四氫呋喃中的溶液，在沸點溫度和45分鐘內，用0.3g(1.1mmol) N-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess試劑)分批處理，混合物再加熱2小時并蒸干，殘余物與水混合并用二氯甲烷萃取三次，萃取液用無水硫酸鈉干燥并蒸干，殘余物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚＝10∶4，V/V)，得0.105g(理論值的26%)標題化合物，熔點158-160℃。
1H-NMR譜(200MHz，DMSO-d6);ppm級信號2.4(m，4H)，3.4-3.7(m，4H)，3.95(t，2H)，4.4(t，2H)，6.38(s，1H)，7.3-7.7(m，7H)。
下列化合物按照類們方法制備a)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-羥乙基氨基羰基)-3-甲基亞芐基]哌啶和Burgess試劑。
熔點88-89℃。
b)4-[2-溴-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶原料是4-[2-溴-4-(2-羥乙基氨基羰基)亞芐基]-1-(4-氯苯甲酰基)哌啶和Burgess試劑。
熔點185-187℃c)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-甲氧基-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶原料是1-[4-氯苯甲酰基]-4-[4-(2-羥乙基氨基羰基)-2-甲氧基亞芐基]哌啶和Burgess試劑。
熔點150-152℃下面通過一些實例描述了藥物組合物的制備方法實例Ⅰ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基亞芐基]哌啶的片劑組成每片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg馬鈴薯淀粉 65.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備過程用馬鈴薯淀粉在加熱條件下做成10%濃度的膠漿，然后該膠漿與活性化合物、乳糖和剩余的淀粉混合，并過篩(1.5mm 孔寬)成粒，所得顆粒在45℃干燥，再次過上述網篩，與硬脂酸鎂混合后壓成藥片。
藥片重220mg
沖模直徑9mm實例Ⅱ含5mg1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶的包衣藥片按照已知的方法將實例Ⅰ中制得的藥片用主要成分是糖和滑石的外膜包裹起來，并將制得的包衣藥片用蜂蠟上光。
包衣藥片重300mg實例Ⅲ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶的栓劑組成每一個栓劑包含活性化合物 5.0mg栓劑材料(如Witepsol W 45) 1695.0mg1700.0mg制備過程將精細研磨的活性物質懸浮于熔溶的栓劑材料(已冷卻至40℃)中，在37℃時將該材料傾倒入略微預冷的栓劑模子中。
栓劑重1.7g實例Ⅳ含有5mg N-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基)]哌啶的膠囊組成每個膠囊包含活性物質 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 82.0mg硬脂酸鎂 1.0mg170.0mg制備過程將所得粉狀混合物充分混合并用膠囊填充機填入3號硬質明膠膠囊中，隨后檢查最終重量。
實例Ⅴ含有5mg 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶的藥片組成每個藥片含有活性化合物 5.0mg乳糖 148.0mg馬鈴薯淀粉 65.0mg硬脂酸鎂 2.0mg220.0mg制備過程用馬鈴薯淀粉加熱做成10%濃度的膠漿，該膠漿與活性化合物、乳糖和剩余的馬鈴薯淀粉混合，并經過孔寬是1.5mm的網篩顆粒化。所得顆粒在45℃干燥，再次過上述網篩，并與硬脂酸鎂混合壓成藥片。
藥片重 220mg沖模直徑 9mm實例Ⅵ用于局部給藥的含有1g 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶乳劑通式Ⅰ所示化合物用于局部給藥的制劑可以具有下列成分1.活性化合物 1.0g2.十八烷醇 4.0g3.十六烷醇 4.0g4.礦物油 3.0g5.多乙氧基醚60 4.5g6.脫水山梨醇硬脂酸酯 4.5g7.丙二醇 10.0g8.羥苯甲酸甲酯 0.18g9.羥苯甲酸丙酯 0.02g10.水 適量至100.00g將組成成分2-6加熱至80℃使所有成分熔化，然后將成分1溶于油相。成分7和10加熱至90℃，并將成分8和9溶解在所得的水相中。然后將水相倒入油相中并快速攪拌以便得到乳化液。然后將混合物慢慢冷至50℃以使乳液固化。將制劑繼續攪拌冷卻至室溫。
下面的實例描述了制備產蛋雞飼料的方法實例Ⅶ含有活性化合物 1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)-亞芐基]-哌啶的產蛋雞飼料玉米 633g/kg大豆粉 260g/kg食用肉 40g/kg飼料脂肪 25g/kg大豆油 17g/kg磷酸氫二鈣 12g/kg碳酸鈣 6g/kg維生素/礦物質混合物 5g/kg活性化合物 2g/kg按照所列出的量將這些成分充分混合后，就制得1kg飼料。
權利要求
1.通式Ⅰ的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴及其對映體、非對映體和鹽，其中
n代表整數0或1m代表整數1或2p代表整數0或1A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-17亞烯基或C2-4亞炔基；W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵；X代表羰基或磺酰基；Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基；R1至R6分別是氫原子，或者R1至R6中的一、二或三個基團是相同或不同的，代表直鏈或支鏈C1-4烷基，并且該烷基可以被羥基，烷氧基，烷硫基或二烷基氨基取代，或者被苯基(可以選擇性地被鹵素原子或烷基取代)取代，或者代表烷氧羰基，并且剩余的R1至R6中的基團都是氫原子，其中R1，R3和R5基團中的一、二或者全部三個基團也可以是苯基，并且該苯基可以選擇性地被一個烷基或鹵原子取代；R7代表氫或鹵素原子，或者烷基或烷氧基，R8和R9為互不相關，各自是氫原子或烷基；R10是氫原子，C3-6環烷基，或選擇性地被一個鹵素原子，支鏈或直鏈的C1-4烷基，或三氟甲基，烷氧基，氰基，硝基，烷基磺酰基或苯基取代的苯基，或者R10代表被下面基團取代的苯基二個三氟甲基，二至五個鹵素原子或者一個鹵素原子和一個烷基，或者R10代表萘基或四氫萘基(可以選擇性地被氟原子取代)，或者R10代表吡啶基或噻吩基(可以選擇性地被一個鹵原子或烷基取代)；R11代表氫原子或烷基；其中，如果X是磺酰基并且R10是氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非另加說明，上述的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基磺酰基都可以含有1～3個碳原子，并且上述的各鹵素原子可以是氟，氯或溴原子。
2.權利要求1的通式Ⅰa的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴及其對映體、非對映體和鹽，其中
n代表整數0或1;m代表整數1或2;p代表整數0或1;A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-4亞烯基，或C2-4亞炔基;W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧或硫原子或者是＞NR11基團;R1至R4都是氫原子或者其中的一個或二個基團互不相關地是直鏈或支鏈C1-4烷基，該基團可以被羥基、烷硫基或二烷基氨基或苯基(它本身也可任選地被鹵原子取代)取代，或者是苯基，并且R1至R4中剩余的基團都代表氫原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氫原子或甲基;R7代表氫或鹵原子，或者是烷基或烷氧基;R8代表氫原子或烷基;R9代表氫原子;R10代表氫原子，C3-6環烷基，苯基(可任選地被一個或兩個鹵原子，一個直鏈或支鏈C1-4烷基，或者一個三氟甲基，甲氧基，氰基，硝基，甲磺酰基或苯基取代)，或者R10代表被兩個三氟甲基或被一個鹵原子和一個甲基取代的苯基，或者R10代表被三至五個氟原子取代的苯基，或者R10代表萘基(可任選地被氟原子取代)，或者R10代表四氫萘基或吡啶基，或噻吩基(可任選地被鹵原子取代);R11代表氫原子和烷基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非特別說明，上述各烷基可以含有1-3個碳原子，并且上述的各鹵素原子可以是氟、氯或溴原子。
3.權利要求2的通式Ⅰa的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴及其對映體、非對映體和鹽，其中n代表整數0或1;m代表整數1或2;p代表整數0或1;A代表單鍵，直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，C2-4亞烯基;W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;X代表羰基或磺酰基;Y代表氧原子或＞NR11基;R1至R4都是氫原子，或者R1至R4中的一個或兩個基團互不相關地代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，并且剩余的R1至R4中的基團都是氫原子;R5和R6，可以相同或不同，代表氫原子或甲基;R7代表氫或鹵素原子，或甲基或甲氧基;R8代表氫原子或甲基;R9代表氫原子;R10代表氫原子，C3-6環烷基，苯基(可任選地被一個或兩個鹵原子，或者五個氟原子，或一個烷基，或者1至2個三氟甲基，或者被一個鹵素原子和一個烷基取代)，或者R10代表1-萘基(可任選地在4位被氟原子取代)，或者R10代表2-萘基，1，2，3，4-四氫-2-萘基，吡啶基或4-聯苯基或噻吩基(可任選地被鹵素原子取代);R11代表氫原子或甲基;其中，如果X代表磺酰基并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵，并且在這里，除非特別說明，上述各烷基部分可以含有1至3個碳原子，并且上面所提到的各鹵素原子可以是氟或氯原子。
4.權利要求2的通式Ⅰa的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴及其鹽，其中n代表整數0或1;m代表整數1;p代表整數0或1;A代表單鍵;W1和W2都是氫原子或者一起代表碳-碳鍵;X代表羰基;Y代表氧原子;R1至R6都代表氫原子;R7代表氫或鹵素原子或甲基;R8和R9都代表氫原子;R10代表在4位被一個氟，氯或溴原子或被三氟甲基取代的苯基，或者R10代表4-氯-3-甲基苯基，5-氯-2-噻吩基或環己基。
5.權利要求1的通式Ⅰ的下列化合物及其鹽(1)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(2)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(4，5-二氫-6H-噁嗪-2-基)亞芐基]哌啶(3)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(4)1-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(5)1-(4-氟苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(6)1-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(7)1-環己烷羰基-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(8)4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]-1-(4-三氟甲基苯甲酰基)哌啶(9)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(2-噁唑啉-2-基)芐基]哌啶(10)1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌咯烷(11)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶(12)1-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-甲基-4-(2-噁唑啉-2-基)亞芐基]哌啶。
6.至少一種權利要求1至5的化合物與無機酸或有機酸形成的生理上可接受的鹽。
7.藥物制劑，含有至少一種權利要求1至5的化合物或權利要求6的生理上可接受的鹽，及任選地含有一種或多種惰性賦形劑和/或稀釋劑。
8.權利要求1～6中至少一項的化合物的應用，以制備藥物制劑，該制劑用于抑制膽甾醇的生物合成、治療和預防高血脂、治療與細胞過量增生有關的疾病、預防和治療膽結石疾病，或者治療真菌感染。
9.權利要求1～6中至少一項的化合物的應用，以制備產蛋母雞飼料，生產低膽甾醇蛋。
10.制備權利要求7的藥物制劑的方法，其特征在于，用非化學方法將權利要求1～6中至少一項的化合物結合入一種或多種惰性賦形劑和/或稀釋劑中。
11.權利要求1～6中至少一項的化合物的制備方法，其特征在于，a)通式Ⅱ所示化合物
(其中m、P、A、W1、W2、X和R7至R10的定義與權利要求1至5相同，R12代表C1-10烷基)與通式Ⅲ所示化合物反應
(其中n、Y和R1至R6的定義與權利要求1至5相同)，或者b)為制備通式Ⅰ所示的化合物，其中n、m、P、A、X、Y和R1至R10的定義與權利要求1至5相同，W1和W2一起代表一個碳-碳鍵;通式Ⅳ所示化合物
(其中n、Y和R1至R8的定義與權利要求1至5相同，并且R13代表C1-10烷基)與通式Ⅴ所示化合物反應
其中m、P、A、X、R9和R10的定義與權利要求1至5相同，或者c)通式Ⅵ所示化合物
(其中n、m、P、W1、W2、Y和R1至R9的定義與權利要求1至5相同)與通式Ⅶ所示化合物反應其中A、X和R10的定義與權利要求1至5相同，Z1代表活性離去基，或者，d)為制備通式Ⅰ的化合物(其中n、m、P、X和R7至R9的定義與權利要求1至5相同，A代表一個單鍵或一個直鏈或支鏈的C1-17亞烷基，W1和W2都代表氫原子，Y代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定義與權利要求1至5相同，R1至R6(除了不能是被烷硫基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基外)的定義與權利要求1至5相同，R10(除了不能是選擇性地被鹵素原子取代的噻吩基外)的定義與權利要求1至5相同，同時，如果X代表磺酰基，并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵)氫化通式Ⅰ′所示化合物
(其中n、m、P、X和R7至R9的定義與權利要求1至5相同，A′代表單鍵或直鏈或支鏈C1-17亞烷基，W1′和W2′一起代表碳-碳鍵，Y′代表氧原子或＞NR11基，其中R11的定義與權利要求1至5相同，R1至R6的定義與權利要求1至5相同，但是被一個烷硫基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基除外，R10的定義與權利要求1至5相同，但是任選地被鹵素原子取代的噻吩基除外，同時，如果X代表磺酰基并且R10代表氫原子，那么A不能是單鍵)，或e)為制備通式Ⅰ(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10定義與權利要求1至5相同，Y代表氧原子)所示的化合物環化通式Ⅷ所示化合物
(其中n、m、P、A、X、W1、W2和R1至R10的定義與權利要求1至5相同)，并且在必要時，通式Ⅳ所示化合物中可能有的羥基，在反應b)進行之前要用適當的保護基保護起來，并且，在反應完成以后脫除該保護基，和/或如果條件合適，可以在進行反應c)時用兩當量的通式Ⅶ所示化合物將通式Ⅵ中的羥基轉化為對應的酯，然后再將該酯水解，或者將由此得到的通式Ⅰ的化合物用一種無機酸或有機酸轉化為它的鹽。
全文摘要
本發明涉及通式I所示的亞芳基-1-氮雜環烷烴和芳烷基-1-氮雜環烷烴(其中n、m、p、A、W
文檔編號C07D417/10GK1090849SQ9311915
公開日1994年8月17日 申請日期1993年10月22日 優先權日1992年10月22日
發明者榮蘭德·邁爾, 彼德·穆勒, 埃伯哈德·沃敦, 魯道夫·赫納斯, 邁克爾·馬克, 伯哈德·埃斯爾, 瑞夫-邁克爾·布德金斯基, 格哈德·哈勒梅亞 申請人:卡爾·托馬博士公司