專利名稱：制備取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的方法和中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備通式(Ⅰ)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的新方法和新中間體，所述通式(Ⅰ)的結構如下
式中R1代表氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基，以及R2和R3分別代表氫或氟。
這些化合物對主要植物害蟲具殺蟲活性。其制備方法和用途見EP233834。
這篇文獻所述制備方法的不足之處是它們包括許多反應步驟。還有一個不足之處是其反應步驟之一包括維悌希反應，在該反應中生成大量的氧化三苯膦副產物。
在EP279531中，記述了制備具下列通式化合物的方法，該法也是通過維悌希反應來進行的;所述通式如下
式中，W代表氫或鹵素;X代表氫或氟;Q代表基團-(CF2)nR1，式中R1代表氫、氟或氯和n代表1或2;以及Z代表鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷基或鹵素-C1-C6烷氧基。
也利用維悌希反應的另一方法見GB2187452。
所以，本發明的目的是提供一種包括更少的反應步驟并也避免維悌希反應的方法。
本目的是通過下述方法實現的，其中a)將通式(Ⅱ)醛在適宜的溶劑中并在強堿存在下與乙炔反應，其中，在反應前使乙炔脫質子化，所述通式(Ⅱ)的結構如下
式中R3的定義同通式(Ⅰ)，b)所生成的通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇在適宜溶劑中并在強堿存在下與通式(Ⅳ)酮反應，在強堿作用下，除去乙炔的氫并使乙醇脫質子化，所述通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇和通式(Ⅳ)酮的結構如下
式中R3、R1和R2的定義同通式(Ⅰ)，c)所生成的通式(Ⅴ)二醇與溶在適宜溶劑中的鹵化劑反應，可使用堿，所述通式(Ⅴ)二醇的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，最后，
d)將所生成的通式(Ⅵ)丙二烯在適宜溶劑中催化氫化，可加入酸結合劑，所述通式(Ⅵ)丙二烯的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，且Hal代表氯或溴;
或者e)首先，使通式(Ⅳ)酮在適宜溶劑中與乙炔和強堿反應或與乙炔鈉反應，所述通式(Ⅳ)酮的結構如下
式中R1和R2的定義同通式(Ⅰ)，f)將所生成的通式(Ⅶ)化合物在適宜溶劑中并在強堿存在下與通式(Ⅱ)醛反應，所述通式(Ⅶ)化合物和通式(Ⅱ)醛的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，最后g)將所生成的通式(Ⅴ)二醇按與該方法中步驟c)和d類似的方法處理，所述通式(Ⅴ)二醇的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)。
反應步驟a)適合在-78℃到室溫間進行，其中可使用的堿有例如氨基鈉、氫化鈉或格利雅試劑，而可以使用的溶劑有如醚類，例如乙醚;烴類，例如甲苯;或液氨。
使用濃的堿金屬氫氧化物作為堿，也可發生相轉移催化乙炔化反應。
反應步驟b)適合在-78℃-0℃間進行，其中可使用的堿有例如正丁基鋰;可使用的溶劑有例如醚類，如乙醚或四氫呋喃，或烴類，如己烷或甲苯。
反應步驟C)適合在0-120℃間進行，其中可使用的鹵化劑有例如亞硫酰氯、三溴化磷或濃氫溴酸;可使用的堿有如吡啶或咪唑;可使用的溶劑有如烴類，例如甲苯，鹵代烴，例如氯仿或二氯甲烷，醚類，例如乙醚或四氫呋喃，腈類，例如乙腈，或酰胺類，例如二甲基甲酰胺。該反應步驟也能在無溶劑條件下進行。
反應步驟d)適合在溫度為室溫到200℃間、氫氣分壓為1-150巴的條件下進行。作為催化氫化的催化劑，優先選用活性碳吸附的鈀。作為溶劑，優先選用醇類，例如甲醇或乙醇，或醋酸。作為酸結合劑，優選醋酸鈉。
反應步驟e)適合在-78℃和室溫間進行。適合的堿是例如格利雅試劑。作為溶劑可使用醚類，例如乙醚;或烴類，例如甲苯或二甲苯。
反應步驟f)適合在-78℃和室溫間進行。適合的堿包括如正丁基鋰、格利雅試劑、氫化鈉或氨基鈉。適合的溶劑包括如醚類，例如乙醚;烴類，例如甲苯或己烷;腈類，例如乙腈;或液氨。
本發明也包括作為制備通式(Ⅰ)化合物的中間體的通式(Ⅴ)二醇和通式(Ⅵ)丙二烯，所述通式(Ⅴ)二醇和通式(Ⅵ)丙二烯的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，Hal代表氯或溴。
可以通過合并而將該方法簡化，將幾步反應合為一步反應。可將反應步驟a)-c)適宜地合并。所以，如通式(Ⅱ)醛可在四氫呋喃中與乙炔鈉反應。然后不經處理，加入當量的正丁基鋰及通式(Ⅳ)酮。然后這可以用水來處理生成通式(Ⅴ)二醇，或可以再用鹵化劑來直接轉化成通式(Ⅵ)丙二烯，反應中可加入乙腈或二甲基甲酰胺。
反應次序也可從通式(Ⅳ)酮開始，加入正丁基鋰后，再加入通式(Ⅱ)醛。
通式(Ⅰ)化合物具有一個手性中心，而通式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物具有兩個手性中心。本發明包括所有對映體和非對映異構體，以及它們的混合物。
下列實施例舉例說明本發明方法。
實施例1
2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的制備方法步驟a)1-(4-氟-3-苯氧基苯基)炔丙醇將80ml四氫呋喃用乙炔飽和。在室溫下持續加入乙炔的同時，用45分鐘滴加格利雅溶液，并將該混合物攪拌45分鐘;所述格利雅溶液由4.5克(185mmol)鎂和26.2克(240mmol)溴乙烷制成。然后，滴加溶在40ml四氫呋喃中的20.0克(93mmol)4-氟-3-苯氧基苯甲醛，必要時冷卻，以便使溫度保持在35℃以下。將該混合物倒入冰水中，用鹽酸飽和并用乙醚提取。干燥并蒸掉溶劑后，得到20.2克無色油。
方法步驟b)4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2-戊炔-1，4-二醇將125ml 1.6N的正丁基鋰的己烷(0.2mol)溶液于-70℃滴加到溶在350ml四氫呋喃中的24.3克(0.1mol)1-(4-氟-3-苯氧基苯基)炔丙醇中。將該混合物攪拌30分鐘后，于-70℃滴加溶在150ml四氫呋喃中的21.3克(0.1mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮。移去冷浴并在升溫后，將該混合物倒入冰水/氯化銨中，并冷卻到0℃。然后提取，將提取液干燥并蒸發。殘留物經硅膠層析純化，得到34.8克無色高粘度油。
分析計算值C65.20%，實測值C65.36%;
計算值H4.38%，實測值H4.42%。
方法步驟C)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯將2.38克(20mmol)亞硫酰氯于0-5℃滴加到溶在40ml乙腈和10ml四氫呋喃中的4.0克(8.7mmol)4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2-戊炔-1，4-二醇和1.36克(20mmol)咪唑中。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后于50℃攪拌1.5小時。然后，將其倒入用冰冷卻的稀鹽酸中，提取，并將提取液濃縮。殘留物經硅膠層析純化，得2.6克無色油。
n20D1.58521H-NMR芐基H在δ＝5.50和5.56(兩個非對映異構體5545)13C-NMR無乙炔C分析計算C60.38% 實測 C60.83%計算H3.65% 實測 H3.70%方法步驟d)2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-
1，1，1-三氟戊烷將溶在30ml乙醇中的1.3克(2.6mmol)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯用0.42克(5.2mmol)醋酸鈉處理。將該混合物在室溫和9巴氫氣分壓下氫化，用吸附在活性碳上的鈀作為催化劑。經硅膠層析，得到0.7克的無色油。
n20D1.5350實施例2將方法步驟b)和c)合并(1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯的制備將溶在15ml四氫呋喃中的1.0克(4.5mmol)1-(3-苯氧基苯基)炔丙醇冷卻到-20℃。在此溫度下，滴加6.25ml(10.0mmol)的15%的正丁基鋰己烷溶液。攪拌15分鐘后，在-20℃下，滴加溶在5ml四氫呋喃中的0.98克(4.5mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮。為了使反應進行完全，可將該混合物溫熱到+10℃-短時，然后再將其冷卻到-20℃，加入10ml乙腈，并將該混合物用1.19g(10.0mmol)亞硫酰氯處理。在攪拌下，將混合物加熱到室溫。隨后于60℃再加熱1個小時。加水處理后，將該混合物進行硅膠層析。蒸發溶劑后，得到1.2g的無色油。
n20D1.59801H-NMR芐基H在5.54和5.60(兩個非對映異構體58∶42)實施例3方法步驟e)-g)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯將1.3g(4.6mmol)的乙炔鈉在二甲苯/礦物油中的18%懸浮液于-15℃滴加到溶在15ml四氫呋喃中的1.0g(4.6mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮中。將該混合物溫熱到+15℃并攪拌1小時。然后將其冷卻到-15℃，并滴加3.1ml(5.0mmol)15%正丁基鋰的己烷溶液。15分鐘后，在-15℃下，滴加溶在5ml四氫呋喃中的0.91g(4.6mmol)的3-苯氧基苯甲醛。使該混合物在室溫反應30分鐘。然后，將其冷卻到-20℃，先用7ml乙腈處理，然后用1.19g(10.0mmol)亞硫酰氯處理，并先在室溫下攪拌1小時，再在60℃下攪拌1小時。最后，將其加至冰中，用乙醚提取，干燥并蒸發該提取液，殘留物經硅膠層析，得到0.75g無色油。折光率和1H-NMR譜與實施例2的產物完全一致。
權利要求
1.結構如下的通式(Ⅰ)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的制備方法
式中R1代表氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基，以及R2和R3分別代表氫或氟，所述制備方法的特征在于a)通式(Ⅱ)醛在適宜溶劑中并在強堿存在下與乙炔反應，其中，在反應前使乙炔脫質子化，所述通式(Ⅱ)醛的結構如下
式中R3的定義同通式(Ⅰ)，b)所生成的通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇在適宜溶劑中并在強堿存在下與通式(Ⅳ)酮反應，在強堿作用下，除去乙炔的氫并使乙醇脫質子化，所述通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇和通式(Ⅳ)酮的結構如下
式中R3、R1和R2的定義同通式(Ⅰ)，c)所生成的通式(Ⅴ)二醇與溶在適宜溶劑中的鹵化劑反應，可使用堿，所述通式(Ⅴ)二醇的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，最后，d)將所生成的通式(Ⅵ)丙二烯在適宜溶劑中催化氫化，可加入酸結合劑，所述通式(Ⅵ)的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，且Hal代表氯或溴；或者e)首先，使通式(Ⅳ)酮在適宜溶劑中與乙炔和強堿反應或與乙炔鈉反應，所述通式(Ⅳ)酮的結構式如下
式中R1和R2的定義同通式(Ⅰ)，f)將所生成的通式(Ⅶ)化合物在適宜溶劑中并在強堿存在下與通式(Ⅱ)醛反應，所述通式(Ⅶ)化合物和通式(Ⅱ)醛的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，最后g)將所生成的通式(Ⅴ)二醇按與該方法中步驟c)和d)類似的方法處理，所述通式(Ⅴ)二醇的結構如下
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)。
2.結構如下的作為制備通式(Ⅰ)化合物的中間體的通式(Ⅴ)二醇
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)。
3.結構如下的作為制備通式(Ⅰ)化合物的中間體的通式(Ⅵ)丙二烯
式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)，Hal代表氯或溴。
全文摘要
本發明涉及制備通式(I)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的新方法，也涉及制備這些化合物的中間體。所述通式(I)的式中R
文檔編號C07C43/29GK1090838SQ9311913
公開日1994年8月17日 申請日期1993年10月15日 優先權日1992年10月15日
發明者H·弗蘭克, K·-D·格拉斯克 申請人:先靈公司