專利名稱：天冬酰苯丙氨酸甲酯(糖精)結晶的工藝方法
技術領域：
本發明涉及通過用堿中和pH小于3的天冬酰苯丙氨酸甲酯(簡記糖精)水溶液，并且借助于強制對流作用均化此溶液，使之結晶的工藝方法。
糖精是在冷飲之類低卡路里產品中廣泛使用的一種甜味劑。通常是在其制備之后，從水或必要時從含不高于20%(重量)的甲醇或乙醇的水溶液中使之結晶。制備糖精的各種工業用方法中，首先是以其鹽酸鹽形式使之結晶析出。然后中和其酸性溶液，接著在需要時加以冷卻，用這種方法使這種鹽重結晶，(例如參見美國-A-4618695中所述)。此過程，例如可以在懸浮液中進行(參見美國-A-4778916中所述)，或者也可以在提高的溫度下制備均勻溶液，并且在攪拌下中和并冷卻的方法進行(例如參見美國-A-4677222和4656304中所述)。所說的中和操作，例如也可以采用向溶液中滴加堿的方法進行(參見歐洲-A-187530和美國-A-4918216中所述)。
糖精在水中有相當低的溶解度，所以每升溶液的結晶產率相當低。例如，為了結晶出40克糖精，必須將1升含4.8%(重量)糖精的水溶液從60℃冷卻到5℃。已知在此操作中必須冷卻相當大量的水，所以較好在處于攪拌下的結晶器中生產糖精。處于攪拌下的冷卻結晶器的優點是能夠相當有效地移出熱量。
然而，使糖精在攪拌下結晶有缺點，即所形成的結晶具有相當高的濾餅比阻力;這意味著結晶之后一般只能用十分煩雜的方式過濾糖精漿料。
在歐洲-A-091787中提議，通過在靜態條件下(不攪拌)冷卻可以使糖精結晶。與處于攪拌下的結晶方式相比，利用這種方法固然獲得較大的結晶，但是未攪拌溶液的冷卻效率卻相當低，以致于需要相當大的熱交換表面，而且結晶過程需要很長時間。
本發明目的在于提供一種使糖精結晶的工藝方法，以便獲得具有低濾餅比阻力的相當大的晶體而且無需靜態條件下的耗時冷卻階段。
此發明目的按本發明實現如下按一定方式中和酸性糖精溶液和均化，使所獲得的溶液基本上為均勻溶液而且其pH大于3，同時此溶液至少在肉眼可察覺到結晶作用之前最后一秒開始不再被機械攪拌。本文中機械攪拌是指使體系處于由攪拌器和泵之類機械手段造成的強制對流作用之下。只要這些機械手段一停止運行，就不再存在本專利申請意義上的強制對流作用。
溶液的pH值是指在相應溫度下借助于Knick Portamess 752型pH計裝置測得的具體溶液之pH值，同時在該溫度下測得的實際pH值被自動校正為20℃標準溫度下的pH值。在本專利申請中當涉及到pH時總是使用后面的校正值。
中和之前溶液的pH低于3但通常高于0.5，較好高于1，尤其是高于1.5。過低pH值促使糖精分解，因而是不理想的。最佳溶解度處于大約2.3pH。因此，pH優選低于2.9，尤其是低于2.5。pH值僅僅在與糖精的溶解度相關時才是關鍵性的。在過高pH下，糖精的溶解度可能低到有可能已經發生(不理想的)結晶作用的程度。。
使pH＜3的非常適用的酸，有鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸。優選使用鹽酸或硫酸，特別優選鹽酸。酸的濃度并不關鍵，但是為了經濟上的原因應當大于1N;一般選取飽和溶液或5-12N溶液。然而，也可以向要酸化的溶液中通入HCl氣體。也可以從糖精鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽開始。
結晶前溶液中糖精的數量，通常為1.5-20%(重量)，優選溶液中糖精量大于3%(重量)。糖精的重量百分率是指按游離糖精算出的糖精量。糖精鹽或酸介質中糖精的溶解度顯著高于經中和的糖精的溶解度，而且本領域中技術人員可以容易地確定中和之前溶液中不出現結晶作用的濃度。
較好這樣選擇濃度，以便使得中和后產生的過飽和度大于1%(重量)，尤其是大于1.5%(重量)，但是通常小于15%(重量)，優選小于8%(重量)。此過飽和度在本文表示為用糖精之重量百分數表示的絕對過飽和。過高的過飽和能產生過濾性能不良的小晶體。但是高度過飽和對于每單位體積的很高產量來說具有重要的作用。
所說的水溶液可以含有少量(即不高于25%(重量))的C1-C4低級醇，如乙醇或甲醇。
然后用堿將pH低于3的糖精溶液調節到pH大于3。所加入的堿量優選使pH高于4但低于8，尤其是4-7，最好為4-6。
所用的堿，優選堿水溶液，尤其是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化銨或碳酸銨的水溶液。通常，使用高于0.1N，優選高于0.2N的溶液。堿水溶液中堿濃度低在以下情況下，即當本領域中普通技術人員希望混合近似等體積的兩種物流時有利。但是由于經濟上的原因，常常會使用高于1N的堿溶液或飽和堿溶液，以便過濾較少的液體和獲得較高的產率。優選使用氫氧化鈉或氫氧化銨水溶液。但是，也可以使用固體堿，將在精細分隔態下的極易溶的堿(如NaOH)與要中和的糖精溶液混合。為了避免在高pH下出現不希望的分解成二酮基哌嗪的作用，此情況下的均化必須盡可能快地進行。也可以使用氣體氨作為所說的堿。
在本發明方法中，在極短時間將堿加到欲中和的糖精溶液中。使堿與糖精溶液快速混合所需的強制對流作用，應當只用很短時間，以便使該溶液不再處于此強制對流作用下的時刻與肉眼可發現開始結晶的現象之間的時間間隔至少為1秒鐘。此時間間隔優選至少為3秒鐘，尤其優選至少為4秒鐘。
這樣的均化過程是指(在本專利申請范圍內)產生強制對流作用的手段在結晶作用開始出現之前至少停止1秒(優選至少停止3秒)鐘;或者指以一定方式處理此溶液，使之基本上不再發生強制的對流作用。后一種情況具體適用于連續結晶過程，例如通過管道的柱塞流結晶工藝。當機械手段停止之后，對流作用在溶液完全靜止之前一般仍會持續一段時間;但是這種對流作用對于本發明方法來說基本上不很重要，而且也不將其視為強制對流作用。
肉眼可察覺到開始出現結晶作用的時刻，取決于幾個因素，例如除了其它因素之外還有溶液的過飽和程度和溫度。例如，當存在4%(重量)過飽和時，與存在2%(重量)過飽和現象的情況相比可用于混合的時間更短。
在可以進行本發明實驗的玻璃容器中，很容易用肉眼確定結晶作用的開始。也可以使用光散射法之類的技術，例如用激光確定結晶作用的開始。從加入總量堿至用肉眼可察覺到最初結晶作用出現的時間，定義為結晶作用的開始時間。在給定的過飽和程度下，此開始時間意外地長。溶液中存在其它成分，如雜質或添加劑(如鹽等)能影響此開始時間。
較好這樣選擇開始時間，即通過選擇溫度和過飽和程度。使開始時間至少為10秒鐘。然后可以特別容易地中和和均化此酸性糖精溶液，接著是使此溶液在無強制對流作用下結晶。
必要時，也可以使用更長的開始時間，尤其是當選用更高溫度的糖精溶液時。因此，在60℃的3%(重量)過飽和度糖精溶液中，用肉眼可發現的結晶作用僅在60-120秒之后才開始。
糖精溶液與堿的混合優選在靜態混合機中進行，通過此混合機用泵輸送待混合的液流。也可以使用本領域中普通技術人員已知適于快速混合二種液體(或者一種液體和一種在其中迅速溶解的固體或氣體)的其它設備。所說的混合可以按連續或間歇方式進行。
雖然為達到中和的目的應當使糖精溶液的均化作用(借助于強制對流作用)在結晶作用開始發生之前(其發生可能在120秒之前察覺不出)完成是特別重要的，但是較好不應使均化作用長于10秒，更好是不長于5秒。
混合后，將中和過的糖精溶液立刻送入一個容器中，其中必要時具有折流板以便盡可能快地減少溶液對流作用，使糖精在靜態條件下從溶液中結晶析出。既然借助于本發明方法結晶作用實際上很快完成(在給定的溫度下)，所以也可以將欲結晶的溶液用泵以很低速度輸送，通過一個管式容器，很容易地在其中進行連續結晶。
如上所述，已知許多方法得到的是糖精鹽酸鹽(參見美國-A-4618695、4778916、4677222和歐洲-A-187530)。按照本發明的方法極適于快速結晶這種鹽，得到很純的糖精和容易過濾的漿料。
然而，也可以用含保護基團的前體制備中性化合物形式的糖精，例如如美國-A-3786039或美國-A-4282721所述。
對于以這種方式獲得的糖精來說，可以極為有利地采用本發明方法，因為在酸化至pH小于3后得到的溶液可以十分有效地以溶液形式冷卻，冷卻后可以采用本發明的結晶方法。在優選實例中，在高于50℃(優選50-80℃，尤其是55-70℃)下用酸使含糖精高于1.5%(重量)，優選高于3%(重量)的中性糖精溶液調整到pH小于3，并且在強制對流條件下至少在10℃下冷卻此溶液。如此操作時，應當選擇濃度、溫度和pH使糖精不結晶析出。此溶液優選至少在30℃(尤其是40℃左右)冷卻。但是，在高糖精濃度下，只要采用更窄的冷卻溫度范圍，例如20℃就足夠了。和在中性溶液中酸化的優選實例相似，當然也可以將糖精溶解在已經酸化的水(優選溫水)中。因此，使用本發明方法可以從仍然含有不理想的大量雜質的結晶糖精出發，以極為有利的方式獲得具有很高純度的結晶糖精。
接著，在強制對流條件下用堿將冷卻的溶液調整到pH大于3。然后，在結晶作用開始之前，導致所述強制對流作用的手段停止運轉，并且在靜態條件下使糖精結晶析出。
溫溶液可以用本身已知的方式冷卻，優選使用徑流式熱交換器，使熱量有效地移出。
被冷卻后的酸溶液溫度通常低于40℃，但當從具有高溫度和高濃度之酸溶液出發時也可以更高些，高達70℃。將溶液冷卻到低于5℃在經濟上是不利的。溶液優選冷卻到5-35℃。低溫的優點是能抑制微生物生長，但是高溫的優點在于結晶開始之前的時間更長。此外還意外地發現，在較高溫度較高的過飽和程度下可以獲得具有很好的過濾特性的晶體。
按照本發明的另一優選實例，是將糖精鹽酸鹽溶解。這種溶液的pH約為1.5-1.8。必要時，可以將此溶液調節到1-3之間的不同pH下。在20-80℃溫度下溶解糖精鹽是有利的(以便提高溶解速率)，然后冷卻此酸性溶液(以改善結晶效率)。
結晶作用(通常持續2分鐘-2小時，優選5-30分鐘)之后，將得到的固體(必要時在用機械手段使可能獲得的假固相破碎后)送入液-固分離器中，例如離心過濾器或帶式過濾器中。但是，也可以在強制對流作用下于結晶器中進一步冷卻此固體。若糖精溶液是在高于15℃，尤其是在25-40℃溫度下中和的，則此作法特別有利。在最后的攪拌結晶步驟(若采用的話)期間內，此含水的晶體物質接著被冷卻到低于25℃，優選低于20℃，尤其是冷卻到5-15℃溫度下。
如已經提到的那樣，結晶作用完全之后，通過過濾或離心使晶體與水分離，然后較好用冷的脫礦質水洗滌形成的濕結晶狀物。經過濾和洗滌得到的固體，通常由糖精和25-50%(重量)水組成。此后，按本身已知的方式進一步干燥此濕糖精濾餅，使其含水量達到1-6%(重量)。
本發明將參照后述的非限制性實施例作進一步說明。
在實施例中，列出了所獲得漿料的濾餅比阻力R(米/千克)和特性粒度(微米)。
使用表面積為19.64平方厘米的過濾器進行了過濾試驗。濾液收集在一個容器中，借助于記錄儀連續測定其重量。通過在漿液上施加受控的過壓，獲得了過濾漿液的壓力差。
所說的濾餅比阻力是從式Ⅰ算出的
式中t＝過濾時間(秒)V＝濾液體積(立方米)R＝濾餅比阻力(米/千克)η＝濾液的動力粘性(帕·秒)△P＝過濾器和濾餅之間的壓力差(帕)C＝每單位體積所得濾液析出的晶體重(千克/立方米)Rm＝過濾器阻力(l/米)A＝過濾器表面積(平方米)特征直徑Dch按式Ⅱ計算
式中諸符號含意同上，△P＝105帕。
糖精在攪拌下結晶時，濾餅比阻力(R)大于6.1010(米/千克)而且特性直徑(Dch)約3微米。采用本發明方法時，利用快速結晶使R值達5.108-4.1010米/千克而Dch達4-20微米，十分有利。
本發明方法優選以這樣一種方式實施(在本專利申請幫助下本領域普通技術人員能簡單地測定)，以便使獲得的糖精漿具有的濾餅比阻力(如上定義)小于1.1010米/千克，尤其是1.108-8.109米/千克。特征直徑較好大于5微米，尤其是在7-25微米之間。
實施例Ⅰ-Ⅶ在備有攪拌器和折流板的1.75升玻璃容器中，用1升60℃的水和糖精制備3.9%(重量)糖精溶液。對于每個實施例，均向1升溶液中計量地加入計算量3.7%(重量)鹽酸，以便在冷卻到表1所指定的溫度后得到欠飽和溶液。
此后，在充分攪拌(300轉/分)下，每次用計算量的37%(重量)NaOH溶液中和酸性的糖精溶液。將此溶液攪拌5秒(理論上所需的混合時間為3秒)后，停止攪拌。1-10秒鐘后用肉眼可以察覺出結晶作用開始。經過15分鐘后，在300轉/分攪拌速度下將其攪拌15分鐘，使漿液平衡。然后測量所獲得漿液的過濾特性，結果見表1。
表1
注1、以100%濃度的克數表示的數量2、以糖精的重量百分數表示的絕對過飽和度3、濾餅比阻力4、特征直徑。
對照例A和實施例Ⅷ-ⅩⅢ按照與實施例Ⅰ-Ⅶ相似的方式進行表2所示的實驗。在對照例A中未停止攪拌，因此攪拌器持續運轉0.5小時。
在實施例Ⅷ中，2秒鐘后停止攪拌。雖然混合時間為3秒鐘，但是溶液已足夠均勻，以得到良好結果。
在實施例Ⅺ中，在強制對流下將在30℃獲得的漿液進一步冷卻。表中列出了最終得到漿液的過濾特性，此漿液極易過濾。
這組試驗表明，通過在較高溫度(高于25℃)下結晶能容易地得到具有良好過濾特性的漿液。
表2
注1、本實施例中，在攪拌下將30℃下得到的漿液進一步冷卻到10℃，此期間發生進一步結晶。在進一步冷卻后測定R和Dch。
2、實施例Ⅻ和ⅩⅢ始于8%糖精溶液，該溶液是通過60℃下在已經含有表2所示量HCl的水中溶解糖精的方法制備的。
權利要求
1.一種用堿中和pH小于3的天冬酰苯丙氨酸甲酯(簡記作糖精)溶液并且借助于強制對流作用均化此溶液使之結晶的工藝方法，其特征在于以這樣一種方式中和均化此溶液，以便使所得溶液基本上均勻且pH大于3，同時該溶液在結晶作用至少在能被肉眼所察覺出之前最后一秒鐘開始不再進行機械攪拌。
2.按照權利要求1的方法，其特征在于待中和的糖精溶液pH高于0.5。
3.按照權利要求1-2中一項的方法，其特征在于溶液中糖精的量為1.5-20%(重量)。
4.按照權利要求1-3中一項的方法，其特征在于溶液中糖精的量應選擇得使中和后糖精的絕對過飽和達到1-15%(重量)。
5.按照權利要求4的方法，其特征在于糖精的量應當選擇使得中和后糖精過飽和達到1-8%(重量)。
6.按照權利要求1-5中一項的方法，其特征在于用堿水溶液中和pH小于3的糖精溶液。
7.按照權利要求6的方法，其特征在于所用的堿溶液是氫氧化鈉或氫氧化銨的水溶液。
8.按照權利要求1-7一項的方法，其特征在于至少在肉眼可察覺出結晶作用之前3秒鐘開始，該溶液不再處于強制對流作用之下。
9.按照權利要求1-8中一項的方法，其特征在于pH小于3的糖精水溶液，溫度為5-80℃。
10.按照權利要求1-9中一項的方法，其特征在于按如下方法制備pH小于3的水溶液將一定量糖精溶解在溫度高于50℃的水中，以便得到一種糖精含量高于1.5%(重量)的溶液，在溶解糖精前，期間或之后用酸將所說的水溶液調節到pH小于3，而且該溶液接著在強制對流條件下被冷卻到至少10℃。
11.按照權利要求10的方法，其特征在于在50-80℃溫度范圍內將中性糖精溶液調節到pH小于3。
12.按照權利要求10-11中一項的方法，其特征在于將所說的溶液冷卻到低于70℃溫度下。
13.按照權利要求10-12中一項的方法，其特征在于將所說溶液冷卻到5-35℃溫度下。
14.按照權利要求10-13中一項的方法，其特征在于在徑流式熱交換器中冷卻所說的溶液。
15.按照權利要求10-14中一項的方法，其特征在于用HCl或硫酸水溶液將所說的中性糖精溶液調節到pH小于3。
16.按照權利要求1-9中一項的方法，其特征在于通過溶解糖精鹽酸鹽并且必要時將pH調節到1-3范圍內不同pH值，制備pH小于3的所說水溶液。
17.按照權利要求16的方法，其特征在于通過在20-70℃溫度的水中溶解糖精鹽酸鹽，然后冷卻此溶液的方法制備pH小于3的所說水溶液。
18.按照權利要求1-17中一項的方法，其特征在于所說的均化作用至多持續10秒鐘。
19.按照權利要求18的方法，其特征在于所說的均化作用至多持續5秒鐘。
20.按照權利要求1-19中一項的方法，其特征在于在2分鐘-2小時期間內無強制對流條件下，使糖精自中和并均化過的溶液中結晶析出。
21.按照權利要求1-20中一項的方法，其特征在于使糖精自溫度高于15℃的中和且均化過的溶液中結晶析出，然后使得到的固體在結晶器中強制對流條件下進一步冷卻。
22.按照權利要求1-21中一項的方法，其特征在于將得到的晶體從母液中分出，洗滌并干燥到水份含量達到1-6%。
23.基本上如說明書和實施例中所述的方法。
全文摘要
本發明涉及天冬酰苯丙氨酸甲酯(簡稱糖精)的結晶方法，其中包括用堿中和pH小于3的糖精水溶液，借助于強制對流作用均化所說溶液，其特征在于按一定方式中和及均化此溶液，使得到的溶液基本上是均勻的而且pH大于3，同時所說的溶液至少在用肉眼可察覺出結晶作用之前最后一秒鐘開始不再受機械攪拌。
文檔編號C07K5/075GK1092429SQ9311620
公開日1994年9月21日 申請日期1993年8月4日 優先權日1992年8月5日
發明者M·P·W·M·里克斯, A·P·M·弗林津 申請人:荷蘭加甜劑公司