專利名稱：細霉素衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及對哺乳動物的消化道收縮運動有促進作用，可用作消化道收縮運動促進劑的紅霉素衍生物。
消化道運動促進劑，從其作用來看可分為直接的乙酰膽堿激動藥(aclatonium napadisilate)、間接的乙酰膽堿激動藥(cisapride)、多巴胺截止藥(domperidone)及鴉片制劑激動藥(馬來酸曲美布汀)四大類，它們作為對由于消化道運動的功能異常，特別是運動低下所引起的消化道不適等消化器官癥狀的治療藥而廣泛應用。然而，這些藥劑都伴隨有因多巴胺截止作用而引起的垂體外路癥狀和乳汁分泌亢進等副作用。而且，由于這些藥劑促進的消化道運動方式，和自然產生的生理過程從上部消化道傳遞到下部消化道的運動不相同，因此常常伴有腹瀉、嘔吐等副作用。
另一方面，作為刺激消化道收縮運動的消化道激素、已知有motilin，然而從天然提取及化學合成的motilin的供給不能得到滿足，大量提供是困難的。而且，motilin是由22個氨基酸構成的肽，因此作為口服制劑開發是很困難的。
近年來，發現紅霉素及其衍生物具有強的消化道收縮促進活性，把作為其衍生物之一的EM-523用作消化道運動促進劑正在開發中(特開昭60-218321號，特開昭61-87625號，特開昭63-99016號，特開昭63-99092號及The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol.251.No.2.PP 07-712，1989)。
然而，EM-523在酸中不穩定，預計經口服用時，會因胃酸的分解作用而減弱。因此，本發明者們為了發現抗酸性并且可口服的紅霉素衍生物進行了努力的研究，經反復研究的結果，發現以前文獻未記載過的下述新型紅霉素衍生物就具有這種性質和作用，并基于這些發現完成了本發明。
本發明化合物用下述通式(Ⅰ)表示。
(式中，R1表示氫原子或酰基;R2和R3可以相同或不同，代表氫原子，羥基，酰氧基或一起成為＝O;R4表示氫原子或低級烷基;R5表示低級烷基;Y表示-NR6R7或-N+R8R9R10X-。其中R6和R7可相同或不同，表示氫原子，酰基，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基;R8，R9和R10可相同或不同，表示氫原子，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基;X表示陰離子)。
在本發明中，作為酰基，可列舉甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，三甲基乙酰基，苯酰基，乙氧甲酰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基等;作為酰氧基，可列舉甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，三甲基乙酰氧基，苯酰氧基，乙氧甲酰氧基，叔丁氧羰氧基，芐氧羰氧基等;作為低級烷基，可列舉碳原子數為1-6的烷基，優選為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等;作為環烷基，可列舉碳原子數為3-8的環烷基，優選環丁基、環戊基、環己基等;作為低級鏈烯基，可列舉碳原子數為2-6的鏈烯基，優選為乙烯基，烯丙基，正丁烯基，異丁烯基，仲丁烯基等;作為低級炔基，可列舉碳原子數為2-6的炔基，優選為乙炔基，丙炔基，丁炔基等;作為可具有取代基的低級烷基，環烷基，低級鏈烯基或低級炔基中的取代基，可列舉羥基，氨基，鹵原子，硝基，烷氧基，巰基，甲酰基等;作為陰離子，可列舉氯離子，溴離子，碘離子，羧酸根離子，磺酸根離子。此外，作為形成鹽的酸，可列舉氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸等無機酸以及乙酸，草酸，馬來酸，富馬酸，甲磺酸等有機酸。
本發明化合物(1)，是在堿存在下使化合物(Ⅱ)與惰性溶劑中的烷化劑反應，然后根據需要，脫除保護基和進行烷基化而制得。
作為用于該烷基化反應的烷基化劑，可列舉烷基鹵化物和烷基磺酸鹽等。作為堿，例如可用氫化鈉，烷氧基鈉，烷氧基鉀，烷基鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉等金屬堿和三乙胺，三甲胺等胺類。作為惰性溶劑，可使用甲醇，乙醇，丙醇，氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。
(式中，R1，R2，R3，R4和Y的定義與上述相同。)此外，本發明化合物(1)還可以應用實施例中記載的具體方法制得。
本發明化合物(1)，從下述試驗例可清楚地看出，與EM-523不同，它不僅在酸性條件下活性沒有降低，而且口服時顯示出強的消化道運動促進作用，因而特別是作為口服劑，作為哺乳動物消化道的收縮運動促進劑是極有效的。
以下，關于本發明化合物的制備，根據實施例進一步詳細說明，但本發明并不受這些實施例的限制。
實施例1(1)將N，2′-0-雙(苯氧羰基)-脫(N-甲基)紅霉素A(化合物1)38.7g溶于100ml乙酸中，室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮，向殘渣中加氯仿300ml，按照用水100ml兩次，飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，水100ml的順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。獲得N，2′-0-雙(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物2)的白色粉末37.9g(收率99%)。化合物1用文獻記載的方法合成(E.H.Flynn.H，W.Murphy，R.E.McMahon，Journal of the American Chemical Society 77 3104(1955)。
(2)將37.9g化合物2和4-二甲基氨基吡啶38.0g溶于200ml二氯乙烷中，冰冷卻下將28ml芐酯基氯在90分鐘內滴加完。5小時后再于冰冷卻下添加9.0g雀-二甲基氨基吡啶和7.0ml芐酯基氯，讓其緩慢回到室溫，同時攪拌18小時。在反應液中，添加300ml二氯甲烷，按照1N鹽酸200ml兩次，水200ml，飽和碳酸氫鈉水溶液200ml，水200ml的順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶1∶0.1)提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物3)的白色粉末36.6g(收率83%)。
(3)將27.7g化合物3溶解于110ml的二甲基甲酰胺中，氮氣流中，冰冷卻下添加2.47g氫化鈉(60%油性)，經10分鐘攪拌后，加15ml芐基溴使之反應2小時。放入飽和碳酸氫鈉水溶液500ml中，用500ml乙醚萃取2次，用200ml水將萃取液洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-11-0-芐基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物4)的白色粉末12.4g(收率41%)。
(4)將12.4g化合物4溶解在50ml的二甲基甲酰胺中，氮氣流中、冰冷卻下添加2.10g(60%油性)氫化鈉，經15分鐘攪拌后，加6.5ml甲基碘。水冷卻下使之反應2小時，室溫下反應2小時后，放入300ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用200ml乙醚萃取2次。用200ml水將萃取液洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物5)的白色粉末6.74g(收率53%)。
(5)將6.74g化合物5溶解于120ml甲醇中，添加10%鈀碳582mg進行催化還原。3小時后，濾去催化劑，在減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶4∶0.1))提純，獲得脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)的白色粉末4.07g(收率90%)。
實施例2將304mg的脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)溶解于10ml甲醇中，添加10%鈀碳109mg，三氟乙酸34μl進行催化還原。12小時后，濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水)(100∶4∶0.1))提純，獲得脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物7)的白色粉末212mg(收率78%)。
實施例3(1)將982mg化合物6溶解于10ml的甲醇中，然后加0.5ml的35%甲醛水溶液和233mg氰基硼氫化鈉，于室溫攪拌90分鐘。然后將其倒入飽和碳酸氫鈉水溶液50ml中，濾取生成的白色沉淀并用水洗滌，干燥后用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶4∶0.1))提純。獲得11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物8)的白色粉末764mg(收率76%)。
(2)將597mg化合物8溶解于10ml甲醇中，添加10%鈀碳217mg，三氟乙酸60μl進行催化還原。24小時后，濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶3∶0.1))提純，獲得12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物9)的白色粉末292mg(收率55%)。
實施例4(1)將1.04g化合物6溶解于20ml甲醇中，添加3.4ml二異丙基乙胺，1.0ml乙基碘，于室溫攪拌4天。減壓下蒸去溶劑，將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶2∶0.1))提純，獲得N-甲基-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物10)的白色粉末573mg(收率53%)。
(2)將427mg化合物10溶解于10ml甲醇中，添加10%鈀碳115mg、三氟乙酸54μl進行催化還原。24小時后，濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑，將所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶3∶0.1))提純，獲得N-乙基-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物11)的白色粉末280mg(收率73%)。
實施例5(1)將1.03g化合物6溶解于20ml甲醇中，添加2.2ml二異丙基乙胺、2.5ml的異丙基碘，于50℃攪拌。反應開始后1天和4天后，追加二異丙基乙胺2.2ml，異丙基碘2.5ml。經6天反應后，減壓下蒸去溶劑，添加氯仿50ml，順次用飽和碳酸氫鈉水溶液50ml，水50ml洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶2∶0.1))提純，獲得N-異丙基-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物12)的白色粉末872mg(收率80%)。
(2)將657mg化合物12溶解于15ml甲醇中，添加10%鈀碳404mg、三氟乙酸0.1ml進行催化還原。24小時后，濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑，將所得殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶3∶0.1))提純，獲得N-異丙基-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物13)的白色粉末396mg(收率67%)。
實施例6(1)將130mg的脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)溶解于3ml甲醇中，添加環戊醇0.061ml、氰基硼氫化鈉24mg，于室溫攪拌23小時。減壓下蒸去溶劑，加水，然后用二氯甲烷萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(250∶1))提純，獲得N-環戊基-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物14)的白色粉末120mg(收率85%)。
(2)將120mg的化合物14溶解于5ml甲醇中，添加10%鈀碳24mg、三氟乙酸0.026ml進行催化還原。濾除催化劑、減壓下蒸去溶劑在所得的殘渣中添加氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后、減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(150∶1∶0.1))提純，獲得N-環戊基-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物15)的白色粉末53mg(收率49%)。
實施例7(1)將130mg的脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)溶解于3ml甲醇中，添加二異丙基乙胺0.28ml、正丙基碘0.64ml后于50℃攪拌22小時。減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(300∶1))提純N-丙基-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物16)的白色粉末110mg(收率81%)。
(2)將110mg的化合物16溶解于5ml甲醇中，添加10%鈀碳22mg、三氟乙酸0.025ml進行催化還原。濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(150∶1∶0.1))提純，獲得N-丙基-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇的白色粉末38mg
實施例8(1)將230mg的脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)溶解于4ml甲醇中，添加二異丙基乙胺0.50ml、2-溴乙醇1.43g，于50℃攪拌14小時。減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加二氯甲烷，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃胺水(75∶1∶0.1))提純，獲得N-(2-羥乙基)-脫(N-甲基)-11-0-芐基-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物18)的白色粉末189mg(收率78%)。
(2)將190mg化合物18溶解于5ml甲醇中，添加10%鈀碳30mg、三氟乙酸0.043ml進行催化還原。濾除催化劑，減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(150∶1∶0.1))提純，獲得N-(2-羥乙基)-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物19)的白色粉末50mg(收率30%)。
實施例9將120mg的脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物7)溶解于3ml甲醇中，添加碳酸氫鈉28mg、烯丙基溴0.035ml后于40℃攪拌15小時。減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇(300∶1))提純，獲得N-烯丙基-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物20)的白色粉末19mg(收率15%)。
實施例10(1)將100mg的脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物7)溶解于3ml乙腈中，添加35%甲醛水溶液0.18g、氰基硼氫化鈉26mg后于室溫下攪拌2小時。減壓下蒸去溶劑，加水后用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(150∶1∶0.1))提純，獲得12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物21)的白色粉末110mg。
(2)將120mg的化合物21溶解于3ml氯仿中，添加炔丙基溴0.095ml后于室溫攪拌11小時。減壓下蒸去溶劑，將所得的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(10∶1∶0.1))提純，獲得12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇炔丙基溴(化合物22)的白色粉末30mg(收率23%)。
實施例11(1)將45mg的脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物6)溶解于2ml乙腈中，添加二異丙基乙胺0∶11ml、N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺510mg后于50℃攪拌25小時。減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿)提純，獲得N-(2-(N-鄰苯二甲酰亞胺)乙基)-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6.9-半酮縮醇(化合物23)的白色粉末20mg(收率36%)。
(2)將20mg的N-(2-(N-鄰苯二甲酰亞胺)乙基)-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物23)溶解于2ml甲醇中，添加40%甲胺的甲醇溶液0.5ml后室溫攪拌1小時。減壓下蒸去溶劑，在所得的殘渣中添加氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇-濃氨水(150∶1∶0.1))提純，獲得N-(2-氨乙基)-脫(N-甲基)-12-0-甲基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物24)的白色粉末13mg(收率80%)。
在上述實施例中實際制得的化合物中，關于化合物6、7、9、11和13，將它們的NMR譜數據，MS譜數據及旋光度示于表1;關于化合物15、17、19、20、22和24，將它們的NMR譜數據，MS譜數據及旋光度示于表2。
試驗例1motilin receptor結合試驗按以下方法進行[V.Bormans等，Regul Peptides，15，143(1986)]，從殺死的兔子掏出十二指腸，由肌肉層剝離粘膜后，在Tris溶液(pH7.4)中均質化制得蛋白液。將125I示蹤motilin(由大塚ァッャイ研購人)25PM和蛋白液在25℃培養120分鐘后，用γ計數器測定蛋白中的放射性。將沒有任何添加時的放射性和添加大超量的motilin(1×10-7M)時的放射性之差規定為特異的結合。檢樣的效力是用在特異的結合減少到50%時的藥劑濃度IC50(M)來表示。藥劑溶解在DMSO溶液中，添加到蛋白液中(最終DMSO濃度為1%)。此外，作為研究抗酸性的實驗，是將藥物溶解在鹽酸溶液(pH2.5)中，室溫下放置120分鐘后，添加到蛋白液中以供實驗。
其結果是，作為DMSO溶液的IC50(M)，相對于EM-523 3×10-9，化合物13為8×10-9，這兩個檢樣的活性相同。作為鹽酸溶液，EM-523的IC50(M)等于3×10-7，與DMSO溶液相比，其活性降至100分之一，但化合物13的IC50(M)是2×108，與DMSO溶液幾乎沒有差別。由此可證明，化合物13被酸分解比EM-523要困難。
表3IC50(M)DMSO溶液 HCl溶液EM-523 3×10-93×10-7化合物13 8×10-92×108
試驗例2消化道收縮運動的測定按以下方法進行[伊藤漸、日本平滑筋學會雜志，13.33(1976)]。將體重約10kg的ビ-グル犬在預先全身麻醉下剖腹，可在胃前庭部、十二指腸及空腸的漿膜面上測定各自輪狀肌收縮的方向，將力傳感器(force transducer)緩慢接觸。此外，為了將藥物直接投與到胃內，將醫藥用硅軟管留置在胃中，力傳感器的導線和硅軟管從背部引出，固定在皮膚上，手術后的狗在實驗用單獨的籠中飼養，每天投一次飼料。
力傳感器的原理是，一旦與其接觸的部分消化道收縮，力傳感器上出現彎曲變形，將與該力成比例的波形記錄在筆繪示波器上，由于力傳感器引出的導線接在示波器上，因此可直接記錄收縮波形。消化道的收縮運動，從其波形圖來看可分成進食后時期和空腹時期兩個階段。
實驗是從手術2周后開始，作為空腹期，是在胃中不產生空腹期收縮的休止期時進行。也就是引入留置在胃內的硅軟管，經過約10秒后將試料直接注入胃內。藥劑預先溶解在乙醇中后用生理食鹽水稀釋，將總量規定為3ml。
為了定量地表示消化道收縮運動促進效果，將胃中運動呈靜止狀態時的基線和收縮波形之間的面積規定為MOtOr Index(MI)，用作為胃運動量的指標(Inatomi等，J.Pharmacol，Exp，Ther，251，707(1989)]。MI是將來自與胃接觸的力傳感器的信號輸入到計算機中計算而得。空腹期自然產生的空腹期傳播性收縮的胃運動量，如果用此方法算得的MI表示，則MI＝100～200。因此，為表示MI＝150，將必須的藥劑投與量定為MI150，作為藥劑的消化道運動促進效果的指標。
通過胃內投與，EM-523和化合物13各自都顯示消化道運動促進作用，各自的MI150分別為14.6μg/kg和2μg/kg。化合物13在胃內投與時顯示其消化道運動促進作用比EM-523強6倍左右。
具有消化道運動促進作用的本發明紅霉素衍生物，從對酸的穩定性來看，明顯優于EM-523這類以前公知的紅霉素衍生物。本發明的紅霉素衍生物與在酸中不穩定的以前的紅霉素衍生物不同，因胃酸分解的程度極低，因此，即使口服也顯示出很強的消化道運動促進作用。
權利要求
1.通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽
(式中，R1表示氫原子或酰基；R2和R3可以相同或不同，代表氫原子，羥基，酰氧基或一起成為=0；R4表示氫原子或低級烷基；R5表示低級烷基；Y表示-NR6R7或-N+R8R9R10X-。其中R6和R7可相同或不同，表示氫原子，酰基，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基；R8，R9和R10可相同或不同，表示氫原子，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基；X表示陰離子)。
全文摘要
本發明公開了一種通式(1)表示的化合物或其鹽，所述化合物及其鹽顯示出優良的消化道運動促進作用，同時與公知的紅霉素衍生物相比較，因胃酸分解的程度顯著降低，因而可以口服。
文檔編號C07H17/08GK1091431SQ93114359
公開日1994年8月31日 申請日期1993年11月4日 優先權日1992年11月4日
發明者古賀弘, 都筑康一 申請人:中外制藥株式會社