專利名稱：新的苯并五元環衍生物、含有它們的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明是關于新的具有治療活性的式(Ⅰ)的苯并五元環酸、鹽、酯和酰胺衍生物，
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環己基氨基;被鹵素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧;
和當X為氧而R為羥基時，它們與H2受體拮抗劑(優選法莫替丁)所成鹽;及含有上述化合物的藥物組合物。
本發明還涉及制備上述化合物和組合物的方法。
本發明還涉及預防和/或治療脯乳動物(包括人)的各種食管、胃和十二指腸的潰瘍性疾病，其中包括給所述脯乳動物服用有效治療劑量的式(Ⅰ)化合物。
烷基單獨或作為其它基團的一部分，具有飽和的含上述定義的碳原子數的直鏈或支鏈碳鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
鹵素取代基可為氯、溴、氟或碘，優選溴。
患消化道潰瘍的人群迅速增加。潰瘍引起劇烈疼痛，并在其活性期也可引起出血。根據傳統醫學，先減輕疼痛，再促進損傷組織愈合。傳統藥物(如芘并氮雜
、西莫替丁、Omepragole等)試圖分別通過降低胃酸水平和抑制胃酸分泌來達到上述效果。在適當的醫療和營養條件下，潰瘍一般4-6周治愈。但潰瘍經常復發，需重新醫治。
最近的研究越來越多地集中在稱為胃細胞保護化合物上。這些化合物增加對胃的保護能力，從而服用這種化合物可明顯降低潰瘍復發的可能性，并可阻止急性潰瘍的發生，后者為潰瘍的易發傾向。近來認為，在胃炎及胃和十二指腸潰瘍的病因學上，病原體細菌株幽門卷旋桿菌(Helicobacter pylori)有重要作用。
當然除細胞保護活性外，還對胃酸分泌起抑制作用的化合物特別有意義。
令人驚異地發現，式(Ⅰ)的化合物顯示有價值的藥理活性，如抑制胃酸分泌、保護胃細胞和抗細菌活性。因此，它們可用于預防和/或治療各種食管、胃和十二指腸的炎癥和潰瘍性疾病。式(Ⅰ)的化合物對病因為病原體細菌株幽門卷旋桿菌引起的感染時的病例特別有效。
根據本發明的化合物的生物活性用下述實驗來說明。
1)幽門結扎實驗中的抑制胃酸分泌活性使用Shay等[Gastroenterology5，p43-61(1945)]的方法。
每只重120-150g的雌性Hannover-Wistar小鼠饑餓24小時，然后結扎動物幽門。結扎幽門前30分鐘，給動物口服(P.O)式(Ⅰ)的活性劑。手術后4小時，處死動物，測量胃酸含量。
實驗化合物的胃酸分泌抑制活性由與未服藥對照動物的胃酸含量的關系來決定。
在上述實驗中，口服給藥后發現實施例1的化合物的ED50值為31mg/kg體重。
在上述同樣條件下進行實驗，已知藥物西莫替丁的ED50為50mg/kg。
2)由含酸醇引起的胃損害作用使用A.Robert的方法[Gasttroenterology77，P.761-767(1979)]。
使用饑餓24小時的每只重120-150g的雌性小鼠。含1ml濃鹽酸和50ml絕對乙醇的混合物用作壞死劑，給藥劑量為0.5ml/100g體重。
在給酸醇以前30分鐘，胃中給式(Ⅰ)的化合物。給酸醇后1小時，處死動物。測量胃的腺部分由酸醇處理引起的縱向出血長度，計算每只胃中的平均總長度。
胃細胞保護作用用縱向出血平均總長度相對于對照組測得的平均總長度的百分比表示。
上述實驗中，口服給藥后發現實施例1的化合物的ED50值為0.8mg/kg體重。
在上述用來測量胃細胞保護作用的實驗中，已知藥物胃潰寧的ED50值為150mg/kg體重。
根據本發明式(Ⅰ)的化合物對幽門卷旋桿菌的殺菌作用進一步增加了它們的治療學的重要性，上述細菌的存在對治療消化系統的潰瘍疾病有不利的影響;或它們的存在是急性潰瘍的危險因素[Internist29，P745-754(1988)]。
3)抗幽門卷旋桿菌的活性實驗用瓊脂擴散法和瓊脂稀釋法測試本發明式(Ⅰ)化合物的活性。用從五位不同潰瘍病人中分離到的幽門卷旋桿菌培養物進行實驗。
對五種實驗菌株，實施例1的化合物的MIC(最低抑制濃度)值為62.5μg/ml，而滅滴靈(化學名為2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-乙醇)的MIC值為320-400μg/ml[J.R.LambertDrug Investigation2(suppl.1)，P.52-55(1990)]。
因此，根據本發明式(Ⅰ)的化合物，在表現抑制胃酸分泌和胃細胞保護作用及抗幽門卷旋桿菌細胞的實驗中，都實質性地優于參照化合物。成年病人的治療劑量可在每天10mg到100mg之間變化。
式(Ⅰ)的活性劑可與一般用于非腸道或腸道給藥藥物配方中的、無毒、惰性，固體或液體載體和/或其它添加劑混合，轉變為藥物組合物。有用的載體為如水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄欖油等。活性劑可制成一般藥物組合物，特別是固體組合物，如球形或刀口片劑、糖衣丸劑或膠囊如明膠膠囊、粒劑、栓劑等。固體活性劑的量變化范圍寬，優選每劑量單位(如片劑，膠囊、一單位溶液等)含25mg-1g。這些組合物也可以含有其它傳統藥物添加劑，如穩定劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑等。這些組合物可用已知方法制備，如對固體組合物的情形，可通過篩、混合、顆粒化、壓制各種成分來制備。這些組合物也可進行其它的藥學技術操作，如滅菌。
使用的劑量水平根據所治療的動物或病人的體重、個體反應，和感染狀況的嚴重程度及頻率，和具體給藥途徑，可在較寬的范圍變化。
適當的劑量可由本領域熟練的醫生很容易地決定。
本發明還涉及預防和/或治療各種食管、胃和十二指腸的潰瘍性疾病的方法。這種方法包括給病人服用有治療作用量的式(Ⅰ)的活性劑。
當X取代基為氧時，式(Ⅰ)的化合物為新的2，3-二氫苯并呋喃衍生物;而當X取代基為亞甲基時，或(Ⅰ)的化合物為新的1，2-二氫化茚衍生物。
當X為氧時，式(Ⅰ)的化合物為(Z)構型;當X為亞甲基時，化合物為(E)構型。
式(Ⅰ)的化合物可分為兩大類，即酯和酰胺，X為氧R為羥基時的特例除外。在后一情形下，本發明還涉及與H2受體拮抗所成鹽，優選與法莫替丁所成鹽。(法莫替丁的化學名為3-｛[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]噻唑基]甲基]硫｝-N-(氨基磺酸基)丙酰亞胺)。
法莫替丁鹽可通過化學計量的兩種成分在醇(優選乙醇)中反應而形成。
根據本發明的式(Ⅰ)的新苯并五元環酸、酯和酰胺衍生物，可通過下述步驟制備a)式(Ⅲ)的苯并呋喃衍生物
其中X為氧與二羥乙酸在酸催化劑存在下反應，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R為羥基，X為氧;和b)式(Ⅱ)的羧酸的鹽
其中X為氧或亞甲基與鹵代乙酸酯反應，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式(Ⅱ)的羧酸(其中X為氧或亞甲基)與式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化試劑存在下反應，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，
其中R1代表氫，R2選自C1-4烷基、環己基;被鹵素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;
和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2與它們所連氮原子一起形成吡咯烷基或N-(C1-4)烷氧羰基哌嗪基;和必要時將a)步中得到的其中X為氧和R代表羥基的式(Ⅰ)化合物，用H2受體拮抗劑轉化為它的鹽。
生成式(Ⅰ)化合物的反應優選在惰性溶劑中進行，以二氯甲烷、乙酸乙酯或苯為宜。
式(Ⅰ)的酯優選通過式(Ⅱ)的羧酸鹽(以三乙胺鹽為宜)與鹵代乙酸酯(伏選溴乙酸烷基酯)在惰性有機溶劑(優選乙酸乙酯)中，加熱數小時來制備。
式(Ⅰ)的酰胺優選用式(Ⅱ)的羧酸的羧基，先經活化，再與伯胺或仲胺聯結來制備。
從羧酸形成的酰鹵(優選酰氯)優選用作反應活性衍生物。酰氯可通過羧酸與亞硫酰氯在惰性有機溶劑如苯中反應來制備。
為了活化羧酸，也可使用肽化學中使用的一般方法[見如M.Bodanszky的標題為"Principres of Peptide Syntresis"的專著，Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New-York，Tokyo，(1984)]。活化羧酸優選使用混合酸酐方法。根據此方法，混合酸酐用化學計量的氯甲酸酯在化學計量的堿(優選三乙胺)存在下，冷卻下(優選-15℃)來形成。惰性有機溶劑(以二氯甲烷為宜)用作溶劑。
然后，活化的衍生物與化學計量的伯或仲胺冷卻下反應，然后反應混合物逐漸冷卻至室溫。
其中X為氧的式(Ⅱ)的化合物可通過3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃與單水二羥乙酸在冰醋酸中縮合來制備。用此法得到(Z)-2-羧基亞甲基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃。
其中X為亞甲基的式(Ⅱ)化合物，如(E)-2-羧基亞甲基-2，3-二氫-1-茚酮，可用公開的國際專利申請No，91/17，983中描述的方法從2，3-二氫-1-茚酮來制備.在此方法中，2，3-二氫-1-茚酮在堿性條件下與二羥乙酸現場縮合。
式(Ⅲ)的起始物中，3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃可用文獻[Chem，Ber，43P212(1910)]中已知方法來制備。2，3-二氫-1-茚酮為市場可得產品。
本發明用下列非限定性實施例進行詳細說明。
實施例1制備(Z)-2-羧基亞甲基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃將150ml冰醋酸中含13.4g(0.1mol)3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃和13.8g(0.15mol)單水二羥乙酸的懸受液加熱回流5小時。真空蒸發一半溶劑并冷卻，標題產品以結晶形式沉淀，得到7.6g(40%)，M.P.180-181℃，Rf＝0.5(展開系統乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
實施例2制備(Z)-2-羧基亞甲基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃·法莫替丁鹽攪拌50ml乙醇中含0.95g(5mmol)實例1中制備的化合物和1.68g(5mmol)法莫替丁堿的懸受液6小時。將標題鹽沉淀濾出，并用10mml乙醇洗滌，得到2.5g(95%)，m.p.175℃(分解)。
實施例3制備(E)-2-(乙氧基羰基-甲氧羰基亞甲基)-3-氧代-2，3-二氫-1-茚酮含2.8g(15mmol)2-羧基亞甲基-3-氧代-2，3-二氫-1-茚酮、1.5g(15mmol)三乙胺和2.75g(16mmol)的溴代乙酸乙酯的混合物，在70ml乙酸乙酯中反應。80℃下加熱5小時后，將反應混合物傾入水中。乙酸乙酯相用1N鹽酸、水、飽和碳酸鈉溶液、水進行連續萃取。干燥并蒸發溶劑，殘余物在乙醚中結晶，產生1.8g(44%)標題化合物，m.p114-116℃，Rf＝0.75(苯/甲醇14∶3)。
實施例4制備(Z)-2-(苯基氨基-羰基亞甲基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)實例1中制備的化合物的懸受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷卻溶液至-15℃。在相同溫度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后攪拌反應混合物30分鐘。加入0.91ml(0.01mol)苯胺后，反應混合物在-15℃攪拌1小時、0℃攪拌1小時，最后在20℃攪拌2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到2.1g(79%)標題化合物，m.p.＝212-214℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)。
實施例5制備(Z)-2-[(4-溴苯基)-氨基-羰基亞甲基]-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的實例1中制備的化合物的懸受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷卻溶液至-15℃。在相同溫度下向此溶液中加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后攪拌反應混合物30分鐘。加入1.72g(0.01mol)4-溴苯胺后，反應混合物保持-15℃1小時、0℃1小時，然后在室溫攪拌2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到2.3g(67%)標題化合物，m.p.＝252-254℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
實施例6制備(Z)-2-(1-吡咯烷基-羰基亞甲基)-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)實例1中制備的化合物的懸受液中，-15℃下加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后攪拌反應混合物30分鐘，然后在相同溫度下加入0.85ml(0.01mol)吡咯烷，反應混合物在-15℃攪拌1小時，0℃攪拌1小時，最后在20℃攪拌2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到2.1g(86%)標題化合物.m.p116-118℃，Rf＝0.34(乙酸乙酯)。
實施例7制備(Z)-2-[(4-乙氧基羰基-1-哌嗪基)羰基亞甲基]-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)實例1中制備的化合物的懸受液中，-15℃加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，再加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后攪拌反應混合物30分鐘。然后加入1.5ml(0.01mol)4-(乙氧基羰基)哌嗪，反應混合物在-15℃攪拌1小時、0℃攪拌1小時，最后在20℃攪拌2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到2.2g(66%)標題化合物，m，p＝106-108℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/醋酸19∶1)。
實施例8制備(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯基乙基-氨基-羰基亞甲基]-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的實例1中制備的化合物的懸受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷卻溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯，然后攪拌反應混合物30分鐘。然后在相同溫度下加入2.15g(0.01mol)L-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽和1.4ml(0.01mol)三乙胺，反應混合物在-15℃攪拌1小時、0℃攪拌1小時，最后在20℃攪拌2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到2.1g(60%)標題化合物，m.p.107-109℃，Rf＝0.66(乙酸乙酯)，[α]＝+27.43°(c＝0.5，氯仿)。
實施例9制備(Z)-2-[1-甲氧羰基-2(S)-苯乙基)-氨基-羰基亞甲基]-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃向150ml二氯甲烷中含1.9g(0.01mol)的實例1中制備的化合物的懸受液中，加入1.4ml(0.01mol)三乙胺，然后冷卻溶液至-15℃，加入0.96ml(0.01mol)氯甲酸乙酯后，在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。然后加入1.25g(0.01mol)鹽酸二羥乙酸甲酯和1.4ml(0.01mol)三乙胺后，反應混合物在冷卻下攪拌，0℃1小時，室溫2小時。然后，反應混合物用水、10%碳酸氫鈉溶液、5%鹽酸、水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用50ml乙醚結晶，得到1.5g(57%)標題化合物，m.p.168-170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯)。
實施例10制備(E)-2-(正丁基氨基-羰基亞甲基)-2，3-二氫-1-茚酮向20ml苯中含2.8g(15mmol)(E)-2-羧基亞甲基-2，3-二氫-1-茚酮的溶液中，加入10ml亞硫酰氯，60℃攪拌此溶液90分鐘，然后蒸發溶劑。殘余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有2.2g(0.03mol)正丁胺的20ml二氯甲烷中。然后，反應混合物室溫攪拌90分鐘，再傾入水中，有機相用飽和碳酸鈉溶液、水、1N鹽酸、水連續萃取。有機相干燥并蒸發后，殘余物用乙醚結晶，得到1.8g(50%)標題化合物，m.p.152-154℃，Rf＝0.65(苯/甲醇14∶3)。
實施例11制備(E)-2-(環己基氨基-羰基亞甲基)-2，3-二氫-1-茚酮向20ml無水苯中含2.8g(15mmol)2-羧基亞甲基-2，3-二氫-1-茚酮的溶液中，加入10ml亞硫酰氯，60℃攪拌此溶液90分鐘，然后蒸發溶劑。殘余物溶解在40ml二氯甲烷中，并0℃下加入到溶有3.0g(0.03mol)環己胺的20ml二氯甲烷中。然后反應混合物室溫攪拌12小時，再傾入水中。有機相用飽和碳酸鈉溶液萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發溶劑。殘余物用乙醚結晶，得到2.6g(68%)標題化合物，m.p.202-205℃，Rf＝0.73(苯/甲醇14∶3)。
實施例12制備(E)-2-(1-吡咯烷基-羰基亞甲基)-2，3-二氫-1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亞甲基-2，3-二氫-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亞硫酰氯，60℃加熱此溶液1小時，然后蒸發溶劑。殘余物溶解在100ml乙酸乙酯中，并將此溶液滴加到溶有3.0g(35mmol)吡咯烷的100ml二氯甲烷中。反應1小時后，蒸發此溶液，殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用水萃取。干燥后，蒸發有機相。殘余物用乙醚結晶，得到1.8g(50%)標題化合物，m.p.164-166℃，Rf＝0.36(乙酸乙酯)。
實施例13制備(E)-2-(苯基氨基-羰基亞甲基)-2，3-二氫1-茚酮向100ml苯中含2.88g(15mmol)2-羧基亞甲基-2，3-二氫-1-茚酮的溶液中，加入5ml(0.07mol)亞硫酰氯，60℃加熱此溶液1小時。蒸發溶劑后，殘余物溶解在100ml無水乙酸乙酯中，并將此溶液加到溶有3.1ml(35mmol)苯胺的100ml二氯甲烷中。攪拌1小時后，反應混合物用0.01M鹽酸溶液萃取，濾出沉淀，得到3.1g(78%)標題化合物，m.p.＝241-243℃，Rf＝0.7(乙酸乙酯)。
實施例14制備(E)-2-[(1-乙氧羰基-4-哌嗪基)羰基亞甲基]-2，3-二氫-1-茚酮制成60ml乙酸乙酯中含1.88g(0.01mol)2-羧基-亞甲基-2.3-二氫-1-茚酮的懸受液后，冷卻此懸受液到-10℃，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和2.6g(11mmol)二苯次膦酰氯，反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。然后，分批加入1.01g(0.01mol)三乙胺和1.6g(0.01mol)N-(乙氧羰基)-哌嗪。反應混合物在-10℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。濾去沉淀，濾液用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸鈉溶液和水連續萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥并蒸發后，殘余物用乙醚結晶，得到1.06g(31%)標題化合物，m.p.＝172-174℃，Rf＝0.63(乙酸乙酯/吡啶/冰醋酸/水90∶5∶2∶3)。
實施例15制備片劑a)每片重150mg，含5mg活性成份的片劑成分 g活性成分 5
明膠 3硬脂酸鎂 2滑石 5馬鈴薯淀粉 40乳糖 95b)每片重300mg，含50mg活性成分的片劑成分 g活性成分 50polyvidone 6硬脂酸鎂 3滑石 9馬鈴薯淀粉 84乳糖 148含有上述a)或b)中定義的組合物的粉末混合物，用常規方法濕粒化及壓制，分別得到150或300mg的片劑。每片分別含活性成分5mg或50mg。
權利要求
1.式(Ⅰ)的苯并五元環的新的酸、鹽、酯、酰胺衍生物
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環已基氨基；被鹵素任意取代的苯基氨基；(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基；和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧；和當X為氧而R為羥基時它們與H2受體拮抗劑所成鹽。
2.(Z)-2-羧基亞甲基-3-氧代-2，3-二氫苯并呋喃。
3.藥物組合物，其中含有作為活性成分的一種或多種式(Ⅰ)苯并五元環的新的酸、鹽、酯或酰胺衍生物
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環己基氨基;被鹵素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧;和當X為氧而R為羥基時它們與H2受體拮抗劑所成鹽，與一般用于腸道或非腸道給藥的藥物中的，無毒、惰性、固體或液體載體和/或添加劑的混合物。
4.式(Ⅰ)苯并五元環的新的酸、鹽、酯和酰胺衍生物
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環己基氨基;被鹵素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧;和當X為氧而R為羥基時它們與H2受體拮抗劑所成鹽，的制備方法，其中包括a)式Ⅲ的苯并呋喃衍生物
其中X為氧與二羥乙酸在酸催化劑存在下反應，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R為羥基，X為氧;或b)式(Ⅱ)的羧酸的鹽
其中X為氧或亞甲基與鹵代乙酸酯反應，得到式(Ⅰ)的酯衍生物;或c)式Ⅱ的羧酸(其中X為氧或亞甲基)與式(Ⅳ)的伯胺或仲胺，在活化試劑存在下反應，得到式(Ⅰ)的酰胺衍生物，〈
其中R1代表氫、R2選自(C1-4)烷基、環己基;被鹵素任意取代的苯基;(C1-4)烷氧羰基甲基;和1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基;或R1和R2與它們所連氮原子一起形成1-吡咯浣基或4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和必要時將a)步中得到的其中X為氧和R代表羥基的式(Ⅰ)化合物，用H2受體拮抗劑轉化為它的鹽。
5.根據權利要求4中步驟a)的方法，其中包括制備所得化合物的法莫替丁鹽。
6.根據權利要求4中步驟a)的方法，其特征在于反應在冰醋酸中進行。
7.根據權利要求4中步驟b)的方法，其特征在于式(Ⅱ)羧酸的三乙胺鹽作為起始原料，式(Ⅱ)中X為氧或亞甲基。
8.根據權利要求4中步驟c)的方法，其特征在于使用酰氯(優選亞硫酰氯)或氯代甲酸酯活化式(Ⅱ)的羧酸，式(Ⅱ)中X為氧或亞甲基。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于反應在惰性有機堿(優選三乙胺)存在下進行。
10.根據權利要求4-8中任一項的方法，其特征在于反應在此反應條件下為惰性的溶劑中進行。
11.藥物組合物的制備方法，其特征在于將一種或多種式(Ⅰ)苯并五元環的酸、鹽、酯或酰胺衍生物
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環己基氨基;被鹵素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧;和當X為氧而R為羥基時，它們與H2受體拮抗劑所成鹽，與一般用于腸道或非腸道給藥的藥物中的，無毒、惰性、固體或液體載體和/或添加劑混合，并將此混合物轉變為藥物劑形。
12.預防和/或治療脯乳動物(包括人)的各種食管、胃或十二指腸潰瘍性疾病的方法，其特征在于給所述脯乳動物服用有效治療量的一種或多種式(Ⅰ)苯并五元環的新的酸、鹽、酯或酰胺衍生物
其中R選自羥基、(C1-4)烷氧羰基甲氧基、(C1-4)烷基氨基、環己基氨基;被鹵素任意取代的苯基氨基;(C1-4)烷氧羰基甲基氨基、1-(C1-4)烷氧羰基-2-苯基乙基氨基、1-吡咯烷基和4-(C1-4)烷氧羰基-1-哌嗪基;和X代表氧或亞甲基，條件是當R代表羥基時，X為氧;和當X為氧而R為羥基時它們與H2受體拮抗劑所成鹽，以上化合物可單獨服用或以藥物組合物的形式服用。
全文摘要
本發明是關于新的具有治療活性的式(I)的苯并五元環酸、鹽、酯和酰胺衍生物，和當式中X為氧而R為羥基時它們與H本發明還涉及制備上述化合物和組合物的方法。式(I)化合物顯示明顯的胃細胞保護作用和抑制胃酸分泌活性。另外它們還對病原體細菌株幽門卷旋桿菌有抗菌作用。所以它們可用于預防和/或治療各種消化系統(食管、胃和十二指腸)的潰瘍性疾病。
文檔編號C07C69/738GK1096295SQ9311298
公開日1994年12月14日 申請日期1993年12月22日 優先權日1992年12月23日
發明者G·霍夫曼, L·多貝, J·費希爾, E·佩倫伊, E·艾茲爾, J·馬圖茨, K·薩格希, L·索波瑞伊, G·哈喬斯 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司