專利名稱：頭孢菌素鹽類及制備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢菌素的新型鹽類，它們不僅有良好的抗菌活性，而且由于藥代動力學和理化性質的優點，適于注射，特別適用于人和獸的肌肉注射。
本發明涉及通式(Ⅰ)的頭孢菌素鹽，其中成鹽〔頭孢菌素〕m
×[B×H+]
n(Ⅰ)陰離子含抗菌活性的頭孢菌素，該頭孢菌素帶有一個(m＝1)能形成陰離子的基團或數個(m＝2或3)這類基團，以及結構式為(B)的堿，
所說的堿能以純光學異構體(+)或(-)存在，也能以外消旋體存在，在(B)中， 為含1至8個碳原子的直鏈或歧鏈烷基，該類烷基可以是非反代的烷基，也可以是由羥基、苯基或烷氧基或鹵素取代的苯基取代的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或芐基，R2、R3、R4和R5可以相同或不同。而且為氫原子或含1至4個碳原子的直鏈或歧鏈烷基，最好是R2為丙基、R3和R4為甲基，R5斷氫原子，根據頭孢菌素殘基中鹽形成基團的數目，m和n為1至3的整數，m最好是1和2，n為0，1至3，最好是0，1至2。
適用的頭孢菌素組分是由于抗菌譜，藥代動力學性質如被人及動物著色，能被用作抗菌素和能成鹽的所有頭孢菌素。它們的廣泛可以帶一個氫原子或7α-甲氯基(頭孢霉素型)頭孢菌素骨架中的硫原子可以被氧原子取代(1-氧代頭孢菌素，或被亞甲基取代(1-碳代頭孢菌素)。按照本發明能夠成鹽的頭孢菌素的例子有已經描述的下述化合物頭孢羥唑(cefamandol)、頭孢唑啉(cefazolin)、氧哌羥苯唑頭孢菌素(cefoperazon)、乙氧哌甲氧頭孢菌素(cefbuperazon)、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑頭孢菌素(cefodizim)、亞氨甲氧基噻唑基頭孢菌素cefixim)、氨噻肟唑頭孢菌素(cefmenoxim)、cefminox、頭孢尼西(cefonicid)、頭孢噻肟(cefotaxim)、氨甲苯唑頭孢菌素(ceforamid)、雙硫唑甲氧頭孢菌素(cefotetan)、噻乙胺唑頭孢菌素(cefotiam)、噻吩甲氧頭孢菌素(cefoxitin)、cefpimizol、甲吡唑頭孢菌素(cefpiramid)、噻甲羧肟頭孢菌素(ceftazidim)、cefteram、去甲唑啉頭孢菌素(ceftezol)、ceftibuten、ceftiofur、頭孢唑肟(ceftizoxim)、FCE 20485、Me1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、RO 09-1428、RO244383、RO 249424、Latamoxef、Flomoxef、CS 807、S 1090和FK037。第三代2-氨基噻唑-頭孢菌素抗菌素應優先選擇。特別優先的頭孢菌素組分有cefordizim、頭孢塞肟、頭孢唑吲、頭孢三嗪、頭孢唑啉和頭孢呋新。
在優先的實施化中，按照本發明的鹽的堿組分B為麻醉藥(±)articaine(B;R1＝R3＝R4＝CH3，R2＝CH2CH2CH3，R5＝H)，在文獻中亦稱ultracain或carticain〔見Merck Index，11th edition(1989)，page 285，＃1878〕、articaine的兩種對映異構體，即(+)articaine和(-)articaine已證明特別適于成鹽，它們可以獲得純的游離堿或鹽，并以這種鹽的形態應用。這些對映異構體的應用和制備的實例在實驗部分給出。
結構上類似的articain，具有在(B)式中已經指明的取代基，性質與articain密切相關，而且與carticain一樣能夠與頭孢菌素成鹽。從原則上講，德國專利說明書DE1，643，325中提到的噻吩衍生物可以用作artican的類似物。
按照本發明的鹽的制備可以按照本質上已知的方法進行，例如按希望的比例將頭孢菌素(C)以游離酸的形式與堿組分(B)混合，最好是水中，有機溶劑(例如甲醇)或溶劑混合物中以溶解或懸浮的形式混合。溶劑的用量或混合的比例取決于原料組分的溶解度。混合時應當注意通過冷卻和攪拌等適宜的方式除去中和熱和混合熱。溶解度小的產物鹽通常過濾分離得到，易溶的產物鹽通過濃縮溶液或冷凍干燥分離得到。
另一個制備上的變化是以易溶解在水中的原料組分的形式存在的頭孢菌素組分和articaine衍生物(8)的進行復分解反應，必要時，可以加入與水混溶的惰性有機溶劑。頭孢菌素也可以作為游離酸使用，頭孢菌素的溶液可以通過往其中加堿，例如加NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或NH4OH，直接制得。本發明還涉及頭孢菌素的鹽，這類鹽含有多種不同的正離子組分，例如含B類型的articaine正離子，以及無機正離子，例如堿金屬離子或堿土金屬離子。所以通式(Ⅰ)中含的m和n數目不必相同，因為存在于分子中的補償頭孢菌素負離子電荷的正電荷也可以不是從麻醉活性的堿組分(B)衍生。這點特別適用于含有兩個成鹽羧基的頭孢菌素，例如頭孢三嗪、或cefodizim。
由于鹽的有利的理化性質，與溶劑、濃度和溫度有關的制備條件可以廣泛變化。適當選擇反應條件可以控制晶體的大小、室溫下緩慢結晶可以生成大晶體，冷卻并迅速合并組分可以導致細小的晶體。若有必要，本發明的鹽可以通過重結晶或再沉淀進行純化，溶劑的選擇和用量取決于使用的溶劑的性質和反應產物。本發明權利要求的鹽也可以通過研磨制得均一的粒度。
令人驚奇的是，已經發現，當頭孢菌素與外消旋(±)articaine或衍生物反應時，壓倒優勢地形成不易溶解的頭孢菌素(+)articaine鹽的純非對映異構體沉淀，而易溶解的非對映異構的(-)articaine鹽開徹保留在溶液中，只有在冷卻或濃縮之后才沉淀出來。當然可以通過冷凍干燥分離得到。
然而，(+)articaine和(-)articaine的頭孢呋新和頭唑啉的鹽具有相似的溶解度。在這種情況下，若希望得到純的非對映異構體，使用光學純的堿組分B更有利。
隨著堿B的親脂性增加，例如當烷基R1鏈增長時，鹽的水溶度下降而在有機溶劑，例如在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的溶解度增大。
作為一種規律，本發明的鹽在干燥的固態下非常穩定，不吸潮且無色，具有高熔點或分解點。作為抗菌素使用時，它們可以溶解或懸浮在水中、水性緩沖溶液中、或有機溶劑例如石蠟油中。特別是含(+)articaine的鹽在水系統或生理上可以接受的油中的懸浮液適宜于肌肉注射給藥。常規的填料和輔加劑可以加到藥物制劑中。本發明的產物也可以和其它的活性成分聯用，例如與后面列出的頭孢菌素或其它頭孢菌素或來自喹諾酮-羧酸系列的化合物等的堿金屬鹽合用。同樣可以使用頭孢菌素的各種非對映異構體鹽。
由于articaine組分(B)的局麻作用，本發明的頭孢菌素鹽注射用藥時，避免了注射部位的疼痛。這是一個很大的優點，尤其是肌肉注射時如此。因而可以省去通常額外加入的局麻藥。
這些鹽的進一步的特別的優點是可以達到儲存效應。這樣可以導致周期(作用時間)的延長，在此期間抗菌素的水平保持在感染病原菌的最小抑制濃度(MIC)之上。對于頭孢素來說，已經證明“高于MIC的周期”是一個重要的特性，而且與療效有最好的相關性。對于頭孢菌素，峰水平的絕對值沒有什么重要性。
為了測定本發明的頭孢菌素-articaine鹽的藥代動力學性質，特別在大鼠和狗身上進行了研究。按治療的常用劑量肌肉注射頭孢菌素的articaine鹽和對應的堿金屬鹽。在注射了抗菌素后的固定時間點上，從試驗動物取血，通過瓊脂滲濾試驗測定血液或血清中的抗菌素含量。借助于計算機程序通過常用的途徑確定它們的藥代動力學特性。
通過與肌肉注射等劑量的頭孢菌素的堿金屬鹽進行比較，頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢呋新和頭孢唑啉一類的articaine鹽具有明顯的儲存效應，有些情況下半衰期明顯增長。
例如，僅管頭孢噻在狗身上的半衰期僅0.8小時，但肌肉注射(+)-articaine-頭孢噻肟的半衰期延長到4.1小時，對應的(+)-articaine丁酯衍生物的半衰期甚至達到6.6小時。由于延長了血清保持藥物水平的時間，使得有可能在更長的間隔中使用抗菌素，并獲得相同的療效。結果是明顯降低了治療費用并增加了可塑性。
實施例1外消旋(±)-articaine拆分為對映異構體(+)-articaine和(-)-articaine
59.6g外消旋articaine堿結晶(文獻中已有描述，參見The Merek Index，11th edition(1989)，＃1878)(m.p.57℃)溶于200ml沸騰的異丙醇中，并加入15gL-(+)-酒石酸與100ml異丙醇的沸騰溶液。L-(+)-酒石酸的(+)-articaine鹽從熱溶液中結晶析出，抽濾出結晶并用異丙醇(100ml)沸騰兩次。(m.p.178-179℃)。
〔α〕D22＝+14.1(1%的甲醇溶液)C13H20N2O3S×1/2C4H6O6(359.4)計算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92實測值C50.4 H6.7 N7.8 O26.6 S8.9
該生成的鹽(25.0g)溶入100ml水中，用碳酸鈉溶液調pH至大約9.5，并用乙醚萃取，每次100ml乙醚共3次，合并乙醚萃取液，無水硫酸鈉干燥，去除乙醚，得到定量產率的(+)articaine堿，為輕油狀物，長時放置后結晶(m.p.37℃)〔α〕D22＝+34°(1%的甲醇溶液)，并用直接用于制備β-內酰胺抗菌素的鹽。
從母液中分離(-)-articaine堿。濃縮母液，殘留物溶入200ml水中，用碳酸鈉溶液調pH至9.5，并用乙醚徹底萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮，然后溶入200ml熱異丙醇中并用15gD(-)-酒石酸和150ml異丙醇的熱溶液處理。5分鐘后，熱抽濾，濾出結晶性沉淀，用異丙醇沸騰2次，在干燥器中干燥。得37g(-)articaine-L(-)-酒石酸鹽。m.p.182℃;〔α〕D22＝-14.6°(1%水溶液)。按照與制備(+)-articaine相同的方法，游離出(-)-articaine堿。
(-)-articaine〔〔α〕D20＝-36.9°(1%甲醇溶液)，〔α〕D20＝-38.6°(1%乙醇溶液)，為粘稠的輕質油，長時放置后結晶(m.p.36-37℃)，能夠直接用于制備抗菌素的鹽。
實施例2(+)-Articaine-頭孢噻肟鹽47.7g(0.1mol)頭孢噻肟鈉與1升水的過濾溶液(該溶液也可以通過把結晶性或無定型的頭孢噻肟酸與等當量的堿，例如NaHCO3、Na2CO3或NaOH混合制備)在振搖下用32.1g(0.1mol)(±)-articaine鹽酸鹽與1升水的過濾溶液處理。數分鐘后，(+)-articaine-頭孢噻肟鹽的結晶從澄清的溶液中沉淀析出。溶液在室溫放置1小時后，冷至大約5℃并在5℃放置0.5小時，減壓過濾，結晶性沉淀用冰水徹底洗數次，直至洗滌的水中不再含氯離子。該生成的鹽在P2O5上真空干燥至恒重，含31.4g(+)-articaine-頭孢噻肟鹽。
分解點202-204℃。〔α〕D22＝+46.8°(1%甲醇溶液)C29H37O10S3(739.9)計算值C47.07 H5.05 N13.25 O21.63 S13.00實測值C47.3 H5.0 N13.1 O21.6 S13.0母液在室溫減壓濃縮至大約500ml時，又結晶析出大約4g(+)-articaine-頭孢噻肟鹽。
母液中含(-)-articaine-頭孢噻肟鹽，并可以通過冷凍干燥得到。所以，可以按如下辦法制得(-)-articaine堿和它們的D(-)-酒石酸鹽往母液中加300ml乙醚和8g無水碳酸鈉，同時攪拌并用冰冷卻，直至pH達到大約9.5。分離出乙醚萃取液，并再萃取2次，每次用100ml乙醚。合并乙醚萃取液，用100ml飽和氯化鈉溶液洗，用無水硫酸鈉干燥，然后去除溶劑。這樣制得輕質油狀(-)-articaine堿(14.0g，采用與實施例1類似的方法可以該產物與D(-)-酒石酸反應，可制得(-)-articaine-D(-)酒石酸鹽。
M.P.182-184℃(-)-Articaine D(-)-酒石酸鹽(C13H20N2O3S+1/2C4H16O6(359.4))計算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92實測值C50.6 H6.1 N7.8 O26.6 S9.1由于突出的穩定性、低溶解度和結晶性，與溫度、溶劑、濃度有關的(+)-articaine-頭孢噻肟的制備條件可以在一個寬范圍內變化。例如，若希望得到最高產率的(+)-articaine-頭孢噻肟鹽，在實施例2中，在指定量的水中，至少加0.2mol(64.2g)(±)-artiacine是有利的。這時(+)-articaine-頭孢噻肟的產率增至52.0g。
選擇合適的反應條件，可以使結晶的大小合乎藥理要求。在結晶形成的過程中冷卻并攪拌，可以得到更小的結晶。室溫下或較高的溫度下緩慢結晶可以得到大的結晶，這樣的大結晶可以被研磨成期望的粒度。
實施例3(+)-Articaine-頭孢噻肟鹽(使用不同的制備方法)3.1.0.477g頭孢噻肟鈉溶入10ml水中，往該溶液中加入0.359g(+)-articaine的L(+)-酒石酸鹽的澄清水溶液。無色結晶迅速沉淀析出。0.5小時后抽濾結晶用冰水洗。在P2O5中真空干燥之后，得0.553g(+)-articaine-頭孢噻肟鹽，分解點為202-204℃。分析數據與實施例2的數據相應。
3.2.0.955g頭孢噻肟鈉與20ml水的過濾溶液，在振搖下用0.641g(+)-articaine鹽酸鹽和20ml水的過濾溶液處理。大約1分鐘后。(+)-articaine-頭孢噻肟鹽的結晶開始沉淀析出。混合物使室溫放置1小時，冰溶中放置0.5小時，濾出結晶，用冰水洗至不含氯離子，然后在P2O5上真空干燥。產率1.158g;分解點為202-204℃;〔α〕D22＝45.3℃。該產物與實施例2的產物相同。
3.3. 0.455g頭孢噻肟酸(用1N鹽酸酸化頭孢噻肟鈉的水溶液制得)懸浮于5ml水中，并往里加0.284g(+)-articaine堿與5ml甲醇的溶液。濾去少量的不溶物，從澄清的濾液中(+)-articaine-頭孢噻肟鹽開始結晶。30分鐘后濾出結晶并用1∶1的甲醇/水混合液反復洗。得產物0.46g，分解點為202-204℃;分析數據與實施例2的數據與實施例2的數據相應。
實施例4.
4.1.(-)-Articaine-頭孢噻肟鹽將0.480g(-)-Articaine鹽酸鹽與15ml水的溶液加到0.715g頭孢噻肟鈉與15ml水的過濾溶液中。所得的溶液過濾并冷凍干燥。這種定量得到的(-)-articaine-頭孢噻肟鹽含有等當量的氯化鈉。下面的實施例4.2描述了不含氯化鈉的產品。
4.2. 1.37g頭孢噻肟酸(該酸用2N鹽酸酸化頭孢噻肟鈉即可制得)懸浮劑100ml水中，在振搖下緩慢往里加0.85g(-)-articaine堿與20ml甲醇的溶液。然后減壓除去甲醇，剩余的水溶液冷凍干燥。這樣定量得到的(-)-articaine-頭孢噻肟鹽為無定型。
實施例5(+)-Articaine-頭孢唑肟鹽0.864g頭孢唑肟鈉(參見Merek Index，11th edition 1989)＃1949)溶于5ml水中，溶液過濾，并往里加0.64g(+)-articaine鹽酸鹽與5ml水的澄清溶液。短時間后，(+)-articaine-頭孢唑肟鹽結晶析出。1小時后濾出結晶并洗至不含氯離子，然后將結晶置P2O5。上真空干燥。得1.02g(+)-articaine-頭孢噻肟，分解點194-196℃。
C26H33N7O8S3(667.8)計算值C46.76 H4.98 N14.68 S14.41實測值C46.0 H4.7 N14.4 S14.1實施例6(-)-Articaine-頭孢唑肟鹽按照與實施例4.1和4.2類似的方法制備。(-)-articaine-頭孢唑肟鹽比對應的(+)-articaine-頭孢唑肟鹽易溶于水。
實施例77.1.(+)-Articaine-頭孢呋新鹽0.446g頭孢呋新鈉(參見Zinacef，Merck Index，11thedition(1989)＃1951)溶于5ml水中，過濾，并往所得的溶液中加0.321g(+)-articaine鹽酸鹽與5ml水的澄清溶液。短時間后，(+)-articaine-頭孢呋新鹽結晶析出。1小時后濾出鹽，并用冰水洗至無氯離子，該難鹽在P2O5上真空干燥。得0.64g(+)-articaine-頭孢呋新鹽，分解點為205-207℃。
C29H36N6O11S2(708.8)計算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05實測值C49.1 H4.8 N11.8 S9.37.2.5ml0.321g(+)-articaine鹽酸鹽溶液加到0.466g頭孢呋新鈉(參見Zinacef，Merck Index，11th edition(1989)＃1951)與5ml水的溶液中。短時間后，(+)-articaine-頭孢呋新鹽(0.31g)結晶析出，并按7.1項下的方法分離。母液中所含的易溶解的(-)-articaine-頭孢呋新鹽(分解點為188-190℃)僅在放置數小時后才結晶析出(參見實施例8)。
實施例8(-)-Articaine-頭孢呋新鹽0.446g頭孢呋新鈉(參見Zinacef，Merek Index，11th edition(1989)＃1951)溶于5ml水中，過濾，并往里加0.321g(-)-articaine鹽酸鹽與5ml水的澄清溶液。大約20小時后，(-)-articaine-頭孢呋新鹽結晶沉淀析出。減壓抽濾出結晶，用冰水洗至不含氯離子，并在P2O5上真空干燥。得0.572g產物，分解點為188-190℃。
C29H36N6O11S2(708.8)計算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05實測值C48.9 H4.7 N11.8 S9.1實施例99.1.(-)-articaine-頭孢唑啉鹽0.476g頭孢唑啉鈉(參見Gramaxin，Merek Index，11th edition(1989)，＃1925)溶于5ml水中，往里加入0.32g(-)-articaine鹽酸鹽與5ml水所得的溶液。數分鐘后開始結晶。2小時后，抽濾出結晶，用水洗至不含氯離子，并在P2O5上真空干燥。得0.64g(-)-articaine-頭孢唑啉鹽，分解點為197-199℃。
C27H34N10O7S4(738.9)計算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36實測值C43.8 H4.4 N18.8 S17.29.2.(+)-articaine-頭孢唑啉鹽按實施例9.1中的方法，使用0.476g頭孢唑啉鈉和0.32g(+)-articaine鹽酸鹽制備。得0.69g(+)-articaine-頭孢唑啉鹽，分解點為202-204℃。
C27H34N10O7S4(738.9)計算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36實測值C44.1 H4.3 N19.1 S17.3實施例10
(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的頭孢噻肟鹽2.385g頭孢噻肟溶于10ml水中，然后，依次加入10ml甲醇和1.81g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基)丙酰胺基(-噻吩-2-羧酸正丁酯與10ml水及10ml甲醇的澄清溶液。數分鐘后，產物鹽結晶析出，冰浴冷卻后濾出結晶，用1∶1水/甲醇混合溶劑洗，每次5ml，洗4次，洗至不含氯離子，在P2O5上真空干燥。得1.75g分解點為198-200℃的標題鹽;〔α〕D22＝+42.8°(1%的甲醇溶液)。
C32H43N7O10S3(781.9)計算值C49.15 H5.54 N12.54 S12.3實測值C49.3 H5.4 N12.4 S12.4母液中含易溶的(-)-4-甲基-3-(2-正丙基氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的頭孢噻肟鹽。
實施例11(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯的頭孢噻肟鹽2.387g頭孢噻肟鈉溶于25ml水中，并加入1.672g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯鹽酸鹽與25ml水的澄清溶液的標題鹽立即開始結晶析出。混合物先室溫放置1小時，然后再冰浴冷卻0.5小時。抽濾出結晶并用冰水洗至不含氯離子，在P2O5上真空干燥。得1.88g分解點為196-198℃的標題鹽。
〔α〕D22＝+44.3°(1%的甲醇溶液)C30H39N7O10S3(753.9)計算值C47.8 H5.21 N13.01 S12.76實測值C48.3 H5.2 N13.0 S12.7易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯-頭孢噻肟鹽得留在母液中，可以通過冷凍干燥分離出來。
實施例12(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的頭孢噻肟鹽2.39g頭孢噻肟鈉溶于10ml水中，并加入10ml甲醇。往該溶液中加1.74g外消旋4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯鹽酸鹽與10ml水及10ml甲醇的過濾溶液。標題鹽的結晶非常迅速沉淀出來。使室溫放置1小時后再冰浴冷卻0.5小時，濾出結晶并用1∶1水/甲醇混合溶劑反復混至不含氯離子，得1.49分解點為197-199℃的標題化合物。
〔α〕D22＝+43.8°(1%的甲醇溶液)計算值C48.49 H5.38 N12.77 S12.53實測值C49.4 H5.1 N12.7 S12.4易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的頭孢噻肟鹽按已經描述過的方式從母液中得到。
實施例13(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸芐酯的頭孢噻肟鹽4.77g頭孢噻肟鈉溶于20ml水中，并加入20ml甲醇。往該溶液中加2.6g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸芐酯與20ml水20ml甲醇和10ml1N鹽酸的溶液。混合物于室溫放置45分鐘后抽濾，固體用1∶1甲醇/水混合溶劑洗4次，每次10ml。抽濾得到的鹽在P2O5上真空干燥。得3.47g標題化合物，分解點為189-191℃。
〔α〕D22＝+39.2°(1%的甲醇溶液)C35H41N7O10S3(816.0)計算值C51.42 H5.07 N12.02 O19.61 S11.79實測值C51.1 H4.9 N12.0 O19.5 S11.6由對映異構的左旋與頭孢噻肟生成的鹽溶解度大，不立即結晶析出。小心濃縮可從母液中分離出來。
實施例144-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的頭孢三嗪鹽0.657g頭孢三嗪鈉鹽(參見Rocephin，Merck Index，11thedition(1989)，＃1950)，溶于4ml水中，往里緩慢加入0.725g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)噻吩-2-羧酸正丁酯鹽酸鹽與12ml水的溶液。迅速沉淀出無色鹽，NMR分析表明，該鹽中152頭孢三嗪含2分子朋機堿。起始分解點為140℃。
實施例15(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的頭孢三嗪鹽0.477g頭孢三嗪鈉溶于5ml水中，并加入0.344g(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(文獻DE專利說明書1，643，325)的溶液。該溶液冷凍干燥。得到的標題化合物粉末按常規方法脫去氯化鈉。
實施例1616.1.制備(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯鹽酸鹽往200ml正丁醇中加入0.73g金屬鈉，加熱沸騰至生成澄清的溶液。所得溶液冷至室溫，加入8.2g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯，在45分鐘內蒸去生成的甲醇和正丁醇。存留的黃色溶液冷卻后用1N鹽酸調pH至7。并于旋轉蒸發儀上用水泵減壓蒸發至干，殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取2次。合并有機層并用無水硫酸鈉干燥、濃縮。得油狀物，該油狀物用醇性氯化氫處理得4.5g鹽酸鹽，即是標題化合物，m.p.173-174℃。
C16H26N2O3S×HCl(392.92)計算值C53.0 H7.5 N7.5 Cl9.8實測值C53.1 H7.5 N7.4 Cl10.1按照類似的途徑，由4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯和對應的醇制得下述化合物16.2(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p186-189°。
C14H22N2O3S×HCl(334.85)計算值N 8.4 Cl10.6實測值N8.4 Cl10.816.3(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯鹽酸鹽，m.p.161-164℃。
C15H24N2O3S×HCl(348.89)計算值C51.6 H7.2 N8.0 Cl10.2實測值C51.9 H7.2 N8.2 Cl10.516.4(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正辛酯鹽酸鹽，m.p.109-110℃。
C20H34N2O3S×HCl(419.02)計算值C57.4 H8.4 N6.7 Cl8.5
實測值C57.8 H8.4 N6.7 Cl8.416.5(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸芐酯鹽酸鹽，m.p.84℃。
C19H24N2O3S(360.47)計算值C63.3 H6.7 N7.8實測值C63.2 H7.0 N7.7實施例17(±)-Articaine鹽酸鹽2.5(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯-(+)-酒石酸鹽溶于10ml水中，該溶液用稀碳酸鈉溶液游離出(+)-Articaine堿。后者用乙醚萃取3次，萃入乙醚層。乙醚層用無水硫酸鈉干燥，并用醚性氯化氫沉出標題化合物鹽酸鹽。傾去上清液乙醚，鹽酸鹽用丙酮沸騰。得產物2.2g，m.p.169-170℃。
〔α〕D22＝+1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)計算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl10.1實施值C49.0 H6.6 N8.4 Cl10.8實施例18(-)-Articaine鹽酸鹽2.8g(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(-)-酒石酸鹽按實施例17所述反應，得2.5標題化合物，m.p.168-169℃。
〔α〕D22＝1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)計算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl11.1實測值C49.3 H6.8 N9.7 Cl11.權利要求
1.通式(Ⅰ)的頭孢菌素鹽[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)其中C為成鹽的頭孢菌素、B為通式(Ⅱ)的成鹽的噻吩衍生物
其中R′為直鏈或歧鏈，取代或非取代的含1至8個碳原子的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或芐基、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，并為氫原子或含1至4個碳原子的直鏈或歧鏈烷基，最好是甲基，m為1至3的整數，n為0、1或2。
2.權利要求1中的頭孢菌素的鹽，其中C選自下面的頭孢菌素組頭孢羥唑、頭孢唑啉、氧哌羥苯唑頭孢菌素、乙氧哌甲氧頭孢菌素、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑頭孢菌素、亞氨甲氧基噻唑基頭孢菌素、氨噻肟唑頭孢菌素、cefminox、頭孢尼西、頭孢噻肟、氨甲苯唑頭孢菌素、雙硫唑甲氧頭孢菌素、噻乙胺唑頭孢菌素、噻吩甲氧頭孢菌素、cefpimizol、甲吡唑頭孢菌素、噻甲羧肟頭孢菌素、cefteram、去甲唑啉頭孢菌素、ceftibuten、ceftiofur、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢呋新、cefuzonam、頭孢噻吩、SR4 4337、RO 09-1428、RO 244383、RO 249424 Latamoxef、Flomoxef、CS 807、和S 1090。
3.權利要求1要求的頭孢菌素鹽，其中C選自cefodizim、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢唑啉和頭孢呋新。
4.權利要求1至3中任一要求的頭孢菌素鹽，其中B為噻吩衍生物Articaine。
5.權利要求4要求的頭孢菌素鹽，其中B為(+)-articaine。
6.權利要求4要求的頭孢菌素鹽，其中B為(-)-articaine、
7.權利要求4要求的頭孢菌素鹽，該鹽的頭孢菌素組分C為頭孢噻肟。
8.權利要求1要求的頭孢菌素鹽，該鹽除含有正離子組分B外，至少還含一種正離子組分。
9.權利要求8要求的頭孢菌素鹽，該鹽除含正離子組分B外，也含有堿金屬正離子。
10.權利要求1要求的通式(Ⅰ)的頭孢菌素鹽的制備方法，[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)該方法包括用對應量的頭孢菌素C與對應量的堿組分(B)反應，若適宜的話，與別的堿反應。
11.權利要求1要求的頭孢菌素鹽作為藥用。
12.權利要求1要求的頭孢菌素鹽作為藥用并具有抗菌性能。
13.權利要求1要求的頭孢菌素鹽用于肌肉注射。
14.用權利要求1要求的頭孢菌素將權利要求1要求的結構B的外消旋堿析分成純對映異構體。
15.含有一種或多種權利要求1要求的通式(Ⅰ)的頭孢菌素鹽的藥物制劑。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的頭孢菌素鹽，[頭孢菌素]
文檔編號C07D333/40GK1093089SQ9311278
公開日1994年10月5日 申請日期1993年12月23日 優先權日1992年12月24日
發明者W·杜克海莫, D·伊瑟特, R·里伯爾, R·蘭宮瓦拉, H·道納爾 申請人:赫徹斯特股份公司