專利名稱：三嗪類衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明屬藥物化學合成技術領域。
一些三嗪類化合物具有抗瘧作用，例如Knight D.J.et alAnn.Trop.Med.Parasit 1980 74393報道了Clociguanil有抗瘧作用，它對感染伯氏瘧原蟲的小鼠試驗ED50為0.16mg/Kg，ED90為0.39mg/Kg。但該化合物與現有抗瘧藥有交叉耐藥性。另一些雙三嗪類化合物具有抗錐蟲作用，例如Knight D.J.et.alAnn.Trop.Med.Parasit 1982，76589報道了BRL50702具有抗錐蟲作用，當使用BRL50702一次性皮注2.5mg/Kg，可以治愈感染有布氏錐蟲或剛果錐蟲的小鼠，但該化合物對牛的試驗結果僅有即時療效，而無根治作用。
本發明的目的在于對三嗪類和雙三嗪類化合物進行結構改造，克服現有的缺點，開發新的具有抗瘧和抗錐蟲作用的化合物。
本發明人經過研究開發了具有下列通式Ⅰ表示的新三嗪類化合物衍生物，該類化合物對感染伯氏瘧原蟲的小鼠及感染伊氏錐蟲的小鼠有明顯的體內抗瘧和抗錐蟲作用。
式中Y可以是鹵素或是
其中R和R'可以相同或不相同，它們可以分別為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，或R和R'可以連結成含5-6個碳原子的環烷基。
HA為無機酸或有機酸如鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、葡糖酸、檸檬酸和酒石酸等。
n為2～8的整數，m為1或2。
本發明進一步公開了以下列通式Ⅱ表示的1，2-二氫-2，2-二烴基-4，6-二氨基-1-(ω-鹵代烷氧基)-5-三嗪及其鹽(即通式Ⅰ中Y是X的化合物)
式中X為鹵素，R、R'及n如上述定義。
本發明還公開了以結構式Ⅲ表示的0，0'-雙-(1，2-二氫-2，2-二烴基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)亞烴基二醇及其鹽(即通式Ⅰ中Y為
的化合物)
式中n、R及R'如上述定義。
本發明的三嗪衍生物對感染伯氏瘧原蟲的小鼠的抑制性治療和對感染伊氏錐蟲的小鼠的治療試驗，結果表明二類化合物均有體內抗瘧作用，而且結構式Ⅱ的化合物作用強于結構式Ⅲ的化合物。在Ⅲ類化合物中尤以n＝6的化合物具有強的抗錐蟲作用。部份化合物的理化常數及其藥理作用見表1和表2。
在表2中化合物SIPI1029經進一步試驗，對感染伊氏錐蟲的小鼠的ED50＝0.28±0.03mg/Kg(腹腔注射)，對小鼠的急性毒性LD50＝9.8±0.7mg/Kg(腹腔注射)，對大鼠LD50＝44.6±2.8mg/Kg(肌內注射)，化療指數為35，該化合物的藥代動力學試驗表明小鼠空腹時分別腹注2.8、4.8和6.8mg/Kg，4分鐘后血藥達峰濃度，峰值分別為2.977，5.258和9.164μg/ml，半衰期為130小時。因而在上表的化合物內SIPI1029有明顯的抗錐蟲作用，并具有所需劑量低，長效作用、毒性較小的優點，可以開發為抗錐蟲新獸藥，為畜牧業的發展將會產生可觀的經濟效益和社會效益。
本發明的另一目的是公開了本發明的三嗪類衍生物的制備方法。
該方法包括以下步驟
具體步驟為(1)鹽酸羥胺經苯甲酰氯酰化后制備苯氧肟酸1，(2)化合物1與溴芐縮合制備苯氧肟酸芐酯2，(3)化合物2水解制備0-氨基芐醇鹽酸鹽3，(4)化合物3與二氰二胺縮合，再與酮類化合物環合制備1，2-二氫-2，2-二烴基-4，6-二氨基-1-芐氧基-S-三嗪鹽酸鹽4，(5)化合物4經氫化脫芐基制備化合物5，(6)化合物5再與二鹵代烷烴縮合制備本發明化合物Ⅰ(包括Ⅱ和Ⅲ)。
另外，本發明的結構式Ⅲ表示的化合物還可以按下列方式制備
具體的是(1)化合物1與二溴烷烴在堿性溶劑中進行縮合，不需分離，直接用鹽酸回流水解制得0，0'-二氨基-二醇二鹽酸鹽6;
(2)化合物6與二氰二胺縮合后不經分離，直接與酮類化合物縮合制得化合物Ⅲ。
本發明提供的新三嗪類衍生物的制備方法，反應簡便，并且無苛刻條件，宜于工業化生產。
實例一苯氧肟酸(1)的制備冰500g，鹽酸羥胺229.3g(3.3M)和碳酸氫鈉277.2g(3.3M)依次放入5L的四頸瓶中，外以冰浴冷卻，加1升乙醇，攪拌下慢慢滴加420g(3M)的苯甲酰氯，于半小時滴完，同時分幾次加入碳酸氫鈉250g(3M)在500ml水中的混懸液，如有必要可向反應瓶內加入碎冰，以使內溫控制在0℃以下，苯甲酰氯滴完后，繼續攪拌10分鐘，過濾，濾出物用無水乙醇洗后棄去，濾液與乙醇洗液合并，減壓蒸去乙醇，冷卻后過濾，用水洗，烘干得1253.6g，收率61.7%，mp122～124℃。
實例二苯氧肟酸芐酯(2)的制備，苯氧肟酸15g(0.11M)，溶于150ml乙醇，加氫氧化鈉4.4g(0.11M)的14ml水溶液，再加溴芐18.7g(0.11M)，加熱回流3小時，蒸去乙醇，過濾，用水洗，再用醋酸乙酯洗，烘干得白色粒狀結晶20g，收率80%，mp100～102℃，0-氨基芐醇鹽酸鹽(3)的制備，213g(0.057M)溶于25ml甲醇中，加濃HCl 9.4ml(0.114M)，加熱回流3小時，冷卻，過濾，石油醚洗，得白色片狀結晶8.8g，收率97.7%，mp230～234℃(封管)。
實例三化合物SIPI7890的制備(1)1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-芐氧基-S-三嗪鹽酸鹽(4a)的制備312.8g(0.08M)，二氰二胺6.8g(0.08M)溶解于40ml乙醇中，攪拌回流3小時，加濃鹽酸6.6ml和丙酮40ml，加熱回流3小時，室溫過夜，次日過濾得產物13.2g，收率66%，mp212～214℃。
(2)1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-羥基-S-三嗪鹽酸鹽(5a)的制備，4a-10g溶于60%乙醇100ml中，加適量PtO2催化劑，室溫常壓下通氫氣，攪拌31小時，濾除催化劑，濾液濃縮至干，所得殘留物用乙醇重結晶，得白色針狀結晶5g，收率73%，mp236～238℃，(3)1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-(γ-氯丙氧基)-S-三嗪鹽酸鹽(SIPI789)的制備5a 5.79g(0.03M)和氫氧化鈉1.2g(0.03M)溶于60ml甲醇中，加熱回流半小時，趁熱濾除無機鹽，濾液濃縮至干，加溴氯丙烷5.67g(0.036M)和DMF40ml，室溫攪拌2天，加濃鹽酸至PH為1，室溫下揮發至干，殘留物用乙醇重結晶得6.5g，收率80%。
實例四化合物SIPI788按實施例三法制備，以溴氯乙烷代替溴氯丙烷為原料。
實例五1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-1-(ω-溴戊氧基)-S-三嗪溴氫酸鹽(SIPI791)的制備5a 3g(0.0155M)和氫氧化鈉0.62g(0.0155M)溶于40ml甲醇，加熱回流半小時，趁熱濾除無機物，濾液濃縮至干，加1，5-二溴戊烷10.7g(0.0465M)和DMF15ml，室溫攪拌20小時，加2滴溴氫酸，室溫揮發至干，濾出物用乙醇∶水重結晶得3.2g，收率52%。
實例六化合物SIPI790按實例五法制備(以1，4-二溴丁烷代替1，5-二溴戊烷為原料)。
實例七1.0-雙-(1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)-1.3-丙二醇二溴氫酸鹽(SIPI792)的制備5alg(0.005M)溶于2.5ml甲醇中，加0.28g(0.005M)的氫氧化鉀，回流30分鐘，濾除無機鹽，減壓蒸發至干，加0.5g(0.0025M)的1，3-二溴丙烷和12ml DMF，室溫攪拌24小時，加1滴溴氫酸，室溫揮發至干，用乙醇∶水重結晶得0.6g，收率46.5%。
實例八SIPI793和SIPI1001按實例七法制備(分別以1.5-二溴戊烷和1.6-二溴己烷為原料)。
實例九1，4'-雙-(1，2-二氫-2，2-二甲基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-氧甲基)二苯甲烷二鹽酸鹽(SIPI794)的制備5a 2.1g(0.012M)溶解于20ml甲醇中，加0.48g(0.012M)的氫氧化鈉，回流30分鐘，濾除無機鹽，減壓濃縮至干，加1.6g(0.006M)的4，4'-雙氯甲基二苯甲烷和18mlDMF，室溫攪拌2天，過濾，濾出物用乙醇∶水(4∶1)重結晶，得1.84g，收率53%。
實例十0，0'-二氨基-1，6-己二醇二鹽酸鹽(6a)的制備1 137g(1M)溶解于450ml甲醇中，加NaOH 40g(1M)室溫攪拌至固體全部析出，再于回流狀態滴入1，6-二溴己烷122g(0.5M)，共10小時滴完，再回流4小時，室溫放置3晝夜，加205ml濃鹽酸，濾除無機鹽，回流2小時，冰冷，濾得產物25g，mp192～196℃，濾液濃縮后過濾，濾出物用EtOH∶0.5NHCl 7∶1重結晶，得22.5g，mp192～196℃，共得產物47.5g收率42.9%℃。
0，0'-雙-[1，2-二氫-2，2-環戊烷基-4，6-二氨基-S-三嗪-1-基)1，6-己二醇二鹽酸鹽(SIPI1029)的制備6a 36.6g(0.1655M)，二氰二胺32.7g(0.389M)和乙醇120ml回流1.5小時，冷至室溫，加環戊酮585ml和濃鹽酸42.5ml，室溫反應7天，過濾，濾出物用EtOH∶0.5N HCl 3∶1重結晶二次，得32g，收率37.1%，MS(FAB)m/z 485，487(M-HCl+H);449(M-2HCl+H) NMR(TFA+D2O為溶劑)δppm 3.77(8H.b.Hc和Hd)1.85(8H.b.Ha);1.60(8H，b，Hb) 1.10(4H.b.He)Ha，Hb，He，Hd和He示意如下
權利要求
1.一種具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物，其特征在于用式Ⅰ表示
式中，Y可以是鹵素或是
其中R和R′可以相同或不相同，它們可以分別為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，或R和R′可以連結成含5-6個碳原子的環烷基；HA為無機酸或有機酸；n為2～8的整數；m為1或2。
2.根據權利要求1所述的具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物，其中所述的Y為鹵素時，其特征在于用式Ⅱ表示
3.根據權利要求1所述的具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物，其中Y為
時，其特征在于用式Ⅲ表示
4.根據權利要求1-3所述的具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物，其中所述的無機酸可以是鹽酸、溴氫酸、硫酸和磷酸;其中所述的有機酸可以是醋酸、苯甲酸、葡糖酸、檸檬酸和酒石酸。
5.一種如權利要求1所述的以式Ⅰ表示的具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟(1)鹽酸羥胺經苯甲酰氯酰化后制備苯氧肟酸1;(2)化合物1與溴芐縮合制備苯氧肟酸芐酯2;(3)化合物2水解制備0-氨基芐醇鹽酸鹽3;(4)化合物3與二氰二胺縮合，再與酮類化合物環合制備1，2-二氫-2，2-二烴基-4，6-二氨基-1-芐氧基-S-三嗪鹽酸鹽4;(5)化合物4經氫化脫芐基制備化合物5;(6)化合物5再與二鹵代烷烴縮合制備本發明化合物Ⅰ。
6.一種如權利要求3所述的以式Ⅲ表示的具有抗瘧和抗錐蟲作用的三嗪化合物衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟(1)化合物1與二溴烷烴在堿性溶劑中進行縮合，不需分離，直接用鹽酸回流水解制得0，0′-二氨基-二醇二鹽酸鹽6;(2)化合物6與二氰二胺縮合后不經分離，直接與酮類化合物縮合制得本發明化合物Ⅲ。
全文摘要
本發明公開了新的三嗪類衍生物，它們具有較好的抗瘧抗錐蟲作用，并顯示有劑量小，毒性低、長效的優點。本發明還提供了該類衍生物的制備方法。
文檔編號C07D251/10GK1096514SQ93112460
公開日1994年12月21日 申請日期1993年6月17日 優先權日1993年6月17日
發明者周偉澄, 張秀平, 忻志銘, 沈杰, 邱巧平 申請人:國家醫藥管理局上海醫藥工業研究院, 中國農業科學院上海家畜寄生蟲病研究所