專利名稱：噻唑基乙烯基苯基衍生物的制作方法
專利說明 本發明涉及噻唑基乙烯基苯基衍生物。特別地，本發明涉及通式如下的化合物
其中 R1是氫、烷基、環烷基、羧基或烷氧羰基; R2是氫、鹵素或烷基; A是一個如下式的基團
Z和W分別是氫或烷基;或者Z和W一起是亞烷基; n是一個0-1的整數; m是一個0-3的整數; x是-CH2OH或-R4COR5; y是鹵素，烷氧基，酰氧基，羥基，烷基，硝基，三氟甲基，氫或氰基; R3是氫，烷基或環烷基; R4是一個單鍵或CH2; R5是羥基，烷氧基，-NHR6或
; R6是氫或烷基;及 R7和R8分別是氫或烷基;或者，R7和R8一起是亞烷基，只要m為0，n為0，R1或R3中的一個是環烷基;涉及上述化合物的對映體，非對映體，外消旋物和藥學可接受的堿形成的鹽。
這些化合物是有效的LTD4拮抗藥，故可用于治療支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺水腫。
本發明的目的是，式Ⅰ的化合物和它們的藥學可接受的鹽本身以及用作藥物活性物質的應用，這些化合物的制造，含這些化合物的藥劑和這些藥劑的制造，還有式Ⅰ化合物及它們的藥學可接受鹽用于控制或預防疾病或增進健康的用途，特別是控制或預防支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺水腫的用途。
本文所用的術語“烷基”優選指帶1-7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，新戊基，戊基，庚基等。
術語“環烷基”是指3-8個碳原子的環烷基，例如，環丙基、環戊基、環己基等。術語“鹵素”是指氯、溴、碘和氟。
術語“烷氧基”在單獨或組合使用時指一個烷基醚基團，此處的烷基與前文描述的一致，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
在式Ⅰ化合物中，R1優選為連于噻唑環的4位。R1優選指環烷基，特別是環丁基。R2優選是氫。R3優選是氫。A的含義優選為-NHCO。n優選為0。m的優選含義為1。x優選連于苯環的2位。x的優選含義為-R4COR5，其中R4是單鍵而R5是羥基。y優選為氫。
由上可以得出那些特別優選的式Ⅰ化合物為，R1是連于噻唑環4位的環烷基，特別是環丁基，R2和R3是氫，A是-NHCO，n為0，m是1，x是連于苯環2位的羧基，y是氫。
本發明優選的式Ⅰ化合物為 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-[噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇; (E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸; (E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-(2-環丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[[[[3-[2-(4-環丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]-羰基]氨基]甲基]苯甲酸; (E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基]-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-3-氟-2-[2-[-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸;和 (E)-2-[2-[3-[2-(羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸; 本發明特別優選的式Ⅰ化合物為 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯; (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇; (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸; (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;和 (E)-2-[[[[3-[2-[4-環丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸; 根據本發明，式Ⅰ化合物及其藥學可接受的鹽可按如下過程制備 a).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是羥基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y的含義如前所述的通式ⅠA的化合物，
用R1、R2和R3的含義如前所述的通式Ⅱ的化合物
與y的含義如前所述的通式Ⅲ的化合物反應
或者 b).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是甲氧基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y含義如前所述的通式ⅠB的化合物
采用重氮甲烷處理上文式ⅠA的化合物;或者 c).為了制備A為-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是-NR7R8，R7和R8均是甲基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含義如前所述的通式ⅠC的化合物，
用二甲胺處理前文式ⅠA的化合物;或者 d).為了制備A是-NHCO-，x是-CH2OH;m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含義如前所述的通式ⅠD′的化合物，
用前文式Ⅱ化合物與y含義如前所述的通式Ⅳ的化合物反應;
或者 e).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5-，其中R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的式Ⅰ化合物即R1、R2、R3、m、n和y的含義如前所述，且x1是-R4COR5，其中R4含義如前所述，R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的通式ⅠE的化合物
用前文中式Ⅱ的化合物與z，w，m，n，x1，y的含義如前所述的通式Ⅴ的化合物反應;
或者 f).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COOH的式Ⅰ的化合物，即R1，R2，R3，m，n，和y的含義如前所述，且x11是-R4COOH，其中R4含義如前所述的通式ⅠF的化合物
用前文中式ⅠE化合物與一種堿反應;或者 g).為了制備A是-NHCO-，x是-CH2OH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n和y的含義如前所述的通式ⅠD的化合物，
用前文中x1是-COR5′，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物與一種還原劑反應;或者 h).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是CH2，R5是羥基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3和y的含義如前所述的通式ⅠG的化合物，
用前文中式Ⅱ化合物與y的含義如前所述的通式Ⅶ的化合物反應;
或者 i).為了制備A是-CONH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n，w，x，y和z的含義如前所述的通式ⅠH的化合物，
用R1，R2和R3的含義如前所述的通式ⅩⅩⅣ化合物
與m，n，w，x，y和z的含義如前所述的通式ⅩⅩⅤ的化合物反應;
或者 j).為了制備其中R1是羧基，x是-CH2OH-或-R4COOH的式Ⅰ化合物，用R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物與一種堿反應;以及 k).如果需要，把非對映外消旋物混合物分離成非對映外消旋物或旋光純的非對映體，和/或 l).如果需要，把外消旋物分離成旋光純的對映體，和/或 m).如果需要，將所得到的化合物轉化成藥學可接受的鹽。
下文的反應路線圖Ⅰ至Ⅳ和Ⅹ將更詳細地描述上述各種方法的反應條件。可按反應路線圖Ⅴ至Ⅸ或類似的方式制備起始物。
反應路線Ⅰ
其中R1、R2、R3和y的含義如前所述。
在反應路線Ⅰ中，一種已知的或者用已知方法制得的式Ⅱ化合物，按照方法a).與一種也是已知或用已知方法可制得的式Ⅲ化合物反應，來形成相應的式ⅠA化合物，該反應在一種惰性溶劑存在下，在約25℃到約150℃下進行，優選在甲苯存在下及在約100℃下進行。得到的式ⅠA化合物利用已知的方法來回收，例如，結晶法，色譜法等。
按照方法b)，用重氮甲烷處理式ⅠA化合物，將其轉化成相應的式ⅠB化合物，該反應在惰性溶劑例如乙醚或混有其他惰性溶劑如二氯甲烷或甲醇等的乙醚存在下，在約0℃～約25℃下進行。得到的式ⅠB化合物可以利用已知的方法來回收，例如結晶法，色譜法等。
按照方法c)，令式ⅠA化合物與二乙基磷酰氯、二甲胺氫氯化物和三乙胺反應轉化成相應的式ⅠC化合物，該反應在醚溶劑如四氫呋喃或類似的醚存在下在約0℃～約50℃，優選在約25℃，并在惰性氣氛中進行。利用已知的方法回收得到的式ⅠC化合物，例如結晶法等。
按照方法d)，令式ⅠB化合物與一種還原劑如優選與氫硼化鈉反應，轉化成相應的式ⅠD1化合物，該反應在惰性溶劑如四氫呋喃或甲醇或其混合物存在下，在約0℃～約50℃，優選約25℃下進行。得到的式ⅠD1化合物利用已知的方法來回收，例如，色譜法等。
反應路線Ⅱ
其中R1、R2、R3和y的含義如前所述。
在反應路線Ⅱ中，式Ⅱ化合物與一種已知的或利用已知方法可以制得的式Ⅳ化合物反應，轉化成相應的式ⅠD1化合物，該反應在約100℃～約150℃下進行。利用已知的方法回收反應得到的式ⅠD1化合物，例如色譜法等。
反應路線Ⅲ
其中x1是-R4COR5′，R5′的烷氧基，-NHR6或
X11是-R4COOH;R1、R2、R3、R4、R6、R7及R8、m、n、w、z和y的含義如前所述。
在反應路線Ⅲ中，按照方法f)，式Ⅱ化合物與一種已知的或可用已知的方法制得的式Ⅴ化合物反應轉化成相應的式ⅠE化合物，該反應在一種縮合劑例如碳化二亞胺如N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺等存在下，在約0℃～約25℃下進行。利用已知的方法回收得到的式ⅠE化合物，例如，結晶法等。
按照方法g)，式ⅠE化合物與一種堿如氫氧化鈉或氫氧化鋰-水合物反應，轉化成相應的式ⅠF化合物，該反應在惰性溶劑如四氫呋喃或混有水的甲醇存在下，在約0℃到約100℃，優選約25℃下進行。得到的式ⅠF化合物用酸如稀鹽酸或冰醋酸中和之后，利用已知的方法如結晶法等回收。依照方法j)，用與上述方法類似的方法可將R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物轉化成相應的R1是羧基的式Ⅰ化合物。
可按如前述將式ⅠB的化合物轉化成ⅠD′的方法g)，把X1是-R4COR5′其中R4是一個單鍵，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物轉化成相應的式ⅠD化合物。
反應路線Ⅳ
其中R1、R2、R3和y的含義如前所述。
在反應路線Ⅳ中，按照方法h)，式Ⅱ化合物與一種已知的或用已知方法可以制得的式Ⅶ化合物反應，轉化成相應的式ⅠG化合物，該反應在一種縮合劑例如碳化二亞胺如N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺等存在下在約0℃～約25℃下進行。利用已知的方法，如結晶法回收得到的式ⅠG化合物。
反應路線Ⅴ
其中D是除氟以外的鹵素，R1、R2和R3的含義如前所述。
在反應路線Ⅴ中，可由反應流程Ⅷ和Ⅸ方法制得的式Ⅷ化合物與一種還原劑如NaBH4或LiBH4反應，轉化成相應的式Ⅸ化合物，該反應在醇或醚溶劑存在下，在約0℃～50℃優選約25℃下進行。
式Ⅸ化合物可被轉化成相應的式Ⅹ化合物，方法是使其與一種鹵化劑如亞硫酰氯或溴化三苯基鏻在一種惰性溶劑如二氯甲烷或一種芳香烴如甲苯存在下，在0℃～50℃，優選約25℃下進行反應。
式Ⅹ化合物與三苯膦反應可轉化成相應的式Ⅺ化合物，該反應在惰性溶劑如甲苯或乙腈存在下，在25℃～180℃，優選約80℃下進行。
式Ⅺ化合物與一種強堿，如丁基鋰或氫化鈉反應，然后與一種已知的或用已知方法能制得的式Ⅻ化合物反應，來制得相應的式ⅩⅢ化合物，該反應在一種醚溶劑如四氫呋喃存在下，在約0℃～約50℃，優選約25℃下進行。
此后，用還原劑如氯化亞錫來把式ⅩⅢ化合物還原成相應的式Ⅱ化合物，該反應在惰性溶劑如諸如乙醇的鏈烷醇存在下，在約0℃～約100℃下進行。用已知的方法回收得到的化合物，例如，萃取法、色譜法等。
反應路線Ⅵ
其中Ⅴ是氯或溴，R1、R2、和R3含義如前所述。
在反應路線Ⅵ中，已知的或用已知方法可以制備的式ⅩⅦ化合物被氯化或溴化成為相應的式ⅩⅤⅢ化合物，該反應在鏈烷醇如甲醇和氯化劑或溴化劑如溴存在下，在約10℃～約室溫下進行。得到的式ⅩⅤⅢ化合物可以用已知的方法來回收，如蒸餾，色譜等方法，或者該化合物無需提純而按下文所述過程制備式ⅩⅢa化合物。
在25℃～100℃，優選約60℃下用氯化劑如草酰氯、亞硫酰氯，PCl3等處理已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅣ化合物，而后，再與氫氧化銨反應將其轉化成相應的式ⅩⅤ化合物。
用硫化劑如五硫化二磷或Lawesson's試劑處理式ⅩⅤ化合物，將其轉化成相應的式ⅩⅥ化合物，該反應在惰性溶劑如四氫呋喃等存在下，在0°～50℃，優選在約25℃下進行，得到的式ⅩⅥ化合物可利用已知方法，如結晶法，色譜法等來回收。
此后，式ⅩⅧ化合物可便利地與式ⅩⅥ化合物反應，該反應在惰性溶劑如鏈烷醇如乙醇等存在下，在約0℃～約100℃下進行。得到的式ⅩⅢa化合物可用已知的方法，如結晶法，色譜法等來回收。
反應路線Ⅷ
其中V、R1和R3的含義如前所述。
在反應路線Ⅷ中，在醇溶劑存在情況下，優選在反應混合物的回流溫度下，式ⅩⅧ化合物與氨基硫羰基甲酸乙酯反應形成式ⅤⅢa化合物， 反應路線Ⅸ
其中R1和R3的含義如前所述。
在反應路線Ⅸ中，在室溫，有惰性溶劑如醚如四氫呋喃等存在下，用硫化劑例如Lawesson's試劑處理已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅨ化合物，將其轉化成相應的式ⅩⅩ化合物。
式ⅩⅩ化合物與已知的或可用已知方法制得的式ⅩⅪ化合物反應，轉化成相應的式ⅤⅢb化合物，該反應在醇溶劑存在下，0℃～約100℃，優選約80℃下進行。得到的式ⅤⅢb化合物用已知的方法，如結晶等方法來回收。
反應路線Ⅹ
其中R1、R2、R3、m、n、x、y、z、w和D的含義如前所述。
在反應路線Ⅹ中，一個按反應路線Ⅴ制備的式Ⅺ化合物與已知的式ⅩⅫ化合物反應，轉化成相應的式ⅩⅩⅢ化合物，該反應在惰性溶劑如四氫呋喃等存在下，在約0℃～約50℃下，并在惰性氣氛如氬氣氛中進行。得到的式ⅩⅩⅢ化合物可利用已知的方法，如色譜法等來回收。
式ⅩⅩⅢ化合物可在堿性條件及普通的大氣條件下用空氣氧化的方法轉化成相應的ⅩⅩⅣ的化合物物。
式ⅩⅩⅣ化合物與已知的式ⅩⅩⅤ化合物及一種氯化劑如亞硫酰氯或草酰氯反應，轉化成相應的式ⅠH化合物。得到的式ⅠH化合物利用已知的方法，如色譜法等來回收。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的鹽，它們的對映體、非對映體和外消旋物，這些鹽可以用所述的化合物與具有無毒且藥學可接受的陽離子的堿反應制備。一般來講，任何可與羧酸形成鹽，且其藥理學特性為在攝入時不致引起生理反作用的堿均可認為落入本發明的范圍。適宜的堿包括，例如，堿金屬和堿土金屬的氫氧化物和碳酸鹽，氨，伯，仲，叔胺，如一烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，含氮雜環胺類，例如，哌啶等。
R1、R2和R3是烷基，n是1，z和w不同的本發明式Ⅰ的化合物擁有一個或多個不對稱的碳原子，故能以對映體，非對映體或外消旋物混合物的形式得到。對映體可利用可商購的旋光原料制得，或按已知的方法制備。另外，可采用傳統的方法分離對映體混合物。把外消旋物拆開成旋光異構體的操作可按已知的方法進行。一些外消旋混合物可以先沉淀成低共熔混合物，然后分離。但是，化學拆開是優選的。通過這種途徑，用旋光拆解試劑例如旋光堿如R-(+)-α-甲基芐胺把式Ⅰ化合物的外消旋混合物制成非對映的鹽。用分級結晶法分離所得到的非對映體，并用酸處理使之轉化成相應的旋異構體。因此，本發明不僅覆蓋式Ⅰ化合物的外消旋物，還覆蓋了它們的旋光異構體(對映體)。
式Ⅰ化合物及它們的藥學可接受的鹽用以作支氣管縮小的抑制劑是有效的，故可用作支氣管腫的試劑，例如，用來減輕哮喘和過敏反應的痛苦。下文將描述本發明式Ⅰ化合物的有用活性。
LTD4受體配體結合測定 方法 用豚鼠的肺膜制成肺組織勻漿，將其懸浮于含10mM Tris.HCl緩沖液中(pH7.5)(Hogaboom等人，Complete Cite 1983)。最適測定條件由測定混合物決定，該測試混合物含有10mM Tris.HCl(pH7.5);0.1%牛血清白蛋白(BSA);1mM甘氨酸;1mM半胱氨酸;3.5nM[3H]LTD4和膜制劑(100-200g蛋白質)，其最終體積為250ml。20℃下卵育30分鐘。在20℃下，結合隨著蛋白質的濃度線性增加，20分鐘后達到平衡，即達到飽和，添加1mM未標記的LTD4結合可逆。從游離的[3H]LTD4上分離結合物，方法是在GF/C玻璃纖維過濾器(Whatman International Ltd.，Maidstone England)中快速過濾，用兩份4-ml等分試樣的含有0.1% BSA的Tyrode溶液(0.9g/100ml NaCl;0.02g/100ml KCl;0.02g/100ml CaCl2;0.01g/100ml MgCl2;0.1g/100ml葡萄糖;0.1g/100ml NaHCO3;0.005g/100ml NaH2PO4)洗滌。在10ml Aquasol中測定留在過濾器上的放射性。特異性結合被定義為那些被1mM未標記LTD4所代替的結合，占總結合量的95%。
從對未標記的LTD4抑制[3H]LTD4特異性結合的“標準曲線”的回歸分析得到，拮抗劑對[3H]LTD4特異性結合的抑制與該試樣中LTD4的含量有關。對對數濃度響應曲線進行回歸處理，確定半數抑制濃度(IC50值)，該曲線是由介于10%和90%間抑制的具有統計意義的至少3個濃度值得到的。結果表示成重復進行的幾個獨立試驗(分開的受體組試驗)的平均±S.E.M(平均標準誤差)。
結論 表Ⅰ 化合物 LTD4結合 IC50(μM) (E)-2-[2-[3-[2-[4- (1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯 基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.004 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯甲酸 0.003 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯甲酸 0.003 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-2-[2-[3-[2-[4- (1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯 基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-3-[3-[2-[4-(1- 甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基] -2-氧代乙基]苯乙酸 1.0 (E)-2-[2-[4-氯-3-[2 -[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙 烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.9 對豚鼠支氣管縮小的拮抗作用 用尿烷(2g/Kg)注入400-600g重的雄性豚鼠(Hartley種，Charles River)腹膜內，使之麻醉，在其頸靜脈處插入聚乙烯管以便靜脈給藥。用Stathem壓力換能器(P32 AA)記錄Tracheal壓力(cm水柱)。需要用LTD4之前5分鐘使豚鼠服用心得安。兩分鐘之后，靜脈給藥丁二酰膽堿氯化物(1.2mg/kg)阻止豚鼠的自發呼吸，用Harvard(608型)小型動物呼吸機以每分鐘40次和4.0cc搏動體積給豚鼠換氣。通過頸靜脈給入LTD4(25mg/kg)引起最大的收縮劑量之前1分鐘，通過插管將對照物載體(DMSO)或試驗化合物注入頸靜脈中。對對比豚鼠和藥物處理的豚鼠的tracheal壓力改變取平均值，并計算抑制的百分數。為了確定口服活性，在給豚鼠LTD4(25mg/kg，靜脈注射)之前兩個小時，使之服用試驗化合物或載體(PEG400)。
用在固定的預處理時間增加試驗化合物的服用劑量來確定靜脈注入和口服試驗化合物的相對藥效。對服用劑量對數響應曲線進行線性回歸來確定半數抑制劑量(ID50值)，該響應曲線是通過至少3個具有統計意義的介于10%和90%抑制之間的劑量得到。回歸線的相關系數總是大于0.95。為了確定各種化合物抑制的時間歷程，可以改變介于化合物給藥和用LTD4之間的時間。將抑制活性下降到原來的50%所經歷的時間定義為藥物起作用的時間。
結果-表Ⅱ LTD4誘導的支氣管縮小 下述實施例編號 的最終產物 ID50mg/kg,靜脈注射 ID50mg/kg口服 1 0.008 0.5 2 0.01 0.22 3 0.01 0.22 4 0.3 0.3 5 0.005 0.6 6 0.1 0.3 8 0.3 ND 10 50±6%* ND 11 0.005 0.40 12 0.02 0.43 13 0.02 42±10%* 14 0.15 24±4%* 15 0.01 0.78 16 0.05 41±8%* 17 40±7%* ND 18 0.2 24±8%* 19 0.28 26±7%* 20 0.2 13±3%* 21 12±4%*** ND 22 0.04 48±6%* 24 0.02 8.2 25 0.04 0.1 26 36±6%* ND 27 0.01 0.2 28 0.03 36±6%* 29 0.03 0.2 30 0.2 ND 32 0.4 ND 35 0.004 0.3 ND＝未測定 ＊ ID50值未測定，給出的值是1mg/kg時的抑制百分數 ＊＊＊ ID50值未測定，給出的值是1mg/kg時時的抑制百分數;前一試驗的結果是在1mg/kg時抑制百分數為0±0% 式Ⅰ化合物、其對映體、非對映體、外消旋物或其鹽或含有治療有效量的式Ⅰ化合物、其對映體、非對映體、外消旋物或其鹽的組合物可以按現有技術中眾所周知的方法給藥。故此，式Ⅰ化合物、其對映體、非對映體、外消旋物或其鹽可以單獨給藥或與其他藥物一起經口腔、非腸道、直腸，或通過吸入的方式，例如以氣霧劑、精細粉末或噴霧溶液的形式給藥，所述的其他藥物試劑的例子有抗組胺藥、介質釋放抑制劑、甲基黃嘌呤、β-興奮劑或諸如潑尼松和潑尼松龍的鎮喘類固醇。對于口腔給藥，可以以片劑、膠囊劑的形式給藥，例如與滑石、淀粉、乳糖或其他惰性成分，即藥物可接受的載體混合起來給藥，或者，以水溶液、懸浮液、酏劑或醇水溶液的形式給藥，例如與糖或其他甜味劑、風味劑、著色劑、增稠劑和其他常規的藥物賦形劑混合在一起給藥。對于非腸道給藥，可以以溶液或懸浮液的形式給藥，例如使用此種給藥方式常規所用的賦形劑和載體以水溶液或花生油溶液或懸浮液的形式給藥。對于氣霧劑給藥，可以將其溶于合適的藥學可接受的溶液中，例如溶于乙醇或可混溶的溶劑的混合物中并與藥學可接受的推進劑混合。這些氣霧劑組合物裝在壓力容器中使用，該壓力容器裝有適于將加壓了的組合物噴出的氣霧閥。優選的氣霧閥是計量閥，它在操作時釋放出預定的有效劑量氣霧劑組合物。
在本發明的具體應用中，式Ⅰ化合物或其鹽的給藥劑量和次數取決于具體給藥的式Ⅰ化合物或鹽的藥效和活性延續時間，給藥的途徑以及待治療哺乳運行的病情嚴重程度、年齡等等。預備應用本發明時式Ⅰ化合物及其鹽的口服劑量范圍為每天約1mg～約1000mg，優選約1～約250mg，可以一次服用也可以分幾次服用。
下文實施例進一步說明本發明。除非特別指出，溫度均以攝氏度計。
實施例1 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將1.2g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺、0.8g高鄰苯二酸酐和25ml甲苯的混合物加熱至回流0.5小時。冷卻至室溫，濾出固態反應產物并用乙醚洗滌得到1.7g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙醇重結晶得到灰白色的固體物質;m.p.203-204°。
C23H22N2O3S的分析計算值C，67.96;H，5.46;N，6.89 實驗值C，67.77;H，5.36;N，6.71%。
實施例2 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將5.0g(E)-3-[2-[4-(環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，3.35g高鄰苯二酸酐和100ml甲苯的混合溶液加熱至回流0.5小時。冷卻后，過濾收集所形成的固體物質，該物質與乙醚一起研磨制得到7.4g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙腈重結晶得到5.1g物質;m.p.200-201° C23H20N2O3S的分析計算值C，68.30;H，4.98;N，6.93 試驗值C，67.92;H，4.94;N，6.83% 實施例3 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 1.28g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基乙烯基]苯胺，0.81g高鄰苯二酸酐，50ml甲苯和25ml四氫呋喃的溶液被加熱至回流0.5小時，經旋轉式蒸發除去溶劑，殘留的物質與乙醚一起研制得到1.15g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。用乙腈重結晶得到0.81g物質;m.p.204-206°。
C24H22N2O3S的分析計算值C，68.88;H，5.30;N，6.69 試驗值C，68.15;H，5.21;N，6.54%。
實施例4 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 2.1g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸在200ml乙醚/二氯甲烷(1∶3v/v)中的懸浮液用過量的重氮甲烷的乙醚溶液進行處理。10分鐘后，用氮氣流除去過量的重氮甲烷，抽真空去除留下的溶劑，殘留的物質溶解在二氯甲烷當中。用水(2×15ml)洗滌該溶液，然后干燥(MgSO4)。抽真空除去揮發性的物質，再用乙酸乙酯重結晶得到2.2g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯灰白色固體，m.p.143-144°。
C25H24N2O3S的分析計算值C，69.42;H，5.50;N，6.48 試驗值C，69.21;H，5.63;N，6.49%。
實施例5 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺 0.836g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸、0.38g二乙基磷酰氯、2.2g三乙胺、1.8g二甲胺氫氯化物和25ml四氫呋喃的混合物在室溫下放置20小時。抽真空除去溶劑，剩余的物質溶解在100ml二氯甲烷中，然后用水洗滌(3×30ml)并干燥(MgSO4)，抽真空除去溶劑。用乙醇結晶余留的物質得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺灰白色固體，m.p.125-127°。
C26H27N3O2S的分析計算值C，70.09;H，6.11;N，9.43 試驗值C，69.92，H，6.25;N，9.42%。
實施例6 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇 0.865g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯、0.5g氫硼化鈉、75ml四氫呋喃和20ml甲醇的混合物在氮氣氣氛下攪拌20小時。真空濃縮反應混合物，余下的物質與水混合并用二氯甲烷萃取。合并的芳取物用水洗滌后經干燥(MgSO4)再真空濃縮。用乙酸乙酯作洗脫液在硅酸鎂載體上色譜法進一步提純濃縮后剩下的物質，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇。
或者，上面化合物可用以下方法制備 0.256g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺和0.148g的3-異苯并二氫吡喃-4-酮的溶液在126°油浴中加熱17小時。剩余物用硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯-己烷(1∶4v/v)作為洗脫劑，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇。
實施例7 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 1.0g3-羧甲基苯甲酸甲酯，1.3g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-3-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.0gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，2.4g4-二甲基氨基吡啶和75ml二氯甲烷的混合溶液在0℃下放置。16小時后，用75ml水洗滌反應混合物，而后干燥(MgSO4)，旋轉式蒸發除去溶劑。余下的物質與乙酸乙酯/己烷一起研制，得到1.7g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;m.p.119-120°。
實施例8 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.5g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，20ml四氫呋喃，3ml甲醇，3ml水和353mg氫氧化鋰-水合物的混合溶液在室溫下放置20小時。用旋轉式蒸發法除去溶劑，剩下的物質溶于30ml水中。加入過量的乙酸使之沉淀，得到0.49g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;用2-丙醇重結晶后m.p.208-209°。
C24H22N2O3S的分析計算值C，68.88;H，5.30;N，6.69;S，7.66 試驗值C，68.78;H5.35;N，6.55;S，7.55% 實施例9 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯 1.0g4-羧甲基苯甲酸甲酯，1.3g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基[乙烯基]苯胺，1.0gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，2.4g4-二甲基氨基吡啶和75ml二氯甲烷的溶液在0°下放置。16小時后，用75ml水洗滌反應混合物，而后干燥(MgSO4)，用旋轉式蒸發法除去溶劑。余下的物質經乙酸乙酯重結晶之后，得到2.1g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;m.p.163-164°。
實施例10 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 0.5g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，20ml四氫吡喃，3ml甲醇，3ml水和0.35g氫氧化鋰-水合物的溶液在室溫下放置20小時。旋轉蒸發除去溶劑，剩下的物質溶解在30ml水中。加入過理的乙酸使之沉淀得到0.5g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;用2-丙醇重結晶后m.p.262-263°。
C24H22N2O3S的分析計算值C，68.88，H，5.30;N，6.69;S，7.66 試驗值C，68.60;H，5.30;N，6.61;S，7.59%。
實施例11 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 2.7g(E)-3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.78g高鄰苯二酸酐和40ml甲苯的溶液被加熱至回流0.5小時。冷卻后過濾，得到3.75g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.209-210°(四氫呋喃重結晶后)。
C25H24N2O3S的分析計算值C，69.42;H，5.59;N，6.48 試驗值C，69.56;H，5.48;N，6.56%。
實施例12 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 2.8g(E)-3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.78g高鄰苯二酸酐和30ml甲苯的溶液被加熱至回流0.5小時。冷卻后過濾，得到4.12g的(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.210-211°(四氫呋喃重結晶后)。
C26H26N2O3S的分析計算值C，69.63;H，5.87;N，6.27 試驗值C，69.94;H，5.93;N，6.29%。
實施例13 (A).溴甲基·環庚基酮 向19.0g環庚基·甲基酮的100ml甲醇的冰冷溶液中逐滴加入7ml溴進行處理。5分鐘后，撤去冰浴，使反應混合物升溫至室溫。然后，用500ml水稀釋該反應混合物，并用乙醚(3×75ml)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后真空濃縮，得到29.9g油狀的溴甲基·環庚基酮。
(B).2-乙氧羰基-4-環庚基噻唑 將22.9g溴甲基·環庚基酮、13.0g氨基硫羰基甲酸乙酯和200ml乙醇的溶液加熱至回流4小時。而后抽真空除去揮發性物質，余下的物質與過量的碳酸氫鈉溶液混合。用二氯甲烷萃取上述混合物，合并的萃取液經干燥(MgSO4)后真空濃縮，得到25.4g油狀的2乙氧羰基-4-環庚基噻唑。
(C).4-環庚基-2-噻唑甲醇 把氫硼化鈉(6.4g)一次加入25.4g2-乙氧羰基-4-環庚基噻唑和200ml乙醇的冰冷溶液中。30分鐘后撤去冰浴，使反應混合物升溫至室溫。16小時后，用400ml冰水稀釋上述混合物，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經干燥(MgSO4)和真空濃縮得到18.6g油狀的4-環庚基-2-噻唑甲醇。
(D).2-氯甲基-4-環庚基噻唑 把亞硫酰氯(11.4g)加入到18.6g4-環庚基-2-噻唑甲醇的200ml二氯甲烷冰冷溶液中。5分鐘后撤去冰浴，使混合溶液升溫至室溫。16小時后，真空濃縮反應混合物，余下的物質與過量的水和飽和碳酸氫鈉溶液混合。用乙醚萃取這一混合物，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后真空溶液得到17.8g物質。用硅膠色譜進一步提純該物質，使用的洗脫劑是二氯甲烷，得到8.16g油狀的2-氯甲基-4-環庚基噻唑。
(E).[4-(環庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物 將8.1g2-氯甲基-4-環庚基噻唑，9.2g三苯膦和100ml甲苯的混合物加熱至回流48小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾，得到的固體與四氫呋喃混合(150ml)。把此混合物加熱至50°1小時，再冷卻至室溫，過濾，得到10g[4-(環庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物，m.p.189°-191°。
(F1)(E)-4-環庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 室溫，氬氣氣氛中，4.6g[4-(環庚基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物在100ml四氫呋喃中的懸浮與1.05g叔丁氧鉀反應。1小時后，加入1.4g3-硝基-苯甲醛，攪拌此混合物2小時。然后用500ml水稀釋再用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，經干燥后(MgSO4)真空濃縮，得到4.9g(E)-4-環庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑。
(F2)(E)-4-環庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 將6.57g溴甲基·環庚基酮，6.24g(E)-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺和100ml乙醇的溶液加熱并回流16小時。而后，用200ml冰水稀釋，再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經干燥(MgSO4)后真空濃縮，得到6.17g(E)-4-環庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.60°，是在用乙醚/己烷重結晶后得到。
(G).(E)-3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 將5.7g(E)-4-環庚基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑，60ml乙醇和13.7g氯化錫(Ⅱ)二水合物的混合物加熱至回流2小時。冷卻后的反應混合物用200ml 1.5N氫氧化鈉溶液稀釋，并用乙醚萃取此混合物。合并的萃取液用鹽水洗滌，經干燥(MgSO4)后真空濃縮，得到7.9g殘留物質，用大雨膠色譜分離此殘留物質，洗脫劑是乙酸乙酯，得到3.9g油狀的(E)-3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(H).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 把2.1g(E)-3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.25g高鄰苯二酸酐和30ml甲苯的溶液加至回流0.5小時。冷卻后過濾，得到2.31g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.189-190°(經四氫呋喃重結晶)。
C27H28N2O3S的分析計算值C，70.41;H，6.13;N，6.08 試驗值C，70.43;H，6.14;N，6.00%。
實施例14 (A).溴甲基·環辛基酮 向5.5g環辛基·甲基酮溶于50ml甲醇中的冰冷溶液中逐滴加入1.95g溴進行處理。5分鐘后，撤去冰浴并使反應混合物的溫度升至室溫。而后，將反應混合物用200ml水稀釋，再用乙醚(3×60ml)萃取。用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的萃取液，而后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到6.2g油狀的溴甲基·環辛基酮。
(B).(E)-4-環辛基-2-[2-[3-硝基苯基]乙烯基]噻唑 將6.2g溴甲基·環辛基酮，5.6g(E)-3-[3-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺和75ml乙醇的溶液加熱至回流1小時。然后，用200ml冰水對其稀釋，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗滌，而后干燥(MgSO4)，真空濃縮得到油狀物，再在硅酸鎂載體上用色譜法把該油狀物提純，洗脫液用的是二氯甲烷，得到4.5g(E)-4-環辛基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;用乙醇重結晶晶之后m.p.64-65°。
C19H22N2O2S分析計算值C，66.64;H，6.48;N，8.18 試驗值C，66.47; H，6.30;N，8.32%。
(C).(E)-3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 將2.0g(E)-4-環辛基-2-[2-(3-硝基苯基)-乙烯基]噻唑，50ml乙醇和4.6g氯化錫(Ⅱ)二水合物的混合物加至回流1.2小時。冷卻反應混合物，然后用200ml，1.5N氫氧化鈉溶液稀釋冷卻后的反應混合物，再用乙醚萃取此混合物。鹽水洗滌合并的萃取液，將其干燥(MgSO4)，并真空濃縮，余留的物質經硅膠色譜進一步提純，使用的洗脫劑是乙酸乙酯，得到1.8g(E)-3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(D).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.6g(E)-3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.312g高鄰苯二酸酐和25ml甲苯的溶液加熱至回流0.25小時。冷卻后過濾得到0.5g產物。用乙酸乙酯/乙腈重結晶，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.180-182°。
C28H30N2O3S分析計算值C，70.86;H，6.37;N，5.90 試驗值C，70.62;H，6.43;N，5.95%。
實施例15 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 將0.64g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，2-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺氫氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室溫中置放18小時。而后，用水(3×15ml)，1N鹽酸(15ml)，飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌上述反應溶液，而后，將其干燥(MgSO4)。旋轉蒸發所得到的溶液，而后與乙醚一起研制，得到0.8g產物。用乙腈重結晶，得到0.35g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;m.p.160-162°。
C25H24N2O3S的分析計算值C，69.42;H，5.59;N，6.48 試驗值C，69.47;H，5.64;N，6.66%。
實施例16 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 將0.61g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，2-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺氫氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室溫下放置18小時。而后用水(3×15ml)，1N鹽酸(15ml)，飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌上述反應溶液，而后干燥(MgSO4)。旋轉蒸發所得溶液，再與乙醚一起研制，得到0.7g產物。用乙腈重結晶，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸，m.p.144-146°。
C24H24N2O3S分析計算值C，68.55;H，5.75;N，6.66 試驗值C，68.65;H，5.69;N，6.96%。
實施例17 (E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸 將0.61g(E)-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.97g1，3-苯二乙酸，0.31g4-二甲基氨基吡啶，0.48gN-乙基-N-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺氫氯化物和50ml二氯甲烷的溶液在室溫下放置18小時。而后，用水(3×15ml)，1N鹽酸(15ml)，飽和氯化鈉溶液(15ml)洗滌上述反應混合物，再進行干燥(MgSO4)。旋轉蒸發所得溶液，余留物與乙醚一起研制。用乙腈重結晶，得到0.4g(E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;m.p.122-124°。
C24H24N2O3S分析計算值C，68.55; H，5.75;N，6.66 試驗值C，68.15;H，5.95;N，6.75%。
實施例18 (A).2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑 將由5.0g 1-溴-3-甲基-2-丁酮，4.4g氨基硫羰基甲酸乙酯和100ml乙醇組成的溶液加熱至回流16小時，而后抽真空除去揮發性物質，余留的物質與過量的飽和碳酸氫鈉溶液舉例。用二氯甲烷萃取上面得到的混合物，將合并的萃取液干燥(MgSO4)后，真空濃縮得到4.8g2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑。
(B).4-(1-甲基乙基)-2-噻唑甲醇 將4.5g2-乙氧羰基-4-(1-甲基乙基)噻唑，100ml乙醇和1.1g氫硼化鈉的溶液加熱至回流4小時。而后真空濃縮使反應混合物體積減小二分之一，用150ml水稀釋，再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗滌后干燥(MgSO4)經真空濃縮得到4.0g4-(1-甲基乙基)-2-噻唑甲醇;m.p.80-82°。
(C).2-碘甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑 將2.5g4-(1-甲基乙基)噻唑甲醇，6.3g三苯膦，2.2g咪唑和100ml甲苯的混合物加熱至所有的固體都溶解。將該溶液冷卻至10℃加入6.1g碘。兩小時后，用過量的硫代硫酸鈉洗滌上述混合物。水層用乙醚反萃取，用鹽水洗滌合并的有機層，然后干燥(MgSO4)。抽真空除去溶劑，得到5.0g油狀的2-碘甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑。
(D).[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物 把5.0g2-磺甲基-4-(1-甲基乙基)噻唑，4.7g三苯膦和100ml甲苯的混合物加熱至90°0.5小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾，并用乙醚洗滌固體物質，得到5.4g[4-(1-甲基乙基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻磺化物。
(E).(E)-4-(1-甲基乙基)-2-[2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑 1.6g[4-(1-甲基乙基-2-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物和35ml四氫呋喃的混合物密封于氬氣氣氛中，逐滴加入1.9ml的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。1小時之后，加入溶在15ml四氫呋喃中的0.5g2-甲基-5-硝基苯甲醛溶液。2小時后，真空濃縮上述混合物，余留的物質用硅膠色譜分離，使用乙酸乙酯-己烷(1∶9v/v)作洗脫劑，得到1.9g的(E)-4-(1-甲基乙基)-2[2-(2-甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.87-88°。
C15H16N2O2S的分析計算值C，62.48;H，5.59;N，9.71;S，11.12 試驗值C，62.09;H，5.55;N，9.66;S，10.79%。
(F).(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 將1.2g(E)-4-(1-甲基乙基)-2-[2-(2甲基-5-硝基苯基)乙烯基]噻唑，3.2g氯化錫(Ⅱ)二水合物和50ml乙醇的溶液加熱至回流2小時。在冰浴中將反應混合物冷卻，而后用50ml3N氫氧化鈉溶液稀釋。乙酸乙酯萃取上述混合物，而后干燥(MgSO4)，真空濃縮得到1.2g(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺;m.p.60-61°(經己烷重結晶)。
C15H18N2S的分析計算值C，69.73;H，7.02;N，10.84;S，12.41 試驗值C，69.90;H，6.97;N，10.81;S，12.53%。
(G).(E)-2-[2-]4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.5g(E)-4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.5g高鄰苯二酸酐和35ml甲苯的混合溶液加熱至回流1小時。冷卻后用己烷稀釋，經過濾得到0.5g(E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧化乙基]苯甲酸;m.p.181-183°。
實施例19 (A).(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺 將10g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酸和50ml亞硫酰二氯的混合物加熱至回流5小時。抽真空除去過量的亞硫酰二氯并用甲苯沖洗(2×)，然后，在0°下令余留的物質與濃氫氧化銨溶液混合形成(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺;m.p.208-210°，且乙腈重結晶后得到。
C9H7ClN2O3分析計算值C，47.70;H，3.11;N，12.36 試驗值C，47.37;H，3.03;N，12.27%。
(B).(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺 室溫，氬氣氣氛中，攪拌5.0g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯酰胺、4.4g Lawesson試劑和100ml四氫呋喃的溶液16小時。抽真空除去揮發性物質，余下的物質與100ml二氯甲烷混合，得到橙色固體(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺;m.p.236-238°(在乙腈中)。
C9H7ClN2O2S分析計算值C，44.50;H，2.90;N，11.54 試驗值C，43.98;H，2.81;N，11.38%。
(C).(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]-4-(1-甲基乙基)噻唑 將2.0g(E)-3-(2-氯-5-硝基苯基)-2-丙烯硫代酰胺，3.0g1-溴-3-甲基-2-丁酮和25ml乙醇的溶液加熱至溫和回流5小時。然后抽真空除去揮發性物質，余留的物質在100g氧化鋁上用色譜分離，使用的洗脫劑是二氯甲烷，得到黃色固體(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]-4-(1-甲基乙基)噻唑;m.p.86-89°。
C14H13ClN2O2S的分析計算值C，54.46;H，4.24;N，9.07 試驗值C，54.37;H，4.23;N，9.08%。
(D).(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺 將3.0g(E)-2-[2-(2-氯-5-硝基苯基)乙烯基]4-(1-甲基乙基)噻唑，8.0g氯化錫(Ⅱ)二水合物和100ml乙醇的溶液加熱至回流1小時。然后，把反應混合物濃縮到其原有體積的一半，在冰水中將其稀釋，再用3N氫氧化鈉溶液堿化，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，而后干燥(MgSO4)和真空濃縮，得到(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺m.p.82-85°(己烷重結晶)。
C14H15ClN2S的分析計算值C，60.31;H，5.42;N，10.05 試驗值C，59.64;H，5.37;N，9.80%。
(E).(E)-2-[2-[4-氯-3-[-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將1.28g(E)-4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.81g高鄰苯二酸酐，50ml甲苯和25ml四氫呋喃的液加熱至回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙醚一起研制得到1.15g產物。在乙腈中重結晶，得到0.81g(E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.204-206°(乙酸乙酯/乙醇重結晶)。
C23H21N2O3S的分析計算值C，62.05;H，4.80;N，6.35 試驗值C，61.95;H，4.83;N，6.07% 實施例20 (A).(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯 將3.9g溴代丙酮酸乙酯，4.2g間硝基-硫代肉桂酰胺和100ml乙醇的溶液加熱至回流1小時。將該反應溶液倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)后在真空中蒸去溶劑，得到6.0g(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯;m.p.151-153°。(乙酸乙酯重結晶)。
C14H12N2O4S分析計算值C，55.26;H，3.97;N，9.21 試驗值C，55.38;H，3.88;N，9.14%。
(B).(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯 將1.5g(E)-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯，3.87g氯化錫(Ⅱ)-水合物和100ml乙醇的溶液加熱至回流16小時。然后，把該反應混合物倒入冰水中，用氫氧化銨溶液堿化，再用二氯甲烷萃取。用水和飽和鹽水洗滌二氯甲烷萃取溶液。然后干燥(MgSO4)，抽真空蒸去溶劑，得到1.1g(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯;m.p.112-113°(乙醇重結晶)。
C14H14N2O2S分析計算值C，61.29;H，5.14;N，10.21 試驗值C，60.61;H，5.08;N，9.91%。
(C).(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.5g(E)-2-[2-(3-氨基苯基)乙烯基]-4-噻唑甲酸乙酯，0.3g高鄰苯二酸酐，15ml甲苯和5ml四氫呋喃的溶液加熱至回流0.5小時。冷卻的時候會有固體形成，將其過濾，得到0.8g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.221-223°(乙醇重結晶)。
C23H20N2O5S分析計算值C，63.29;H，4.62;N，6.42 試驗值C，62.99; H，4.58;N，6.40%。
實施例21 (E)2-[2-[3-[(2-羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸 將0.436g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，0.168g氫氧化鋰和25ml四氫呋喃/水(4∶1v/v)的溶液在蒸氣浴中加熱4小時。抽真空除去溶液，余下的物質用水加溶。用乙酸酸化該溶液，經過過濾和用水洗滌得到0.4g(E)-4-[2-[3-[[2-羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸;在用乙醇重結晶后，m.p.141-143°。
C21H16N2O5S的分析計算值C，61.76;H，3.95;N，6.86 試驗值C，60.69;H，4.13;N，6.89。
實施例22 (A).環丁烷硫代甲酰胺 將13.5g環丁烷甲酰胺，27.5g Lawesson試劑和500ml四氫呋喃的混合物加熱至回流16小時。真空除去揮發性物質，余留的物質在硅酸鎂載體上色譜分離，使用的洗脫劑是乙酸乙酯，得到9.7g環丁烷硫代甲酰胺;m.p.61-64°。
(B).2-環丁基-4-噻唑甲酸乙酯 將9.7g環丁烷硫代甲酰胺，16.5g溴代丙酮酸乙酯和200ml乙醇的混合物加熱至回流1小時。該反應混合物在真空中部分濃縮，剩下的物質用冰水和過量的飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。收集所得固體，得到7.0g2-環丁基-4-噻唑甲酸乙酯;用戊烷重結晶后，m.p.48-50°。
C10H13NO2S分析計算值C，56.85;H，6.20;N，6.63 試驗值C，56.59;H，6.12;N，6.48%。
(C).2-環丁基-4-噻唑甲醇 在10分鐘內，把氫硼化鈉(2.3g)分批加入溶有6.3g2-環丁基-4-噻唑甲酸乙酯的100ml乙醇冰冷溶液中。撤去冰浴，室溫下攪拌該反應混合物30小時，在此期間，加入0.46g氫硼化鈉。然后，用200ml冰水稀釋此反應混合物再用乙醚萃取。用水洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到5.1g油狀的2-環丁基-4-噻唑甲醇。
(D).4-氯甲基-2-環丁基噻唑 將5.1g2-環丁基-4-噻唑甲醇，5ml亞硫酰二氯和100ml二氯甲烷的溶液在室溫下攪拌2小時。抽真空除去溶劑，剩下的物質溶解在二氯甲烷中，再用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，而后干燥(MgSO4)，真空濃縮得到6g顏色深的油。此物質在硅酸鎂載體上色譜提純，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1v/v)作洗脫劑，得到4.8g油狀的4-氯甲基-4-環丁基噻唑。
(E).[(2-環丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物 將4.8g4-氯甲基-2-環丁基噻唑，7.0g三苯膦和125ml甲苯的混合物加熱至回流16小時。然后冷卻至室溫。過濾混合物，得到4.8g[(2-環丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物。
(F).(E)-2-環丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑 1.8g[(2-環丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻氯化物在80ml四氫呋喃中的混合漿液在氬氣氣氛中密封并用冰浴冷卻。加入氫化鈉(0.2g;50%油分散液)并攪拌，繼續冷卻30分鐘，然后加入0.6g3-硝基苯甲醛。撤去冰浴，在室溫下攪拌該混合物1小時。然后過濾，真空濃縮并把余留的物質溶解在100ml二氯甲烷中。用水洗滌該溶液再干燥(MgSO4)，真空濃縮得到0.8g(E)-2-環丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑;m.p.112-115°。
(G).(E)-3-[2-[2-環丁基-4-噻唑基]乙烯基]苯胺 將0.3g(E)-2-環丁基-4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]噻唑，0.9g氯化錫(Ⅱ)二水合物和50ml乙醇的混合物加熱至回流16小時。然后，該混合物在冰水中稀釋，并用3N氫氧化鈉溶液堿化。得到的混合物用二氯甲烷萃取，將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，而后干燥(MgSO4)。真空濃縮，得到0.3g(E)-3-[2-[2-環丁基-4-噻唑基]乙烯基]苯胺。
(H).(E)-2-[2-[3-[2-[2-環丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.13g(E)-3-[2-[2-環丁基-4-噻唑基]乙烯基苯胺，0.094g高鄰苯二酸酐和10ml甲苯的混合物在蒸汽浴中加熱1小時，而后冷至室溫。過濾反應混合物，得到0.1g(E)-2-[2-[3-[2-(2-環丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.198-199°(乙腈重結晶)。
C24H22N2O3S分析計算值C，68.88;H，5.30;N，6.69 試驗值C，67.98，H，5.35;N，6.55%。
實施例23 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸乙酯 0℃下把0.44g2-(乙氧羰基)-苯丙酸和25ml二氯甲烷溶液加入到0.51g(E)-3[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.4gN-乙基-N-(二甲基氨基-丙基)碳化二亞胺，1.0g4-二甲基氨基吡啶和25ml二氯甲烷的溶液中。16小時之后，用30ml水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)，再用旋轉蒸發除去溶劑。余下的物質用乙醚重結晶，得到0.87g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸乙酯;m.p.110-111°。
C27H28N2O3S分析計算值C，70.41;H，6.13;N，6.08;S，6.96 試驗值C，90.30;H，6.09;N，5.88;S，6.90%。
實施例24 (E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸 把0.457g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸乙酯，25ml四氫呋喃，8ml甲醇，8ml水和0.282g氫氧化鋰-水合物的溶液在室溫下放置20小時。旋轉蒸發除去溶劑，剩下的物質溶解在30ml水中加入過量的乙酸使之產生沉淀，得到0.42g(E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代乙基]苯甲酸;m.p.238-239°。
實施例25 (A).(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛 將27.05g[(2-環丁基-4-噻唑基)甲基]三苯基鏻碘化物和300ml四氫呋喃的混合漿液密封于氬氣氣氛中并在冰浴中冷卻。一次加入叔丁氧鉀(6.2g)而后撤去冰浴，定溫下攪拌混合物2小時。然后將此混合物加至6.7g間苯二醛的100ml四氫呋喃溶液中，得到的混合物在室溫下保持16小時。再經真空濃縮將混合物體積減至接近原體積的1/4，余下的物質用300ml水稀釋。用乙醚萃取此混合物，合并的萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后真空濃縮。余留的物質與少量的乙醚-己烷(1∶1v/v)混合，過濾，濾液進一步用硅膠色譜提純，使用的洗脫劑是乙酸乙酯-己烷(1∶7v/v)，得到12.2g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛;m.p.78-80°。
(B).(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸 將3.15g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯甲醛，1.44g叔丁氧鉀和100ml叔丁醇的混合物暴露在空氣中加熱至回流2小時。然后用100ml冰水稀釋此混合物。用乙酸酸化該混合物再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到(E)-3-[2-(4-環丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸;m.p.172°-175°(乙酸乙酯重結晶后)。
C16H15NO2S分析計算值C，67.33;H，5.29;N，4.90 試驗值C，67.46;H，5.13;N，4.65%。
(C).(E)-2-[[[[3-[2-(4-環丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸 將1.3g(E)-3-[2-(4-環丁基)-2-噻唑基)乙烯基]苯甲酸，0.45ml草酰氯，40ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮此混合物。把一部分余下的物質(0.6g)與50ml二甲基甲酰胺，0.37g2-(氨基甲基)苯甲酸和0.51g三乙胺進行混合并在室溫下進行攪拌。3小時后，用水洗滌此混合物，干燥(MgSO4)后真空濃縮。余下的物質用硅膠色譜進行分離，得到(E)-2-[[[[3-[2-(4-環丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸;m.p.185-187°(乙酸乙酯中重結晶后)。
實施例26 (E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.4g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，1.0g5-硝基高鄰苯二酸酐，50ml甲苯和10ml四氫呋喃的溶液加熱至回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙腈一起研制，得到(E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.233-235°。
C24H21N3O5S分析計算值C，62.22;H，4.56;N，9.07;S，6.92。
試驗值C，62.12;H，4.45;N，9.04;S，6.83%。
實施例27 (E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.65g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.5g5-氯高鄰苯二酸酐和50ml甲苯的溶液加熱至回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙醇一起研制，得到(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.223-225°。
C24H21ClN2O3S分析計算值C，63.64; H，4.67;N，6.18;S，7.08;Cl，7.83 試驗值C，63.36;H，4.83;N，6.00;S，6.92;Cl，7.66%。
實施例28 (E)-3-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.326g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.255g 3-氟高鄰苯二酸酐和25ml甲苯的混合溶液加熱至回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙腈一起研制，得到(E)-3-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.221-222°。
C24H21FN2O3S分析計算值C，66.03;H，4.85;N，6.42;S，7.35;F，4.35 試驗值C，65.89;H，4.73;N，6.35;S，7.37;F，4.53%。
實施例29 (E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.4g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.4g5-甲氧基高鄰苯二酸酐，50ml甲苯和10ml四氫呋喃的溶液加熱至回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙醇一起研制，得到(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，m.p.190-191°。
實施例30 (E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.326g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.255g3-甲氧基高鄰苯二酸酐和25ml甲苯的溶液加熱全回流0.5小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質與乙腈一起研制，得到(E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;m.p.211-212°。
C24H21FN2O3S分析計算值C，66.03;H，4.85;N，6.42;S，7.35;F，4.35 試驗值C，65.76;H，4.68;N，6.40;S，7.33;F，4.46%。
實施例31 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯 將0.49g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.43g4-羧甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，0.4gN-乙基-N-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺和25ml二氯甲烷的溶液密封在燒瓶中，25°下放置16小時。然后，反應混合物用10ml水洗滌，干燥(MgSO4)后旋轉蒸發除去溶劑。余下的物質用硅膠色譜提純，使用的洗脫劑是乙酸乙酯，得到0.62g(E)-4-[2-[3-[2-(4-環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯;m.p.156-157°(乙酸乙酯重結晶后)。
C26H26N2O4S分析計算值C，67.51;H，5.67;N，6.06;S，6.93 試驗值C，67.29;H，5.63;N，5.91;S，6.69%。
實施例32 (E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸 將0.57g(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯，25ml四氫呋喃，8ml甲醇和0.28g氫氧化鋰-水合物的溶液在25°下放置20小時。旋轉蒸發除去溶劑，余下的物質溶解在50ml水中。加入乙酸，而后過濾分離出(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸沉淀，用熱乙腈研制后，得到m.p.242-243°。
C25H24N2O4S分析計算值C，66.94;H，5.39;N，6.25;S，7.15 試驗值C，66.75;H，5.38;N，6.48;S，7.22%。
實施例33 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸鈉鹽 在10ml乙醇中的0.418g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸溶液在室溫下與5.0ml 0.2N氫氧化鈉溶液混合。該混合物在蒸氣浴中加熱至所有的固體都溶解了。冷卻之后，在40°下真空濃縮反應混合物至重量不變，得到白色固體(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸鈉鹽。
實施例34 (E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸三(羥甲基)氨基甲烷鹽 將0.418g(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸和0.1214g三(羥甲基)氨基甲烷的混合物在蒸氣浴上加熱溶解在10ml乙醇中，至固體全部溶解。冷卻后，反應混合物于40°下真空濃縮至重量不變得到白色固體(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸三(羥甲基)氨基甲烷鹽。
實施例35 (E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 將0.58g(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺，0.48g5-乙酰氧基高鄰苯二酸酐和50ml甲苯的混合物在蒸汽浴上加熱0.5小時。將混合物冷卻，過濾分離出所沉淀的固體，得到0.77g(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸用熱乙腈研制后，m.p.176-179°。
C26H24N2O5S分析計算值C，65.45;H，5.08;N，5.88 試驗值C，65.45;H，4.84;N，5.99%。
實施例36 與實施例7和8的方法類似，當2-甲氧羰基-1-甲基苯乙酸與(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反應，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，它會轉化成(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]苯甲酸。
實施例37 與實施例7和8的方法類似，當2-甲氧羰基-1，1-二甲基苯乙酸與(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反應時，得到(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯，它會轉化成(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸。
實施例38 與實施例7和8的方法類似，當2-(1-羧基環戊基)苯甲酸甲酯與(E)-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯胺反應，得到的是(E)-2-[1-[[[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基]氨基]羰基]環戊基]苯甲酸甲酯，它會轉化成(E)-2-[1-[[[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基]氨基[羰基]環戊基]苯甲酸。
實施例39 片劑配方(濕制粒法) 項 成分 mg/片 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(環丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 基]苯甲酸 0.1 0.5 5.0 5.0 2. 無水DTG乳糖 106.9 106.5 102.0 118.0 3. 微晶纖維素pH102 15.0 15.0 15.0 25.0 4. 改性淀粉 7.0 7.0 7.0 10.0 5. 硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 1.0 總計 130.0 130.0 130.0 160.0 制作過程 1).將第1項成分溶解在適宜的溶劑如乙醇中。
2).將第1步得到的溶液散布在第2項成分上，干燥。
3).加入第3、4項成分，混合10分鐘。
4).加入硬脂酸鎂，混合3分鐘，壓片。
實施例40 膠囊劑配方 項 成分 mg/膠囊 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(環丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 基]苯甲酸 0.1 0.5 5.0 25.0 2. 含水乳糖 168.9 168.5 159.0 123.0 3. 玉米淀粉 20.0 20.0 25.0 35.0 4. 滑石 10.0 10.0 10.0 15.0 5. 硬脂酸鎂 1.0 1.0 1.0 2.0 總計 200.0 200.0 200.0 200.0 制作過程 1).在一個適宜的混合器中將1，2，3項成分混合30分鐘。
2).加入4和5項成分，混合3分鐘。
3).填入適宜的膠囊中。
實施例41 片劑配方(濕制劑法) 項 成分 mg/片 1. (E)-2-[2-[3- -[2-[4-(環丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 100.0 500.0 基]苯甲酸 2. 無水DTG乳糖 30.0 150.0 3. 預膠凝淀粉 6.0 30.0 4. 微晶纖維素 30.0 150.0 5. 硬脂酸鎂 1.0 5.0 總計 167.0 835.0 制作過程 1).混合1，2，3和4項成分，用水選粒。
2).50℃干燥前步形成的顆粒。
3).用合適的研磨設備壓碎上述顆粒。
4).加入第5項成分，混合3分鐘;在合適的壓片機中壓片。
實施例42 膠囊劑配方 項 成分 mg/膠囊 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(環丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 100.0 500.0 基]苯甲酸 2. 玉米淀粉(預膠凝的) 8.0 40.0 3. 改性淀粉 4.0 20.0 4. 滑石 4.0 20.0 5. 硬脂酸鎂 1.0 2.0 總計 117.0 582.0 制作方法 1).混合1，2，3項成分，在水中濕法制粒。
2).45°下干燥前步所得顆粒過夜。
3).用適宜的研磨機磨碎，使之通過合適的篩網。
4).加入第4、5項成分，混合5分鐘。
5).填入適當的膠囊。
實施例43 吸入用氣霧劑配方(懸浮液) 項 成分 %w/w 1. (E)-2-[2-[3 -[2-[4-(環丁基) -2-噻唑基]乙烯基] 苯基氨基]-2-氧代乙 1.0 基]苯甲酸 2. 脫水山梨醇三油酸酯 0.5 3. 氟里昂12 64.0 4. 氟里昂11 18.5 5. 氟里昂114 16.0 總計 100% 制作過程 1).把第1、2項成分混入成分4中并均化。
2).把由第1步得到的濃縮懸浮液裝入一個合適的罐中并安裝上閥，再將其封卷在密封容器中。
3).壓力充填第3項和第5項成分的80∶20混合物。
注意合適的閥的壓送體積為25～100微升。
權利要求
1、通式如下的噻唑基乙烯基苯基衍生物及它們的對映體、非對映體、外消旋物和藥學可接受的堿形成的鹽，
其中
R1是氫、烷基、環烷基、羧基或烷氧羰基；
R2是氫、鹵素或烷基；
A是一個如下式的基團
Z和W分別是氫或烷基；或Z和W一起是亞烷基；
n是一個0-1的整數；
m是一個0-3的整數；
x是-CH2OH或-R4COR5；
y是鹵素，烷氧基，酰氧基，羥基，烷基，硝基，三氟甲基，氫或氰基；
R3是氫，烷基或環烷基；
R4是一個單鍵或CH2；
R5是羥基，烷氧基，-NHR6或
R6是氫或烷基；及
R7和R8分別是氫或烷基；或者，R7和R8一起是亞烷基，只要m為0，n為0，R1或R3中的一個是環烷基；
2、根據權利要求1的化合物，其中，R1連于噻唑環的4位。
3、根據權利要求1或2的化合物，其中R1是環烷基，特別是環丁基。
4、根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R2是氫。
5、根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R3是氫。
6、根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中，A是-NH-CO-。
7、根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中，n是0。
8、根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中，m是1。
9、根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中，x連在苯環的2位上。
10、根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中，x是-R4COR5。
11、根據權利要求10的化合物，其中，R4是一個單鍵且R5是羥基。
12、根據權利要求1-11的化合物，其中，y是氫。
13、根據權利要求1-12的化合物，其中，R1連于噻唑環的4位的環烷基，優選是環丁基，R2和R3是氫，A是-NHCO-，n是0，m是1，x是連在苯環的2位上的羧基，y是氫。
14、(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-[噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇;
(E)-3-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環庚基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環辛基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-3-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯乙酸;
(E)-2-[2-[4-甲基-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[4-氯-3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(乙氧羰基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-(2-環丁基-4-噻唑基)乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[3-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-3-氧代丙基]苯甲酸;
(E)-5-硝基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基]-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-3-氟-2-[2-[-3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-氟-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-4-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-3-甲氧基苯甲酸;和
(E)-2-[2-[3-[2-(羧基苯基)-1-氧代乙基]氨基]苯基]乙烯基]-4-噻唑甲酸;
15、一種化合物，其選自
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯;
(E)-5-乙酰氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環戊基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環己基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丙基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]芐醇;
(E)-5-氯-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;
(E)-5-甲氧基-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸;和
(E)-2-[[[[3-[2-[4-環丁基-2-噻唑基)乙烯基]苯基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸;
16、(E)-2-[2-[3-[2-[4-(環丁基)-2-噻唑基]乙烯基]苯基氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。
17、通式如下的化合物
其中，R1是氫，烷基，環烷基，羧基或烷氧羰基，R2是氫，鹵素或烷基，R3是氫，烷基或環烷基，D是除氟之外的鹵素。
18、根據權利要求1-16中任一項的化合物，用作治療上的活性成分。
19、根據權利要求1-16中任一項的化合物用于控制或防止支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺水腫。
20、根據權利要求1-16中任一項的化合物的制造方法，其中包括
a).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是羥基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y的含義如權利要求1所述的通式ⅠA的化合物，
用R1、R2和R3的含義如權利要求1所述的通式Ⅱ的化合物
與y的含義如權利要求1所述的通式Ⅲ的化合物反應;
或者
b).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是甲氧基，m是1，n是0的式Ⅰ的化合物即R1、R2、R3和y含義如權利要求1所述的通式ⅠB的化合物
用重氮甲烷處理上述式ⅠA的化合物;或者
c).為了制備A為-NHCO-，x是-R4COR5，R4是個單鍵，R5是-NR7R8，R7和R8均是甲基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含義如權利要求1所述的通式ⅠC的化合物，
用二甲胺處理前文式ⅠA的化合物;或者
d).為了制備A是-NHCO-，x是-CH2OH;m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即R1、R2、R3和y的含義如權利要求1所述的通式ⅠD′的化合物，
用前文式Ⅱ化合物與y含義如權利要求1所述的通式Ⅳ的化合物反應;
或者
e).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5-，其中R5是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的式Ⅰ化合物即R1、R2、R3、m、n和y的含義如權利要求1所述的，且x1是-R4COR5′，其中R4含義如權利要求1所述，R5′是烷氧基，-NHR6或-NR7R8的通式ⅠE的化合物
用前文中式Ⅱ的化合物與z，w，m，n，x1，y的含義如權利要求1所述的通式Ⅴ的化合物反應;
或者
f).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COOH的式Ⅰ的化合物，即R1，R2，R3，m，n，和y的含義如權利要求1所述，且x11是-R4COOH，其中R4含義如權利要求1所述的通式ⅠF的化合物
用前文中式ⅠE化合物與一種堿反應;或者
g).為了制備A是-NHCO-，x是-CH2OH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n和y的含義如權利要求1所述的通式ⅠD的化合物;
用前文中x1是-COR5′，R5′是烷氧基的式ⅠE化合物與一種還原劑反應;或者
h).為了制備A是-NHCO-，x是-R4COR5，R4是CH2，R5是羥基，m是1，n是0的式Ⅰ化合物，即通式R1，R2，R3和y的含義如權利要求1所述的ⅠG的化合物，
用前文中式Ⅱ化合物與y的含義如權利要求1所述的通式Ⅶ的化合物反應;
或者
i).為了制備A是-CONH-的式Ⅰ化合物，即R1，R2，R3，m，n，w，x，y和z的含義如權利要求1所述的通式ⅠH的化合物，
用R1，R2和R3的含義如權利要求1所述的通式ⅩⅩⅣ化合物〈
與m，n，w，x，y和z的含義如權利要求1所述的通式ⅩⅩⅤ的化合物反應;
或者
j).為了制備其中R1是羧基，x是-CH2OH-或-R4COOH的式Ⅰ化合物，用R1是烷氧羰基的式Ⅰ化合物與一種堿反應;以及
k).如果需要，把非對映外消旋物混合物分離成非對映外消旋物或旋光純的非對映體和/或
l).如果需要，把外消旋物分離成旋光純的對映體，和/或
m).如果需要，將所得到的化合物轉化成藥學可接受的鹽。
21、一種藥物，含有根據權利要求1-16中任一項的化合物和治療上的惰性賦形劑。
22、一種藥物，可用于控制或預防支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺水腫，它含有根據權利要求1-16中任一項的化合物和治療上的惰性賦形劑。
23、根據權利要求1-16中任何一項的化合物的應用，在于用來控制或預防疾病。
24、根據權利要求1-16中任何一項的化合物的應用，在于用來控制或預防支氣管性氣喘，肺過敏，膀胱纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺水腫。
25、根據權利要求1-16中任何一項的化合物的應用，在于用來制造防治以下疾病的藥物，支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺合腫。
全文摘要
通式I的化合物以及上述化合物的對映體，非對映體，外消旋物和藥學可接受的堿形成的鹽，及其抗LTO4作用，以及它們可用于治療支氣管性哮喘，肺過敏，膽囊纖維變性，慢性支氣管炎，支氣管擴張，呼吸窘迫綜合癥和肺氣腫。
文檔編號C07F9/6539GK1087086SQ93109528
公開日1994年5月25日 申請日期1993年7月1日 優先權日1992年7月2日
發明者G·W·荷蘭, J·R·弗爾穆倫, W·J·扎利 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司