專利名稱：在水相介質中的烯胺制備方法
烯胺通常是在非水介質中、用芳烴溶劑如苯的共沸蒸餾、用干燥劑如分子篩，以及用水捕獲劑如四氯化鈦移出生成的水而制得。雖這些方法有好的烯胺產率和足夠的純度以用于隨后轉化成商品，但芳烴溶劑、分子篩和鹵化鈦的采用以及處置卻有害于健康并破壞環境，同時降低了該方法在制備作為合成藥用和其它產品中間體的這些化合物時的費用效益。這點可見如L.W.Haynes和A.G.Cook在“烯胺-合成、結構和反應”第2版，A.G.Cook編，Marcel Dekker公司出版，紐約，1988，第103-114頁以及第9章。
現已知道，環烷酮和環烷二酮以及苯胺可在通常用于裂解烯胺的條件下、在水相介質中以高產率和高純度制得，借此來避免去水和干燥方法帶來的對健康和環境的危害，并改進了采用烯胺的工業方法和費用效益。這一點可見如S.F.Dyke，“The Chemistry of Enamines”劍橋大學出版社，倫敦，英國，1973，8-9頁。
本發明涉及一種在水相介質中用環烷酮和環烷二酮與苯胺來合成烯胺的方法。更確切地說，本發明涉及合成式1烯胺的方法
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其中R1是低級烷基;Y是CH2或C＝O;X是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基、NHCOR2，其中R2是低級烷基，或NR3R4的一個基團，其中R3和R4是獨立的氫或低級烷基;n是0，1或2，該方法包括使式2的苯胺與式3的環烷酮或環烷二酮在一種含酸性促進劑的水相介質中縮合，以得到化合物1
其中R和X如前所定義，
其中，Y和n如前所定義。通過在一水相介質中混合各組分，若需要的話加熱該混合物，在適當的反應時間后，用常規方法、優選過濾反應混合物而分離烯胺，這樣就方便地實現了縮合反應。
優選的水相介質是含有酸性促進劑的水。亦可采用共溶劑如烷醇類，如乙醇，2-丙醇，1，1-二甲基乙醇等，以便通過溶解組分2和3來促進該縮合反應。該縮合在-10℃至反應介質的回流溫度下的反應速率是適當的，具體的反應溫度取決于組分2和3的性質。例如當組分3中Y是C＝O時，通常用較低的溫度;而當組分3中Y是CH2時，則采用較高溫度。當二酮3中Y是C＝0時，優選采用約40℃的縮合溫度;當酮3中Y是CH2時，縮合溫度優選約為介質的回流溫度。
當組分3中Y是C＝O時，苯胺2和環烷酮或環烷二酮3的縮合反應通常在約1小時內完成;當組分3中Y是CH2時，則約需3天。但更長的反應時間通常并無妨礙。
為了經濟性起見，縮合反應中常用等摩爾量的苯胺2和環烷酮或環烷二酮3。過量(約10%)的苯胺2可進一步促進反應。
在上述條件下，苯胺2與環烷酮或環烷二酮3的縮合在便利的速率下進行，得到產率好、純度高的所需烯胺1。為了促進縮合反應，用一種酸促進劑如無機酸或有機酸。在無機酸中，可提及的有氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸;硝酸;硫酸和磷酸。在有機酸中，可提及羧酸如醋酸和三氟醋酸，磺酸類如苯磺酸、4-甲基苯磺酸、甲磺酸和乙磺酸。鹽酸是推薦的無機酸，4-甲基苯磺酸是推薦的有機酸。
本發明方法提供的、由苯胺2與環烷酮或環烷二酮3的縮合而得的中間體烯胺1在用常規的環合方法制備記憶增強劑9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4時是有用的
其中X，Y和n與前述相同。例如，當R是CN、X是氫的2-氰基苯胺2與Y是CH2、n是1的環己酮3進行縮合時，得到R、X、Y和n同上定義的2-(環己烯-1-基)-氨基芐腈1，然后再用金屬鹵化物將它環合成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，該金屬選自元素周期表中的過渡元素(如鈧、鈦、釩、鉻、鐵、鈷、鎳、銅和鋅)以及鋰，鹵化物為氯化物、溴化物或碘化物。氯化亞銅通常用作縮合催化劑。例如可見1986年12月23日授予G.M.Shutske和F.A.Pierrat的、用于有關烯胺環化的美國專利4，631，286，以及W.K.Summers等人在New England Journal of Medicine，315，1241(1986)上對終產物的認知活化性質的討論。
又例如，當用R是CN和X是氫的2-氰基苯胺2與Y是C＝O的1，3-環己二酮3進行縮合時，得到R是CN、X是氫、Y是C＝O、n是1的2-(3-氧合環己烯-1-基)-氨基芐腈1，然后再用氯化亞銅將它環化成X是H、Y是C＝O、n是1的9-氨基-3，4-二氫吖啶-1(2H)-酮4，再將它還原成9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶-1-醇5
該還原反應在約-20℃至20℃進行，用一種醚作溶劑(如乙醚、1，2-二甲氧甲烷、2-甲氧基乙醚、四氫呋喃或二噁烷)中的氫化堿金屬鋁(如氫化鋰鋁)或于水性介質(如含水的2-丙醇)堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉)還原。關于1至4的環化、4至5的還原、以及氨基吖啶5的增強記憶性質的敘述可見上述美國專利4，631，286。
4至5的還原亦可通過催化加氫進行(如在冰醋酸、乙醇或2-丙醇中，氫壓為約10至350Psig(每1Psig＝0.0703公斤/平方厘米(表壓))的氫，溫度為20-80℃，有不載于或載于例如碳或碳酸鍶上的鈀、鉑、銠或釕存在。
苯胺2和環烷酮或環烷二酮3的縮合可用一鍋煮反應進行，無需分離中間體烯胺1而得到產量高和純凈的9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4。例如，在濃鹽酸和氯化亞銅存在下。在介質的回流溫度下用Y是CH2、n是1的環己酮3處理R是CN、X是氫的2-氨基芐腈，得到X是氫、Y是CH2、n是1的純凈的9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4。
如上所述，終產品9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶4可直接制得，或當采用R是CN的2-氨基芐腈2作為反應劑之一時，也可經由本發明的中間體烯胺1制得。但當采用R是CO2H或CO2R1(其R1是低級烷基)的2-氨基苯甲酸2(或其酯)時，則得到R是CO2H或CO2低級烷基的烯胺1。R是CO2H低級烷基的烯胺1可轉化成R是CN的烯胺1或環化成9-氧代吖啶6
其中X，Y和n的定義如前所述，而6又能用本領域已知的方法轉化成9-氨基吖啶4。參見如A.Oshirk和E.B.Pederson，Acta Chemica Scandinavia B，33，313(1979)。
本發明的烯胺中間體通常用普通分離技術、常用過濾法回收。
本發明的烯胺和吖啶的合成的原料即2-氨基芐腈2和2-氨基苯甲酸2(或其酯)以及環烷酮和環烷二酮3是市售可得的或可用常規方法制備。
如在本說明書和所附權利要求中所采用的那樣，術語“烷基”是指不含不飽和度、含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-戊基、2-戊基、3-己基、4-庚基、2-辛基、3-壬基、4-癸基等等;術語“烷氧基”是指一個單價取代基，它由一個由醚氧連接的一個烷基組成、且在醚氧上具有自由價鍵，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基戊氧基、2-甲基辛氧基、辛氧基、癸氧基等等;術語“鹵素”系指氟、氯、溴或碘之一。如前述的各種基團上的術語“低級”是指具有一個碳骨架、含多至7個(含7個)碳原子的基團。
以下實施例僅用于描述而不是限制本發明。所有溫度都是攝氏度(℃)。
實施例12-氨基芐腈(120g)和1，3-環己二酮(120g)于水(400ml)中的混合物加熱到40℃，攪抖下加入4-甲基苯磺酸單水合物(6.2g)。混合物在40℃下攪拌1小時。過濾該混合物，用水洗滌濾餅，得到200g(93%)的2-(3-氧代環己烯-1-基)氨基芐腈，mp.191.4℃。
實施例2將2-氨基芐腈(120g)、環己酮(115.8ml)、濃鹽酸(9.2ml)和氯化亞酮(1.21g)的混合物在攪拌下回流加熱3天。每24小時之末，另加1.21g氯化亞銅。在3天之末，再加入47.3ml濃鹽酸，混合物冷卻到環境溫度。濾集沉淀物并用10%鹽酸洗洗，得到160g(67.0%)9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶水合物，mp.180-185℃。
權利要求
1.制備式1化合物的方法，
其中R是CN、CO2H或CO2R1，其R1是低級烷基；Y是CH2或C=O；X是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、硝基、NHCOR2，其中R2是低級烷基或式NR3R4所示的基團之一，R3和R4獨立地為氫或低級烷基；n是0、1或2，該方法包括使式2化合物
其中R和X如上述，與一個式3化合物在一種有酸性促進劑存在的水性介質中縮合
其中X和n如上述。
2.按照權利要求1的方法，其中R是CN，X是氫和n是1。
3.按照權利要求1的方法，其中采用一種共溶劑。
4.按照權利要求1的方法，其中的酸性促進劑是一種有機酸或一種無機酸。
5.按照權利要求4的方法，其中采用4-甲基苯磺酸或鹽酸作為酸性促進劑。
6.按照權利要求1的方法，其中，反應在-10℃至反應介質的回流溫度之間進行。
7.按照權利要求6的方法，其中，當Y是C＝0時，反應溫度為40℃。
8.按照權利要求6的方法，其中，當Y是CH2時，反應溫度為反應介質的回流溫度。
9.一種制備式4化合物的方法，
其中X和n如權項1中所定義，Y是CH2或CHOH，它包括使一種式2化合物
其中X如上述，與一種式3化合物縮合
其中Y和n如上定義，再在一種環合劑存在下使得到的式1化合物環合，最好不分離式1化合物，再根據需要，用一種氫化堿金屬鋁對Y是C＝0的式4化合物還原，得到Y是CHOH的式4化合物。
10.按照權利要求9的方法，其中的環合劑是氯化亞銅。
全文摘要
本發明涉及制備式1烯胺的方法，它包括在一種含酸性促進劑的水性介質中使式2的苯胺與一種式3的環烷酮或環烷二酮縮合，上式中各基團和符號的定義見說明書。
文檔編號C07C255/58GK1085208SQ9310930
公開日1994年4月13日 申請日期1993年7月29日 優先權日1992年7月30日
發明者J·米勒-雷哈 申請人:赫希斯特人造絲公司