專利名稱：新型n-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯、其制造方法及含有這種化合物的藥物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及下面一般結構式(Ⅰ)的新型N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2CH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
以下面結構式(Ⅱ)所表示的N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸，其一般名稱為1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)，現在作為消炎鎮痛劑來使用。但是，象消炎痛，1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸那樣的吲哚系列的消炎鎮痛劑，由于象形成胃潰瘍等那樣的胃腸障礙過甚，所以，是存在問題的，由于這樣的副作用，因而，在使用上受到了限制。
因此，為了減輕吲哚乙酸消炎鎮痛劑所形成的胃腸障礙，人們不斷地進行了很多的研究工作。
本發明者們，為了解決這樣的問題，通過長期研究的結果，開發了藥效與1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸沒有什么大的差異，而胃腸障礙大幅度減輕的上述一般結構式(Ⅰ)的化合物，從而完成了本發明。
因而，本發明的目的，是提供上述一般結構式(Ⅰ)的化合物。
本發明的其它目的，是提供上述一般結構式(Ⅰ)的化合物的制造方法。
本發明的另外一個目的，是提供含有以上述一般式(Ⅰ)的化合物為有效成分的藥物學制劑。
本發明的上述一般結構式(Ⅰ)的化合物，是使下面的結構式(Ⅱ)的N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其衍生物，與以下面的結構式(Ⅲ)所表示的化合物進行反應來制造的，其反應式如下。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
本發明的化合物1，化合物2及化合物3的合成反應式如下所示。
對于以結構式(Ⅱ)所表示的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的反應衍生物來說，可以舉出的有酰(基)氯、酸酐、混合酐、活性酯、活性酰胺等物質。
對于酰(基)氯來說，是象酰(基)氯、酰(基)溴、酰(基)碘化物等那樣的通常的酰(基)鹵化物。
對于酸酐來說，可以舉出的有象乙酸酐那樣的低級脂肪酸的酐。
對于活性酰胺來說，可以舉出的有象羥基苯并三唑那樣的酰胺。
本發明最好是在對反應不產生影響的下面所列出的普通惰性有機溶劑中進行，這些溶劑包括象二甲基酯、二乙基酯等那樣的低級酯，象四氫呋喃、二噁烷等那樣的環狀酯，象苯、甲苯、二甲苯等那樣的芳香屬烴，象三氯甲烷、二氯甲烷等那樣的鹵代烴。
在與結構式(Ⅱ)的化合物進行反應的場合，也可以使其在象環己基碳二酰亞胺等那樣的普通的縮合劑的存在下進行反應。
在與象結構式(Ⅱ)的化合物的酰(基)氯那樣的活性衍生物進行反應的場合，為了去除所產生的副產物鹵化氫，作為酸性溶體，最好使其在象堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽那樣的無機堿類或象三甲基胺、吡啶等那樣脂肪族或芳香族有機胺的存在下進行。
反應在攝氏10至100度溫度下進行，最好是在低于所使用的溶劑的沸點的溫度下進行。
反應后，用化學合成方法，采用通常所用的中和、萃取、洗滌、干燥、濃縮以及必要時通過色譜法的精制來進行處理。
本發明的化合物，所以制成普通的制劑形態來進行投藥、這些形態包括片劑、膠囊劑、糖漿劑、水劑、注射劑、濕布劑、軟膏劑等那樣的普通制劑形態，而這些劑形是通過與使用于普通藥劑學的普通賦形劑或輔助劑一起來形成的、通常使用于藥物學上的劑形。
本發明的化合物，根據患者的狀態、年令、性別等情況的不同，其使用量也有所不同，但一般來說，可以將50-2000毫克的量，每天分成1次至數次來用。
另外，本發明的化合物，也可以與其它各種有效藥物同時使用。
下面，通過實施例來詳細地說明本發明。在本說明書及實施例中，全部溫度均為攝氏溫度。
實施例1O-(4-羥基-2-丁烯)-N-肉桂酰棋-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成將28克1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，使其溶解后，再添加22毫升草酰氯化物，然后再經過三個小時回流后使溶劑蒸發，來制造1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸的氯化物。將所制得的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，然后滴加12.8毫升1，4-丁烯二醇。加入11毫升吡啶后，去除所生成的沉淀物，放置一天后進行濃縮，從而完全去除吡啶。將經濃縮的濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調節pH值至2后，用三氯甲烷反復進行萃取3次，將萃取液合在一起進行濃縮。再將濃縮液用硅膠柱色譜法(醚/己烷＝10/1)進行精制，再將所得的生成物用醚/己烷使其進行再結晶，從而得到25克微黃色的結晶(收率89%，熔點75-76度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)2.58(3H，s，-CH3)，3.67(2H，s，-CH2-)，3.84(3H，s，-OCH3)，4.19(2H，d，-CH2-)，4.68(2H，d，-CH2＝)，5.71(2H，m，-CH＝CH-)6.77-8.0(10H，m)IR(KBr，cm-1)3300(O-H)，2920(C-H)，1730(C＝O)，1680(C＝O)，1620(C＝C)，(C＝C)，1090(C＝C).
實施例2O-(3-羥基-2-丁基)-肉酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物2)的合成將28克1-內桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)溶解到苯中，再添加22毫升草酰氯化物，然后再經過3個小時的回流，蒸發溶劑。將這樣所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，然后滴加6.6毫升2，3-二羥基丁烷。加入11毫升吡啶，將所生成的沉淀物過濾，去除，再將溶液放置一天，進行濃縮，以便完全去除殘留的吡啶。將濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調節到pH值為2后，用三氯甲烷萃取三次。將萃取液合起來進行濃縮，去除溶劑，然后將所得到的濃縮液，用硅膠柱色譜法(醚/己烷＝10/1)進行精制，再將所得的生成物用醚/己烷進行再結晶，從而得到22克微黃色結晶(收率78%，熔點74-77度)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.04-1.26(6H，m)，2.60(3H，s，CH3)，3.47(1H，s，-O-CH)，3.68(2H，m，-CH2-)，3.85(3H，s，-OCH3)，6.78-8.0(10H，m)
IR(KBr，cm-1)3450(O-H)，2950(CH)，1690(C＝O)，1680(C＝O)，1610(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-C)，1090(C-O).
實施例3O-(2-吡喃基甲基)-N-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物3)的合成將28克1-內桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，使其溶解，添加22毫升草酰氯化物，然后，使其經過三個小時的回流，蒸發溶液。將這樣所得到的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸氯化物溶解到300毫升的四氫呋喃中，再加入4.5毫升吡喃-2-甲醇，滴加9毫升吡啶后進行攪拌。將所生成的沉淀物進行過濾，去除，將溶液放置一天，進行濃縮，從而完全去除吡啶，將濃縮后所得到的濃縮液，用硅膠柱色譜法進行精制，再將所得到的生成物用乙醇進行再結晶，從而得到24克微黃色的結晶(收率97-99%)。
1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)1.44-1.57(6H，m)，2.61(3H，s，-CH3)，3.72(2H，s，-CH2-)，3.87(3H，s，-OCH3)，4.05-4.13(5H，m，)，6.0-7.77(10H，m).
IR(KBr，cm-1)2930(C-H)，2830(C-H)，1720(C＝O)，1660(C＝O，1600(C＝C)，1480(C＝C)，1230(C-O)，1080(C-O).
實施例4O-(4-羥基-2-丁烯)-N-肉桂酰基-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酸酯(化合物1)的合成將28克1-內桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)加入到500毫升的苯中，在其中再加入多量的二環己基碳二酰亞胺。在加入12.8毫升1，4-丁烯二醇后，在回流下攪拌3個小時。過濾并去掉所生成的沉淀物后，將其進行濃縮，去掉大部分溶劑，再將所得到的濃縮液溶解到三氯甲烷中，用10%鹽酸調節pH值為2后，再用三氯甲烷萃取三次。將萃取液合起來進行濃縮，再將所得到的濃縮液用硅膠色譜法(醚/己烷＝10/1)進行精制，將所得到的生成物用醚/己烷進行再結晶，從而得到微黃色的結晶。
這樣得到的生成物的物理特性，與在實施例1中所得到的化合物的相同。
實施例急性毒性實驗
為了探求用藥后小鼠的半數致死量(LD50)，在進行實驗前，將由傍晚開始進行絕食有10只成熟的ICR系雄性小鼠(體重20±2克)作為一群，將藥物口服或腹腔注射，然后觀察其行動無異常，由72小時后的死亡率，按照里齊菲爾德，J及威爾科庫森，F.(J.pharmacol.，96，99-113，1949)的方法，計算LD50的量。
其結果如表1所示。
表1急性毒性實驗數據
如由上述實驗結果所證實的那樣，證實了本發明的化合物，與眾所周知的化合物相比較，其急性毒性極低。
實驗例2抗炎活性實驗采用根據溫特法(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962)的カラギ一ナン誘導浮腫法，將8只成熟的雄性大白鼠(體重170±20克)作為一群，在進行用藥前，測量腳的尺寸的大小，在口服藥物一小時后，以0.1毫升/只的劑量，將1%カラギ一ナン生理鹽水液注射到后腳底板的皮膚內，在第3小時和第5小時測定所誘導的浮腫，從而計算出浮腫率和抑制率。
其結果如表2所示。
表2 抗炎活性數據
如由上述表2所證實的那樣，本發明的化合物合物1及2，與從所周的1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸相比，具有大體上相類似的浮腫抑制效果，化合物3具有類似的抗炎作用。
實驗例3鎮痛活性試驗根據菲德爾的抗上浮方法(Brit.J.Pharmacol.，22，246，1964)，將經絕食一天的10只成熟的ICR系雄性的小鼠(體重20±2克)作為一群，口服藥物60分鐘后，把第10分鐘時的擴張作為痛覺指標，測定其次數。抗上升的效果，求得相對于對照群的上升數量的服用藥物群的抑制率，再由這個抑制率，根據里齊菲爾德及威爾科庫森法(J.Pharmacol.，96，99，1949)，計算出50%有效量(ED50)。
其實驗結果如下面表3所示。
如由上述表3所證實的那樣，本發明的化合物中的化合物2，具有與1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)相同的鎮痛活性，化合物1和化合物3具有注意性的鎮痛作用。
實驗例4胃腸障礙實驗將經過絕食24小時的8只雄性SD系大白鼠(體重130±20克)作為一群，口服藥物4小時后，用顯微鏡觀察其胃的內部。把具有1毫米以上的出血的定為陽性，根據里齊菲爾德及威爾科庫森法J.Pharmacol.，96，99，1949)，計算出引起50%大白鼠出血的溶量(UD50)。
如由上述表4所證實的那樣，本發明的化合物在一次最大100-230毫克/千克的范圍內，約50%的實驗動物引起潰瘍或出血。這一實驗證明本發明的化合物的用量相當于1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的用量的的5-13倍，大大減少了作為1-肉桂酰-2-甲-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥)的主要副作用的胃腸障礙，是優選的化合物。
制劑實驗例1片劑的制造實施例1的化合物100毫克玉米淀粉50毫克乳糖50毫克鈉淀粉-乙醇酸酯40毫克H.P.C(羥基原卟啉鈉制劑纖維素)5毫克硬脂酸鎂5毫克將上述成分按一般片劑的制造方法，加工壓制成50毫克的片劑，從而制成片劑。
制劑實驗例2膠囊劑的制造實施例2的化合物100毫克乳糖80毫克磷酸氫鈣100毫克H.P.C(羥基原卟啉鈉制劑纖維素)5毫克硬脂酸15毫克將上述成分按一般的制造方法，充填到50毫克的硬膠囊中，從而制成膠囊劑。
權利要求
1.以下面一般結構式(Ⅰ)所表示的化合物
式中，R為-OCH2CH=CH-CH2OH，-OCH(CH3)-CH(OH)CH3或者
2.使發下面結構式(Ⅱ)所表示的化合物或其活性衍生物，與以下面一般結構式(Ⅲ)所表示的化合物進行反應，來制造以下面一般結構式(Ⅰ)所表示的化合物的方法。
式中，R為-O-CH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(OH)CH3或者
3.含有以下面一般結構式(Ⅰ)的化合物為主要成分，并且與通常使用于藥物學的普通的賦形劑或者輔助劑一起，采用制造一般藥物學制劑的方法所制造的制劑。
式中，R為-OCH2CH＝CH-CH2OH，-O-CH(CH3)-CH(CH)CH3或者
全文摘要
本發明是涉及上面一般結構式(I)的新型N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸酯，它由N-肉桂酰基-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸或其活性衍生物，與ROH化合物進行反應來制造。本發明的化合物是能夠具有與現有的1-肉桂酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚乙酸(抗炎藥相同程度的消炎鎮痛藥效，同時，大大減少胃潰瘍和腸潰瘍致命的副作用的優秀的化合物。
文檔編號C07D209/26GK1084163SQ9310854
公開日1994年3月23日 申請日期1993年7月17日 優先權日1992年9月16日
發明者曹義煥, 李揆興, 樸時卿, 鄭淳侃 申請人:三進制藥株式會社