專利名稱：(1′r,3s,4r)4-酰硫基氮雜環丁酮的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種由4-乙酰氧基氮雜環丁酮合成4-酰硫基氮雜環丁酮的新方法。
眾所周知，4-酰硫基氮雜環丁酮在合成許多有用的Penem抗菌素過程中是一個關鍵的中間體，參見我們的美國專利4，631，150和4，952，577。
這些重要的中間體通常是在堿存在下，由4-乙酰氧基氮雜環丁酮與一個適合的硫代酸在含水介質或有機含水介質中制備，但這類方法通常不太好，特別是當使用敏感的硫代酸時。且在上述條件下，經常存在大量雜質，因此需要增加色譜提純的步驟。
本發明涉及一種方法，該法對敏感的硫代酸提供所需的緩和條件，并得到高產率的所需的有正確結構的硫酯(產率高達95%)，只有很少量的副產物。而且該方法很通用，在緩和和安全的條件下采用多種硫代酸都可得到較高的產率。
本發明提供了一種用來制備式(Ⅰ)的化合物的方法
其中R為H或一種羥基保護基團;
R2為(ⅰ)一種被一個或多個基團任意取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，其中的取代基可選自無保護的和被保護的羥基或氨基以及烷氧基、硫代烷基、酰氧基和甲氨酰氧基或(ⅱ)一種被一個或多個基團任意取代的2-吡啶基或2-四氫呋喃基環或芳基，其中的取代基可選自無保護的和被保護的羥基或氨基以及烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基和直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基本身可被一種無保護的或被保護的羥基或氨基，一種烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基任意取代，或一種有任意取代的雜環堿的季鎓衍生物;并且R3是H或N保護基團。該方法是將式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的化合物以及一種Ⅱa，Ⅱb族或過濾元素的鹽一起反應，其中式(Ⅱ)化合物為
其中R1是一種直鏈或支鏈的C1-C4烷基或苯基，R和R3定義同上，式(Ⅲ)的化合物為
其中R2定義同上，X是一種陽離子或含硅的殘基。
為使最后得到所希望的具有(5R，6S，1′R)立體構型的Penem核，式(Ⅰ)化合物的構型應是1′R，3S，4R立體構型。在一實施方案中，本發明的一種方法包括在一種有機溶劑中，將式Ⅱ和式Ⅲ的化合物混合在一起，然后再加入所述的鹽。
在另一實施方案中，本發明的方法包括在有機溶劑中，將式Ⅲ化合物與所述的鹽混合在一起，然后再加入式Ⅱ化合物。
一般來說，反應是在有機溶液中進行，式(Ⅲ)化合物為1到5摩爾當量，優選的是1到3摩爾當量。Ⅱa、Ⅱb族或過渡元素鹽的用量一般是0.1到5摩爾當量，優選的是0.1到3摩爾當量。反應溫度一般是-20℃到60℃，優選的是0℃到40℃。反應時間一般1小時到3天，優選的是4小時到1天。
直鏈或支鏈的C1-C6烷基一般是直鏈或支鏈的C1-C4烷基，這些C1-C4烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基及叔丁基，特別是甲基或乙基。
R最好的是H或一種羥基保護基。
R2最好的是(ⅰ)被一種無保護的或被保護的羥基或氨基，或一種直鏈、支鏈或環狀的C1-C4烷氧基，硫代烷基或C1-C5烷酰氧基，或一種甲氨酰氧基任意取代的C1-C4烷基基團;
(ⅱ)被一種或多種基團任意取代的2-四氫呋喃基或2-吡啶基，其中取代基團選自無保護的和被保護的羥基和氨基以及烷氧基和酰氧基;
(ⅲ)被一種或多種基團取代的苯環，其中取代基團選自一種無保護的或被保護的羥基，一種用無保護的或被保護的羥基或氨基任意取代的C1-C4烷基或有任意取代的雜環堿的季鎓衍生物。適用的季鎓衍生物的例子包括吡咯烷鎓和吡啶鎓基團。
當R2為一種取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基時，取代基最好選自甲氨酰氧基，乙酰氧基，甲氧基，無保護的或被保護的羥基，及無保護的或被保護的氨基。當R2是一種任意取代的2-吡啶基時，它最好是未取代的2-吡啶基或被一個或多個無保護的或被保護的羥基取代的2-吡啶基。當R2是一種未取代的2-四氫呋喃基時，其不對稱碳原子是R構型。
R2基團最好是甲氨酰氧甲基，乙酰氧甲基，甲氧甲基，無保護的或被保護的羥基，2-四氫呋喃基以及無保護的或被保護的氨基甲基。當R3為氮保護基團時，它最好選自叔丁基二甲基、三甲基甲硅烷基C1-C4烷基和三乙基甲硅烷基。
當所提及的羥基或氨基需被保護時，可用任何已知的適用于保護羥基或氨基部分的基團來保護，這些保護基團優先選自叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、吡喃基、酰基、對硝基苯氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。
當X基團代表一種陽離子時，優選的是一種堿金屬或堿土金屬陽離子，銨離子或三烴基銨或四烴基銨陽離子。X最好是鈉，鉀或三烴基銨陽離子。
X作為活性殘基，使式Ⅲ化合物成活性形式，然后可在取代式(Ⅱ)化合物中的-OCOR1基團。當X是含硅殘基時，它一般是一SiR′R″R′″，其中R′、R″、R′″分別是直鏈或支鏈的C1-C4烷基基團，SiR′R″R′″優選的實例是三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基基團。
Ⅱa，Ⅱb族或過渡元素的鹽最好是一種鹵化物(如氯化物、溴化物或碘化物)或一種羧酸酯(如乙酸酯)，或一種有無機陰離子的鹽(如碳酸鹽)。Ⅱa族元素優選的是Mg，Ⅱb族元素優選的是Zn。
過渡元素是指第一、二或三行過渡元素，一般是第一行過渡元素。它最好選自Fe，Co和Ni。過渡元素的鹽最好是一種三鹵化鐵，如FeCl3、FeBr3或FeI3。
適合的有機溶劑包括極性溶劑如乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯和它們的混合物，優選的溶劑是二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。
如果需要的話，Ⅱa，Ⅱb族或過渡元素的鹽可以用常規方法從反應介質中分離出來重復使用，例如可采用過濾或水萃取的方法，然后回收原來的鹽。
若使用適合的上述硫代酸的含硅衍生物時，例如在式(Ⅲ)中的X是一種含硅殘基所述的鹽可按催化劑量任意使用(例如原料摩爾數的10%到20%)。
式(Ⅲ)化合物和所述的鹽在有機溶劑中混合在一起，然后與式(Ⅱ)化合物反應可形成一種復合物。
式(Ⅱ)的原料化合物為已知化合物并且一些為市售品。
式(Ⅱ)化合物可以存在兩種異構體，即1′R，3R，4R和1′R，3R，4S異構體，并且兩種異構體或它們的混合物都可用作原料。
式(Ⅲ)化合物是已知的，或可用已知方法制備。
由于試劑便宜，且產率高，簡便和緩和的反應條件，因此本發明的方法特別適用于大規模制備式(Ⅰ)化合物。
如上所述，式(Ⅰ)化合物在合成許多有用的Penem抗菌素中是一個關鍵的中間體，因此本發明的方法特別是用于Penem抗菌素的工業化生產。
在一實施方案中，本發明的方法包括增加一個將式(Ⅰ)化合物轉化成一種Penem抗菌素的步驟。例如所制備的Penem抗菌素可以是以下式(Ⅰa)的化合物或它們的藥用鹽
式中R2′是甲氨酰氧甲基、甲氧甲基或2(R)四氫呋喃基，R4′是氫原子、乙酰氧甲基或(5-甲基-2-氧-1，3二氧環戊烯-3-基)甲基。
式(Ⅰ)化合物轉化成Penem抗菌素如式(Ⅰa)化合物的反應可采用在Penem化合物化學中熟悉的常規方法進行。轉化反應一般包括環化反應和除去所存的任意的保護基團。還可進一步包括任選的光學離析反應或引入一個取代基在Penem核的3位上形成酯基，例如在上述的式(Ⅰa)化合物中引入R4′基團。
所得到的Penem抗菌素，例如一種式(Ⅰa)化合物在需要時，可以進一步轉化成一種它們的鹽用鹽。
因此Penem抗菌素例如一種式(Ⅰa)化合物或它的藥用鹽隨后可以與一種藥用載體或稀釋劑配制在一起。得到的藥物組合物可以口服或非腸胃給藥。
下面的實施例將進一步說明本發明的方法。
實施例14(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3-(S)-〔1-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入氨基甲酰氧硫代乙酸鉀鹽(2.1g)。在得到的懸浮液中加入溴化鋅(2.7g)，并在40℃下將反應混合物攪拌4小時。然后將反應混合物冷至室溫，并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有機相，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉干燥，真空蒸發。固體殘留物用CH2Cl2吸收。加入己烷并冷卻，析出白色固體。過濾收集得到3.26g標題化合物產物(產率90%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.75(9H，s);1.18(3H，d);3.18(1H，dd);4.23(1H，m);4.75(2H，ABq);5.35(1H，d);5.45(2H，br s);7.05(1H，s)實施例24(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述的方法進行，只是所用的溶劑為乙酸乙酯。反應3小時后冷卻。在常規操作和結晶后，得到85%產率的標題產物。
實施例34(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述的方法進行，只是反應是在室溫下進行8小時。在常規操作和結晶后，得到90%產率的標題產物。
實施例44(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按前面實施例中所述的方法進行，只是換用氯化鋅。在常規操作和結晶后得到75-80%產率的標題產物。
實施例54(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按前面實施例中所述的方法進行，只是換用氯化鎂。在常規操作和結晶后得到約50%產率的標題產物。
實施例64(R)-甲氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按前述實施例的方法進行，只是換用三氯化鐵(1.5當量)。在常規操作和結晶后得到60%產率的標題產物。
實施例74(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮按實施例1所述方法進行反應，只是換用2.6g原料硫代酸鹽和3.4g溴化鋅。加熱1.5小時及常規操作和結晶后，得到95%產率的標題產物。
實施例84(R)-甲氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入甲氧基硫代乙酸鉀(1.7g)。在得到的懸浮液中加入溴化鋅(2.7g)，反應混合物在40℃下攪拌4小時。然后將反應混合物冷至室溫并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有機相，用水洗滌兩次。經無水硫酸鈉干燥，真空蒸發。殘留物用柱色譜提純，得到2.99g標題產物(產率90%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.83(9H，s);1.16(3H，d);3.13(1H，dd);3.42(3H，s)，4.01(2H，s)4.20(1H，m);5.22(1H，d);6.55(1H，s)實施例94(R)-乙酰硫基-3(S)-〔1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入硫代乙酸鈉(1.2g)。在得到的懸浮液中加入溴化鋅(2.7g)，并將反應混合物在40℃下攪拌4小時。然后將反應混合物冷至室溫，倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有機相，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉干燥，真空蒸發。殘留物用柱色譜提純后得到2.7g標題產物(產率89%)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1(6H，s);0.86(9H，s);1.19(3H，d);2.37(3H，s);3.14(1H，dd);4.24(1H，m);5.31(1H，d);6.31(1H，s).
實施例104(R)-〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)苯甲酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基)〕氮雜環丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)中的溶液里加入〔4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)〕硫代苯甲酸鉀(4.99g)。在得到的混合物中加入氯化鋅(1.64g)。該反應混合物在40℃下攪拌4小時。然后將其冷至室溫并倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出有機相，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉干燥，真空蒸發。殘留物用柱色譜提純得到5.13g標題產物(產率85%)。
實施例114(R)-煙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮向4-(R)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)中的溶液里加入硫代煙酸鈉(1.94g)。將氯化鋅(1.7g)加入到生成的混合物中，并將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然后將反應混合物冷至室溫，并倒入乙酸乙酯與水的混合物中。分出有機相，用水洗滌兩次，經無水硫酸鈉干燥，真空蒸發．殘留物用柱色譜提純得到1.9標題產物(產率52%)。
實施例124(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述的方法進行，只是換用氨基甲酰氧硫代乙酸三乙胺(3.04g)。反應4小時后冷卻，在常規操作并結晶后得到90%產率的標題化合物。
實施例134(R)-甲氧基乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例8所述方法進行，只是換用甲氧基硫代乙酸(1.4g)，并在反應混合物中加入三乙胺(1.82ml)。反應4小時后冷卻，在常規操作及結晶后得到90%產率的標題產物。
實施例144(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述的方法進行，只是換用甲氨酰氧基硫代乙酸的三甲基甲硅烷基的衍生物(5.6g)和0.32g溴化鋅在乙腈中反應。在室溫下攪拌15小時后反應按常規方法進行。得到70%產率的標題產物。
實施例154(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述方法進行，只是換用碘化鋅。在常規操作和結晶后，得到80%產率的標題產物。
實施例164(R)-甲氨酰氧乙酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮反應按實施例1所述方法進行，只是所用原料為4(R和S)乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮的混合物。得到88%產率的標題產物。
實施例174(R)-(2-四氫呋喃酰硫基-3(S)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮向4(R)-乙酰氧基-3(R)-〔1(R)叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕氮雜環丁-2-酮(2.87g)在二噁烷(40ml)的溶液中加入四氫呋喃-2-硫代羧酸鉀(2.1g)。在得到的懸浮液中加入溴化鋅，該反應混合物在35℃下攪拌6小時。在常規操作后得到92%產率的標題產物。
MNR(CDCl3)δ(ppm)1.19(d，1.5H)，1.21(d，1.5H)，1.82-2.40(m 4H)，3.15-3.20(m，1H)，3.90-4.13(m，2H)，4.17-4.33(m，1H)，4.48(dd，1H)，5.18(d，0.5H)，5.23(d，0.5H)，6.28(d，1H).
權利要求
1.一種用于制備具有1′R，3S，4R構型的式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R是H或一種羥基保護基團；R2為(ⅰ)一種被一個或多個基團任意取代的直鏈、支鏈或環狀的C1-C6烷基，這些取代基選自無保護的或被保護的羥基或氮基，以及烷氧基、硫代烷基、酰氧基和甲氨酰氧基或(ⅱ)一種被一個或多個基團任意取代的2-吡啶基或2-四氫呋喃基環或芳基，這些取代基選自無保護的或被保護的氨基和羥基，以及烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基和直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基本身可被無保護的或被保護的羥基或氨基、烷氧基、酰氧基、甲氨酰氧基任意取代，或一種任意取代的雜環堿的季鎓衍生物；R3是氫或一個氮保護基團，該法包括將式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物和Ⅱa、Ⅱb族或過渡元素的鹽一起反應，式Ⅱ化合物
其中R1是直鏈或支鏈的C1-C4烷基或苯基，R和R3的定義同前；式(Ⅲ)化合物
其中R2定義同前，X是一個陽離子或一個含硅的殘基。
2.按照權利要求1的方法，其中包括將式(Ⅱ)化合物或式(Ⅲ)化合物在有機溶劑中混合在一起，然后再加入所述鹽。
3.按照權利要求1的方法，其中包括將式(Ⅲ)化合物和所述鹽在有機溶劑中混合在一起，然后再加入式(Ⅱ)化合物。
4.按照權利要求1到3中任一項的方法，其中反應在有機溶劑中進行，式(Ⅲ)化合物的摩爾當量為1到5，所述鹽的摩爾當量為0.1-5，反應溫度從-20°到60℃，反應時間從1小時到3天。
5.按照權利要求1到4中任何一項的方法，其中該法在選自乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙酸乙酯及其混合物中進行。
6.按照前述權利要求中任何一項的方法，其中所述的鹽為一種Zn鹽、Mg鹽或Fe鹽。
7.按照前述權利要求中任何一項的方法，其中所述的鹽為一種鹵化物、乙酸酯或碳酸酯。
8.按照前述權利要求中任何一項的方法，其中R為H或羥基保護基團，R2為(ⅰ)一種直鏈或支鏈的C1-C4烷基基團，它可以被下述基團任意取代無保護的或被保護的氨基或羥基，直鏈、支鏈或環狀的C1-C4烷氧基、硫代烷基或C1-C5烷酰氧基，或是甲氨酰氧基團;(ⅱ)被一個或多個選自無保護的或被保護的羥基和氨基，以及烷氧基和酰氧基任意取代的2-吡啶基或2-四氫呋喃基;(ⅲ)一種被一個或多個基團任意取代的苯基環，取代基選自無保護的或被保護的羥基，直鏈或支鏈的C1-C4烷基，烷基也可以被無保護的或被保護的羥基或氨基基團任意取代或是有任意取代的雜環堿的季鎓衍生物;R3的定義與權利要求1所述相同;X為一種堿金屬或堿土金屬陽離子，銨陽離子、三烷基或四烷基銨陽離子或三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
9.按照權利要求8的方法，其中R2為(ⅰ)一種被下列基團任意取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基、甲氨酰氧基、乙酰氧基、甲氧基、無保護的或被保護的羥基，或者無保護的或被保護的氨基基團;或者是(ⅱ)一種未取代的2-吡啶基或一種被1個或多個無保護的或被保護的羥基取代的2-吡啶基;(ⅲ)一種未取代的具有R構型不對稱碳原子的2-四氫呋喃基。
10.按照前述權利要求中任何一項的方法，其中包括將式(Ⅰ)化合物轉化成Penem抗菌素的步驟。
11.按照權利要求10的方法，其中的Penem抗菌素是下列式(Ⅰa)化合物或它們的藥用鹽。
其中R2′為甲氨酰氧甲基、甲氧甲基或2(R)四氫呋喃基，R4′為氫原子、乙酰氧甲基或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧環戊烯-3-基)甲基。
12.一按照權利要求11的方法，其中包括通過環化反應將式(Ⅰ)化合物轉化成式(Ⅰa)的Penem;除去任意一種存在的保護基團;進行任選的光學離析，或引入與權利要求11同樣定義的基團R4′;在需要時，還可將得到的式(Ⅰa)化合物轉化成它們的藥用鹽。
13.按照權利要求10到12中任何一項的方法，其中包括進一步將Penem抗菌素與藥用載體或稀釋劑配制的步驟。
全文摘要
本發明提供了一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R為H或羥基保護基，R
文檔編號C07D499/897GK1081668SQ9310729
公開日1994年2月9日 申請日期1993年6月14日 優先權日1992年6月16日
發明者W·卡布里, I·坎狄尼, A·比迪西, F·扎里尼 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司