制備芳基哌嗪基-雜環化合物的方法

專利名稱：制備芳基哌嗪基-雜環化合物的方法
技術領域：
本發明涉及制備芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-雜環化合物，及其可藥用的酸加成鹽的新方法。
美國專利4，831，031指出，芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-雜環化合物，可以通過N-芳基哌嗪與稠合的雙環化合物的反應進行制備。此偶聯反應一般是在極性溶劑(如低級醇、二甲基甲酰胺或甲基異丁基酮)中，并在弱堿存在下進行的，此反應優選在還有催化量的碘化鈉和象碳酸鈉這樣的鹽酸中和劑存在下進行。
Yevichetal.，J.Med.Chem.，29，No.3，pp.359-369(1986)，涉及一種制備1-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-和(1，2-苯并異噁唑-3-基)哌嗪衍生物的方法。公開了幾種反應路線，包括在游離堿中進行偶聯的反應路線。
這里引用的所有文獻，包括上述文獻在內，全部并入本申請中。
本發明涉及一種進行哌嗪衍生物和烷基鹵衍生物的偶聯反應的新的有用方法，這種方法得到的芳基哌嗪基-乙基(或丁基)-雜環化合物的產率高于已知方法。在本發明中，偶聯反應是在水中進行的。這種在水溶液中進行的偶聯方法不僅更加有效，而且環境污染也低得多，因為省卻了有機溶劑的操作和處理。此方法并未顯示出有副產物的形成，也不需要特別的分離步驟，如萃取、蒸餾和重結晶。
本發明涉及制備下式化合物及其可藥用酸加成鹽的新方法
其中Ar是任選地被1-4個取代基取代的萘基，這些取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基;喹啉基;異喹啉基;6-羥基-8-喹啉基;苯并異噻唑基及其氧化物或二氧化物，它們都可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基;苯并噻唑基;苯并噻二唑基;苯并三唑基;苯并噁唑基;苯并噁唑酮基;吲哚基;任選被一或二個氟取代的2，3-二氫化茚基;任選被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基;以及2，3-二氮雜萘基;
n為1或2;
X和Y與它們所連接的苯基一起形成一個環體系，此環體系選自喹啉基、2-羥基喹啉基、苯并噻唑基、2-氨基苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、2-羥基吲唑基、吲哚基、螺[環戊烷-1，3′-二氫吲哚基]、以及羥吲哚基;其中所述環體系可以任選地被一個到三個獨立地選自(C1-C3)烷基的取代基取代，或被一個選自下列基團的取代基取代氯、氟、苯并噁唑基、2-氨基苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、2-氨基苯并噁唑啉基、苯并噻唑酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并三唑基、以及任選被一個氯或氟取代的苯基;
此方法包括在含有用以中和氫鹵酸的試劑的水中，使式Ⅱ的哌嗪與式Ⅲ的含烷基鹵化合物反應
其中Z為氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯;n′是0或1;Ar的定義如上所述
其中n、X和Y的定義如上所述，而Hal為氟、氯、溴或碘，在適于進行所述哌嗪和所述含烷基鹵化合物的偶聯反應的條件下，加熱此反應混合物，如果需要的話，制備相應的可藥用酸加成鹽。優選使用過量的試劑中和氫鹵酸，并將混合物加熱到回流溫度左右。特別優選的是，使式Ⅰ化合物與鹽酸水溶液反應，形成鹽酸鹽-水合物。
在萘基和羥吲哚基上的任選取代，可以分別發生在萘基和羥吲哚基的任何一個環上。這種取代的例子有6-氟萘基、4-甲氧基萘基、1-乙基羥吲哚基和6-氟羥吲哚基。在2，3-二氟化茚基上任選的取代發生在2，3-二氫化茚基的飽和環上。羥吲哚基被(C1-C3)烷基的優選取代是被1-3個亞甲基或一個乙基的取代。
在本發明方法中使用的優選化合物是n等于1的化合物、X和Y與它們連接的苯基一起形成羥吲哚基的化合物、Ar為萘基或苯并異噻唑基的化合物、以及n′為1的化合物。
可以根據本發明制備的具體優選化合物是5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的鹽酸鹽-水合物。
一般來講，本發明的方法在中和試劑的存在下進行，中和試劑的例子有堿類，包括但不限于象碳酸鈉或碳酸鉀這樣的堿金屬或堿土金屬碳酸鹽;象碳酸氫鈉這樣的碳酸氫鹽;氫化物以及象三乙基胺或二異丙基乙基胺這樣的三級胺。
不論哌嗪還是含有烷基鹵的化合物，在這里均稱作作用物。為達到本發明的目的，這些作用物可以以等摩爾量存在，或者其中一種作用物過量。
在一優選具體方案中，本發明的方法包括使用約1-5摩爾當量的中和試劑(按未過量的作用物計)和約3-10倍體積的水(按未過量作用物的重量例如克計)。
在一更加優選的具體方案中，本發明方法包括使用大約2-3摩爾當量的中和試劑(按未過量作用物計)和大約5倍體積的水(按未過量作用物的重量例如克計。在進一步的優選具體方案中，中和試劑是碳酸鈉。
將哌嗪衍生物和烷基鹵衍生物混合，并加熱足夠長的時間以使反應進行，一般至少需要約8-12小時，優選至少10-12小時。反應一般在約80-100℃的溫度下進行，優選在包含溶劑在內的反應混合物的回流溫度下進行。此回流溫度一般約為100℃。反應瓶一般冷卻至大約室溫(20-25℃)或低于室溫，但不能冷至冰凍狀態，將產品濾出。此反應未顯示有副產物形成。
式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽可以用慣用方法進行制備，即通過用約1個化學當量的可藥用酸處理游離堿(Ⅰ)的溶液或懸浮液。采用習用的濃縮和重結晶技術來分離這些鹽類。適宜的酸的實例有乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸)、及相關酸類。
一水合物可以通過將無水5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮與鹽酸的水溶液反應進行制備。此反應一般在約室溫至100℃的溫度下進行，通常在約60℃-65℃下進行。根據反應溫度和其它條件的不同，反應時間一般在約2小時至約48小時之間，方便的是在約3-24小時之間。反應液中鹽酸的濃度范圍約為0.3-3.0M，優選為0.7M。
利用本發明方法制備的化合物的精神抑制活性，使這些化合物可用于治療人的精神病。例如，這些化合物可用于治療精神分裂型的精神病，尤其是，此類化合物可用于消除或改善精神病患者的諸如焦慮、激動、過度攻擊行為、緊張、以及社交或情緒孤僻等癥狀。
式Ⅰ的精神抑制化合物及其可藥用鹽類(以后也稱為“活性化合物”)可以單獨給予人體，或者優選地，按照藥學上的常規做法，使其與可藥用的載體或稀釋劑混合，以藥物組合物的形式給藥。化合物可以通過口服或者非經腸道的方式給藥。非經腸道的給藥方式尤其包括靜脈內和肌內給藥。此外，在含有活性化合物的的藥物組合物中，活性成分與載體的重量比范圍一般是1∶6到2∶1，優選1∶4到1∶1。但是，在任何特定情況下，所選比例將依據諸如活性成分的溶解性、預期的劑量以及給藥的具體途徑而定。
對于活性化合物的口服使用來說，此化合物可以(例如)以片劑或膠囊劑的形式給藥，或者以水溶液或懸浮液形式給藥。在供口服的片劑中，可以使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，而且也可以加入象硬脂酸鎂這樣的潤滑劑。對于以膠囊形式口服給藥來說，有用的稀釋劑是乳糖和干燥的玉米淀粉。當需要口服水懸浮溶液時，活性成分可以與乳化劑和助懸劑混合。如果需要的話，可以加入某些甜味劑和/或芳香劑。對于肌內和靜脈內使用來說，可以制備活性成分的無菌溶液。而且溶液的pH值應該適當進行調節和緩沖。對于靜脈內使用來說，應該控制溶質的總濃度，以使得到的制備物是等滲的。
當活性化合物準備用于治療人體的精神病時，日劑量一般應由處方醫生來決定。而且，所用劑量還將依據每個患者的年齡、體重和反應，以及患者病情的嚴重程度而有所不同。但是，在多數情況下，治療精神病的有效劑量為每天5-500mg，優選50-200mg，而且任選50-100mg，以單次或分次劑量以口服或非經腸道方式給藥。在某些情況下，可能有必要使用這些范圍以外的劑量。
僅為進一步說明而提供下述實施例。
實施例15-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽向一潔凈的12升三頸圓底燒瓶中，加入500g(2.28摩爾)3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑;525g(2.28摩爾)2-氯乙基-6-氯羥吲哚;535g(5.05摩爾)碳酸鈉和2.54升水。
混合上述原料，在100℃回流過夜，即回流至少約9-12小時。(因為此混合物在回流4小時后開始冒出氣泡，所以需留有足夠的液面上空間。)在大約16小時以后，將回流的燒瓶冷卻至室溫，即一般約在20-25℃，將混合物攪拌約1小時，然后進行過濾。
回收到863g褐色的游離堿(91%重量產率)。高壓液相色譜(HPLC)分析顯示出此產品未經純化時的純度為94.5%。此游離堿產物可以利用質子核磁共振譜、薄層色譜、以及熔點(即m.p.218-220℃)進行鑒定。
然后將此游離堿轉化為鹽酸鹽，并以86%重量產率分離得到，利用質子核磁共振譜、薄層色譜、低分辨質譜、高壓液相色譜以及熔點(即m.p.＞300℃)進行鑒定。MS(%)488(1)，256(4)，232(100)，177(15);元素分析C21H21CIN4·OS·HCl·H2OC 52.50，H 4.71，N 11.39.實測值C 52.83，H 4.93，N 11.42。此產品與分析標準物對照，純度為99.5%。
實施例25-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備在氮氣氣氛中，向-20加侖的搪瓷罐中，加入33.5升水和9.4千克碳酸鈉(濃稠的，89.1摩爾，3.4當量)。所得混合物進行攪拌，得到一種溶液。向此溶液中加入6.4千克2-氯乙基-6-氯羥吲哚(27.8摩爾，1.06當量)，然后加入6.7千克3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽(26.2摩爾，1.0當量)。將上述溶液攪拌，并加熱至回流(100℃)。11小時后，對此反應取樣進行高壓液相色譜(HPLC)分析。再繼續回流2小時，然后將反應冷卻至25℃，所得漿液繼續攪拌1小時。對產品進行觀察發現，它基本沒有漿塊和膠狀物質。在直徑為30英寸的Lapp上過濾收集產物。將14升水洗滌液加入罐中，冷卻至12℃，然后用于洗滌產品。將濾餅盡可能吸干，然后將產品與40升異丙醇一起再送回罐中。將其冷卻，然后攪拌2小時，過濾收集產品。濾餅用13.4升新鮮異丙醇洗滌，然后于30-40℃下真空干燥。
干燥后，得到17.3千克標題化合物。因為在粗產物中存在一些殘余的碳酸鹽，而使其產率超過理論重量產率。
實施例35-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的重結晶向一潔凈而且干燥的100加侖搪瓷罐中，加入9.0千克實施例2的產品和86加侖四氫呋喃。將此漿液加熱至回流并保持1小時。此混濁液通過預涂了助濾劑并襯有Fulflo濾膜的直徑為14英寸的濾器，過濾到放在低處的潔凈、干燥、無規格(specfree)的搪瓷罐中。此批溶液經真空蒸餾進行濃縮。在上邊的罐中再將8.3千克實施例2中的產品溶于83加侖四氫呋喃中，將其過濾到下邊的罐中。罐的襯里和濾器用10加侖四氫呋喃洗滌。此批溶液濃縮至約22加侖，然后冷卻至5℃，并攪拌1小時。在無規格條件下，通過在直徑為30英寸的Lapp上過濾收集產品。然后將20加侖新鮮的無規格異丙醇在罐中冷卻，并用于洗滌產品的濾餅。收集產品并在45℃進行減壓干燥;得到9.05千克產品(偶聯和重結晶的產率為83.8%)。
產品的核磁共振譜數據與標準譜相吻合，經HPLC分析表明它具有正確的保留時間，純度為99.7%。
實施例45-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮的制備向250ml燒瓶中加入25ml水和6.91g Na2CO3(65.3毫摩爾，3.4當量)。然后攪拌此混合物，得到溶液。向此溶液中加4.86g 2-氯乙基-6-氯羥吲哚(20.35毫摩爾，1.06當量)和4.90g 3-哌嗪基-1，2-苯并異噻唑鹽酸鹽(19.2毫摩爾，1當量)。攪拌并加熱至回流(大約100℃)。所得產品未變成膠狀或塊狀。14小時后，對反應取樣進行HPLC分析。再繼續回流2小時，然后將反應冷卻至約20℃，并將此漿液攪拌約1小時。過濾收集產物。將濾餅盡量吸干，所得產物用25ml異丙醇再送回燒瓶中。過濾收集產品，用少量異丙醇洗滌，并在真空下干燥。
干燥以后，得到7.29g標題化合物，這表明重量產率為92.1%。此產物的核磁共振譜數據與標準譜相吻合，經HPLC分析表明它具有正確的得留時間，純度為98.6%。
權利要求
1.制備下式化合物及其可藥用酸加成鹽的方法
其中Ar是任選地被1-4個取代基取代的萘基，這些取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；喹啉基；6-羥基-8-喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基；苯并異噻唑基及其氧化物或二氧化物，它們都可任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基和硝基；苯并噻唑基；苯并噻二唑基；苯并三唑基；苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；吲哚基；任選被一或二個氟取代的2，3-二氫化茚基；任選被1-三氟甲基苯基取代的3-吲唑基；以及2，3-二氮雜萘基；n為1或2；X和Y與它們所連接的苯基一起形成一個環體系，此環體系選自喹啉基；2-羥基喹啉基；苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并異噻唑基；吲唑基；2-羥基吲唑基；吲哚基；螺[環戊烷-1，3′-二氫吲哚基]；以及羥吲哚基；其中所述環體系可以任選地被1-3個獨立地選自(C1-C3)烷基的取代基取代；或被一個選自下列基團的取代基取代氯、氟、苯并噁唑基、2-氨基苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、2-氨基苯并噁唑啉基、苯并噻唑酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并三唑基、以及任選被一個氯或氟取代的苯基；此方法包括在含有用以中和氫鹵酸的試劑的水中，使式Ⅱ的哌嗪與式Ⅲ的含烷基鹵化合物反應
其中Z為氟、氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、或三氟乙酸酯；n′是0或1；Ar的定義如上所述
其中n、X和Y的定義如上所述，而Hal為氟、氯、溴或碘，在適于進行所述哌嗪和所述含烷基鹵化合物的偶聯反應的條件下，加熱此反應混合物，如果需要的話，制備相應的可藥用酸加成鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中n′＝1，而哌嗪鹽為鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
3.根據權利要求1的方法，其中哌嗪與含烷基鹵化合物的偶聯是在中和試劑的存在下進行的。
4.根據權利要求3的方法，其中使用約1-5摩爾當量的中和試劑(按未過量作用物計)和約3-10倍體積的水(按未過量作用物的重量計)。
5.根據權利要求4的方法，其中使用約3摩爾當量的中和試劑和約5倍體積的水。
6.根據權利要求5的方法，其中中和試劑選自堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物和三級胺。
7.根據權利要求6的方法，其中中和試劑為碳酸鈉。
8.根據權利要求7的方法，其中將哌嗪、含有烷基鹵的化合物、碳酸鈉和水混合，并加熱至回流。
9.根據權利要求1的方法，其中將混合物加熱至約回流溫度。
10.根據權利要求9的方法，其中回流溫度約為100℃。
11.根據權利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物為5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
12.根據權利要求11的方法，該方法包含將式Ⅰ化合物與鹽酸水溶液反應形成5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽-水合物的反應步驟。
13.根據權利要求1的方法，該方法包含將哌嗪和含烷基鹵化合物，在水和中和試劑中進行反應，將此混合物回流至少約8-16小時，冷卻此混合物，濾出產品。
14.根據權利要求13的方法，其中使用約1-5摩爾當量的中和試劑(按未過量作用物計)和約3-10倍體積的水(按未過量作用物的重量計)。
15.根據權利要求14的方法，其中n′＝1，并且使用大約3摩爾當量的中和試劑和約5倍體積的水。
16.根據權利要求15的方法，其中中和試劑為碳酸鈉。
17.根據權利要求16的方法，其中將哌嗪鹽、含烷基鹵的化合物、碳酸鈉和水混合，并加熱至回流。
18.根據權利要求17的方法，其中回流溫度約為100℃。
19.根據權利要求13的方法，其中式Ⅰ化合物為5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
20.根據權利要求19的方法，該方法包括將式Ⅰ化合物與鹽酸水溶液反應生成5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽-水合物的反應步驟。
全文摘要
制備下式化合物或其可藥用酸加成鹽的方法，該方法包括在含有用以中和氫鹵酸的試劑的水中，使式II的哌嗪(如說明書中所述)與式III的含烷基鹵化合物(如說明書中所述)反應，并在適于進行所述哌嗪和所述含烷基鹵化合物的偶聯反應的條件下，加熱此混合物。
文檔編號C07D417/12GK1083061SQ93106669
公開日1994年3月2日 申請日期1993年6月4日 優先權日1992年8月26日
發明者P·包爾斯 申請人:美國輝瑞有限公司