專利名稱：用于制備5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物的制作方法
技術領域：
本發明的一個目的是提供在高純度5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的制備上有用的中間體5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物。
本發明的還有一個目的是提供制備5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物的方法，和從5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物制備5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物的方法。
本發明涉及分子式Ⅰ的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個C1-C4烷氧基類、C1-C4烷基類、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨立的OR4、NR4R5或連在一起時(即YY1)為-O-，-S-或-NR6-;
R4和R5為各自獨立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2為各自獨立的C1-C4烷基，以及當連接在一起時，R和R1可形成五元或六元環，其中RR1以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
本發明還涉及制備高純度式Ⅰ類化合物的有效方法及這些化合物在制備高純度式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物的方法中的應用。
其中，
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基。
X為Cl或Br的式Ⅰ類化合物可以這樣制備在第一溶劑存在下，可選擇地在催化劑量基團引發劑存在下，最好在0°-100℃溫度范圍內，將式Ⅲ化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸類衍生物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述)與鹵化劑反應，生成含式Ⅳ類化合物的第一混合物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br)，選擇鹵化劑的用量，使式Ⅳb類化合物的產量最低。然后，在第二溶劑存在下，最好在約0℃-100℃溫度范圍內，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的五元至六元飽和的或5-14元不飽和的雜環胺進行反應，生成式Ⅰ所示5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨類化合物。制備方法在流程Ⅰ中闡明。
流程Ⅰ
上述方法對于下述式Ⅰ化合物類的制備特別有效，這些化合物中
Z為氫;
Z1為氫;
X為Cl或Br;
Y和Y1為各自獨立的OR4;
R4為C1-C4烷基;以及
R、R1和R2為各自獨立的甲基或乙基，或若無R2，R和R1與它們所連的氮原子連接在一起形成吡啶環。
用本發明的方法所制備的較佳的式Ⅰ化合物為[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨，二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨，二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]噠嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]喹啉鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]異喹啉鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基咪唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]苯并噻唑鎓溴化物，二甲酯。
通過過濾或者用水提取，可分離出高純度的式Ⅰ類化合物。
可用于本發明方法的胺類是烷胺，可任選地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和和5-14元不飽和雜環胺。較佳的胺類是C1-C4三烷胺、5或6元飽和雜環胺和5-14元不飽和雜環胺，其中雜環系統含1-3個氮原子，并在雜環系統上可任意地含有硫或氧。
更佳的胺類包括烷胺類，三甲胺和三乙胺;飽和雜環胺類，包括吡啶類、甲基吡啶類、吡嗪類、噠嗪類、三嗪類、喹啉類、異喹啉類、咪唑類、苯并噻唑類和苯并咪唑類，它們可任意地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;及不飽和雜環胺類，如吡咯烷類、哌啶類、哌嗪類、嗎啉類、噻唑烷類和硫嗎啉類。
鹵化劑的用量取決于反應方式(批量對連續)和用于回收未反應起始物質的再循環步驟。典型地，批量反應使用約0.3-0.8摩爾當量鹵化劑，而在連續反應中，開始只需較少摩爾當量的鹵化劑。
可用于本發明方法的鹵化劑包括N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸鹽、磺酰氯、磺酰溴、N-氯代琥珀酰亞胺等。較佳的鹵化劑為氯、溴、N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴5，5-二甲基乙內酰脲和磺酰氯。適用于本發明方法的基團引發劑包括2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮二(環己腈)[1，1′-azobis(cyclohex-anecarbonitrile)]，有機和無機過氧化物如過氧化氫、過氧化苯甲酰等，光化學幅射等，以2，2′-偶氮二(異丁腈)和2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)為較佳。在可用于本發明方法的C1-C4三烷胺類中，有三甲胺和三乙胺。
可用于本發明方法的溶劑包括鹵代烴類如二氯乙烯、四氯化碳等，鹵代芳烴類如氯苯、二氯苯等，硝基苯，乙酸，水和醇類如甲醇、乙醇、正丙醇等，以及上述溶劑的混合物。較好的第一溶劑包括氯苯、二氯苯和四氯化碳及氯苯和甲醇的混合物。較好的第二溶劑包括甲醇、乙醇、氯苯。
制備某些式Ⅰ化合物的另一方法見下面的流程Ⅱ
流程Ⅱ
其中，Z、Z1、R3、Y和Y1如上面關于式Ⅰ所描述的。
同樣，用流程Ⅲ所示反應式可制備其他式Ⅰ化合物
流程Ⅲ
其中，Z、Z1、Y和Y1如上面關于式Ⅰ所描述的，X如上所述為Ⅰ或R3SO3。
或者，使式Ⅳ混合物通過含氨基取代基的陰離子交換樹脂，可制備R、R1或R2C1-C4烷基中的一個連于聚合物材料上的式Ⅰ化合物。十分有利的是，式Ⅳb和Ⅳc化合物不與樹脂起反應因而被除去。將高純度鹵化銨化合物進一步反應，得到式Ⅱ化合物。
在制備高純度式Ⅱ類化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類的方法中，本發明的式Ⅰ化合物是中間體。式Ⅱ類化合物可按如下方制備在有機溶劑存在下，最好在0°-110℃溫度范圍內，將如上所述式Ⅰ類化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨與至少1.0摩爾當量的式Ⅴ醇鹽或硫醚反應
R7A-M+
(Ⅴ)
式Ⅴ中R7和A如上面關于式Ⅱ所描述的，M為堿金屬如鈉或鉀，生成第一混合物，在約20℃-120℃溫度范圍內，將所述第一混合物進一步與至少2.0摩爾當量堿水反應，生成第二混合物，再用酸將所述第二混合物的pH值調節到2.5以下，生成式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物。該制備方法在流程Ⅳ中闡明。
流程Ⅳ
本發明的上述方法對于制備Z和Z1為氫、A為O或S、R7為C1-C4烷基的高純度式Ⅱ化合物特別有效。用本發明的該方法制備的一個較佳的式Ⅱ化合物為5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
通過過濾或者用合適的溶劑提取可分離式Ⅱ類化合物。在分離過程中，合適的提取溶劑包括四氫呋喃和與水不能互溶的醇單獨使用或與甲苯混合使用。
適用于本發明方法的堿水包括氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。可用于本發明方法的酸包括礦酸如硫酸、鹽酸等。
可用于本發明方法的有機溶劑包括乙腈、四氫呋喃、芳烴類、R7OH醇類(其中R7如上面關于式Ⅱ所描述的)等。較好的惰性有機溶劑包括相應于上述式ⅡR7的醇類如甲醇和乙醇。
或者，通過流程Ⅴ所示下述反應可制備式Ⅱ化合物相應的二酯類
流程Ⅴ
其中Z、Z1、R7、A、Q、X和M如上所述;R4為可任選地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代，或為可任意地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基。
高純度式Ⅱ化合物作為起始物質，可用于制備結構式Ⅵ所示除莠劑2-(2-咪唑啉-2-基)吡啶化合物
其中
R8為C1-C4烷基;
R9為C1-C4烷基或C3-C6環烷基;
當R8和R9與和它們相連的碳原子連接在一起時，可代表可任意地被甲基取代的C3-C6環烷基;
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;
R7可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基為可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基;及當R8和R9代表不同取代基時，由它們形成的旋光異構體。
十分有利的是，用本發明方法從式Ⅱ化合物制得的產物(即式Ⅵ化合物)比用現有技術得到的式Ⅵ類化合物的純度高得很多。
為了利于進一步理解本發明，給出下面的實施例，對它們作特別詳細的闡述。除非如權利要求中所限定的，本發明并不因此受限制。術語NMR指核磁共振，HPLC指高壓液相色譜。
實施例1
用N-溴代琥珀酰亞胺制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮氣下，將5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加熱到85℃。在80-90℃下，經1小時將N-溴代琥珀酰亞胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反應混合物中。加料完畢后，將反應混合物在80℃-90℃保溫1小時，冷卻至室溫過夜，用水稀釋。分離出有機層，用甲醇稀釋，冷卻至10℃，加入無水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下將反應混合物攪拌3小時，過濾，得到固體。將此固體在真空烘箱中干燥過夜，得到標題產物，為一白色固體(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步驟，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二乙酯，為一白色固體(mp156°-161℃分解)。
實施例2
用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰胺制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮氣下，將5-甲基-2，3-吡啶-二羧酸二甲酯(104.5g，0.5mol)在氯苯(470ml)中的混合物加熱到85℃。在80°-90℃，經30分鐘將1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰胺(71.5g，0.25mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(2.5g，0.015mol)的混合物加到反應混合物中。加料完畢后，將反應混合物維持80°-85℃達3.5小時，冷卻至室溫，用水洗滌并干燥。將干燥后的有機混合物用甲醇稀釋，冷卻至10℃，加入無水三甲胺(17.4g，0.29mol)。在10°-36℃下將反應混合物攪拌過夜，過濾，得一固體。用氯苯洗滌此固體，真空干燥，得標題產物，為一白色固體(74.4g，mp 200°-208℃分解)。
實施例3
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制備
在氮氣下，將25%甲醇鈉的甲醇液(270g，1.25mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯(347g，1.00mol)的甲醇液(650ml)的混合物加熱回流1小時。加入水(1l)和氫氧化鈉(80.0g，2.0mol)，將反應混合物蒸餾至反應罐為100°-105℃。將反應混合物冷卻至室溫，用硫酸調節pH值為1.5-2，過濾，得一固體。用水洗滌此固體，在真空烘箱中干燥，得標題產物，為一白色固體(mp 161°-162℃)經HPLC分析，其純度高于99%。
實施例4
5-(溴甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制備
將5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(30.0g，0.143mol)、N-溴代琥珀酰亞胺(32.0g，0.18mol)和2，2′-偶氮二異丁腈(0.9g，0.0055mol)四氫化碳液(200ml)的混合物在80℃加熱1.5小時。再加入2，2′-偶氮二異丁腈(0.9g，0.0055mol)，將反應混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫并過濾。用四氯化碳洗滌濾得物。合并濾液和洗液，用水洗，真空濃縮，得一油狀物。HPLC顯示該油狀物含57%標題產物，16%5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯和23%5-二溴甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯。
實施例5吡啶鎓溴化合物二甲酯的制備
在氮氣中，將實施例制得的油狀物(32.0g)和吡啶(9.2g，0.12mol)在無水乙醇中的混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫并過濾，濾餅用乙醇洗滌，50℃真空干燥，得標題產物，為一固體(18.1g)，經HPLC分析，其純度高于99%。
實施例6
用無水三甲胺在乙醇中制備[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯
在氮氣下，將按實施例4所得油狀物(100g)在無水乙醇中的混合物冷卻至5℃，加入無水三甲胺(16g，0.27mol)，將反應混合物在5℃下攪拌3小時，過濾。濾餅用乙醇洗滌，空氣干燥，得標題產物，為一白色固體(49.1g)。
實施例7
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制備
將25%甲醇鈉的甲醇液(320.0g，1.5mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯(160.0g，0.5mol)的甲醇液(650ml)混合，在氮氣下加熱回流6小時。將反應混合物冷卻至5℃，加入乙酸(90g)和水(200ml)。真空除去甲醇，加水，用二氯甲烷提取該混合物。合并有機提取液，相繼用5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌，真空濃縮，得一澄清液體(83.2g)，用1HNMR譜分析鑒定為標題產物。
按照上述步驟，但用[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物二甲酯替代[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二甲酯，得標題產物，為一澄清液體。
實施例8
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制備
在氮氣下，將5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(60.0g，0.25mol)和50%氫氧化鈉水溶液(50.0g，0.63mol)的混合物在90-110℃下加熱2小時，蒸去甲醇和水。將反應混合物冷卻至10℃，用硫酸調節pH至2.0，過濾，得一固體。用水洗此固體，真空干燥，得標題產物，為一白色固體(44.3g，mp161°-162℃)。
實施例9
2，3-吡啶二羧酸，5-(芳香胺)甲基溴，二甲酯的制備
在氮氣下，向250ml燒瓶中加入表Ⅰ所列反應溶劑(100ml無水乙醇或200ml甲醇/氯苯50/50混合液)、30g粗制5-溴甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(經HPLC測得純度為57%)和0.1摩爾表Ⅰ所列芳香胺。將混合物加熱回流并保溫約5小時。在40-60℃真空下除去反應溶劑。所得殘渣冷卻至室溫，用表Ⅰ中定為“淤漿劑”(“slurry solvent)的有機溶劑將其制成淤漿。然后將混合物過濾，濾餅用約50ml淤漿劑洗滌。所得晶形固體于50℃下真空干燥，測熔點，用1H，13C，NMR和13C ATP1 NMR定結構。
表Ⅰ
4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯的芳香胺鹽
表Ⅰ(續)
權利要求
1、具有如下結構式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物
其中
Z為氫或鹵素；
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基；
X為Cl、Br、I或R3SO3；
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基；
Y和Y1為各自獨立的OR4、NR4R5，或連在一起時(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-；
R4和R5為各自獨立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基；
R6為氫或C1-C4烷基；
Q為
R1、R1和R2為各自獨立的C1-C4烷基，以及當連接在一起時，R和R1可形成五元或六元環，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數3、4或5，假如R2為C1-C4烷基；
Z2為O、S或NR10；
R10為C1-C4烷基；以及
R11和R12為各自獨立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
2、按權利要求1所述的化合物，其中
Z為氫;
Z1為氫;
X為Cl或Br;
Y和Y1各自獨立地為OR4;
R4為C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2各自獨立地為甲基或乙基;
R11和R12各自獨立地為氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;以及
R10為C1-C4烷基。
3、按權利要求2所述的化合物，其特征在于選自以下化合物組成的一組[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化胺二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化銨二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;和1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]異喹啉鎓溴化物，二甲酯。
4、制備具有如下結構式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個C1-C4烷氧基類、C1-C4烷基類、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨立OR4、NR4R5，或連在一起時(即YY1)為-O-、-S-或-NR-6-;
R4和R5為各自獨立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R、R1和R2為各自獨立的C1-C4烷基，以及當連接在一起時，R和R1可形成五元或六元環，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;
該方法的特征在于
在第一溶劑存在下，可選擇地地基團引發劑的存在下，將具有如下結構式的化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，與鹵化劑反應，生成含具有如下結構式的化合物的第一混合物
式中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br，在第二溶劑存在下，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和的或5-14元不飽和的雜環胺進行反應，生成所述的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物。
5、按權利要求4所述方法，其特征在于基團引發劑是催化劑量的;鹵化劑的量為至少0.3摩爾當量;第一溶劑選自四氯化碳、氯苯及其混合物;第二溶劑選自氯苯、甲醇、乙醇及其混合物，其中第一混合物的溫度為約0°-100℃。
6、按權利要求4所述方法，其特征在于鹵化劑選自N-溴代琥珀酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基團引發劑選自2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲戊腈)和1，1′-偶氮二(環己腈);以及C1-C4三烷胺選自三甲胺和三乙胺。
7、制備具有如下結構式的5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基，該方法的特征在于
在有機溶劑存在下，將具有如下結構式的化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
X為Cl、Br、I或R3SO3;
R3為C1-C4烷基或可任意選擇地由1-3個C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或鹵原子取代的苯基;
Y和Y1為各自獨立OR4、NR4R5，或連在一起時(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-;
R4和R5為各自獨立的氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;
R6為氫或C1-C4烷基;
Q為
R1、R1和R2為各自獨立的C1-C4烷基，以及當連接在一起時，R和R1可形成五元或六元環，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，與至少0.1摩爾當量具有如下結構式的醇鹽或硫醚反應
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M為堿金屬，生成第一混合物，將所述第一混合物進一步與至少2.0摩爾當量堿水反應，生成第二混合物，用酸將所述第二混合物的pH值調節到2.5以下，生成5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
8、按權利要求7所述方法，其特征在于其中堿水選自氫氧化鈉水溶液和氫氧化鉀水溶液;酸選自硫酸和鹽酸;R7OH醇選自甲醇和乙醇;第一混合物的溫度為約20℃-110℃，第二混合物的溫度為約20℃-120℃。
9、制備具有如下結構式的化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸的方法
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
A為O或S;以及
R7為可任意選擇地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意選擇地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代，或
可任意地被1-3個C1-C4烷基或鹵原子取代的苯基，
該方法的特征在于在第一溶劑中，可選擇地在基團引發劑的存在下，將具有如下結構式的5-甲基-2，3-吡啶二羧酸化合物
其中
Z為氫或鹵素;
Z1為氫、鹵素、氰基或硝基;
Y和Y1為各自獨立OR4、NR4R5，或當連在一起時(即YY1)為-O-、-S-或-NR6-;
R4為氫，
可任意選擇地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意選擇地由1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基;以及
R6為氫或C1-C4烷基，
與鹵化劑反應，生成含具有如下結構式的化合物的第一混合物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X為Cl或Br，在第二溶劑中，將所述第一混合物與至少1.0摩爾當量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵原子取代的5-6元飽和的或5-14元不飽和的雜環胺進行反應，生成具有如下結構式的5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物
其中Z、Z1、X、Y和Y1如上所述。Q為
R、R1和R2為各自獨立的C1-C4烷基，以及當連接在一起時，R和R1可形成五元或六元環，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意選擇地被O、S或NR10間斷，n為整數3、4或5，假如R2為C1-C4烷基;
Z2為O、S或NR10;
R10為C1-C4烷基;以及
R11和R12為各自獨立的氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及當連接在一起時，R11和R12可形成飽和或不飽和的五元或六元環，此環可任意選擇地被O、S或NR10間斷，并可任意選擇地被1-3個鹵原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，
在有機溶劑中，將所述5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物與至少1.0摩爾當量具有如下結構式的醇鹽或硫醚化合物反應
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M為堿金屬，生成第二混合物，將所述第二混合物與至少2.0摩爾當量堿水反應，生成第三混合物，用酸將所述第三混合物的pH值調節至約2.5以下，生成所述5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
10、按權利要求9所述的方法，其特征在于其中基團引發劑為催化劑量;鹵化劑的量為至少0.3摩爾當量;鹵化劑選自N-溴代琥酰亞胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基團引發劑選自2，2′-偶氮二異丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)和1，1′-偶氮二(環乙腈);C1-C4三烷胺選自三甲胺和三乙胺;堿水選自氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液;酸選自硫酸和鹽酸;其中，第一混合物的溫度為約0℃-100℃，第二混合物的溫度為約20℃-110℃，第三混合物的溫度為約20℃-120℃。
全文摘要
本發明提供5，6-二取代-3-吡啶甲基鹵化銨化合物，其制備方法，及其在5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸類化合物制備上的應用。
文檔編號C07D401/06GK1094398SQ9310533
公開日1994年11月2日 申請日期1993年4月30日 優先權日1992年10月14日
發明者亨利·李·斯特朗 申請人:美國氰胺公司