取代的苯基氨基甲酸酯和脲的制作方法

專利名稱：取代的苯基氨基甲酸酯和脲的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代的苯基氨基甲酸酯和脲，它們的制備方法，含有它們的藥物及它們的醫學應用。
歐洲專利說明書號EP0419397描述了下式化合物
其中R10是基團
其中S是2或3，t是1或2，u是1-3，v是1-3并且R40和R50是H、C1-7烷基或C3-6環烷基;其中R20是噁二唑，及用C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C3-7環烷基、芐基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫、氨基或烷基氨基取代的噁二唑;
或者其中R20是-C-R60＝N-O-R70，其中R60是氫或甲基并且R70是C1-6烷基，該烷基可被C3-7環烷基取代;
并且其中R30是氫、鹵素、硝基、取代胺基、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
據說這些化合物具有5-HT3受體拮抗活性、止吐活性和/或胃運動提高活性。
本發明涉及新的化合物，該化合物中5-羥基色胺(5-HT;5-羥色胺)的有效的和特異性拮抗劑。
因此，本發明提供了式(Ⅰ)的取代的苯基氨基甲酸酯和脲
其中R1表示氫或鹵原子，或C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基;
R2表示由選自C1-6烷基、C3-7環烷基、-CH2C2-5鏈烯基、-CH2C2-5炔基、苯基或芐基的基團取代的噁二唑或噻二唑環;
X表示NH或氧原子;
m表示0、1或2;
R3表示C1-6烷基、芐基、-(CH2)nR4或
R4表示選自氰基、羥基、C1－6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C6H5、-CONR6R7、-NR6COR7、-SO2NR6R7或-NR6SO2R7(其中每個R6和R7分別代表氫原子、C1-6烷基或苯基)的基團;
n表示2或3;
R5表示COR8或SO2R8(其中R8表示氫原子、C1-6烷基或苯基);
及季銨衍生物、哌啶N-氧化物及其可藥用鹽和溶劑化物。
通式(Ⅰ)化合物的適合的可藥用鹽包括與可藥用有機或無機酸形成的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(如甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽和馬來酸鹽。
其它酸，如草酸(盡管其本身不能藥用)，也可以用于鹽的制備中，在制備本發明的化合物和它們的可藥用酸加成鹽過程中用作中間體。例如，溶劑化物可以是水合物。
在下文中所涉及的本發明化合物包括式(Ⅰ)的兩種化合物和它們的季銨衍生物、哌啶N-氧化物和可藥用酸加成鹽及可藥用溶劑化物。
式(Ⅰ)化合物和季銨衍生物是下式化合物
其中Q表示C1-6烷基(如甲苯)。
式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物是下式化合物
在式(Ⅰ)化合物中的噁二唑或噻二唑環R2可以是1，2，4-噁二唑-5-基或-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基或-3-基，即
其中W是-O-或-S-。
當噁二唑或噻二唑環被取代時，取代基連接在噁二唑或噻二唑環的自由碳原子(freecarbonatom)上。
本發明包括通式(Ⅰ)化合物的所有光學異構體和它們的含有其外消旋混合物的混合物、以及式(Ⅰ)化合物的所有幾何異構體。
通式(Ⅰ)中，C1-6烷基可以是直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、2-甲基丙-2-基、戊基、戊-3-基或己基。-CH2C2-5鏈烯基可以是，例如丙烯基或丁烯基。-CH2C2-5炔基可以是，例如丙-2-炔基。C3-7環烷基可以是，例如環丙基、環丁基或環乙基。
當R1表示鹵原子時，R1可以是，例如氟、氯、溴或碘原子。R1可以連在苯環的任意空位上。例如，R1可以在-NH-取代基的對位或R2的對位上。
優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氫原子、鹵(如氟)原子或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)的化合物。而且，當R1表示鹵原子(如氟)或C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)，它優選連接在-NH-取代基的對位或R2的對位上。
另一類優選的式(Ⅰ)化合物是那些其中的R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的噁二唑或噻二唑環的化合物，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，或者在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基、或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基。
優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中的R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、芐基，
(其中R5優選表示SO2R8，如SO2Me)或更優選-(CH2)nR4的化合物。
當R3表示-(CH2)nR4，優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中n表示3或更優選2并且R4表示-C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)，-NR6COR7(如NHCOMe)，-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)的化合物。
進一步優選的一類式(Ⅰ)化合物是那些其中m表示1的化合物。
另一類優選的式(Ⅰ)化合物其中X表示氧原子。
優選的一組式(Ⅰ)化合物是那些其中的R1表示氫或鹵(如氟)原子、C1-6烷基(如甲基)或C1-6烷氧基(如甲氧基)(如氫原子或氟原子或甲基或甲氧基位于-NH-取代基的對位或R2的對位);R2表示由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如環丙基)、苯基或芐基取代的噁二唑或噻二唑環，例如在3-位上由C1-6烷基(如甲基、丙-2-基或丁基)、C3-7環烷基(如丙基)、苯基或芐基取代的1，2，4-噁二唑-5-基，在5-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噁二唑-3-基，或者在3-位上由C1-6烷基(如甲基)取代的1，2，4-噻二唑-5-基;X表示NH或更優選氧原子;m表示零，2或更優選1;R3表示C1-6烷基(如丙-2-基)、芐基，
(其中R5優選表示SO2，R8，如SO2Me)或更優選-(CH2)nR4其中n表示3或更優選2并且R4表示C1-6烷氧基(如甲氧基)、-CONR6R7(如CONH2)、-NR6COR7(如NHCOMe)、-SO2NR6R7(如SO2NHMe)或-NR6SO2R7(如NHSO2Me或NMeSO2Me)。
本發明具體化合物是[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)磺酰基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-(2-甲氧乙基)-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯二-對甲苯酰-1-酒石酸鹽;
N-[2-[4-[2-[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]乙基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶酯;氨基甲酸[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1′-(甲基磺酰基)[1，4′-雙哌啶]-4-基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
N-[2-[4-[[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯鹽酸鹽;氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯;氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯;
N-[2-[4-[[[[[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;
N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]脲;氨基甲酸1-(苯基甲基)-4-哌啶酯;氨基甲酸[1-[(苯基甲基)-4-哌啶基]甲酯;
和它們的季銨衍生物、哌啶N-氧化物及其可藥用鹽和溶劑化物。
本發明化合物5-HT的體內和體外拮抗劑，因此，它們在治療由5-HT間介的疾病方面有用。
特別是，本發明化合物抑制5-HT誘導的豚鼠結腸感染(基本上按照C.J.Elswood等人在Br.J.Pharmac.，1990，100，(Proc.Suppl.)485P和Eur.J.Pharmac.，1991，196，149-155所描述的一般過程，有ondansetron和methysergide存在)和5-HT誘導的鼠結腸分泌(如KTBunce等人在Br.J.Pharmac.，1991，102811-816中所描述的)，因此，它們在治療5-HT間介的失調(胃腸功能紊亂)方面有用。與腸功能紊亂有關的疾病包括，例如應激性腸綜合征和與其伴隨的疼痛、過量的胃腸分泌，和/或腹瀉如與過量胃腸分泌有關的腹瀉、霍亂感染和類癌瘤綜合征。本發明化合物還可用于治療嘔吐。
正如其抑制5-HT誘導的鼠食管舒張能力所演示的(基本上按照J J Reeves等人在Br.J Pharmac.，1989，98(Proc，Suppl.)800P和1991，103，1067-1072中所描述的一般過程)，本發明化合物是5-HT4體外拮抗劑，因此它們可用于通過該受體的拮抗作用改善的疾病的治療。人們已經發現5-HT4受體存在于、例如哺乳動物(包括人)的消化和泌尿道、腦和心血管系統，所以據信5-HT4受體與涉及消化和泌尿道(如尿失禁)、心血管系統和CNS紊亂(中樞神經系統紊亂)的疾病有關。
因此。本發明化合物還可以用于治療運動紊亂(如帕金森神經機能障礙)、精神病如精神分裂癥，躁狂(mania)、癡呆或者其它識別紊亂如早老性癡呆、抑郁癥及藥物依賴性或物質濫用。
正如BJJones等人在Br.J.Pharmac.，1988，93，985-93中所描述的，本發明化合物在鼠群居相互作用試驗中具有活性，因此，它們可用于治療焦慮。
因此，在另一方面本發明提供了用于治療、特別是人的用藥的式(Ⅰ)化合物或其季銨衍生物、哌啶N-氧化物或者其可藥用鹽或溶劑化物。顯然，在治療中的使用包括但不限于使用本發明的化合物作為活性治療物質。
作為本發明的另一方面，本發明還提供了在藥物制備中式(Ⅰ)化合物或它們的季銨衍生物，哌啶N-氧化物或其可藥用鹽或溶劑化物的應用，該藥物用于治療由5-羥基色胺間介的疾病，特別是能通過5-HT4受體的拮抗作用改善的疾病。
在另一方面，本發明提供了一種哺乳動物包括人的治療方法，該方法包括具體地說在治療由5-羥基色胺間介的疾病，特別是能通過5-HT4受體的拮抗作用改善的疾病中，施用有效量的式(Ⅰ)化合物或它們的季銨衍生物、哌啶N-氧化物或其可藥用鹽或溶劑化物。
顯然，有關的治療應該包括預防以及緩和已確定綜合征。本發明化合物可以以原化學藥品形式給藥，但是優選作為藥物配方中的活性成份。
另外，本發明還提供了一種藥物組合物，該組合物包括式(Ⅰ)化合物或其季銨衍生物、哌啶N-氧化物或可藥用鹽或溶劑化物并且配制成通過任何方便途徑給藥的藥物組合物。這種組合物優選適用于醫學應用、特別是人的醫學應用的形式，并且用可藥用載體，以常規的方式可對其進行配制。
因此，可將本發明化合物配制成口服、頰用、非腸道給藥、局部給藥、植入給藥或直腸給藥的形式，或者適于吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥的形式。
對于口服給藥，可以采取如下形式，例如通過傳統方式用可藥用賦形劑將該藥物組合物制成片劑或膠囊，該賦形劑例如粘結劑(如預凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅);崩解劑(如土豆淀粉或淀粉羥基乙酸鈉);或者濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)。該片劑可以按本領域眾所周知的方法包衣。對于口服的液體制劑可以采取以下形式，例如溶液、糖漿或懸浮液，或者可以以干品的形式存在(在使用前用水或其它適合的賦形劑配制)。這種液體制劑可以按常規方法用可藥用添加劑制備，可藥用添加劑例如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或可食用的氫化脂肪);乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠);非水賦形劑(如杏仁油、油酯、乙醇、或精餾植物油);和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。該制劑還可以含有緩沖鹽、調味劑、著色劑和甜味劑(如果合適)。
口服制劑可以適當地配成活性化合物受控釋放形式。
口服制劑還可以適當地配制成“脈沖釋放”，即在開始一段時間之后活性成份迅速釋放。還可以進一步將脈沖釋放制劑包上腸衣，使藥物作用于結腸，或者直接局部作用，或者向優選位置傳送藥物。
對于頰給藥，可采用常規方式將組合物制成片劑或錠劑形式。
本發明化合物可配制成非腸道給藥形式(通過bolus注射或連續輸液)。注射制劑可以是單位藥劑形式，如在安瓿或在多次劑量容器中，并加入防腐劑。組合物可采用懸浮液、溶液或乳濁液形式(在油或水載體中)，并且可以含有配方制劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑，另外，活性成份可以是粉末形式，在使用前適合的載體如無菌無熱源水配制。
還可將本發明化合物配制成直腸組合物，如栓劑或停滯灌腸劑，該組合物例如含有常規的栓劑基質，如可可脂或其它甘油酯。
本發明化合物還可以配制成儲存制劑。這種長效配方可以通過植入法(如皮下或肌內)或肌內注射法給藥。因此，例如本發明化合物可用適合的聚合或疏水物質(如在可接受的油中的乳濁液)或離子交換樹脂進行配制，或者配制成微溶性衍生物，如微溶性鹽。
對于鼻內和肺內給藥，本發明化合物可配制成適合于借助合適的計量裝置或單位計量裝置給藥的溶液或懸浮液，或者與適合的載體混合配制成適于使用合適的傳送裝置給藥的粉末。
對于局部和經皮給藥，本發明化合物可以配制成溶液、懸浮液、乳膏或軟膏并且被包括在提供控制釋放的系統內。
對人(約70Kg體重)給藥，本發明化合物的建議劑量是1mg至100mg活性成份/每單位劑量(以游離堿的重量表示)，該劑量可以被服用，例如每天1-4次。很明顯，該劑量可以作必要的常規變化，這取決于病人的年齡和狀況，準確的劑量將最終由值班醫生或獸醫診斷決定。藥劑量還取決于給藥途徑。
如果需要，本發明化合物可與一種或多種其它治療劑結合施用，并且以常規方式配制成適于任何方便途徑給藥的形式。作為本領域普通技術人員很容易正確地確定合適的藥劑量。
式(Ⅰ)化合物和其季銨衍生物、哌啶N-氧化物和可藥用鹽或溶劑化物可以通過下文所述的一般方法制備。在下文中，基團R1至R3、X和m除非另有說明，否則按照上文式(Ⅰ)化合物定義。
按照第一種一般方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或它們的被護衍生物
其中Y表示離去原子或基團如鹵(如氯)原子，與式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物(如堿金屬(如鋰)醇鹽)
其中M是NH2、OH，可選擇的在強酸(如甲磺酸)存在條件下反應制備。
反應可以順利地在惰性有機溶液如醚(如四氫呋喃)或鹵代烴(如二氯甲烷)中進行，反應溫度在-80℃到溶劑回流溫度之間。另外，反應也可以在沒有任何溶劑，在高溫如100-200℃(如140-175℃)條件下通過熔化進行。
按照另一個一般方法(B)，式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅴ)化合物或其被護衍生物
與式(Ⅵa)或(Ⅵb)或其被護衍生物，在堿例如叔胺(如二異丙基乙基胺或三乙胺)存在下進行烷基化制備
其中L表示離去原子或基團如鹵(如氯、溴或碘)原子，或酰氧基(如三氟乙酰氧基)或磺酰氧基(如對甲苯磺酰氧基)并且R4a是吸電子基，即C(O)C1-6烷基，C(O)C6H5、CONR6R7，SO2NR6R7(其中R6和R7的定義如式(Ⅰ))。
在高溫，例如在溶劑的回流溫度下，反應可以順利地在惰性有機溶劑如乙腈、取代的酰胺(如二甲基甲酰胺)或芳烴(如甲苯)中進行。
在有還原劑存在的條件下，式(Ⅴ)化合物還可以和式(Ⅵc)化合物反應
適合的還原劑包括氫硼化物如氰基硼氫鈉或三乙酰氧基硼氫鈉。適合的溶劑取決于所使用的還原劑，但可以包括醇、例如甲醇或乙醇，鹵代烴，例如1，2-二氯乙烷、或醚、例如二乙醚或四氫呋喃。反應可在室溫下順利進行。
按照另一個一般方法(c)式(Ⅰ)化合物(其中R2為1，2，4-噁二唑-3-基)可以通過式(Ⅶ)化合物
其中Z為C1-6烷氧基(如甲氧基)，在強堿如氫化鈉存在條件與式(Ⅷ)化合物反應制備
其中R9為按R2定義的取代基。
在高溫、例如反應混合物的回流溫度下，反應可以在適合的溶劑如醚(如四氫呋喃)中順利地進行。
按照另一種一般方法(D)，式(Ⅰ)化合物(其中R2是1，2，4-噻二唑-5-基)可以通過式(Ⅸ)化合物
其中R9定義如前，任選地在堿如吡啶存在條件下，與胲基-O-磺酸反應制成。
在室溫條件下，反應在適合的溶劑如醇(如甲醇)中順利進行。
按照另一個一般方法(E)，式(Ⅰ)化合物(其中R3代表-(CH2)nR4，其中R4為NH-SO2R7)可以通過式(Ⅹ)化合物
在堿(如吡啶)存在條件下，與式(Ⅺ)化合物其中hal是鹵(如氯)原子，反應制備。
在室溫條件下，反應在適合的溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)中順利進行。
按照另一個一般方法(F)，用常規技術可將式(Ⅰ)化合物轉化成另一種式(Ⅰ)化合物。
因此，例如如上所述采用適當的烷基化劑如烷基碘(如甲基碘)可將其中R3表示含-NH-部分基團的式(Ⅰ)化合物轉化成其中R3含-N(C1-6烷基)一部分(如-N(CH3)-)的另一種式(Ⅰ)化合物。
在室溫和強堿如氫化鈉存在的條件下，反應在適當的溶劑如醚(如四氫呋喃)中順利進行。
另外，通過式(Ⅰ)非季銨化合物與適合的季銨化劑如Q-L(其中L是按如上定義的離去基團，如鹵(如碘)原子、Q定義如上)反應，可以制備式(Ⅰ)化合物的季銨鹽。在室溫下，反應在適合的溶劑如氯代烴(如氯仿)中順利進行。
通過將適當的式(Ⅰ)哌啶化合物與適當的氧化劑如3-氯過苯甲酸反應可以制備式(Ⅰ)化合物的哌啶N-氧化物。在室溫，氧化反應在適當的溶劑如鹵代烴(如氯仿)中順利進行。
應該清楚，在上述轉化中保護所討論化合物分子中的任何敏感基團對于避免不希望的副反應可能是必須的或希望的。例如當R3表示羥基時，可能需要用例如芳甲基(如芐基或三苯甲基)對羥基進行保護。當R3含有其它敏感基團如胺基時，也可能要對化合物進行保護。這些基團可以用例如芳基(如芐氧基羰基)或甲硅烷基(如三甲硅烷基)保護。
因此，按照另一個一般方法(G)，通式(Ⅰ)化合物可以通過從式(Ⅰ)化合物的保護形式中去除任何保護基團制備。使用常規技術(如T.W.Greene和PGMWuts著“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndEd”(JohnWileyandSons，1991)中所述)可以有效地進行脫保護。
其中Y是氯的式(Ⅱ)化合物可以例如通過使式(Ⅻ)化合物
與光氣反應制備。
式(Ⅲ)化合物是已知的，或者可以通過常規方法由已知化合物制備。例如，通過用光氣、隨后用強堿如三乙胺處理式(Ⅻ)的相應的苯胺可以制備該化合物。
式(Ⅴ)化合物可以，例如，通過式(ⅩⅢ)化合物
其中R10為C1-6烷基(如甲基)，在高溫條件下與氯甲酸酯(如氯甲酸1-氯乙酯、氯甲酸乙烯酯或氯甲酸乙酯)反應，隨后在加醇(如甲醇)的回流溫度加熱該反應混合物制備。
式(Ⅻ)化合物可以按照一般方法(A)的方法，通過將式(Ⅱ)化合物與式(ⅩⅣ)化合物反應制備
其中M定義如前，R11為C1-6烷基(如甲基)。
式(Ⅶ)化合物可以通過式(ⅩⅤ)或式(ⅩⅥ)化合物
其中Y和Z定義如前，在如上述方法(A)所述的條件下與按如上定義的式(Ⅳ)化合物反應制備。
式(Ⅻ)化合物可以通過式(ⅩⅦ)化合物
與式(ⅩⅧ)化合物反應制備
其中R9定義如前。
在室溫條件下，反應在適合的溶劑如胺(如二甲基甲酰胺)中順利進行。
式(ⅩⅦ)化合物可以通過式(ⅩⅨ)或式(ⅩⅩ)化合物或它們被護衍生物
其中Y定義如前，在方法(A)所述的條件下與如上定義的式(Ⅳ)化合物反應，隨后脫去任何保護基團制備。
在如方法(B)所述條件下，式(Ⅹ)化合物可以通過式(Ⅴ)化合物與適當的烷基化劑反應制備。
式(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅧ)化合物是新的，因此它們構成本發明進一步的特征。其余化合物都是已知的，或者都可以通過常規方法由已知化合物制備。
另外，式(Ⅳ)化合物可以通過還原相應的式(ⅩⅪ)化合物制備
其中A-代表締合陰離子如鹵化物(如硼化物)陰離子并且M定義如前。還原反應可以在有適當的催化劑(如銠/氧化鋁)、適當的溶劑(如水溶液條件下)存在條件下通過氫化作用順利地進行。
式((ⅩⅪ)化合物可以通過采用適當和按上文定義的式(Ⅵa)烷基化劑使4-吡啶甲醇或4-吡啶甲胺(其中氨基團已被適當的保護基保護)烷基化制備。在溶劑的回流溫度，有碘化鈉存在條件下，反應在適當的溶劑如醇(如異丙醇)中順利地進行。
當需要將本發明化合物以鹽(如生理學可接受的鹽)的形式離析時，可通過將游離堿形式的式(Ⅰ)化合物，在適當的溶劑如醇(如乙醇或甲醇)、酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氫呋喃)中與適當的酸(優選等當量)反應完成。
生理學可接受鹽還可以采用常規方法由式(Ⅰ)化合物的其它鹽，包括其它生理學可接受鹽制備。
本發明化合物可以通過從適當的溶劑中結晶或蒸發適當的溶劑，以與溶劑分子締合的形式容易地分離出來，得到相應的溶劑化物。
采用常規方法，例如旋光拆分酸，拆分對映體混合物(如外消旋混合物)可以得到本發明化合物的單對映體。例如參見E.L.Eliel著的“碳化合物立體化學”(McGrawHill，1962)和S.H.Wilen著“拆分劑表”。
上述各種一般方法均可用于在逐步形成所需化合物的任意階段中引入所需要的基團，并且很明顯這些一般方法可以以不同的方式在那些多階段方法中被結合使用。當然，多階段方法中的反應順序應該小心選擇，以便所用的反應條件不至影響分子上的基團(這些基團是最終產品需要的)。
本發明將通過以下中間體和實施例作進一步說明。所有溫度均用℃表示。薄層色譜法(t.l.c.)在二氧化硅上進行，并且快速柱色譜法(FCC)在二氧化硅(Merck9385)上。用于色譜法的溶劑系統A是二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液。必要時將有機提取液在硫酸鎂上干燥。
中間體1[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酰氯在氮氣氛下，將2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺(1.0g)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液滴加到光氣(14.1ml，20%甲苯溶液)的干燥二氯甲烷(50ml)0℃溶液中。在添加之后，讓反應混合物緩慢達到室溫并攪拌4小時。用氮氣鼓泡生成的混合物達16小時。將二氯甲烷加到生成的沉淀中并將溶液蒸發得到標題化合物(1.322g)，V最大(液體石蠟)(max(Nujol))2800-2500，1782(NCO-Cl)，1631(C＝N)，1501(NH)，769(芳香族)cm-1。
中間體2N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺將4-哌啶甲醇(1.60g)溶于干燥的乙腈(40ml)中，加入N，N-二異丙基乙基胺(5ml)，然后加入在乙腈(10ml)中的N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(2.95g)，并將所得混合物加熱回流2小時。真空除去溶劑得到膠。通過FCC法系統A(75∶8∶1)洗脫純化該膠，得到固體標題化合物(1.80g)，熔點81-82℃。
中間體32-[(氯羰基)氨基]苯甲酸甲酯在氮氣氛下，將氨茴酸甲酯(6.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液在15分鐘內滴加到光氣(20%甲苯溶液，100ml)的二氯甲烷(50ml)0℃溶液中。在添加后，將生成的不透明溶液在室溫攪拌5小時，然后濃縮干燥，得到白色固體狀的標題化合物(8.0g)，熔點80-82°。
類似的制備中間體4[4-甲氧基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酰氯(2g)，熔點＞320°(分解)。
得自[4-甲氧基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)]苯胺(1.5g)。
中間體52-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯在氮氣氛下，將2-[(氯羰基)氨基]苯甲酸甲酯和N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(2.43g)的充分混合粉末相沉入150°預熱油浴(oilbat)中。35分鐘后將混合物冷卻并溶解在二氯甲烷(50ml)和8%碳酸氫鈉溶液(50ml)中。分離水溶液并進一步萃取二氯甲烷(2×30ml)。用飽和鹽水(30ml)洗滌合并的有機物，干燥濃縮得到粘性油(3.3g)。通過FCC法來用系統A(95∶5∶0.5)作為洗脫液，得到白色固體的標題化合物(1.82g)，熔點106-108°。
中間體64-甲氧基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺在氮氣氛下，將氫化鈉(594mg)加入乙酰胺肟(1.0g)和4分子篩(4g)的干燥四氫呋喃(50ml)的攪拌懸浮液中。在60℃將混合物加熱30分鐘，然后使其冷卻至室溫。加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液，并將混合物攪拌回流2.5小時。將懸浮液冷卻、過濾并過濾蒸發得到黃色固體的標題化合物(1.64g)，T.l.c.(環己烷∶乙酸乙酯9∶1)Rf＝0.20。
相似地制備中間體74-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺(1.19g)，熔點92.5-95.5°。
由乙酰胺肟(821mg)和2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.5g)，通過FCC法采用10%乙酸乙酯的環己烷溶液作洗脫液進一步純化制備。
中間體85-氟-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺由乙酰胺肟(3.52g)和2-氨基-4-氟苯甲酸乙酯(6.96g)，得到棕綠色固體(大約6g)。通過FCC法采用20%二乙醚的環己烷溶液作洗脫液進一步純化該固體，得到一種變白色的固體(3.4g)。在環己烷(9ml)中研制900mg得到標題化合物(520mg)。重復研制全部粗物料，進一步得到白色粉末的標題化合物(2.184g)，熔點146.5-148.2°。
中間體9[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯鹽酸鹽將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲酯(300mg)與氯甲酸1-氯乙基酯(1.32ml)在50°一起加熱2小時。加入甲醇(1.8ml)并將混合物加熱回流0.5小時。真空除去溶劑得到黃色固體(300mg)。通過FCC法采用洗脫劑系統A(90∶10∶1)純化該黃色固體。用系統A(25∶10∶1)進一步洗脫，得到標題化合物的固體游離堿(217mg)。
T.l.c(系統A25∶10∶1)Rf0.46。
將游離堿溶解在甲醇(10ml)中并加入馬來酸(71mg)的甲醇(2ml)溶液。真空除去溶劑并用醚對渣油進行研制，產生棕色固體(237mg)。通過柱色譜用系統A(70∶30∶3)作為洗脫劑，將固體轉化為游離堿，產生凈油(Clearoil)狀游離堿(155mg)。T.l.c(系統A，70∶30∶3)Rf0.29。將游離堿溶解在二氯甲烷中并加入醚的鹽酸溶液。濃縮干燥，隨后用醚研制，得到膏狀固體標題化合物(136mg)。
分析結果C，52.3;H，5.8;N，15.1;
C16H20N4O3·HCl·H2O要求C，51.8;H，6.2;N，15.1%。
水分析表明1.61%H2O W/W。
中間體10[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶酯在氮氣氛下，在50℃攪拌[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-(苯甲基)-4-哌啶酯(1.0g)的氯甲酸1-氯乙基酯(5.5ml)溶液3小時。加入甲醇(6.2ml)并再攪拌回流該混合物2小時。真空去除溶液，得到變白固體(～900mg)。通過FCC，用系統A(100∶10∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物白色固體(500mg)，熔點141-2°。
相似地制備中間體11N-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-N′-[2-(4-哌啶基)乙基]脲(450mg)T.l.c(系統A，25∶10∶1)，Rf＝0.25，由N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]脲(1.25g)制備。將上述游離堿樣品(150mg)溶解在干燥二氯甲烷(2ml)中并用過量醚的鹽酸溶液處理。真空除去溶劑，殘渣用干燥醚(5×5ml)研制，得到淺棕色固體狀的標題化合物鹽酸鹽(160mg)，熔點129-132°。
中間體12N-[2-[[[1-(二甲基氨基)亞乙基]氨基]硫代甲基]苯基]乙酰胺將N-[2-(氨基硫代甲基)苯基]-乙酰胺(3.500g)溶于二甲基甲酰胺(60ml)。加入二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛(6.5ml)，然后在氮氣氛室溫攪拌暗紅色溶液5小時。真空濃縮得到紅色油狀標題化合物(5.1g)。T.l.c(系統A300∶8∶1)Rf0.35。
中間體13N-[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]乙酰胺將N-[2-[[[1-(二甲基氨基)亞乙基]氨基]硫代甲基]苯基]乙酰胺(5.1g)和胲基-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulfonicacid)(3.048g)溶于甲醇(60ml)中。加入吡啶(2.9ml)，然后在氮氣氛下室溫攪拌所形成的溶液24小時。真空濃縮得到棕色固體。將其在碳酸鈉溶液(60ml)和二氯甲烷(50ml)中進行分離，用新的二氯甲烷(5×30ml)提取水溶液并干燥合并的有機提取物。真空濃縮得到棕色固體(3.3g)，將其溶于乙醇(20ml)中，并通過FCC用環己烷∶乙酸乙酯(60∶40)作為洗脫劑進行純化，得到黃棕色固體標題化合物(2.98g)。T.l.c(環己烷∶乙酸乙酯，60∶40)Rf0.55。
中間體142-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯胺將N-[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]乙酰胺(1.487g)溶于克萊森堿(6.3MKOH的甲醇溶液，12ml)，并在氮氣氛下回流16小時，然后冷卻并用乙酸乙酯(3×40ml)提取，用氯化鈉溶液(10ml)洗滌合并的有機提取物，干燥并且真空濃縮提到桔黃色粉末(1.1g)。通過FCC用環己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，得到黃色固體標題化合物(302mg)。T.l.c.(環己烷∶乙酸乙酯，4∶1)Rf0.6中間體15[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基甲酰氯在氮氣氛下，將2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺(1.0g)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液滴加到0℃的光氣(14.1ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中。然后使該不透明溶液慢慢達到室溫并攪拌17小時。真空濃縮該反應混合物，得到一種黃色固體(1.3g)。
熔點165°dec.
中間體16[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(2-氨基乙基)4-哌啶基]甲酯在氮氣氛中，將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(200mg)、2-溴乙基胺氫溴酸(130mg)和二異丙基乙基胺(0.33ml)的干燥乙腈(10ml)溶液回流攪拌6小時。真空除去溶劑得到半固體(約675mg)。FCC系統A(75∶10∶1)作為洗脫液，得到無色油標題化合物(158mg)。T.l.c.(系統A75∶10∶1)Rf0.35。
實施例1[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基甲酯將光氣和甲苯(12.5%W/V;100ml)溶液加入2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺(2.5g)中，在氮氣氛下將該不均勻混合物攪拌回流2小時。再加入甲苯(70ml)并將混合物再攪拌回流30分鐘。冷卻后，將溶液蒸發干燥，并用N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(3.1g)和1，2-二氯苯(mol.篩干燥，100ml)處理產生的固體，在氮氣氛下于120°攪拌18.5小時。將該混合物冷卻至約10°并用環己烷(100ml)稀釋。過濾收集固體，將其與8%碳酸氫鈉溶液混合并用10%乙醇的二氯甲烷溶液進行提取(1×100ml然后6×50ml)。對合并的有機提取物進行干燥(NaSO4)和蒸發干燥，并通過FCC用系統A(100∶8∶1)洗脫純化該殘渣，得到米色固體，由環己烷∶乙酸乙酯(約140ml∶40ml)中再結晶該物質得到標題化合物(1.65g)，白色微針狀，熔點129-130°。
分析結果C，52.4;H，6.4;N，15.2;
C19H27N5O5S.0.18C4H8O2要求C，52.2;H，6.3;N，15.45%。
實施例2[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基甲酯(1.541g)溶于熱甲醇(30ml)中，并用馬來酸(0.409g)的甲醇化溶液(5ml)處理。對產生的溶液進行蒸發干燥。用熱乙酸乙酯研制膏狀固體，真空干燥得到標題化合物(1.36g)，熔點163-164°。
分析結果C，49.7;H，5.6;N，12.45;
C19H27N5O5·C4H4O4要求C，49.9;H，5.6;N，12.65%。
實施例3[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酰氯(7.5g)裝入帶有空氣攪拌器的燒瓶中并磨成粉末。加入N-[2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙基]甲磺酰胺(9.33g)并且在氮氣氛下、在室溫直接混合固體10分鐘。在氮氣流下，于150°攪拌混合物10分鐘。讓混合物冷卻，然后小心地加入甲苯/乙醇(10∶1;110ml)，隨后加入8%碳酸氫鈉溶液。劇烈攪拌混合物，使混合物分層，用10%乙醇二氯甲烷(4×100ml)萃取水相。將有機溶液合并干燥和真空濃縮，得到米色固體。通過FCC用系統A(100∶8∶1)洗脫純化該固體，得到絨毛狀乳白色針狀標題化合物(11.83g)。
T.l.c.(系統A100∶8∶1)Rf0.44。
實施例4[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[甲基磺酰基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(11.83g)溶于熱甲醇/二氯甲烷(50ml/25ml)，并用馬來酸(2.91g)的甲醇(25ml)熱溶液處理。真空濃縮得到的溶液，得到粘性膠，該膠放置迅速固化。從無水乙醇(500ml)中結晶出米色固體，得到絨毛狀乳白色針狀標題化合物(12.25g)，熔點163-164°。
分析結果C，50.15;H，5.7;N，12.6;
C19H27N5O5S.C4H4O4要求C，49.9;H，5.6;N，12.65;S，5.8%。
H.p.l.c.測得物質純度為99%。
實施例5[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯向正在攪拌的[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(190mg)的干燥THF(5ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1.10ml，1.0MTHF溶液)。30分鐘后加入甲基碘(0.03ml)并將懸浮液攪拌2.5小時。將該混合物倒入8%碳酸氫鈉(25ml)溶液，用二氯甲烷(4×10ml)進行萃取，并將合并的有機層干燥和蒸發得到黃色固體(414mg)。通過柱色譜法用系統A(300∶8∶1)作為洗脫劑純化該固體得到白色固體(224mg)。FCC用系統A(400∶8∶1)作洗脫液得到白色固體標題化合物(55mg)。
T.l.c.(系統A300∶8∶1)Rf0.35實施例6[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基甲酯(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(55mg)溶于沸騰的乙酸乙酯(1ml)中并加入馬來酸(17mg)的熱乙酸乙酯(1ml)溶液。白色結晶沉淀。過濾并進行真空干燥，得到白色粉末狀標題化合物(51mg)，熔點170-172°。
分析結果C，50.77;H，5.91;N，12.21;
C20H29N5O5S.C4H4O4要求C，50.78;H，5.86;N，12.34%。
實施例7[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯將2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯胺(302mg)的干燥乙腈(20ml)溶液小心地加到0°光氣溶液(20%甲苯溶液，5ml)中。在氮氣氛室溫下將形成的懸浮液攪拌過夜。將溶液真空濃縮，得到白色固體(0.37g)，用空氣攪拌器將其磨成粉末。加入N-[2-[4-(羥甲基-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(450mg)。攪拌兩種固體10分鐘，放入175°油浴并且在氮氣下攪拌25分鐘。將得到的油冷卻并在碳酸氫鈉(30ml)和10%乙醇的甲苯(30ml)溶液之間分離。用10%乙醇的二氯甲烷(3×20ml)溶液萃取水懸浮液。干燥合并的有機物并真空濃縮得到棕色油(0.7g)，放置該油產生結晶。通過FCC法采用系統A(200∶8∶1)作為洗脫劑，濃縮適當的餾份得到標題化合物(345mg)。
T.l.c.(系統A，200∶8∶1)Rf0.3。
相似的制備實施例8[4-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(74mg)T.l.c.(系統A，200∶8∶1)Rf0.25由4-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺(600mg)和N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(790mg)制備。
實施例9[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽將[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(345mg)溶于二氯甲烷(10ml)中。加入馬來酸(95mg)的熱乙酸乙酯(10ml)溶液。通過過濾收集生成的沉淀，干燥得到標題化合物(397mg)，熔點139-140°。
分析結果C，48.53;H，5.69;N，11.89;S，11.26;
C19H27N5O4S2.C4H4O4要求C，48.49;H，5.49;N，12.29;S，11.26%。
實施例10[4-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯富馬酸鹽(1∶1)將[4-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(74mg)溶于煮沸的乙酸乙酯(4ml)中，加入馬來酸(22mg)的熱乙酸乙酯(1.5ml)溶液。過濾收集生成的沉淀物，并真空干燥得到固體(61ml)。N.m.r.表明是芳香族雜質。為此，用2N氫氧化鈉(10ml)裂解該固體。用二氯甲烷(3×10ml)萃取游離堿。將有機層干燥并真空濃縮得到白色粉末(54mg)。將游離堿溶于煮沸的乙酸乙酯(3ml)中。加入富馬酸(26mg)的熱乙酸乙酯(5ml)溶液。過濾收集生成的沉淀物，并且真空干燥得到標題化合物(37mg)，熔點174-175°。
N.m.r.表明大約為1.8摩爾當量富馬酸分析結果C，49.47;H，5.61;N，10.80;
C20H29N5O5S.1.8C4H4O4要求C，49.46;H，5.52;N，10.60%。
實施例11[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯鹽酸鹽在氮氣氛下，于150°，將[4-甲氧基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酰氯(500mg)和N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(662mg)的混合物加熱20分鐘。通過FCC法系統A(250∶10∶1)作為洗脫劑，得到淺黃色固體(380mg)。將該物質溶于二氯甲烷∶乙醇(1∶1，5ml)溶液中并用過量的醚的鹽酸溶液處理。真空除去溶劑，殘留物用干醚(5×5ml)研制，得到標題化合物白色固體(400mg)，熔點200°。
T.l.c.(系統A，250∶10∶1)Rf＝0.35實施例12[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑)苯基]氨基甲酸[1-[2-(甲基氨基)磺酰基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(442mg)，乙腈(25ml)，N-甲基乙烯磺酰胺(172mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.49ml)在氮氣下回流攪拌4小時。在真空下除去溶劑，剩下棕色油(800mg)。通過FCC采用系統A(200∶8∶1)作洗脫劑得到白色固體(303mg)。將游離堿溶于煮沸的乙酸乙酯(5ml)中。加入馬來酸(86mg)的熱乙酸乙酯(4ml)溶液。放置沉淀出白色固體。過濾收集該固體，真空干燥得到標題化合物白色粉末(384mg)，熔點181-182°。
T.l.c.(系統A，200∶8∶1)Rf0.45。
相似地制備實施例13[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)(289mg)，熔點124-126°，分析C，56.6;H，5.97;N，11.38;
C19H26N4O4.C4H4O4要求C，56.43;H，6.27;N，11.45%。
由[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(366mg)和2-溴乙基甲基醚(0.11ml)制備。
實施例14[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)(308mg)，熔點161-162°分析結果C，49.94;H，5.87;N，12.2;
C20H29N5O5S.C4H4O4.0.1H2O要求C，50.62;H，5.88;N，12.30%水分析結果0.32%W/W H2O～0.1摩爾當量H2O由[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(256mg)和N-(3-溴丙基)甲基磺酰胺(216mg)制備。
實施例15[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯二-對甲苯酰基酒石酸鹽由[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(304mg)和N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.1ml)。將游離堿(74mg)溶于煮沸的乙酸乙酯(5ml)中。加入馬來酸(29mg)溶液。靜置不產生沉淀。通過加入8%碳酸氫鈉(20ml)溶液再釋放出游離堿，用二氯甲烷(4×10ml)萃取，干燥合并的有機層并真空濃縮得到白色固體(約0.1g)。通過色譜法在二氧化硅上用系統A(200∶8∶1)作為洗脫液純化該固體，得到游離堿白色粉末(70mg)。將該游離堿(53mg)溶于甲醇(5ml)中。加入二-對甲苯酰基酒石酸(5ml)。將溶液蒸發干燥并用乙醚(20ml)研制玻璃狀殘余物。過濾，真空干燥得到標題化合物白色固體(75mg)，熔點＞130°(分解)。
分析結果C，60.21;H，5.91;N，8.59;
C20H27H5O4.C20H18O8·H2O·0.1C4H10O要求C，59.67;H，5.95;N，8.61%水分析表明2.29%W/W H2O～1.0摩爾當量H2O實施例16N-[2-[4-[2-[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]乙基]-1-哌啶基]乙基]甲基磺酰胺二鹽酸鹽由N-[2-3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-N′-[2-(4-哌啶基)乙基]脲(300mg)和2-碘乙基-N-甲基磺酰基胺(341mg)制備。將游離堿(215mg)溶于二氯甲烷(2ml)中，并用過量的醚的鹽酸溶液處理。真空除去溶劑并用干醚(5×10ml)研制殘留物，得到標題化合物淺黃色固體(200mg)熔點178-180°。T.l.c.(系統A，150∶10∶1)Rf0.28。
實施例17[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基甲酯鹽酸鹽由[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(哌啶)酯(350mg)和2-碘乙基-N-甲基磺酰胺(433mg)制備。將游離堿(360mg)溶于二氯甲烷(3ml)中，并用過量的醚的鹽酸溶液處理。真空去除溶劑，用干醚(5×10ml)研制殘留物，得到標題化合物白色固體(370mg)，熔點219-220°。T.l.c.(系統A，250∶10∶1)Rf0.30。
實施例18[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(3-氨基-3-氧丙基)-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(410mg)，3-氯丙酰胺(142mg)，N，N-二異丙基乙胺(0.48ml)和干燥乙腈(20ml)在氮氣氛下攪拌回流25小時，冷卻并真空濃縮后得到桔黃色固體(0.612g)，通過FCC用系統A(90∶10∶1)作為洗脫劑純化該固體，得到白色固體(399mg)。將游離堿溶解于煮沸的乙酸乙酯(20ml)中。加入馬來酸(119mg)的熱乙酸乙酯(3ml)溶液。真空濃縮，隨后在四氫呋喃(20ml)中研制殘渣，過濾、干燥，得到棕色固體(378mg)，用四氫呋喃(15ml)再次研制該固體。過濾并真空干燥，得到白色固體(312mg)。加入環己烷(約5ml)后放置，從四氫呋喃(10ml)和乙醇(3.5ml)中重結晶得到標題化合物白色晶體(255mg)。
分析結果C，54.47;H，6.33;N，12.39;
C19H25N5O4·C4H4O4要求C，54.86;H，5.81;N，13.91%。
水分析0.95%W/W H2O～0.27摩爾當量。
通過8%碳酸氫鈉溶液(15ml)裂解該標題化合物，并且用二氯甲烷(4×10ml)萃取水層分離游離堿，干燥合并的有機層并真空濃縮，得到白色固體(158mg)。將其溶于熱乙酸乙酯(10ml)中。加入馬來酸(50mg)的熱四氫呋喃溶液(1ml)。將生成的溶液真空濃縮得到油，用四氫呋喃研制得到白色固體。過濾，用環己烷洗滌并真空干燥得到白色固體(143mg)。N.m.r.表明約1摩爾當量四氫呋喃。為了除去剩下的四氫呋喃，用乙醚(20ml)研制該鹽。過濾、用環己烷洗滌并真空干燥，得到白色固體(97mg)熔點138-139°。
分析結果C，55.32;H，5.97;N，13.93;
C19H25N5O4.C4H4O要求C，54.86;H，5.81;N，13.91%。
實施例19[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1′-(甲基磺酰基)[1，4′-二哌啶]-4-基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)將N-(4-氧哌啶基)甲基磺酰胺(180mg)、二氯乙烷(15ml)和冰醋酸(0.07ml)加入[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸4-哌啶基甲酯(366mg)。在氮氣氛下攪拌該黃色溶液并小心地加入三乙酸硼氫化鈉(355mg)。在氮氣氛下攪拌生成的懸浮液48小時并加入另一份硼氫化物(156mg)。進一步攪拌24小時后，加入8%碳酸氫鈉溶液(25ml)。分離該層，用二氯甲烷(5×10ml)萃取水層。干燥合并的有機提取物、真空濃縮得到膏狀固體(604mg)。通過FCC用系統A(30∶8∶1)作為洗脫劑純化該產物，得到白色固體(249mg)。通過FCC用系統A(200∶8∶1)作為洗脫劑進一步純化該白色固體，得到白色固體(185mg)。在二氧化硅上用乙酸乙酯∶乙醇∶氨水(100∶8∶1)作為洗脫劑進一步純化該固體，得到白色固體狀的標題化合物游離堿(54mg)。
T.l.c.(系統A，30∶8∶1)Rf0.36將游離堿溶于煮沸的乙酸乙酯(約3ml)中。加入馬來酸(13.7mg)并讓該混合物靜置過夜。過濾、用新鮮的乙酸乙酯(5ml)洗滌并真空干燥，得到標題化合物(36mg)，熔點186-187°分析結果C，52.11;H，5.9;N，11.51;
C22H32N5O5S.0.95C4H4O4.0.04H2O要求C，52.56;H，6.13;N，11.88%水分析結果0.12%w/wH2O～0.04摩爾當量H2O實施例20[5-氟-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酯鹽(1∶1)將5-氟-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯胺(971mg)的篩干燥乙腈(15ml)滴加到0°的光氣溶液(20%甲苯溶液，14ml)。在氮氣氛下攪拌白色懸浮液5小時。真空濃縮得到白色固體，加入干燥二氯甲烷(30ml)，隨后加入N-[2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(1.615g)的篩干燥二氯甲烷溶液(30ml)。在氮氣氛下、于室溫、攪拌形成的懸浮液24小時。加入8%碳酸氫鈉溶液并分層。水層用二氯甲烷(4×10ml)萃取。將合并的有機層干燥、過濾并真空濃縮得到白色泡沫(1.9g)。通過FCC用系統A(200∶8∶1)作為洗脫劑得到白色固體(0.35g)，通過FCC用乙酸乙酯∶乙醇∶氨水(200∶8∶1)作為洗脫劑進步純化，得到白色粉末狀的標題化合物的游離堿(173mg)。
T.l.C.(系統A，200∶8∶1)Rf0.25將游離堿溶解于煮沸的乙酸乙酯(5ml)中，加入馬來酸(47mg)的熱乙酸乙酯(3ml)溶液。靜置、過濾并真空干燥得到標題化合物白色固體(168mg)溶點165-167°。
分析結果C，48.16;H，5.25;N，12.19%C19H26FN5O5S.C4H4O4要求C，48.33;H，5.29;N，12.25%實施例21N[2-[4-[[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺馬酸鹽(1∶1)氮氣氛下、于室溫攪拌[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨甲酰氯(129mg)的乙腈(30ml)溶液/懸浮液。將N-[2-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(140mg)加入乙腈(5ml)中并將形成的溶液攪拌過夜。將該得到的白色懸浮液真空干燥，然后通過FCC用系統A(90∶10∶1)作為洗脫劑純化，得到白色固體狀標題化合物的游離堿(61mg)。T.l.C.(系統A，90∶10∶1)Rf0.38。將游離堿溶于甲醇(5ml)中并加馬來酸(15mg)的甲醇(3ml)溶液。真空除去溶劑，用醚研制殘留油，得到標題化合物白色固體(74mg)67-69°。
分析結果C，48，77;H，5，94;N，14.6;
C19H28N6O4S.C4H4O4.H2O要求C，48.41;H，6.01;N，14.73%實施例22[2-((3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)在氮氣氛下于室溫、將氫化鈉(60%油溶液、73mg)加入到2-環丙基乙酰胺肟(146mg)的蒸餾過的四氫呋喃(20ml)(含4分子篩(6丸))溶液中。將黃色懸浮液回流0.75小時，冷卻并再加入氫化鈉(68mg)隨后加入2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(231mg)的蒸餾過的四氫呋喃(10ml)。將該溶液回流4.5小時，然后冷卻。加入乙醇(10ml)并將生成的懸浮液真空濃縮，得到黃色固體。FCC用系統A(200∶8∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物的游離堿(40mg)。
T.l.C.(系統A，200∶8∶1)Rf0.25。
將該游離堿溶于熱乙酸乙酯(2ml)中并加入馬來酸(13mg)的熱乙酸乙酯(2ml)。過濾收集生成的沉淀，真空干燥得到標題化合物黃色粉末。(43mg)。熔點160-161°。
分析結果C，51.42;H，5.74;N，11.89C21H29N5O5S.C4H4O4要求C，51.8;H，5.74;N，12.08%類似的制備
實施例23[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)(59mg)，熔點169-170°;
分析結果C，54.29;H，5.53;N，10.77;
C24H29N5O5S.C4H4O4.0.3H2O要求C，54.15;H，5.45;N，11.28%水分析結果0.86w/wH2O～0.3摩爾當量水。
由苯胺肟(92mg)和2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(167mg)制備。通過標題化合物游離堿。(60mg)T.l.C.(系統A，200∶8∶1)Rf0.3。
實施例24[2-[3-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)(126mg)，熔點171-172°，分析結果C，51.01;H，6.04;N，11.76C21H31N5O5S.C4H4O4.0.1H2O要求C，51.47;H，6.08;N，12.00%水分析結果0.27%H2O～0.1摩爾當量H2O由N-羥基-2-methylpropanimidamide(102mg)和2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(230mg)制備。通過游離堿(124mg)。
T.l.C.(系統A，200∶8∶1)Rf0.3實施例25[2-[3-(苯甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)(65mg)熔點143-144°。
分析結果C，54.7;H，5.5;N，10.95;
C25H31N5O5S.C4H4O4.0.15H2O要求C，55.1;H，5.62;N，11.08%水分析結果大約0.40%w/wH2O～0.15摩爾當量由2-苯基乙酰胺肟(120mg)和2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(253mg)制備。通過游離堿(80mg)。
實施例26[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯由乙酰胺肟(22mg)和2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(100mg)，得到游離堿白色固體(52mg)。(特征如實施例1)。
實施例27[2-3-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯-鹽酸鹽，由N-羥基-2，2-二甲基丙酰亞氨酰胺(85mg)和2-[[[[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲氧基]羰基]氨基]苯甲酸甲酯(250mg)，得到游離堿膏狀固體(144mg)T.l.c.(系統A，95∶5∶0.5)將游離堿溶于二氯甲烷(5ml)并用醚的鹽酸溶液處理。濃縮并用醚研制，得到標題化合物膏狀固體(120mg)，熔點233-235°。
分析結果C，51.0;H，6.7;N，13.5;
C22H33N6O6S·HCl要求C，51.2;H，6.7;N，13.6%水分析結果0.35%H2O(重量)。
實施例28[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯將N-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-N′-[2-(4-哌啶基)乙基]脲(450mg)(287mg)，分析純丙酮(0.075ml)和冰醋酸(0.07ml)在氮氣氛下于二氯乙烷(20ml)中攪拌。小心地加入三乙酸基硼氫化鈉(269mg)。攪拌混濁液，49小時后再加入丙酮(0.05ml)。68小時后再加入三乙酸基硼氫化鈉(100mg)。120小時后，加入8%碳酸氫鈉溶液。產生的層被分離并用二氯甲烷(4×10ml)萃取水層。將合并的有機層濃縮，得到白色固體(244mg)。通過FCC用系統A(90∶10∶1)進行純化，產生標題化合物白色粉末(130mg)。T.l.c.(系統A90∶10∶1)Rf0.55。
實施例29[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)向在最少量的乙酸乙酯中的[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯(120mg)熱溶液中添加在最少量的熱甲醇(2ml)中的馬來酸(36.9mg)溶液。真空濃縮得到白色油狀殘余物，在乙醚(10ml)中對該殘余物研制二次。將產生的白色粉末過濾并真空干燥，得到淡棕色固體標題化合物(107mg)熔點89-93°。
分析結果C，57.39;H，6.41;N，11.2;
C19H26N4O3.C4H4O4.2C4H10O.0.35H2O要求C，57.68;H，6.65;N，11.3%。
水分析結果0.71%W/W H2O2(即大約0.2摩爾當量H2O)。
實施例301-甲基-4-[[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氧基]甲基]-1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]碘化哌啶鎓將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(136mg)溶于干燥的二氯甲烷(3ml)中。加入碘甲烷(0.9ml)并攪拌溶液48小時。用環己烷(10ml)研制形成的白色殘留物，真空干燥得到白色固體(145mg)。用乙酸乙酯(3×10ml)研制，過濾并真空干燥，得到標題化合物白色固體(104mg)，190°(分解)。
分析結果C，41.13;H，5.24;N，11.88;
C20H30IN5O5S要求C，41.46;H，5.22;N，11.68%。
實施例31[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯N-氧化物將[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(600mg)溶于8%碳酸氫鈉，并用二氯甲烷(4×10ml)萃取游離堿。真空濃縮得到白色固體(460mg)。向其中再加入游離堿(136mg)。將合并的游離堿溶解于篩干燥的氯仿(25ml)中，小心地加入m-氯代過苯甲酸(589mg)并在氮氣氛下、于室溫攪拌形成的懸浮液20小時。加入2N鹽酸(30ml)。分離該層，用氯仿(2×30ml)洗滌該水層并用水(10ml)反萃取合并的有機層。真空濃縮合并的水層，得到白色固體(0.675g)。通過FCC用系統A(25∶8∶1)作為洗脫劑，得到固體，用FCC、系統(50∶8∶1)作洗脫劑對該固體進一步純化，得到標題化合物白色粉末(270mg)，熔點＞185°(分解)。
質譜表明[MH]+在454.2T.l.c.(系統A，25∶8∶1)Rf0.4實施例32N-[2-[4-[[[[[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲基磺酰胺-鹽酸鹽將N-[2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺(270mg)的乙腈(10ml)溶液加到[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨甲酰氯(250mg)的乙腈(30ml)攪拌溶液中。在氮氣氛下、于室溫攪拌22小時，然后在60°攪拌22小時。然后將反應混合物濃縮得到膏狀固體(490mg)。通過FCC先用乙酸乙酯，隨后用系統A(90∶10∶1)洗脫純化該固體，得到膏狀固體(66mg)。將該固體溶于甲醇中并加入醚的鹽酸溶液。濃縮，隨后用乙酸乙酯研制得到固體。通過FCC用系統A(90∶10∶1)作為洗脫劑進一步純化該固體。將得到的固體(32mg)溶于二氯甲烷/甲醇，用醚的鹽酸溶液處理并用乙酸乙酯研制，得到標題化合物白色固體(12mg)。N.m.r.□(DMSO)N.m.r.□(DMSO)4.65(1H，brs)，8.885(1H，s)，8.275(1H，brd)7.975(1H，brd)7.42-7.505(2H，dt&t);7.375(1H，brt)，7.125(1H，dt)，3.525(2H，brd)2.8-3.45(11H3xm)，1.865(2H，brd)，1.75(1H，brm)1.455(2H，brq)。
實施例33[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯馬來酸鹽(1∶1)向攪拌的[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯(190mg)的干燥四氫呋喃(5ml)溶液中加入氟化四丁銨(1.10ml，1.0M四氫呋喃溶液)。30分鐘后加入甲基碘(0.03ml)并將懸浮液攪拌2.5小時。倒入8%的碳酸氫鈉溶液(25ml)，用二氯甲烷(4×10ml)進行萃取，干燥合并的有機層、過濾、真空濃縮，得到黃色固體(0.414g)。通過FCC用系統A(200∶8∶1)作為洗脫劑得到白色固體(224mg)。通過FCC用系統A(300∶8∶1)作洗脫劑進一步純化，得到白色固體(144mg)。再進行FCC、用系統A(400∶8∶1)，得到標題化合物的游離堿白色固體(55mg)。
T.l.c.(系統A300∶8∶1)Rf0.35將游離堿(55mg)溶于煮沸的乙酸乙酯(1ml)中并加入馬來酸(17mg)的熱乙酸乙酯(1ml)溶液。有白色晶體沉淀。過濾、真空干燥，得到標題化合物白色粉末(51mg)，熔點170-172°。
分析結果C，50.77;H，5.91;N，12.21;
C20H29N5O5.C4H4O4要求C，50.78;H，5.86;N，12.34%。
實施例34N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]脲在150°氮氣氛下攪拌[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨甲酰氯(1.0g)和4-(2-氨基乙基)-1-芐基哌啶(1.38g)混合物15分鐘。FCC用A(250∶10∶1)作為洗脫劑得到標題化合物白色固體(1.47g)熔點138-9°T.l.c.(系統A250∶10∶1)Rf＝0.42相似的制備實施例35[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-(苯甲基)-4-哌啶酯(1.18g)T.l.c.(系統A500∶10∶1)Rf＝0.50由[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨甲酰氯(1.0g)和1-芐基-4-羥基哌啶(1.2g)制備。將游離堿(160mg)樣品溶解于干燥二氯甲烷(2ml)中，并用過量的醚的鹽酸溶液處理。真空除去溶劑并用干醚(5×5ml)研制殘留物，得到標題化合物的一鹽酸鹽白色固體(163mg)，熔點240-242°分析結果C，61.2;H，6.0;N，12.8;
C22H24N4O3.HCl要求C，61.6;H，5.9;N，13.1%實施例36[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[(苯甲基)-4-哌啶基]甲酯在氮氣氛下攪拌[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨甲酰氯(1.177g)的乙腈(50ml)溶液/懸浮液。加入1-芐基-4-羥甲基哌啶(1.53g)的干燥二氯甲烷(5ml)溶液并將形成的溶液在室溫攪拌過夜。真空濃縮該混合物，得到白色固體(3.71g)，用2N鹽酸(100ml)洗滌該固體并用醚(2×100ml)萃取。水相用碳酸氫鈉(pH8)堿性化并且產物用二氯甲烷(3×500ml)萃取。真空除去溶劑，得到白色固體。通過FCC用15%甲醇的甲苯溶液用為洗脫劑進一步純化該固體，得到標題化合物淡黃色固體(1.53g)，熔點105-107°。
T.l.c.(15%甲醇的甲苯溶液)Rf0.74實施例37[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯在氮氣氛下，將甲基磺酰氯(0.02ml)加入到[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-[2-氨基乙基-4-哌啶基]甲酯(100mg)和吡啶(0.05ml)的干燥二氯甲烷(2.5ml)攪拌溶液中。1.5小時后加入水(10ml)并用二氯甲烷(3×5ml)萃取該混合物。將合并的萃取物干燥、過濾、蒸發，得到黃色油(～125mg)。FCC用系統A(250∶10∶1)作為洗脫劑，得到標題化合物白色固體(68mg)，熔點126-7°。
按照常規方法制備下列鹽實施例38[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-(甲磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯甲磺酸鹽熔點165-167°V最大(Nujol)1741，1597，1044，748，552cm-1。
生物學數據用上文所述的鼠食管試驗，展示本發明化合物的在5-HT4上的5-HT拮抗作用。因此，例如下列實施例的化合物給出下列pKb值實施例化合物pKb110.8118.11310.0208.9217.8338.6在鼠體內給藥時本發明化合物沒有明顯的負作用或毒性。因此，當對神智清醒的鼠腹膜內給藥，藥量在1ml/Kg以下時，實施例1化合物沒有明顯的毒負作用。
配藥例例1-片a)本發明化合物5.0mg乳糖95.0mg微晶纖維素90.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸鎂2.0mg壓重200.0mg通過500微米篩子篩本發明化合物、微晶纖維素、乳糖和交聯聚乙烯吡咯烷酮并在適當的混合器中混合。通過250微米篩篩硬脂酸鎂并與活性混合物混合。用適當的壓片機將該混合料壓制成片。
b)本發明化合物5.0mg乳糖165.0mg預凝膠化的淀粉20.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸鎂2.0mg壓重200.0mg將本發明化合物、乳糖和預凝膠化的淀粉一起混合并用水成球。將濕料干燥、磨制。通過250微米篩子篩硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮并與磨制顆粒混合。用適當的壓片機壓制形成的混合料。
例2膠囊a)本發明化合物5.0mg預凝膠化的淀粉193.0mg硬脂酸鎂2.0mg總重200.0mg通過500微米篩子篩本發明化合物和預凝膠化淀粉，一起混合并用硬脂酸鎂(通過250微米篩)潤滑。將混合料填入適當大小的硬明膠膠囊中。
b)本發明化合物5.0mg乳糖177.0mg聚乙烯吡咯烷酮8.0mg交聯聚乙烯吡咯烷酮8.0mg硬脂酸鎂2.0mg總重200.0mg將本發明化合物與乳糖一起混合，并用聚乙烯吡咯烷酮溶液成球。將濕料干燥并磨制。通過250微米篩子篩硬脂酸鎂和交聯聚乙烯吡咯烷酮并與磨制顆粒混合。將形成的混合料填入適當尺寸的硬明膠膠囊中。
例3糖漿a)本發明化合物5.0mg羥丙基甲基纖維素45.0mg羥基苯甲酸丙酯1.5mg羥基苯甲酸丁酯0.75mg糖精鈉5.0mg山梨糖醇溶液1.0mg適當的緩沖液適量適當的調味劑適量加凈化水10ml將羥丙基甲基纖維素與羥基苯甲酸鹽一起分散于部分熱凈化水中，并讓溶液冷卻至室溫。向主溶液中添加糖精調味劑和山梨糖醇溶液。將本發明化合物溶于剩余部分水中并加到主溶液中。可加入適當的緩沖液控制pH在穩定度最大的范圍內。將溶液配制到容量(Volume)，過濾并裝入適當的容器。
例4注射配方%W/V本發明化合物1.00注射水B.P.100.00可以加入氯化鈉以調節溶液的音調(tonicity)。并且通過使用稀酸或堿或加入適當的緩沖鹽可以調節pH，使溶液穩定度量最大和/或有助于本發明化合物的溶解。還可含有抗氧化劑和金屬螯合鹽。
制備溶液，澄清并裝入適當尺寸的安瓿瓶中，用熔化的玻璃封口。使用一種可接受的循環，通過在高壓釜中加熱使注射液滅菌。另外，還可通過過濾給溶液滅菌并在無菌條件下裝入滅菌的安瓿瓶中。在惰性氣氛氮氣下包裝該溶液。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R1表示氫或鹵原子，或C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基；R2表示選自C1-6烷基、C3-7環烷基、-CH2C2-5鏈烯基、-CH2C2-5炔基、苯基或芐基的基團取代的噁二唑或噻二唑環；示NH或氧原子；m表示0、1或2；R3表示C1-6烷基、芐基、-(CH2)nR4或
R4表示選自氰基、羰基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-5烷基、C(O)C6H5、-CONR6R7、-NR6COR7、-SO2NR6R7或-NR6-SO2R7(其中每個R6和R7分別代表氫原子、C1-6烷基或苯基)的基團；n表示2或3；R5表示COR8或SO2R8(其中R8表示氫原子、C1-6烷基或苯基)；及其季銨衍生物、哌啶N-氧化物及其可藥用鹽和溶劑化物。
2.按照權利要求1一種化合物，其中X是氧原子。
3.按照權利要求1或2的一種化合物，其中m是1。
4.按照權利要求1-3任意之一的一種化合物，其中R3是-(CH2)nR4基團。
5.按照權利要求4的一種化合物，其中n是2。
6.按照權利要求4或5的一種化合物，其中R4是NR6SO2R7基團。
7.[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[4-甲基-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基氨基)磺酰基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(2-甲氧乙基)-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(乙酰氨基)乙基]-4-哌啶基]甲酯二-對甲苯酰-1-酒石酸鹽;N-[2-[4-[2-[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]乙基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1′-(甲基磺酰基)[1，4′-雙哌啶]-4-基]甲酯;[5-氟-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-[2-[4-[[[[[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;[2-(3-環丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-[3-(1-甲基乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-[3-(苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;[2-[3-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯～鹽酸鹽;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲酯;N-[2-[4-[[[[[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基]羰基]氨基]甲基]-1-哌啶基]乙基]甲磺酰胺;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)甲基氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N′-[2-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]乙基]脲;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸1-(苯基甲基)-4-哌啶酯;[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[(苯基甲基)-4-哌啶基]甲酯;及其可藥用鹽。
8.[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]氨基甲酸[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲酯;及其可藥用鹽。
9.丁二酸鹽形式的權利要求8化合物。
10.甲磺酸鹽形式的權利要求9化合物。
11.用于治療的權利要求1-10之一的化合物。
12.一種治療由5-羥基色胺間介的疾病，特別是可由于5-HT4受體拮抗作用得到改善的疾病的方法，包括給藥有效量的權利要求1-10任意之一所要求的式(Ⅰ)化合物。
13.權利要求1至10的任意之一所要求的化合物在用于治療由5-羥基色胺間介的疾病，特別是可由于5-HT4受體拮抗作用得到改善的疾病中的藥物配方的應用。
14.藥物組合物，包括權利要求1-10中的任意之一所要求的化合物和可藥用載體。
15.權利要求1的式(Ⅰ)化合物的制備方法，該方法包括(A)式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物或其被護衍生物
其中Y表示離去原子或基團，與式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物反應
其中M是NH2、OH;(B)式(Ⅴ)化合物或其被護衍生物
與式(Ⅵa)或式(Ⅵb)或其被護衍生物，在堿存在下進行烷基化其中L表示離去或基團，并且R4a是吸電子基;或者在還原劑存在條件下式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵc)化合物反應(C)式(Ⅶ)化合物
其中Z為C1-6烷氧基，在強堿如氫化鈉存在條件下與式(Ⅷ)化合物反應
其中R9是按R2定義的取代基;(D)式(Ⅸ)化合物
其中R9定義如前;任選地在堿存在條件下，與胲基-O-磺酸反應(E)式(Ⅹ)化合物
在堿存在下，與式(Ⅺ)化合物反應其中hal是鹵原子;(F)將式(Ⅰ)化合物轉化成另一種式(Ⅰ)化合物;(G)從式(Ⅰ)化合物的被護形式上除去任何保護基團。
全文摘要
式(Ⅰ)的取代的苯基氨基甲酸酯和脲
文檔編號C07DGK1081677SQ93105209
公開日1994年2月9日 申請日期1993年3月31日 優先權日1992年3月31日
發明者A·W·奧克斯福德 申請人:格拉克索公司