5，6，7，9-四氫-1，2，3-三甲氧基-9-氧代苯并[α]庚搭烯衍生物的制作方法

專利名稱：5，6，7，9-四氫-1，2，3-三甲氧基-9-氧代苯并[α]庚搭烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5，6，7，9-四氫-1，2，3-三甲氧基-9-氧代苯并[α]庚搭烯衍生物，更具體地講，涉及下式所示的化合物和它們的鹽以及它們的制備方法和它們作為抗腫瘤劑的應(yīng)用
式中R1和R2各代表氫或羥基保護(hù)基，或R1和R2一起代表羥基保護(hù)基，R3代表CH3O-或CH3NH-。
已經(jīng)知道，下二式分別所表示的秋水仙堿和N-甲基秋水仙裂堿氨化物對(duì)癌細(xì)胞、痛風(fēng)等具有藥理作用[參見E.E.van Tamelen，T.A. Spencer，Jr.，D.S.Allen，Jr.，和R.L.Orvis，Tetrahedron 14(8)(1961);以及Journal of National Cancer Institute，13 731-739(1952)]
然而，上述秋水仙堿和N-甲基秋水仙裂堿氨化物具有強(qiáng)毒性，制癌作用不夠強(qiáng)，因此，不能提供實(shí)際的藥物應(yīng)用。
因此，本發(fā)明人廣泛地研究了具有更優(yōu)良的制癌作用的秋水仙堿或N-甲基秋水仙裂堿氨化物的衍生物，結(jié)果，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)所示的化合物及其鹽具有很強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖的作用，可期望用作制癌劑，從而完成了本發(fā)明。
作為在上式(Ⅰ)中R1和R2各自可表示的羥基保護(hù)基的實(shí)例，可提及的有C1-10(優(yōu)選C2-6)鏈烷酰基如乙?；?、丙?；?、丁酰基或新戊?；?以及?；绶减；绫郊柞；４送猓鳛镽1和R2可以一起表示的羥基保護(hù)基的實(shí)例，可提及的有下式表示的縮醛或縮酮
式中R4代表氫或低級(jí)烷基，R5代表低級(jí)烷基或苯基，更具體地有
在上文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指與該術(shù)語(yǔ)有關(guān)的基團(tuán)或化合物的碳數(shù)為6或6以下，優(yōu)選為4或4以下。
此外，作為式(Ⅰ)化合物的鹽，可提及的有例如無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽和硫酸鹽;以及有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、glytyllytinate、苯甲酸鹽等。
本發(fā)明的上式(Ⅰ)化合物可以例如通過下法制備，即使式(Ⅱ)所示的化合物與式(Ⅲ)所示的其中羥基可被適當(dāng)保護(hù)的甘油醛反應(yīng)，并還原所得的式(Ⅳ)所示的化合物
上述的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)醛的反應(yīng)是一個(gè)形成席夫堿的反應(yīng)，例如可以在合適的溶劑中通過使式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的醛相接觸來進(jìn)行，溶劑的例子有囟代烴如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷;脂族醚如乙醚或甲基溶纖劑;芳烴如苯或甲苯;等等。在這種情況下，脫水劑如分子篩、無水硫酸鎂或無水硫酸鈉的存在是極其有效的。該反應(yīng)通?？梢栽谑覝叵逻M(jìn)行，但在一些情況下，也可以在高至40℃以上的升高的溫度下進(jìn)行，相對(duì)于式(Ⅱ)化合物而言，式(Ⅲ)化合物的用量沒有嚴(yán)格限制，但通常來說，就每摩爾式(Ⅱ)化合物而言，方便地使用0.8-2.5摩爾、優(yōu)選0.9-1.5摩爾的醛。
由此，得到了式(Ⅳ)席夫堿。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可通過所述的席夫堿還原得到。該還原反應(yīng)可以在形成式(Ⅳ)的席夫堿之后進(jìn)行，也可以與席夫堿的形成同時(shí)進(jìn)行。
這樣，該還原反應(yīng)可以例如通過將還原劑加到式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的醛的反應(yīng)體系中進(jìn)行，或通過用還原劑就地處理或從反應(yīng)混合物中分離后處理所得的式(Ⅳ)席夫堿來進(jìn)行。作為可用的還原劑，可被提及的例子是金屬氫化物復(fù)合物如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三丁基氫化錫。就每摩爾作為起始原料的式(Ⅱ)化合物而言，通常使用0.8-1.2、特別是0.9-1.1摩爾的這種還原劑是合適的。
上述還原反應(yīng)通?？稍诩s-5℃至約20℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍為約0℃至約15℃。
由上述還原反應(yīng)得到了式(Ⅰ)所示的化合物
式中R1、R2和R3具有上述意義。此外，當(dāng)R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)都代表羥基保護(hù)基或R1和R2一起代表羥基保護(hù)基時(shí)，根據(jù)還原條件不同，產(chǎn)生這樣一種情況，即，由于保護(hù)基的斷裂，形成了式(Ⅰ-1)所示的化合物，
式中R3具有上述意義，此外，當(dāng)R1和R2都代表羥基保護(hù)基時(shí)，也產(chǎn)生這樣一種情況，即由于其部分裂解，形成了下二式所示的化合物;
式中R11和R21各代表羥基保護(hù)基，R3具有上述意義。
其中R3為CH3NH-的式(Ⅰ)化合物即下式(Ⅰ-4)所示的化合物也可以例如通過其中R3代表CH3O-的式(Ⅰ)化合物即下式(Ⅰ-5)所示的化合物進(jìn)行甲氨基化反應(yīng)來制備，其中化合物(Ⅰ-5)可按前述方法制備。
式中R1和R2具有上述意義。
式(Ⅰ-5)化合物的甲氨基化反應(yīng)可通過本身已知的方法進(jìn)行[例如，參見Patrick J.Davis，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Mar.1981，P465-469;J.L.Hartwell等人，J.Am.Chem.Soc.，74，3180(1952)]，例如，例如通過使式(Ⅰ-5)化合物與甲胺反應(yīng)，用甲氨基取代10-位的甲氧基。
上述反應(yīng)通常在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約40℃至約90℃。此外，雖然與式(Ⅰ-5)化合物反應(yīng)的甲胺的用量并無嚴(yán)格限制但就每摩爾式(Ⅰ-5)化合物而言，其用量通常為約2至30摩爾，特別是約10至約20摩爾。
上述甲氨基化反應(yīng)通?？梢栽诿荛]容器中在含水介質(zhì)存在下進(jìn)行。
由此得到的本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可通過本身已知的方法分離和純化，例如通過提取、層析、結(jié)晶或其結(jié)合等方法來分離和純化。
可以使其中R1和/或R2代表羥基保護(hù)基的本發(fā)明化合物脫去保護(hù)基，例如通過水解除去保護(hù)基。
此外，需要時(shí)，可按照本身已知的成鹽方法，例如，通過用合適的酸處理，將如此得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成上述鹽。
按本發(fā)明得到的化合物在側(cè)鏈上具有不對(duì)稱碳原子，可以以D-、L-或DL-形式存在。例如，在上述制備方法中，當(dāng)使用D-形式的起始原料式(Ⅲ)化合物時(shí)，可得到D-形式的式(Ⅰ)化合物，當(dāng)使用L-形式的式(Ⅲ)化合物時(shí)，可得到L-形式的式(Ⅰ)化合物，而當(dāng)使用DL-形式的式(Ⅲ)的甘油醛時(shí)，則可得到DL-形式的式(Ⅰ)化合物。
在上述反應(yīng)中，式(Ⅱ)化合物中，其中R3代表CH3O-的式(Ⅱ)化合物脫乙?；锼蓧A本身是已知的[參見J.Am.Chem.Soc，75，5292(1953)]，可以按已知方法制備，或者，脫乙?；锼蓧A也可以按照本發(fā)明人新建立的方法(EP-A-493064)制備，即通過使秋水仙堿與氟硼酸三乙氧鎓(米爾文試劑)反應(yīng)，然后用水處理產(chǎn)物來制備(至于細(xì)節(jié)，參考下文所述的參考實(shí)施例1)另一方面，其中R3代表CH3NH-的式(Ⅱ)化合物N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物例如可以通過使脫乙?；锼蓧A與甲胺反應(yīng)或通過秋水仙堿與甲胺反應(yīng)來制備N-甲基秋水仙裂堿氨化物[參考J.L.Hartwell等人，J.Am.Chem.Soc.，74，3180(1952)]，然后在稀硫酸中水解(脫乙?；?來制備[至于細(xì)節(jié)，參考下文所述的參考實(shí)施例2]。
從下面對(duì)癌細(xì)胞的體外試驗(yàn)可明顯看出，本發(fā)明所提供的上述式(Ⅰ)化合物具有優(yōu)良的制癌作用，僅有很低的毒性。
試驗(yàn)實(shí)施例1體外癌細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)(1)將小鼠白血病細(xì)胞p388/S和耐阿霉素小鼠白血病細(xì)胞p388/ADR各106個(gè)分別懸浮在各含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，在試驗(yàn)化合物存在下培養(yǎng)2天(將試驗(yàn)化合物溶在二甲基亞砜中制成1mg/ml溶液，溶液用磷酸鹽緩沖液稀釋，然后使用之)。觀察試驗(yàn)化合物對(duì)細(xì)胞增殖的影響，測(cè)定50%增殖抑制濃度IC50值(μg/ml)，結(jié)果示于表1中。
表1試驗(yàn)化合物 IC50值(μg/ml)p388/S p388/ADRD-N-(0,0-異亞丙基甘油基脫乙?；锼蓧A 0.014 0.038DL-N-(0,0-異亞丙基甘油基脫乙酰基秋水仙堿 0.013 0.13L-N-(0,0-異亞丙基甘油基脫乙?；锼蓧A 0.018 0.14秋水仙堿 0.0041 0.48(2)將次培養(yǎng)移植在小鼠腹腔中的小鼠白血病細(xì)胞p388/S和耐阿霉素小鼠白血病細(xì)胞p388/ADR與其中的asites一起分別取出，洗滌后，分別懸浮在RPMI 1640培養(yǎng)基(各含10%胎牛血清和10μM2-巰基乙醇)中，得到2×105個(gè)細(xì)胞/ml懸浮液。
將試驗(yàn)溶液(下述實(shí)施例3的化合物在磷酸鹽緩沖的生理鹽水中的溶液)分別加到數(shù)份每一種細(xì)胞懸浮液中;將混合物分別加到24孔培養(yǎng)平皿中，在5%CO2培養(yǎng)容器中培養(yǎng)2天。向每一細(xì)胞培養(yǎng)肉湯中加入等量的0.5%臺(tái)盼籃溶液，通過在顯微鏡下對(duì)作為活細(xì)胞而沒染色的細(xì)胞計(jì)數(shù)，測(cè)定試驗(yàn)化合物的50%增殖抑制濃度(IC50)。三次試驗(yàn)結(jié)果示于下述表2中。
表2試驗(yàn)化合物 IC50(ng/ml)p388/S p388/ADRN-(0,0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙?；? 13.5 18.0秋水仙裂堿氨化物的酒 12.8 16.4石酸鹽 14.9 19.2試驗(yàn)實(shí)施例2急性毒性試驗(yàn)將數(shù)份試驗(yàn)溶液(下述實(shí)施例3的化合物在生理鹽水中的溶液)腹膜內(nèi)給予各組CDF雄性小鼠，每組分別包括8只小鼠，觀察體重、癥狀、死亡日期等10天。以432mg/kg作為最大量，按1.2的通常比率降低使用量，用Litchfield Wilcoxon方法計(jì)算其LD50值，結(jié)果，實(shí)施例3化合物的LD50值是269mg/kg(233-310mg/kg)。
對(duì)于急性毒性癥狀，在高用量組，毛發(fā)的分布在給藥后那天或那天后變壞，也觀察到了所引起的腹瀉和脫毛的情況。此外，就重量變化而言，在每種情況下，體重在給藥后最多2-4天傾向于減輕，但其后又逐漸增加。
從上面的試驗(yàn)結(jié)果明顯看出，本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制作用，僅有很低的毒性，可望用作制癌劑。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物如制癌劑時(shí)，所述化合物可被口服或非經(jīng)胃腸道給藥(例如，靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射等)。其有效劑量可在很寬范圍內(nèi)變化，取決于服用所述化合物的病人的癥狀、體重和年齡、醫(yī)生的判斷等，但例如在注射情況下，通?？蔀榧s10至約50mg/kg/天，所述化合物可一天服用一次，或分成幾次服用。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物作為藥物使用時(shí)，可將有效量的化合物與可藥用的載體或稀釋劑(如賦形劑、溶劑、其它輔助劑等)一起配制成適于給藥的給藥單位形式，例如配制成下述劑型片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、腸內(nèi)吸收劑、錠劑、糖漿、酏劑、液體制劑、懸浮液和乳液。
作為適用于上述制劑中的載體或稀釋劑，可提及的有例如賦形劑如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇和羧甲基纖維素;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石;粘結(jié)劑如糊精、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、玉米淀粉和明膠;崩解劑如土豆淀粉和羧甲基纖維素;稀釋劑如注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇和聚乙二醇;等等，此外，需要時(shí)，可以加入調(diào)味劑、著色劑、張力劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、使本發(fā)明化合物無痛的試劑等。
此外，需要時(shí)，也可以將另外的藥理活性物質(zhì)配入本發(fā)明的藥物中。
下面用實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
參考實(shí)施例 1脫乙酰基秋水仙堿的制備
將秋水仙堿(4.00g，10mmol)溶于無水二氯甲烷中。將溶液冷卻至0℃，滴加氟硼酸三乙氧鎓(米爾文試劑)的二氯甲烷溶液(15mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入30ml水，將所得混合物攪拌1小時(shí)。然后用分液漏斗分出水層，用每份50ml水提取二氯甲烷層5次。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，用來回收未反應(yīng)的秋水仙堿。用1N氫氧化鈉將水層調(diào)整至pH10，用氯仿提取。氯仿層用硫酸鎂干燥，然后在蒸發(fā)器中濃縮。殘留物溶于30ml乙醇中，加入1g D-酒石酸，加熱混合物1小時(shí)，混合物冷至室溫后，濾出形成的沉淀物。在干燥器中干燥所得的酒石酸鹽(在219-220℃的熔點(diǎn)時(shí)分解)。
將酒石酸鹽溶于50ml水中，用1N氫氧化鈉將溶液重新調(diào)整至pH10，用氯仿提取，提取液用硫酸鎂干燥，在蒸發(fā)器中減壓濃縮，得到1.38g油狀脫乙?；锼蓧A。收率39%。
將最初的二氯甲烷層進(jìn)行硅膠層析，用苯-丙酮溶劑洗脫，從洗脫液中回收未反應(yīng)的秋水仙堿(1.71g)?？鄢肆亢蟮拿撘阴；锼蓧A的實(shí)際收率為61%。
參考實(shí)施例 2N-甲基脫乙酰基秋水仙裂堿氨化物的制備
使秋水仙堿(5.00g，12.5mmol)、40%甲胺水溶液(10ml，130mmol)和乙醇(10ml)的混合溶液在密閉容器中于120℃和攪拌下反應(yīng)20小時(shí)。蒸除溶劑，向殘留物中加入水(10ml)，用氯仿提取混合物。分出氯仿層，用水洗滌后干燥。蒸發(fā)溶劑，通過硅膠柱層析(氯仿甲醇(20∶1)]分離和純化殘留物。由此得到了4.18g N-甲基秋水仙裂堿氨化物，為黃色晶體(收率84%)。
將N-甲基秋水仙裂堿氨化物(3.00g，7.5mmol)，水(50ml)和濃硫酸(15ml)的混合溶液在100℃攪拌5小時(shí)進(jìn)行水解(脫乙酰基反應(yīng))。在冰冷卻下用無水碳酸鈉堿化反應(yīng)溶液，用氯仿提取。分出氯仿層，用水洗后干燥。蒸發(fā)溶劑至干。通過硅膠柱層析[氯仿甲醇(20∶1)]分離和純化殘留物。由此得到2.20g黃色晶狀的N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物(收率62%)。
實(shí)施例1
將脫乙?；锼蓧A酒石酸鹽(4.06g，8.0mmol)懸浮在水(50ml)中用1N NaOH將懸浮液調(diào)至大約pH10。用氯仿提取混合物，用硫酸鎂干燥提取液，除去溶劑，殘留物用作脫乙酰基秋水仙堿。將DL-0，0-異亞丙基甘油醛(1.04g，8mmol)和硫酸鎂(1.50g)加到脫乙?；锼蓧A在無水氯仿(30ml)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完后過濾除去硫酸鎂，在蒸發(fā)器中濃縮濾液。加入無水甲醇(20ml)溶解殘留物，在冰冷卻下加入NaBH3CN(0.76g，8.0mmol)，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)，攪拌期間，棕色反應(yīng)混合物逐漸變成黃色。反應(yīng)完后，將反應(yīng)混合物傾到入100ml水中，用氯仿提取混合物。氯仿層用飽和鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸除氯仿，通過硅膠層析分離殘留物，從苯-丙酮(6∶1)洗脫液中得到1.85g(49%)DL-N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙?；锼蓧A(1)。
無定形固體IR1260，1140，1100 cm-1(-0-)NMRδ＝1.28(3H，s)，1.33(3H，s)，2.22-2.73(4H，m)，3.29-3.56(2H，m)，3.58(3H，s)，3.87(3H，s)，3.89(3H，s)，3.96(3H，s)，3.67-4.18(3H，m)，6.53(1H，s)，6.84(1H，s)，7.16(1H，d)，7.80(1H，s)此外，從同一洗脫液中還得到1.63g(47%)DL-N-(甘油基)脫乙酰基秋水仙堿(2)無定形固體IR3450 cm-1(OH)，1260，1140，1100 cm-1(-O-)NMRδ＝1.98-2.89(8H，m)，3.60(3H，s)，3.87(3H，s)，3.89(3H，s)，3.93(3H，s)，3.53-4.00(3H，m)，6.51(1H，s)，6.53(1H，s)，7.18(1H，s)，7.31(1H，s)實(shí)施例 2
用D-0，0-異亞丙基甘油醛(1.04g，8.0mmol)作為起始原料進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，得到0.87g(23%)D-N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙酰基秋水仙堿和1，25g(36%)D-N-(甘油基)脫乙酰基秋水仙堿。
其IR和NMR與DL-形式的那些化合物幾乎相同。
實(shí)施例 3用L-0，0-異亞丙基甘油醛(1.04g，8.0mmol)作為起始原料進(jìn)行與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，得到0.84g(22%)L-N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙?；锼蓧A。
其IR和NMR與DL-形式的那些化合物幾乎相同。在NMR中，異亞丙基中的甲基的吸收位置稍有不同，其吸收在1.29ppm和1.31ppm。
實(shí)施例 4
將3.40g(7.2mmol)在實(shí)施例1中得到的DL-N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙?；锼蓧A溶于50ml乙醇中，向該溶液中加入1.08g(7.2mmol)D-酒石酸，將混合物在50-60℃溫?zé)?0分鐘，然后，減壓下蒸除乙醇，直至混合物體積減至大約1/4，在冰冷卻下向殘留的乙醇溶液中加入乙醚，使結(jié)晶物沉出。抽濾出結(jié)晶物，減壓下干燥，得到黃色晶狀的DL-N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙?；锼蓧AD-酒石酸鹽。熔點(diǎn)96-98℃。收率3.20g(72%)。
1H-NMR(60 MHz)CDCl3，δ1.02，1.03(各 3H，各s)，1.43-2.92(5H，m)，3.40-4.40(5H，m)，3.68(3H，s)，4.00(6H，s)，4.36(3H，s)，6.86(1H，s)，7.30(1H，s)，7.40，7.49(各 1H，d，J＝11Hz)實(shí)施例 5
將0，0-異亞丙基甘油醛(0.73g，5.6mmol)的苯(20ml)溶液加到裝在配備有其中裝有分子篩的索格利特萃取器的燒瓶中的N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物(2.00g，5.6mmol)的氯仿(30ml)溶液中，將混合物回流5小時(shí)。反應(yīng)完畢，在蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入無水甲醇(30ml)溶解殘留物。將該溶液冷卻至0℃，分批加入氰基硼氫化鈉(0.43g，5.6mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入150ml水中，用氯仿提取所得混合物，氯仿層用飽和鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。減壓下濃縮氯仿層，通過硅膠柱層析分離。從苯-丙酮(3∶1)洗脫液中得到0.70g(收率27%)的N′-(0，0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙酰基秋水仙裂堿氨化物。
IR3500 cm-1(NH)NMRδ＝1.30，1.32(3H，s)，1.35，1.39(3H，s)，2.25-2.50(2H，m)，3.09(3H，d，J＝5.4Hz)，3.59(3H，s)，3.76-3.82(1H，m)，3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，3.89-4.03(2H，m)，6.54(1H，s)，7.27(1H，s)，7.64(1H，s)，7.77(1H，s)實(shí)施例 6
將按實(shí)施例1所述的相同方法得到的N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙酰基秋水仙堿(2.74g，5.8mmol)和10ml40%甲胺水溶液置于密封的管中，加熱至75-80℃的同時(shí)攪拌20小時(shí)。反應(yīng)完畢，在蒸發(fā)器中濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶于氯仿中。氯仿層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓下蒸除氯仿，通過硅膠柱層析分離純化殘留物，結(jié)果，從苯-丙酮(3∶1)洗脫液中得到1.91g(收率70%)的與實(shí)施例5相同的N′-(0，0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物。
實(shí)施例7
將D-酒石酸(1.08g，7.2mmol)加到實(shí)施例5中得到的N-[(0，0-異亞丙基)甘油基]-N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物(3.40g，7.2mmol)的乙醇(50ml)溶液中，將混合物在50-60℃溫?zé)?0分鐘。蒸掉部分乙醇(直到體積變成約1/4)，在冰冷卻下向殘留的乙醇溶液中加入乙醚使結(jié)晶物沉出。抽濾出結(jié)晶物，減壓干燥，得到3.30g(收率74%)N′-(0，0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙?；锼闪褖A酒石酸鹽。
實(shí)施例 A注射劑的制備將30g N′-(0，0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙?；锼闪褖A氨化物酒石酸鹽溶于1升注射用蒸餾水中，用氯化鈉使所述溶液等滲，將混合物裝入安瓿中，密封。1ml該注射液含30mg有效成分。
權(quán)利要求
1.下式(Ⅰ)所代表的化合物及其鹽，
式中R1和R2各代表氫或羥基保護(hù)基，或R1和R2一起代表羥基保護(hù)基，R3代表CH3O-或CH3NH-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各代表氫、C1-10鏈烷?；蚍减；騌1和R2一起代表式
所示的縮醛或縮酮，式中R4代表氫或C1-6烷基，R5代表C1-6烷基或苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-(0，0-異亞丙基甘油基)脫乙?；锼蓧A和N′-(0，0-異亞丙基甘油基)-N-甲基脫乙酰基秋水仙裂堿氨化物。
4.制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，其中包括使式(Ⅱ)所示的化合物與式(Ⅲ)所示的甘油醛反應(yīng)，
式中R3如權(quán)利要求1中所定義，
式中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，還原所得的式(Ⅳ)所示的化合物，
式中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，并且，需要時(shí)，將所得的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成鹽。
5.制備式(Ⅰ-4)所示的化合物或其鹽的方法，
式中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括使下式(Ⅰ-5)所示的化合物甲氨基化，
式中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，并且，需要時(shí)，將所得化合物轉(zhuǎn)化成鹽。
6.一種藥物，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
7.一種抗腫瘤劑，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽。
8.一種藥物制劑，其中包含有效量的權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑。
9.一種治療腫瘤的方法，其中包括服用抗腫瘤有效量的權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
公開了式(I)所示的化合物，式中R
文檔編號(hào)C07D317/28GK1088911SQ9310496
公開日1994年7月6日 申請(qǐng)日期1993年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月28日
發(fā)明者秋山澄 申請(qǐng)人:有限會(huì)社尾源研究所