用于治療白三烯有關的疾病的化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3595822閱讀：679來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用于治療白三烯有關的疾病的化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明是待批的1991年12月18日申請的美國序列號(USSN)07/809，593的部分繼續，91年12月18日申請是待批的1991年11月12日申請的美國序列號07790，931的部分繼續。
            
本發明涉及到一些化合物，這些化合物含取代的吡啶基，該吡啶基通過烷基或含有雜原子的鏈連接到取代苯基上，本發明還涉及應用于治療由白三烯，特別是白三烯B4引起的或與其有關的疾病。作為這類化合物，其使用在于對抗白三烯的效應。
            
已知的白三烯的生物活性脂質系列，對呼吸、血管和胃腸系統產生藥效。白三烯通常可分為兩個亞類，肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羥基白三烯(白三烯B4)。本發明主要涉及羥基白三烯(LTB)，但不限于白三烯的這一特定的組。
            
白三烯與許多類型的心血管、肺、皮膚、腎、過敏和炎癥疾病有關，這些疾病包括氣喘、成人呼吸困難綜合癥、膀胱纖維化、牛皮癬和發炎性腸疾病。
            
LTB4已被確定為體內的發炎介質。它與狗的氣管反應過強有關，并發現它在患有嚴重的呼吸機能障礙的人體的肺灌洗中具有較高水平。
            
通過對LTB4或其它在終器(例如氣管平滑肌)上的藥理活性介質的拮抗作用，本發明化合物和藥物組合物對治療患者(包括人和動物)的與白三烯有關的疾病是十分有價值的。
            
本發明涉及新穎的式Ⅰ(二)芐硫醚或N-氧化物，或藥學上可接受的鹽 
            
其中Z是O、NH、NCH3或S(O)q，其中q是0、1或2;
            
m是0-5;
            
R是C1到C20脂肪族基，未取代或取代的苯基C1到C10脂肪族基，其中取代的苯基具有一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵代甲基和鹵素的基團，或R是C1到C20脂肪族-O-，或R是未取代或取代的苯基C1到C10脂肪族-O-，其中取代的苯基具有一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵代甲基和鹵素的基團;
            
R1是(C1到C5脂肪族)R4，-(C1到C5脂肪族)CHO，-(C1到C5脂肪族)CH2OR8，-R4，-CH2OH，或CHO;
            
R2是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-CN、-(CH2)nR4-CH(NH2)(R4)、或-(CH2)nR9，其中n是0-5和R9是-N(R7)2，其中每個R7獨自為H，或1到10個碳原子的脂肪族基，或1-6個碳原子的酰基，或4-10碳原子的環烷基-(CH2)n-基，其中n是0-3，或二個R7基團形成4-6碳的環;或R3是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CN，COR5，NHCONH2，或OH;
            
每個R4基團各自為-COR5，其中R5是-OH，藥學上可接受的酯形基-OR6或-OX，其中X是藥學上可接受的陽離子，或R5是-N(R7)2，其中每個R7各自為H，或1到10碳原子的脂肪族基，或4到10個碳原子的環烷基-(CH2)n-基，其中n是0-3，或二個R7基團形成4到6個碳原子的環，或R4是氨磺酰基，或酰胺，或四唑-5-基;和R8是氫，C1-C6烷基，或C1-C6酰基，條件是R2和R3不是2，6-二鹵素，2，6-二(低級烷基)，2，6-二(低級烷氧基)或2，6-二氰基。
            
另一方面，本發明包括含該化合物和藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。
            
與白三烯特別是LTB4或在終器上有關的藥理活性介質有關的疾病或由其引起的疾病的治療包括在本發明范圍內。通過單獨或與藥學上可接受的賦形劑混合服用一種或多種式Ⅰ化合物可有效地進行該治療。
            
制造這些化合物的方法也包括在本發明的范圍之內，該方法包括a)生成一種鹽;或b)水解一種酯生成鹽或酸;
            
c)生成一種酯;
            
d)生成一種酰胺;
            
e)氧化硫醚;
            
f)通過將6-鹵甲基吡啶基化合物用合適巰基苯甲酸酯或羥基苯甲酸酯處理，生成式Ⅰ化合物。
            
用下面的定義描述本發明，以及在此敘述發明者認為是作為本發明的內容。
            
脂肪族基包括飽和和不飽和基。這包括直鏈和支鏈，飽和或單或多不飽和鏈，其中雙鍵和三鍵二者可以任何結合方式存在。“低級烷基”一詞是指在任何同分異構形式特別是直鏈或線型形式中1到6個碳原子的烷基，“低級烷氧基”是指低級烷基-O-。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。“酰基”是指有端基羰基碳的基。
            
當提到取代苯環時，意思是指該環被一個或多個提及的取代基所取代，它與化學合成是相一致的。多個取代基可以相同或不同，如它們可以是三個氯基團，或氯和烷基基團的結合，在氯/烷基取代基形成中，與之結合的可以是不同的烷基。
            
R2和R3中“藥學上可接受的酯形基”一詞，包括所有的酯，該酯可以從存在于這些化合物中的酸功能團制得。所得的酯是在藥物使用中可接受的酯。這意思是指單酯或雙酯將保持母體化合物的生物活性，而在應用和治療疾病中不產生不適當或有害的影響。這種酯類是如與下面任一種基團生成的酯C1到C6烷基，苯基C1-C6烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，烷基芳基烷基，氨基烷基，2，3-二氫化茚基，新戊酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，或噻吩基甘氨酰氧基甲基。最優選的酯形基是其中R3為烷基，特別是1到10碳原子的烷基(即其中n是0-9的CH3-(CH2)n-)或其中n是0-4的苯基-(CH2)n-的那些基團。
            
當R2是胺時，包括-NH2和這個-NH2基的單或雙烷基化衍生物。優選烷基化胺是有1到6個碳原子的單或雙取代胺。當R2是酰胺時，包括NH2基的全部酰基化衍生物。優選酰胺是有1到6個碳原子的酰胺。
            
如果有酸基團，可以生成酰胺。最優選酰胺是-R6是H或1到6個碳原子的烷基酰胺。特別優選的是二乙基酰胺或二甲基酰胺。
            
本發明要包括該化合物藥學上可接受的鹽。這些鹽是那些應用于藥學上可接受的鹽。意思是指這些鹽將保持母體化合物的生物活性，而在應用和治療疾病中將不產生不適當或有害的影響。
            
藥學上可接受的鹽在合適溶劑中用標準方法制備。在酸加成鹽的情況下，在合適溶劑中的母體化合物與過量有機酸或無機酸反應，或在R4是OH情況下，在合適溶劑中的母體化合物與過量有機堿或無機堿反應。
            
通過選擇氧化劑的方法，可以制備一種N-氧化物。這些氧化物在制備式Ⅰ化合物中用作為中間體，并且其本身，具有有用的藥學活性。所以人們可將式Ⅰ的N-氧化物施用到應試者身上。這種應試者容易感染上或正在患有與LTB4或類似的白三烯有關的或由其引起的疾病。
            
如果通過一些取代基的結合，在本發明化合物中，產生手性中心或同分異構中心的另外形式，在此也要包括這些同分異構體的全部形式。這些化合物可以以外消旋混合物使用或將外消旋物分離并以單個對映體單獨使用。鏈烯烴可以有順式或反式構型(E或Z);二者中任一個在本發明中是有用的。
            
作為白三烯拮抗劑，這些化合物可以用于治療與白三烯，特別是與LTB4相聯系，或由其引起，或受其影響的許多疾病。因此，可以予計，這些化合物可以用來治療肺性和非肺性的過敏性疾病。例如這些化合物可用于抗原誘導的過敏癥;治療氣喘或過敏性鼻炎;牛皮癬，或過敏的腸病;如眼色素層炎的眼病，和過敏性結膜炎。
            
優選化合物是那些化合物其中Z是O或S(O)q;m是0-3;n是0-2;R是8到15個碳原子的烷氧基或未取代或取代苯基-C1到C10-脂肪族-O-;和R1是-(C1到C5脂肪族)R4或-(C1到C5-脂肪族)CH2OR8。本發明的較優選的化合物是那些化合物，其中R1是R4CH＝CH-和R2是-COR5或-NHSO2CF3。另一組優選化合物是苯胺，其中R2是N(R7)2特別是其中R7是氫的那些化合物。第三組優選的化合物是其中R2和R3二者都是氫的那些化合物。
            
最優選化合物是1-氟-3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;
            
3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;
            
3-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基(ethanyl))-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;
            
2-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]乙基]苯，鋰鹽;
            
1-氟-4-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;
            
1-氟-4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;
            
3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶]乙基]苯甲酸，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，2-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，鋰鹽，N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]-苯基]三氟甲基磺酰胺，N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]三氟甲基磺酰胺，N-[3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]-三氟甲基磺酰胺，N-[3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]-苯基磺酰胺，N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]-苯基]苯基磺酰胺，3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，
            
3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-苯基丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-苯基辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯基乙酸，4-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，4-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯基乙酸，3-[2-二氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，5-[3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-33-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯基]四唑，3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯胺，5-羧基-3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-苯基辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-氟苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯胺，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]-N，N，-二甲基苯胺，3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(3，4-二氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鋰，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(4-氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鋰，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(4-氟苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基-2-丙烯酸(E)-鋰，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-甲基苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(3-氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-甲氧基苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，4-二氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-溴芐基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2-氰基-6-氯苯基硫代)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸(E)-鈉。
            
有幾種方法制備這些化合物。一個普通方法包括制備6-(鹵甲基)吡啶產品，然后將這個生成物與合適的硫醇或醇縮合，制得其中Z是硫或氧的化合物。通常，例如酸基團的官能團將被保護;任何酸基團用某種方法可以衍生，使得酸不再反應。縮合反應后，保護基團可以移去得母體官能性，例如酸。然后可將這些活性基團進一步改性，如生成鹽、酰胺、酯或類似物。使用文獻方法，從相應胺類制得磺酰胺。用文獻方法，從相應酰基鹵(如酰基氯)制得四唑。
            
制備這些化合物的化學過程較具體的說明提供在下述反應方案中。方案Ⅰ列出了制備取代的苯基烷基末端(即是R)的方法。
            
方案Ⅰ 
            
此處由3-辛炔-1-醇代表的起始原料醇從商業上易得(Lancaster合成)。為了遷移三鍵到W-碳上，將KH和1，3-二氨基丙烷混合在一起，并攪拌成均相混合物。這在室溫左右的溫度下進行。然后冷卻該混合物，優選大約0℃左右，于是加入醇。然后在室溫攪拌15到20小時左右。加水驟冷反應，并回收產品。
            
通過形成甲硅烷基醚，在此為叔丁基二苯基甲硅烷基醚，來保護醇。可以使用其它甲硅烷基醚。該醇溶于極性溶劑(如二甲基甲酰胺)中，加咪唑，接著再加所要的硅烷。全部反應在惰性氣體(如氬)中進行。室溫對完成反應有利。
            
在使用胺作溶劑和惰性氣體的干燥環境中，進行添加苯基團。在氬氣氛下，向含有溶劑(如三乙胺)的燒瓶中，加入甲硅烷基醚，接著加入鹵代苯基化合物(如碘代茴香醚)，催化量的鈀催化劑(ph3P)2PdCl2和CuI。加熱進行反應，通常，溫度高于大約50℃就夠了。通常2小時或2小時以上，高至6小時，但通常大約4小時在升溫度下完成該反應。
            
然后，最好通過催化氫化，使三鍵飽和。如甲硅烷基醚可溶于飽和溶劑(如醇)中，加入重金屬催化劑(Pd-C)并將該混合物放在氫氣下一段時間以足夠還原三鍵為準。通常攪拌2到6小時對反應有利。
            
回收醇是通過將甲硅烷基醚用氟化物源(如氟化四丁基銨)處理進行。在緩慢降低溫度(如0℃)下使反應物混合，然后讓該反應在室溫左右進行。需幾小時完成反應。以萃取方式回收產品。
            
用膦(phosphine)，咪唑和I2使醇轉成碘化合物。實際上，在氬氣下將例如1摩爾過量的三苯基膦，三倍過量咪唑和碘加到醇的溶液中以進行這個轉化。這些物質于室溫下混合，然后，把反應罐于短時間內加熱到50-70℃之間，10分鐘到1小時完成反應。然后用標準方法回收和純化該產品。
            
方案Ⅱ說明制備R基團的另一個方法。
            
方案Ⅱ 
            
這里說明甲氧基苯基化合物，一系列步驟和試劑可以用于制備用R所代表的其它取代的W-苯基脂肪族基團。起始原料苯甲醛從商業上很易得到，或用已知方法容易制得。
            
在惰性氣體下，首先把烷基硅雜疊氮化物(alkyl  silazide)加到惰性溶劑中制得酸。然后加入鏻鎓鹽。添加在室溫或室溫上下進行。短時間混合后，通常混合物呈懸浮狀，大約室溫慢慢加入苯甲醛。用稍為摩爾過量的鏻鎓鹽，在大約室溫再攪拌短時間后，該反應用水驟冷。酸化溶液，用合適有機溶劑萃取該酸。如果需要，再進一步進行分離和純化。
            
用還原劑還原酸制得醇。氫化鋁鋰或類似還原劑可以使用，反應條件隨所需完成的還原而變化。
            
在惰性溶劑中用堿(如吡啶)制得甲苯磺酸酯。合適條件包括在室溫左右時間為1到5小時完成反應。類似甲苯磺酸酯官能的其它離去基團可以制備，并將用作生成R部分的方式。
            
這些方法可以用于制得R所代表的全部基團，其中R有末端苯基，包括取代的苯基脂肪族基團。
            
芐基硫醇，或其中m是1或大于1的類似化合物，從商業上很容易得到或用方案Ⅲ制得。
            
方案Ⅲ 
            
起始原料鹵烷基苯甲酸酯從商業上很易得到，或用現有技術中已知方法制得。在室溫左右把硫脲加到鹵代烷基苯甲酸酯溶液中。可用任意一種合適溶劑，如丙酮。在這些條件下生成硫脲嗡(thiouro-nium)鹽的沉淀。收集沉淀，并溶于水，用堿(如NaOH溶液)調PH至大約10.5。然后回流1和4小時。通過一些其它分離和純化方式回收游離酸產品。把該酸與醇混合進行酯化，將HCl泡通過溶液，并放置所得溶液時間不超過幾天;通常二天足夠完成該反應。
            
其中Z是氧的式1化合物，通過方案Ⅳ中所列一系列步驟制得。
            
方案Ⅳ 
            
起始原料很易從Aldrich獲得。用溫和的氧化劑(如MnO2)氧化2-羥基乙基生成相應的醛。然后生成R基團。在這個情況下，在堿性條件下，用一種鹵代中間體制備一種醚。如方案Ⅲ制得的甲苯磺酸酯也可用于這個步驟。在2位引入酸官能團是通過三苯基正膦亞基試劑進行的。這里說明的是乙酸酯形式，但其它類似試劑也可以使用。然后通過過氧化酸的方法生成N-氧化物。用三氟乙酸酐氧化6-位甲基。然后將這個羥甲基團轉化成相應鹵化物(氫鹵化物形式)，在此情況下通過亞硫酰二氯方式轉成氯化物。在碘化四丁基銨和弱堿存在下，將羥甲苯甲酸烷基酯與6-氯代甲基化合物進行反應。所得的二酯可以水解成鹽，或進一步酸化得游離酸。一種氧化劑可以用于再生成N-氧化物，該氧化物用堿處理水解成酯。該酯可轉化成鹽，游離酸和其它衍生物。用催化氫化還原這里所述的R1基團中的雙鍵。
            
方案Ⅴ說明制備其中Z是S和m是0化合物的方法。
            
方案Ⅴ  
            
起始原料氫氯化物在方案Ⅳ中已描述。代替用醇處理氫氯化物，在此情況下，使用上面所述的羥基苯甲酸酯的巰基類似物。水解所得的硫醚制得鹽，或進一步處理得到游離酸，從游離酸可以制得羧酸官能團的其它衍生物，包括醇和醛。用重金屬催化劑和氫的催化方式可以還原R1基團中的雙鍵。
            
一旦制得硫醚，通過硫醚用氧化劑處理制得砜和亞砜。過氧酸或其它氧化劑可以使用。
            
其中R是烷基或取代烷基的化合物的制備方法列于方案Ⅵ中。
            
方案Ⅵ 
            
在這個方案中，用相應醇和一種酸催化該反應，將2-羥基吡啶甲酸轉化為烷基酯。然后用三氟甲烷磺酸酐和一種堿(如吡啶)將羥基團轉化為三氟甲基磺酸酯。在鈀偶合條件下用適當的鄰苯二酚硼酸烷酯(Alkyl Catechol boronate)使脂類末端連接起來。如1-碘癸烯與鄰苯二酚甲硼烷反應生成鄰苯二酚硼酸烷酯。然后用Pd(OAC)2進行烷基化反應。該酯用氫化物(如二異丁基鋁氫化物(DIBAL))進行還原，生成相應的醛。然后如用(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯進行Wittig烯化作用。然后用氧化劑(如3-氯過氧化苯甲酸)氧化所得的丙烯酸吡啶甲基酯生成N-氧化物。這個氧化物與三氟乙酸酐進行重排生成2-吡啶酮。然后用三氟甲磺酸酐和吡啶反應生成三氟甲磺酸酯。用Pd(OAC)2，單醇和一氧化碳進行羰甲基化(Carbomethylation)。選擇性還原吡啶基-酯(在低分子量的醇中用氫化物(如NaBH4))得2-(羥基甲基)-吡啶。用亞硫酰二氯處理該化合物生成6-氯甲基化合物。用如方案Ⅳ-Ⅵ中所說的同樣方式，把這個中間體轉化成式Ⅰ的醚或硫醚。
            
本發明的藥學組合物包括藥物載體或稀釋劑和一定量的式Ⅰ化合物。該化合物的量可以是對生理反應有效的量或比使用者所需服用的量較少的量，該使用者需服用二個或更多個單位的組合物才能達到有效的治療目的。這些組合物可以制成固體、液體或氣體形式。或這三種形式之一在施用時可以轉換成另一種形式，例如一種固體用氣霧的方法服送，或液體用噴霧或氣霧劑服送。
            
組合物的性質和藥物載體或稀釋劑當然取決于施用所欲的途徑，如腸胃外的、局部的、口服的或吸入。
            
作腸胃外的施用，藥物組合物將是無菌的注射液體的形式，如安瓿或水溶或非水溶的液體懸浮液。
            
作局部施用、藥物組合物將是乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、糊劑、和適用于對眼、耳、或鼻的滴劑形式。
            
作口服施用，藥物組合物將是片劑、膠囊、粉劑、丸劑、atroche、錠劑、糖漿、液體或乳液的形式。
            
當以溶液或懸浮液的形式使用藥物組合物時，適當的藥物載體或稀釋劑的實例包括作水溶液系統，水;作非水溶液系統，乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液態石蠟及其與水的混合物;作固體系統，有乳糖、白陶土和甘露糖醇;作氣霧系統，有二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和壓縮的二氧化碳。同樣，除藥物載體或稀釋劑外，本發明組合物可以包括其它組分，如穩定劑、抗氧劑、防腐劑、潤滑劑、懸浮劑、粘度改性劑等等，條件是這些添加的組分對該組合物的治療作用不產生有害的影響。
            
如此描述的藥物制劑可按藥物化學工作者認為是對所要最終產品適宜的常規技術制備。
            
治療牛皮癬的制劑可采用口服或局部制劑形式，最好是局部制劑。軟膏、乳膏、搽劑、洗劑、糊劑或類似的制藥是較好的局部制劑的實例。氣霧劑也可以用。這些劑形含活性組分按重量計在0.01%和5%之間。
            
通常式Ⅰ化合物以組合物形式施用到應試者身上該組合物含無毒量，它足以對病態癥狀產生抑制作用。當口服施用時，組合物的劑量選擇的范圍是每次施用的活性組分為50mg到1000mg之間。為便利起見，每天施用等劑量1-5次，每日劑量選在約50mg到大約5000mg之間。當局部施用時，用量將取決于該病(即牛皮癬)病區的大小，嚴重程度和病況。
            
包括在本發明范圍之內的是治療由LTB4引起的疾病的方法，包括向應試者施用治療上有效量的式Ⅰ化合物，最好以藥物組合物的形式。例如，通過施用有效量的式Ⅰ化合物抑制由牛皮癬引起的炎癥反應也包括在本發明之內。施用可以以劑量單位在適當間隔內完成，或以所需的單一劑量進行。通常，當特別需要緩解癥狀時，用此種方法。然而，這種方法通常也有效地進行連續治療或預防治療。通過常規實驗方法，在考慮情況的嚴重程度或正在治療的疾病等因素的同時從上述劑量范圍中確定要施用的有效劑量，這些都在現有技術范圍之內。
            
藥物組合物和其使用的方法也包括將式Ⅰ化合物與H1阻滯劑結合，其中的結合包括足夠量的兩種混合物，以治療抗原誘發的呼吸過敏癥或類似的過敏性反應。在此有用的代表性H1阻滯劑包括色甘酸鈉，由乙醇胺類所得化合物(苯海拉明)，乙二胺(吡納明)，烷基胺類(氯曲米通)，哌嗪類(氯環嗪)和吩噻嗪類(普羅麥嗪)化合物。如2-[4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)丁基氨基]-5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-嘧啶酮的H1阻滯劑在本發明中特別有用。
            
本發明的一些化合物拮抗劑活性的專一性通過對激動劑(如氯化鉀、碳酰膽堿，組胺和PGF2)相對低水平的拮抗作用加以說明。
            
本發明的這種方法中使用的化合物受體結合親和力，通過化合物在人的U937細胞膜上連接到[3H]-LTB4結合位點的能力來測定。本發明這種方法中使用的化合物的LTB4拮抗劑活性，通過這些化合物的一個劑量對LTB4誘發的鈣瞬變的拮抗能力來測定，鈣瞬變用fura-2，熒光鈣探針來測定。所用方法如下U-937細胞培養條件U-937細胞從Dr.John Bomalaski(Medical College of PA)和Dr John Lee(SmithKline Beecham Corp.，Dept.of Immunology)獲得，并在補充了10%(V/V)熱的失活的胎牛血清的RPMI-1640培養基中，在5%CO2，95%空氣的潮濕環境中在37℃生長。細胞在T-燒瓶和Spinner培養中生長。為了以DMSO分化U-937細胞為類巨噬細胞細胞， 將細胞種植在帶1.3%DMSO的上述培養物中，濃度為1×105細胞/ml并繼續培育四天。這些細胞一般說密度為0.75-1.25×106細胞/ml，通過在800×g下離心10分鐘獲得。
            
制備U-937細胞膜富集的部分在25℃，把所得的U-937細胞用含1mM EDTA(緩沖劑A)的50mM Tris-HCl PH＝7.4進行洗滌。細胞在緩沖劑A中再懸浮，濃度為5×107細胞/ml。通過氮氣蝕(cavitation)，在0℃下，在750磅/英寸2以parr彈處理十分鐘使破裂。破裂細胞制劑在1000×g下離心10分鐘。上清液在50000×g離心30分鐘。小丸粒用緩沖劑A洗滌二次。小丸粒在25℃下，在pH7.4的含有約3mg膜蛋白/ml的50mM Tris-HCl中再懸浮。等分試樣迅速冷凍，在-70℃貯存。[3H]-LTB4結合U-937膜受體在各種濃度的LTB4或試驗化合物存在或不存在情況下，在25℃及含有10mM CaCl2，10mM MgCl2，[3H]-LTB4，U937細胞膜蛋白的50mM Tris-HCl(pH7.5)緩沖劑中(標準條件)進行[3H]-LTB4結合分析。每個實驗點代表三次測定結果。[3H]-LTB4的全部和非特異性結合分別在沒有或有2mM未標記的LTB4中測定。特異性結合作為全部和非特異性結合之間的差而加以計算。放射配合體的競爭實驗在標準條件下進行，用大約0.2nM[3H]-LTB4，20-40mg的U937細胞膜蛋白，在0.2ml的反應體積中增加LTB4的濃度
            
(0.1mM到10mM)或別的競爭的配合體(0.1mM到30mM)，并在25℃培養30分鐘。未結合的放射配合體和競爭的藥物，通過真空過濾技術從膜結合配合體分離出。在過濾器上的膜結合放射活性通過液體閃爍光譜計測定。
            
U937細胞的飽和結合實驗在標準條件下進行，用約15-50mg的U937膜蛋白和在0.2ml反應體積內增加[3H]-LTB4的濃度(0.02-2.0nM)，并在22℃培育30分鐘。LTB4(2mM)包括在分開的一套培育管內，以測定非特異性結合。將從飽和結合實驗中獲得的數據進行計算機輔助的非線性的最小平方(least square)曲線擬合分析，并進一步用Scatchard方法分析。
            
帶有Fura-2的負載分化U-937在含有0.1%BSA(RIA級)，1.1mM MgSO4，1.0mM CaCl2和5mM HEPES(pH7.4，緩沖液B)的Krebs Ringer Hensilet緩沖劑中，將收獲的細胞以2×106細胞/ml進行再懸浮。把fura-2(fura-2/AM)的二乙酰甲氧基酯加到2mM的最終濃度，細胞在暗處37℃培育30分鐘。細胞在800×g離心10分鐘，在新鮮緩沖劑B中，以2×106細胞/ml再懸浮，在37℃培育20分鐘，使獲得(entrap)的酯完全水解。細胞在800×g離心10分鐘，在冷的新鮮緩沖劑B中以5×106細胞/ml進行再懸浮。細胞在暗處冰上保存直到用來進行熒光測定。
            
熒光測定-鈣流動(Calcium  Mobilization)用Johnson基金生物醫學儀器公司設計的熒光計對fura-2-含U937細胞的熒光進行測定。熒光計在透明小容器架下裝有溫度控制和磁性攪拌器。波長定在339nm進行激發和499nm進行發射。所有的實驗在37℃下以不斷混合進行。
            
U-937細胞用新鮮的緩沖劑B稀釋到濃度為1×106細胞/ml，并保存在暗處冰上。把細胞懸浮液的等分試樣(2ml)放入4毫升透明小容器中，使溫度升至37℃(保持37℃，水浴10分鐘)。把透明小容器轉移到熒光計上，在添加激動劑或拮抗劑前測定熒光約1分鐘，然后進行大約2分鐘后刺激。以2ml等分試樣加入促效藥和拮抗劑。
            
先將拮抗劑加到熒光計中的細胞中，以便檢測潛在促效劑的活性。然后在約1分鐘之后，加入10nM LTB4(接近最大的有效濃度)，并用下式公式計算最大Ca2+流動[Ca2+]i｜Ca2+]i＝224{ (F-Fmin)/(Fmax-F) }F是樣品的最大相對熒光。Fmax是通過用10ml的10%Triton X-100(最終濃度0.02%)溶解細胞來測定。在Fmax測定后，加入67ml 100mM EDTA溶液(pH10)以全部螯合Ca+，并驟冷fura-2信號，得到Fmin。在沒有拮抗劑的情況下，10nM LTB4的[Ca2+]i水平是100%，基底的[Ca2+]i是0%。IC50濃度是阻滯10nM LTB4誘發的[Ca2+]i流動的50%的拮抗劑的濃度。LTB4誘發的[Ca2+]i流動的增長的EC50是最大增長一半的濃度。用下列公式測定鈣流動的Ki。 
            
用所述的實驗，LTB4濃度是10nM，EC50是2nM。
            
用下列實施例說明如何制備和使用本發明的化合物。這些實施例僅作為實施，不是要確定或限定本發明范圍。該文本供權利要求加以參考，同時限定了發明者的發明內容。
            
實施例18-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-(4-甲苯磺酸酯)1(a)7-辛炔-1-醇在氬氣下將35%KH的礦物油(27g，240mmol)用己烷洗滌，用滴加的1，3-二氨基丙烷處理。室溫攪拌該混合物直至呈均相為止。冷卻燒瓶至0℃;緩慢加入3-辛炔-1-醇(10g，79mmol，Lancaster合成法)反應物在室溫攪拌18小時。用水(50ml)驟冷該反應物，用醚萃取產品。有機層用10%HCl(3×15ml)和鹽水洗，干燥(MgSO4)。蒸發得標題產品，用時不必再純化1HNMR(90MHz，CDCl3)d 3.65(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，2.23(m，2H，CH2)，2.0(m 1H，炔)，1.7-1.2(m，8H，(CH2)4);IR(純)u最大3350，2930，2125 cm-1.
            
1(b)7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚在0℃，將7-辛炔-1-醇(3.8g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，用叔-丁基氯二苯基硅烷(10.2ml，33mmol)和咪唑(3.65g，45mmol)處理。在0℃，該反應攪拌10分鐘，室溫下攪拌3小時。加水，用乙酸乙酯萃取產品。乙酸乙酯萃取物用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)。蒸去溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，己烷)純化，得黃色油狀物1HNMR(250MHz，CDCl3)d1.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，3.63(t，2H，OCH2)，2.23(m，2H，CH2)，1.97(t，1H，炔)，1.6-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基);IR(膜)u最大3321，2940，2125 cm-1.
            
1(c)8-(4-甲氧基苯基)-7-辛炔-1-叔丁基苯基甲硅烷基醚向火焰干燥的燒瓶中于氬氣下加入4-碘代茴香醚(5.34g，22mmol)的三乙胺(50ml)，接著加7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(9.84g，27mmol)，(Ph3P)2PdCl2(350mg，0.44mmol)和CuI(200mg，0.88mmol)。在50℃加熱所得混合物4小時。冷至室溫，過濾反應混合物，蒸去溶劑。在乙酸乙酯和水之間分配剩余物，收集有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯)純化得油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)7.4(m，6H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.7(t，2H，OCH2)，2.4(t，2H，CH2)，1.7-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基).
            
1(d)8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚將5%Pd/C(100mg)加到8-(4-甲氧基苯基)-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(2.16g，4.6mmol)的乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中。混合物于70磅/英寸2H2中放4小時。在硅藻土上過濾反應物，蒸去溶劑，得油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，
            
7.4(m，6H，芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6)，1.0.(s，9H，叔丁基).
            
1(e)8-(4-甲氧基苯基)辛-1-醇將8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(2.18g，4.6mmol)的四氫呋喃(20ml)冷卻至0℃，用氟化四丁基銨(14ml，14mmol，1M的四氫呋喃)處理。移去冷浴，室溫下攪拌反應物24小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)。蒸去溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅、在己烷中的0～20%乙酸乙酯)純化得白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.15(d，2H，芳基)，6.86(d，2H，芳基)，3.85(s，3H，OCH3)，3.68(t，2H，OCH2)，2.62(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6).
            
1(f)8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-(4-甲苯磺酸酯)在氬氣中，把6-(4-甲氧基苯基)辛-1-醇(5.91g，25mmol)溶于無水CH2Cl2(100ml)中，冷至0℃。向其中加入吡啶(2.5ml，30mmol)和4-甲苯磺酰氯(5.4g，28mmol)。在0℃攪拌反應物20分鐘，室溫攪拌24小時。將反應溶液用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)。蒸掉溶劑。剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的0-10%乙酸乙酯)純化，得白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.79(d，2H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，7.09(d，2H，芳基)，6.82(d，2H，芳基)，4.04(s，2H，OCH2)，3.8(s，3H，OCH3)，2.55(t，2H，b芐基)，2.46(s，3H，CH3)，1.75-1.15(m，12H，(CH2)6).
            
實施例26-(4-甲氧基苯基)己烷-1-(4-甲苯磺酸酯)2(a)5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚在0℃，將5-己炔-1-醇(3g，30mmol，Aldrich)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并用叔-丁基氯二苯基硅烷(10.2ml，33mmol)和咪唑(3.65g，45mmol)處理。0℃攪拌反應物10分鐘，室溫攪拌3小時。加入水，用乙酸乙酯萃取產品。乙酸乙酯萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸掉溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，己烷)純化，得黃色油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，3.65(t，2H，OCH2)，2.2(m，2H，CH2)，1.9(t，1H，炔)，1.7(m，4H，CH2-CH2)，1.05(s，9H，叔丁基).
            
2(b)6-(4-甲氧基苯基)-5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚向用火焰干燥的燒瓶中于氬氣下，將4-碘代茴香醚(5.34g，22mmol)的三乙胺(50ml)加入，接著加入5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(8.83g，27mmol)，(Ph3P)2PdCl2(350mg，0.44mmol)和CuI(200mg，0.88mmol)。在50℃加熱所得混合物4小時。冷至室溫，過濾反應混合物，蒸掉溶劑。剩余物分布在乙酸乙酯和水中，收集有機層，用鹽水洗，干燥(Na2SO4)。蒸掉溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的1%乙酸乙酯)純化得油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.7(t，2H，OCH2)，2.4(t，2H，CH2)，1.7(m，4H，CH2-CH2)，1.05(s，9H，叔丁基).
            
2(c)6-(4-甲氧基苯基)己烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚把5%Pd/C(100mg)加到6-(4-甲氧基苯基)-5-己炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(2.0g，4.6mmol)的乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中。該混合物置于75磅/英寸2氫氣中4小時。通過硅藻土過濾反應物，蒸掉溶劑得一油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.55(m，4H，CH2-CH2)，1.3(m，4H，CH2-CH2)，1.0(s，9H，叔丁基).
            
2(e)6-(4-甲氧基苯基)己-1-醇將6-(4-甲氧基苯基)己烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(2.0g，4.6mmol)的四氫呋喃(20ml)冷至0℃，用氟化四丁基銨(14ml，14mmol，1M的四氫呋喃)處理。移去冷浴，室溫攪拌反應物24小時。該反應物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸掉溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的0-20%乙酸乙酯)純化，得白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.65(t，2H，OCH2)，2.55(t，2H，芐基)，1.6(m，4H，CH2-CH2)，1.4(m，4H，CH2-CH2).
            
2(f)6-(4-甲氧基苯基)己烷-1-(4-甲苯磺酸酯)在氬氣中，把6-(4-甲氧基苯基)己-1-醇(5.36g，25mmol)溶于無水CH2Cl2(100ml)中，冷至0℃。向其中加入吡啶(2.5ml，30mmol)和4-甲苯磺酰氯(5.4g，28mmol)。在0℃攪拌反應物20分鐘，室溫下攪拌24小時。該反應溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸掉溶劑，剩余物用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的0-10%乙酸乙酯)純化，得白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.6-1.3(m，8H，(CH2)4)，2.4(s，3H，CH3)，2.5(t，2H，芐基)，3.8(s，3H，OCH3)，4.0(t，2H，OCH2)，6.80(d，2H，芳基)，7.0(d，2H，芳基)，7.3(d，2H，芳基)，7.8(d，2H，芳基).
            
實施例3E-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲苯磺酸酯)-5-己烯3(a)E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸在室溫，把(4-羧基丁基)三苯基鏻鎓溴化物(17.6g，30mmol)的四氫呋喃(45ml)懸浮液，加到氬氣下的六甲基二硅雜疊氮化鋰(64mmol)的四氫呋喃(30ml)剛制得的新鮮溶液中。該反應物攪拌15分鐘，呈現內鎓鹽橙紅色。滴加4-茴香醛(4.5g，30mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液，再攪拌20分鐘。該反應用水(50ml)驟冷，用醚(30ml)稀釋。用3N HCl酸化水相使pH為1.0，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產品。干燥(MgSO4)合并的有機層，該產品用閃式柱層析(二氧化硅，在CH2Cl2中的1%甲醇)純化，得E-烯烴固體1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.3(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.3(d，1H，烯烴)，6.0(m，1H，烯烴)，3.8(s，3H，OCH3)，2.3(m，4H，烯丙基CH2和CH2CO2)，1.8(q，2H，CH2).
            
3(b)E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇在氬氣下，把E-4-甲氧基苯基-5-己烯酸(1.1g，5.0mmol)的無水醚(10ml)慢慢加到LiAlH4(240mg，6.0mmol)的醚(10ml)的懸浮液中。反應混合物回流45分鐘。冷至室溫，反應物用水(10ml)接著用6N H2SO4(7ml)驟冷。加入乙酸乙酯(20ml)，分離有機層，干燥(MgSO4)蒸發得白色結晶固體mp65-66℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.2(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.3(d，1H，烯烴)，6.1(m，1H，烯烴)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，OCH2)，2.2(q，2H，烯丙基)，1.5(m，4H，CH2-CH2);分析計算值 C13H18O2C，75.65;H，8.80，實測值C，75.45;H，8.95;MS(CI)207(M+H).
            
3(c)E-6-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲苯磺酸酯)-5-己烯在氬氣下，將E-4-甲氧基苯基-5-己烯-1-醇(1.6g，7.0mmol)溶于無水的CH2CL2(50ml)中，用4-甲苯磺酰氯(7.0g，36mmol)和吡啶(3ml)處理。將反應溶液室溫攪拌3.5小時。將水(40ml)加到反應物中，分離有機層并干燥(MgSO4)。該產品用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的10%乙酸乙酯)純化得一種油狀物1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8(d，2H，芳基)，7.3(d，2H，芳基)，7.2(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，6.2(d，1H，烯烴)，6.0(m，1H，烯烴)，4.1(t，2H，OCH2)，3.8(s，3H，OCH3)，2.4(s，3H，CH3)，2.1(q，2H，烯丙基)，1.6(m，4H，CH2-CH2);MS(Cl)361(M+H).
            
實施例41-碘代-8-(4-甲氧基苯基)辛烷4(a)7-辛炔-1-醇在氬氣下，用己烷洗滌氫化鉀(35%)的礦物油(27g，240mmol)，并用滴加的1，3-二氨基丙烷處理。室溫下攪拌該混合物直至呈均相為止。燒瓶冷至0℃，緩慢加入3-辛炔-1-醇(10g，79mmol，Lancaster合成)。室溫攪拌反應物18小時。用水(50ml)驟冷反應物，用醚萃取產品。用10%HCl和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)。蒸發得無色油狀標題產品，用時不必再純化1H NMR(90MHz，CDCl3)δ3.65(t，J＝5Hz，2H，O-CH2)，2.23(m，2H，CH2)，2.0(m，1H，炔)，1.7-1.2(m，8H，(CH2)4);IR(純)n最大3350，2930，2125cm-1.
            
4(b)7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚向冷的(0℃)7-辛炔-1-醇(9.3g，73.7mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(70ml)溶液中于氬氣下加入咪唑(7.5g，110mmol)，接著滴加叔-丁基氯二苯基硅烷(21ml，81mmol)。然后該反應物在室溫攪拌2小時。反應溶液用Et2O稀釋，用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的3%EtOAc)純化得無色油狀產品1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，3.63(t，2H，O-CH2)，2.23(m，2H，CH2)，1.97(t，1H，炔)，1.6-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基);IR(膜)n最大3321，2940，2125cm-1.
            
4(c)8-(4-甲氧基苯基)-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚向含三乙胺(140ml)的火焰干燥的燒瓶中于氬氣下加入4-碘代茴香醚(13.3g，56.9mmol)，7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(24.9g，68.3mmol)，(Ph3P)2PdCl2催化劑(793mg，1.13mmol)和CuI(431mg，2.27mmol)。所得混合物于50℃加熱4小時。一冷至室溫，過濾反應混合物，用Et2O洗滌固體，蒸掉溶劑。剩余物用Et2O稀釋，用5%HCl，H2O，NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的2%EtOAc)純化，得到橙色油狀產品1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.7(t，2H，O-CH2)，2.4(t，2H，CH2)，1.7-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基).
            
4(d)8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚將8-(4-甲氧基苯基)-7-辛炔-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(30g，63.7mmol)溶于EtOH(125ml)和EtOAc(125ml)中，用5%Pd-C催化劑(3g)處理。該反應物于氫氣(氣球壓力)下激烈攪拌4小時。通過硅藻土墊過濾反應混合物，蒸掉溶劑。所得淺黃色油狀物通過核磁共振分析是純的，直接用于下步反應1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OCH3)，3.6(t，2H，O-CH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6)，1.0(s，9H，叔丁基).
            
4(e)8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-醇向冷(0℃)的8-(4-甲氧基苯基)辛烷-1-叔-丁基二苯基甲硅烷基醚(63mmol)的溶液中，加入氟化四丁基銨(70ml，70mmol;1M的THF溶液)。移去冷浴，室溫下攪拌4.5小時。蒸掉溶劑，剩余物溶于Et2O中。用水，5%HCl，NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，在己烷中的30%EtOAc)純化得無色油狀固體產品1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，3.85(s，3H，OCH3)，3.68(t，j＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6);MS(CI)254.2(M+NH4);mp 47-49℃.
            
4(f)1-碘代-8-(4-甲氧基苯基)辛烷在氬氣下把三苯膦(17.8g，67.6mmol)和咪唑(10.6g，156mmol)加到攪拌著的8-(4-甲氧基苯基)辛-1-醇(12.3g，52mmol)的無水甲苯(200ml)溶液中。溶解咪唑之后，加入I3(17.1g，67.6mmol)。在65℃加熱反應30分鐘。一冷至室溫，濃縮反應物至1/4體積。用Et2O稀釋剩余溶液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，除去溶劑，將所得剩余物溶于CH2Cl2中，并引入閃式層析柱(二氧化硅)。用在己烷中的2%EtOAc洗脫得無色油狀產品(稍帶三苯基膦雜質)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，3.78(s，3H，OCH3)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.31(m，8H，脂肪族);MS(CI)364.2(M+NH4).
            
實施例53-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽1(a)3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛把2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇(1.0g，7.18mmol，Aldrich)懸浮在無水CH2Cl2(40ml)中，用MnO2(6.1g，70mmol)處理。室溫攪拌反應物6小時。在硅藻土上過濾反應混合物，真空除去溶劑。該醛不必純化，直接用于下一個步驟1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，CHO)，7.30(dd，2H，4-吡啶基，5-吡啶基)，2.55(s，3H，CH3).
            
5(b)3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛在氬氣下，把上面所得的3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于無水的二甲基甲酰胺(10ml)中，用1-碘代十二烷(2.1ml，8.62mmol)和無水K2CO3(3.0g，21.7mmol)處理。在90℃把反應物激烈攪拌1小時。一冷至室溫，把反應混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中;乙酸乙酯溶液用水(3×20ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，不必再純化粗產品，直接用于下一步反應1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H，CHO)，7.30(m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，2.6(s，3H，CH3)，1.85-0.89(m，23H，脂肪族).
            
5(c)2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶在氬氣下，把上面所得到的3-十二烷氧基-6-甲基-2-吡啶甲醛溶于無水甲苯(12ml)中，用(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯(5.0g，15mmol)處理。在50℃加熱反應物1小時。一冷至室溫，用乙酸乙酯(100ml)稀釋反應物，用水(2×20ml)和鹽水洗，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，在石油醚中的7.5%乙酸乙酯)純化得無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.10(m，2H，4-吡啶基，5-吡啶基)，7.05(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.80(s，3H，CO2CH3)，2.49(s，3H，CH3)，1.88-0.85(m，23H，脂肪族).
            
5(d)2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物將2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶(2.15g，5.95mmol)溶于無水CH2Cl2(20ml)中，并冷至0℃;加入85%間氯代過氧化苯甲酸(1.45g，7.14mmol)，在0℃攪拌反應物30分鐘，室溫攪拌16小時。反應溶液倒入飽和NaHCO3水溶液(20ml)中。用CH2Cl2(3×20ml)萃取水相，用H2O(20ml)和鹽水洗滌合并的CH2Cl2萃取物，干燥(MgSO4)。不必再純化淺黃色固體粗品，直接用于下一步反應1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝16.2Hz，1H，烯烴)，7.58(d，J＝16.2Hz，1H，烯烴)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H，5-吡啶基)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H，4-吡啶基)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.81(s，3H，CO2CH3)，2.45(s，3H，CH3)，1.92-0.85(m，23H，脂肪族);MS(CI)378.2(M+H).
            
5(e)2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(羥甲基)吡啶在氬氣下，把上面所得的2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-甲基吡啶N-氧化物懸浮在無水的二甲基甲酰胺(20ml)中，并冷至0℃。向其中緩慢加入三氟乙酸酐(8.5ml，60.2mmol)。將反應物在0℃攪拌10分鐘，室溫下攪拌16小時。薄層色譜表明二個反應產品均存在(醇和三氟乙酸酯)。把反應溶液緩慢加到冷(0℃)的飽和NaHCO3水溶液(100ml)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水溶液，用水(2×20ml)和鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4);真空除去溶劑。該產品混合物溶于甲醇(20ml)中，用無水K2CO3(500mg)處理，并激烈攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(75ml)稀釋反應物，用水(30ml)洗。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相，用鹽水(2×20ml)洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(MgSO4)，用閃式柱層析(二氧化硅，在石油醚中的25%乙酸乙酯)純化，得無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.8Hz，1H，烯烴)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.03(d，J＝15.8Hz，1H，烯烴)，4.69(d，J＝4.2Hz，2H，CH2)，4.03(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.82(s，3H，CO2CH3)，3.61(t，J＝4.2Hz，1H，OH)，1.91-0.85(m，23H，脂肪族);MS(CI)378.3(M+H).
            
5(f)2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸化物在氬氣下，把2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(羥基甲基)吡啶(250mg，0.662mmol)溶于無水甲苯(10ml)中，并冷至0℃。緩慢加亞硫酰二氯(0.50ml，6.85mmol)，在0℃攪拌該溶液30分鐘，然后室溫下再攪拌1小時。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰二氯。粗的鹽酸鹽不必再純化，直接用于下一步反應。
            
5(g)3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯在氬氣下，把上面所制得的2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸化物(0.662mmol)溶于無水的二甲基甲酰胺(1ml)中，按順序用3-巰基苯甲酸甲酯(167mg，0.993mmol)，無水的Cs2CO3(970mg，2.98mmol)和碘化四丁基銨(25mg，0.068mmol)處理。在65℃加熱反應物45分鐘。一冷至室溫，用乙酸乙酯(30ml)稀釋該反應物，用水(2×15ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，石油醚∶CH2Cl2∶乙酸乙酯，70∶25∶5)純化，得無色油狀物1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H，2-苯基)，8.03(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，7.31(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，6.98(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，4.26(s，2H，CH2S)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.90(s，3H，CO2CH3)，3.81(s，3H，CO2CH3)，1.85-0.85(m，23H，脂肪族).
            
用類似的方法，用合適的硫醇取代3-巰基苯甲酸酯，用合適的已知化學方法，制得如下化合物N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，二鋰鹽，3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯，鋰鹽，3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕茴香醚，鋰鹽，N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯-磺酰胺，二鋰鹽，N-〔3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基-苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕-三氟甲基-磺酰胺，二鋰鹽，和3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽，5(h)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯把3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(320mg，0.606mmol)溶于無水CH2Cl2(2.5ml)中，并冷至0℃。加入85%間-氯代過氧化苯甲酸(130mg，0.64mmol)，在0℃攪拌該溶液10分鐘。用乙酸乙酯(60ml)稀釋該反應，用飽和的NaHCO3水溶液(2×20ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯50∶25∶25)純化，得無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，8.10(s，1H，2-苯基)，7.94(d，J＝15.7Hz，1H 烯烴)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，7.53(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，6.68(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，4.21(d，J＝12.5Hz，1H，CHS)，4.15(d，J＝12.5Hz，1H，CH′S)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.93(s，3H，CO2CH3)，3.81(s，3H，CO2CH3)，1.87-0.85(m，23H，脂肪族);分析計算值C30H41O6NSC，66.27;H，7.60;N，2.58，實測值C，65.97;H，7.22;N，2.46;MS(CI)544.3(M+H).
            
5(i)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽，在氬氣下，把3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(120mg，0.221mmol)溶于四氫呋喃(1.3ml)和甲醇(0.66ml)中，并用1M  LiOH(0.66ml，0.66mmol)處理。室溫下攪拌該反應物18小時。減壓除去四氫呋喃和甲醇，用反相MPLC(RP-18二氧化硅，在H2O中的10-65%甲醇)純化該產品。冷凍干燥分離產品，得無色無定形固體1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H，2-苯基)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，7.77(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，7.58(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.04(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，4.33(d，J＝12.5Hz，1H，CHS)，4.25(d，J＝12.5Hz，1H，CH′S)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，1.88-0.86(m，23H，脂肪族);分析計算值C28H35O6NSLi2·2H2OC，59.68;H，6.97;N，2.49，實測值C，59.49;H，6.98;N，2.58;FAB-MS(+ve)，528.5(M+H).
            
實施例63-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽6(a)3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基-乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯把3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(107mg，0.197mmol)溶于無水CH2Cl2(2ml)中，并冷至0℃，并用85%間一氯代過氧化苯甲酸(44mg，0.217mmol)處理。在0℃攪拌反應物1.5小時。用乙酸乙酯(30ml)稀釋反應物，用飽和NaHCO3水溶液(15ml)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。用閃式柱層析(二氧化硅，石油醚∶CH2Cl2∶乙酸乙酯，60∶25∶15)純化產品，得無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H，2-苯基)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.82(d J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.55(dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基/1)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.21(d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基)，6.28(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，4.52(s，2H，CH2SO2)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.92(s，3H，CO2CH3)，3.78(s，3H，CO2CH3)，1.87-0.85(m，23H，脂肪族);分析計算值C30H41O7NSC，64.38;H，7.38;N，2.50，實測值C，64.71;H，7.41;N，2.57;MS(CI)560.3(M+H).
            
6(b)3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽把3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(20，170mg，0.303mmol)溶于四氫呋喃(3.0ml)和甲醇(1.0ml)中，并用1M  LiOH(1.0ml，1.0mmol)處理。室溫攪拌該反應物24小時。減壓除去四氫呋喃和甲醇，用反相MPLC(RP-18二氧化硅，在水中的10-65%甲醇)純化該產品，并用冷凍干燥分離，得無色無定形固體1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H，2-苯基)，8.22(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，7.67(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.53(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，6.85(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，4.62(s，2H，CH2SO2)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，1.87-0.86(m，23H，脂肪族);分析計算值C28H35O7NSLi2·7/4H2OC，58.48;H，6.74;N，2.44，實測值C，58.58;H，6.74;N，2.67;FAB-MS(+ve)，544.3(M+H);(-ve)，536.2(M-Li).
            
實施例74-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽根據3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽(其中4-巰基苯甲酸甲酯代替3-巰基苯甲酸甲酯)所敘述的方法制備4-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽。
            
7(a)4-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯。
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.01(d，J＝15.7Hz，1H，烯烴)，4.29(s，2H，CH2S)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.88(s，3H，CO2CH3)，3.86(s，3H，CO2CH3)，1.86-0.85(m，23H，脂肪族).
            
7(b)4-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯mp.107-109∞C;1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.95(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，6.62(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.22(d，J＝12.5Hz，1H，CHS)，4.13(d，J＝12.5Hz，1H，CH′S)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.99(s，3H，CO2CH3)，3.78(s，3H，CO2CH3)，1.92-0.85(m，23H，脂族);分析計算值C30H41O6NSC，66.27;H，7.60;N，2.58，實測值C，65.99;H，7.55;N，2.27;MS(CI)544(M+H).
            
7(c)4-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽
            
mp.205-207∞C(分解);1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.73(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H，芳基)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，4.33(d，J＝12.5Hz，1H，CHS)，4.22(d，J＝12.5Hz，1H，CH′S)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，1.88-0.86(m，23H，脂族);分析計算值 C28H35O6NSLi2·3/2H2OC，60.64;H，6.91;N，2.53，實測值C，60.41;H，6.73;N，2.60;FAB-MS(+ve)，528.5(M+H).
            
實施例82-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽按照3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽所述的方法，用2-巰基苯甲酸甲酯代替3-巰基苯甲酸甲酯制得2-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽。
            
8(a)2-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基/1)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.42(m，1H，芳基)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.10(m，1H，芳基)，7.06(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.27(s，2H，CH2S)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.91(s，3H，CO2CH3)，3.83(s，3H，CO2CH3)，1.86-0.86(m，23H，脂族).
            
8(b)2-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯
            
mp.60-62℃;
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基)，7.87(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基)，7.53(m，2H，芳基)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基)，6.46(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.42(d，J＝12.6Hz，1H，CHS)，4.30(d，J＝12.6Hz，1H，CH′S)，4.03(s，3H，CO2CH3)，4.0(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.81(s，3H，CO2CH3)，1.87-0.85(m，23H，脂族);分析計算值C30H41O6NSC，66.27;H，7.60;N，2.58，實測值C，66.37;H，7.67;N，2.56;MS(CI)544(M+H).
            
8(c)2-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽mp.235∞C(分解);1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝7.8Hz，1H，3-苯基)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H，6-苯基)，7.71(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.53(m，2H，芳基)，7.31(s，2H，吡啶基)，6.92(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.72(d，J＝12.6Hz，1H，CHS)，4.12(d，J＝12.6Hz，1H，CH′S)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，1.88-0.86(m，23H，脂族);FAB-MS(+ve)，528.3(M+H).
            
此外，用合適的試劑和中間體代替4(a)-4(c)所用的那些并采用本領域有效的化學手段可以制得下列化合物3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，二鋰鹽，N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，二鋰鹽，
            
N-〔3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕苯甲磺酰胺，二鋰鹽，3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕茴香醚，鋰鹽，3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯，鋰鹽。
            
實施例93-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽9(a)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯在氬氣氛下，將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸化物(按實施例1(a)-1(f)來制備)溶解在無水二甲基甲酰胺(2ml)中并連續地用3-羥基苯甲酸甲酯(152mg，1.00mmol，Aldrich)，無水K2CO3(500mg，3.62mmol)和四丁基碘化銨(24.4mg，0.066mmol)處理。將反應物在90℃加熱1小時。冷至室溫后將反應物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用H2O(3×15ml)和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶48∶2)純化得到無色固體
            
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.69(s，1H，2-苯基)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.34(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，7.07(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，5.18(s，2H，CH2)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.91(s，3H，CO2CH3)，3.82(s，3H，CO2CH3)，1.90-0.88(m，23H，脂族)分析計算值 C30H41O6N·1/8mole 甲苯C，70.88;H，8.09;N，2.68，實測值C，70.98;H，8.19;N，2.64;MS(CI)512.4(M+H).
            
9(b)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽將3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(80mg，0.156mmol)溶解在四氫呋喃(1.34ml)和甲醇(0.50ml)中并用1M  LiOH(0.50ml，0.50mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌20小時。在減壓下除去四氫呋喃和甲醇并將產物通過反相MPLC(RP-18硅石，10-65%的甲醇水液)純化，通過冷凍干燥分離得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，CD3OD)δ-7.81(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.62(s，1H，2-苯基)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H，4-苯基)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.26(dd，J＝7.9Hz，1H，5-苯基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H，6-苯基)，5.13(s，2H，CH2)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，1.89-0.89(m，23H，脂族);分析計算值 C28H35O6NLi2·5/2H2OC，62.22;H，7.46;N，2.59，實測值C，62.06;H，7.37;N，2.82;FAB-MS(+ve)，502.3(M+Li);(-ve)，488.2(M-Li).
            
9(c)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯，N-氧化物。將3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯(130mg，0.254mmol)溶解在無水CH2Cl2(1.5ml)中，冷至0∞C，并用85%間氯過氧苯甲酸(57mg，0.28mmol)處理。將反應物在0∞C攪拌10分鐘然后在室溫攪拌20小時。將反應物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(15ml)，H2O(10ml)和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。將產品通過閃式柱層析(硅膠，CH2Cl2∶石油醚∶乙酸乙酯，50∶40∶10)純化得到無色的固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝16.2Hz，1H，鏈烯)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基)，7.68(s，1H，2-苯基)，7.60(d，J＝16.2Hz，1H，鏈烯)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基)，7.38(dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基)，6.9(d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基)，5.32(s，2H，CH2)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，3.92(s，3H，CO2CH3)，3.83(s，3H，CO2CH3)，1.94-0.88(m，23H，脂族);分析計算值C30H41O7NC，68.29;H，7.83;N，2.65，實測值C，68.27;H，7.82;N，2.66;MS(CI)528.3(M+H).
            
9(d)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽將3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸甲酯，N-氧化物(110mg，0.208mmol)溶解在四氫呋喃(2ml)和甲醇(0.65ml)中并用1M LiOH(0.65ml)處理。將反應物在室溫下攪拌20小時。減壓除去四氫呋喃和甲醇，將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，10-65%的甲醇水)純化并通過冷凍干燥分離得到無色無定形固體。1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝16.2Hz，1H，鏈烯)，7.64(s，1H，2-苯基)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H，4-苯基)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H，5-吡啶基)，7.45(d，J＝16.2Hz，1H，鏈烯)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H，4-吡啶基)，7.29(dd，J＝8.0Hz，1H，5-苯基)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，6-苯基)，5.30(s，2H，CH2)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，1.95-0.86(m，23H，脂族);分析計算值C28H35O7NLi2·3H2OC，59.47;H，7.31;N，2.48，實測值C，59.46;H，6.91;N，2.50;FAB-MS(+ve)，512.2(M+H);(-ve)，504.5(M-Li).
            
按照相似的方法，代替合適的中間體可以制得下列化合物3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E，E-4-羧丁-1，3-二烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)壬氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲磺酰胺，N-氧化物，二鋰鹽，4-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，二鋰鹽，N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕乙酰胺，N-氧化物，鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(7-(4-甲氧芐基-磺酰基)庚氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(7-(4-甲氧苯基-磺酰基)庚氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-二乙基膦酰乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，鋰鹽，N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，二鋰鹽，N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷-磺酰胺，N-氧化物，二鋰鹽，N-〔6-甲氧基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕三氟甲烷-磺酰胺，二鋰鹽，N-〔3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基〕草氨酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-乙基膦酰乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯，鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯基脲，鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕芐腈，鋰鹽，3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯酚，鋰鹽，及3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯甲酰胺，鋰鹽。
            
實施例103-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺鋰鹽10(a)7-辛炔-1-醇在氬氣氛下將在礦物油中的35%KH(27g，240mmol)用己烷洗滌并用滴加的1，3-二氨基丙烷處理。將混合物在室溫下攪拌至成為均相。將燒瓶冷至0℃，并慢慢加入3-辛炔-1-醇(10g，79mmol，Lancaster合成)。然后在室溫攪拌反應物18小時。將反應物用H2O(50ml)驟冷并將產品用乙醚萃取。將有機層用10%HCl和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發得到無需進一步純化的無色油
            
1H NMR(90MHz，CDCl3)δ3.65(t，J＝5Hz，2H，O-CH2)，2.23(m，2H，CH2)，2.0(m，1H，乙炔)，1.7-1.2(m，8H，(CH2)4);IR(純)nmax3350，2930，2125cm-1.
            
10(b)7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚在氬氣氛下向冷卻的(0℃)7-辛炔-1-醇(9.3g，73.7mmol)的DMF(70ml)溶液中加入咪唑(7.5g，110mmol)，隨后滴加叔丁基氯代二苯基甲硅烷。然后將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應溶液用Et2O稀釋并用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的3%EtOAc)純化得到無色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，aryl)，3.63(t，2H，O-CH2)，2.23(m，2H，CH2)，1.97(t，1H，乙炔)，1.6-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基);IR(膜)nmax3321，2940，2125cm-1.
            
10(c)8-(4-甲氧苯基)-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚在氬氣氛下向裝有三乙胺(140ml)的火焰干燥過的燒瓶中加入4-碘茴香醚(13.3g，56.9mmol)7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚(24.9g，68.3mmol)，(Ph3P)2PdCl2催化劑(793mg，1.13mmol)和CuI(431mg，2.27mmol)。將所得混合物在50℃加熱4小時。冷至室溫后將反應混合物過濾，固體用Et2O洗滌并蒸發掉溶劑。將殘余物用Et2O稀釋并用5%HCl、H2O、NaHCO3和鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的2%EtOAc)純化得到橙色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H，芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.35(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OMe)，3.7(t，2H，O-CH2)，2.4(t，2H，CH2)，1.7-1.3(m，8H，(CH2)4)，1.05(s，9H，叔丁基).
            
10(d)8-(4-甲氧苯基)辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚將8-(4-甲氧苯基)-7-辛炔-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚(30g，63.7mmol)溶解在EtOH(125ml)和EtOAc(125ml)中并用5%Pd-C催化劑(3g)處理。在H2氣氛(氣球壓)下將反應物劇烈攪拌4小時。將反應混合物通過硅藻土片過濾并蒸發溶劑。通過nmr分析所得淺黃色油是純的并可直接用于下一步1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.7(d，4H 芳基)，7.4(m，6H，芳基)，7.05(d，2H，芳基)，6.8(d，2H，芳基)，3.8(s，3H，OMe)，3.6(t，2H，O-CH2)，2.5(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6)，1.0(s，9H，叔丁基).
            
10(e)8-(4-甲氧苯基)辛-1-醇。
            
向冷卻(0℃)的8-(4-甲氧苯基)辛烷-1-叔丁基二苯基甲硅烷基醚(63mmol)溶液中加入四丁基氟化銨(70ml，70mmol;在THF中的1M溶液)。除去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌4.5小時。蒸去溶劑并將殘余物溶解在Et2O中。將其用H2O，5%HCl，NaHCO3和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的30%EtOAc)純化得到無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.15(d，2H，芳基)，6.86(d，2H，芳基)，3.85(s，3H，OMe)，3.68(t，2H，O-CH2)，2.62(t，2H，芐基)，1.75-1.3(m，12H，(CH2)6);MS(CI)254.2(M+NH4);mp47-49℃.
            
10(f)1-碘-8-(4-甲氧苯基)辛烷。
            
在氬氣氛下向攪拌的8-(4-甲氧苯基)辛-1-醇(12.3g，52mmol)的無水甲苯(200ml)溶液中加入三苯基膦(17.8g，67.6mmol)和咪唑(10.6g，156mmol)咪唑溶解后加入I2(17.1g，67.6mmol)。然后將反應物在65℃加熱30分鐘。冷至室溫后將反應物濃縮至1/4體積。將殘留溶液用Et2O稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去溶劑并將所得殘余物溶解在CH2Cl2中，將其引入閃式層析柱(硅膠)。用在己烷中的2%EtOAc洗脫得到無色油(被三苯基膦輕微污染1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，3.78(s，3H OMe)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，b芐基ic)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.31(m，8H，脂族);MS(CI)364.2(M+NH4).
            
10(g)3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛將2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇(15g，107.8mmol;Aldrich)懸浮在無水CH2Cl2(200ml)中并用MnO2(47g，539mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土層過濾并蒸發掉溶劑。得到褐色固體的粗醛并將其直接用于下一步1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，醛)，7.30(m，2H，4，5-吡啶基)，2.55(s，3H，甲基).
            
10(f)3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛在氬氣氛下向1-碘-8-(4-甲氧苯基)辛烷(16.3g，47.1mmol)的無水DMF(45ml)溶液中加入3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛(7.7g，56.2mmol)和無水K2CO3(32g，235mmol)。將反應物在90℃下劇烈攪拌1.5小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O、NH4Cl水溶液和鹽水洗并干燥(MgSO4)。蒸發得到黑色油狀粗醛并無需進一步純化。
            
10(g)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶在氬氣氛下將上面所得3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶甲醛溶解在無水甲苯(100ml)中并用甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯(16g，48mmol)處理。將反應物在50℃加熱1小時。冷卻至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20%EtOAc)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.10(m，4H，苯基，4，5-吡啶基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.79(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，2.48(s，3H，甲基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.37(m，8H，脂族);MS(Cl)412.3(M+H).
            
10(h)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶(17.1g，41.5mmol)溶解在無水CH2Cl2(105ml)中并冷至0℃;在10分鐘內將50%mCPBA(15.8g，45.8mmol)分三份加入。除去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌15小時。將反應物傾入NaHCO3水溶液并將產品萃取入CH2Cl2中。將有機萃取液用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。得到黃色固態粗品，并無需純化直接使用。
            
10(i)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶在氬氣氛下將上面得到的2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物懸浮在無水DMF(130ml)中并冷至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐(56ml，400mmol)。將反應物先后在0℃保持20分鐘，在室溫保持18小時。將反應溶液慢慢加入到飽和Na2CO3水溶液中并攪拌1小時。然后將產品萃取入EtOAc中;將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，30∶20∶50)純化得到蠟狀固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1)，7.03(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.69(d，J＝4.1Hz，2H，CH2OH)，4.01 t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，3.62(t，J＝4.1Hz，1H，OH)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基，1.85(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，CH2)，1.44(m，8H，脂族);MS(CI)428.2(M+H).
            
10(j)3-氨基苯酚-叔丁基氨基甲酸酯將3-氨基苯酚(2.0g，18.3mmol;Aldrich)溶解在CH2Cl2(18ml)和DMF(6ml)中并用二叔丁基碳酸氫酯(5.0ml，21.7mmol)處理。將反應物在氬氣氛下攪拌18小時。將反應溶液用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，15∶60∶25)純化得到無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H，芳基)，6.72(m，1H，芳基)，6.53(m，2H，芳基，OH)，6.0(s，1H，NH)，1.54(s，9H，叔丁基);MS(CI)210.2(M+H);mp95-97℃.
            
10(k)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-〔(3-氨基)苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2〔0.51ml，7.0mmol)的無水甲苯(2ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(300mg，0.70mmol)的甲苯(5ml)溶液。5分鐘后除去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌2小時。將甲苯和過量SOCL3蒸發。向其中加入無水DMF(0.90ml)，3-氨基苯酚叔丁基氨基甲酸酯(209mg，1.0mmol)和無水Cs2CO3(1.63g，5.0mmol)。在氬氣氛下將反應物在90℃加熱2小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶己烷∶CH2Cl3，7∶63∶30)純化得到無色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，芳基)，7.15(m，5H，芳基)，7.05(d，J＝15.7Hz，H，鏈烯)，5.90(m，1H，芳基)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，6.65(m，1H，芳基)，6.51(s，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-O)，4.0(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.81(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，7.51(s，9H，叔丁基)，1.46(m，10H，脂族).10(l)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺在氬氣氛下將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-〔(3-氨基)苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯(348mg，0.562mmol)溶解在無水CH2Cl2(3.0ml)中并冷至0∞C。依次加入茴香醚(0.09ml，0.83mmol)及三氟乙酸(0.6ml)。將反應物在0℃攪拌1小時然后在室溫攪拌3小時。將反應物用NaHCO3水溶液驟冷。將產物萃取入CH2Cl3中并將有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，20∶50∶30)得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.08(m，3H，芳基)，7.05(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H，芳基)，6.42(m，1H，芳基)，6.31(m，1H，芳基)，6.29(m，1H，芳基)，5.10(s，2H，CH2-O)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.81(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，3.70(寬單峰，2H，NH2)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，1.40(m，8H，脂族);分析計算值 C31H38N2O5·1/2H2OC，70.56;H，7.45;N，5.31;實測值C，70.74;H，7.36;N，5.06;MS(CI)519.3(M+H).
            
10(m)3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽。
            
將3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(30mg，0.0578mmol)溶解在THF(0.36ml)和MeOH(0.24ml)中并用1.0M LiOH(0.12ml，0.12mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌6小時。蒸發除去溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.80(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.38(s，2H，4，5-吡啶基)，7.06(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.39(m，1H，2′-苯基)，6.35(m，2H，4′，6′-苯基)，5.04(s，2H，CH2-O)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.57(m，4H，脂族)，1.36(m，6H，脂族)，分析計算值d for C30H35N2O5Li·9/4H2OC，65.38;H，7.22;N，5.08;實測值C，65.39;H，7.24;N，5.23;MS(FAB)511(M+H)，517(M+Li).
            
實施例115-羧基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二鋰鹽11(a)3-氨基-5-羧甲基苯酚在0℃下將HCl氣體鼓泡通過3-氨基-5-羥基苯甲酸鹽酸化物(1.9g，10mmol，Lancaster合成)的MeOH(50ml)溶液30分鐘。將反應停止并使其放置5小時。真空下除去溶劑并將殘余物溶于H2O中，用5%Na2CO3中和水溶液并將產品萃取入EtOAc中。然后將有機溶液干燥(MgSO4)并蒸發，得到1.5g(89%)灰白色固體酯，它可以不用進一步純化而直接使用1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.85(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，6.80(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，6.30(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，3.80(s，3H，甲酯).
            
11(b)3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯在氬氣氛下將3-氨基-5-羧甲基苯酚(1.5g，8.0mmol)的DMF(8ml)溶液用二叔丁基碳酸氫酯(2.1g，10mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。從Et2O-己烷中重結晶得到棕黃色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.35(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，7.15(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，6.65(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，6.45(s，1H，NH)，3.80(s，3H，甲酯)，1.4(s，9H叔丁基).
            
11(c)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-〔(3-氨基-5-羧甲基)苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯在氬氣氛下向冷卻的(0℃)的SOCl2(0.34ml，4.6mmol)的無水甲苯(1.5ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(197mg，0.46mmol)的甲苯(3ml)溶液。5分鐘后，移去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發掉甲苯和過量SOCl2。向其中加入無水DMF(1.0ml)，3-氨基-5-羧甲基苯酚叔丁基氨基甲酸酯(150mg，0.5mmol)和無水Cs2CO3(1.0g，3.0mmol)。在氬氣氛下將反應物在90℃加熱2小時。冷至室溫后，將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20%EtOAc)純化得到無色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.55(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，7.9(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)7.38(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)7.12(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H 鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.58(s，1H，NH)，5.16(s，2H，CH2-O)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.92(s，3H，甲酯)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.55(s，9H叔丁基)1.46(m，10H，脂族)MS(CI)677(M+H).
            
11(d)5-羧甲基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺在氬氣氛下將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-〔(3-氨基-5-羧甲基)苯氧甲基〕吡啶叔丁基氨基甲酸酯(200mg，0.29mmol)溶解在無水CH2Cl2(3.0ml)中并冷至0℃。先后加入茴香醚(0.05ml，0.46mmol)和三氟乙酸(0.3ml)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3.5小時。將反應物用NaHCO3水溶液驟冷。將產品用CH2Cl2萃取，將有機萃取液用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的25%EtOAc)純化，得到無色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)7.17(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.08(m，3H，芳基)，7.05(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.96(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1)，6.49(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，5.12(s，2H，CH2-O)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.92(s，3H，甲酯)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.62(m，2H，CH2)，1.40(m，8H，脂族);分析計算值 C33H40N2O7·1/2H2OC，67.67;H，7.06;N，4.78;實測值C，67.42;H，6.96;N，4.96;MS(CI)577(M+H).
            
11(e)5-羧基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，二鋰鹽將5-羧甲基-3-〔1-氧代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(120mg，0.208mmol)溶解在THF(1.0ml)和MeOH(0.5ml)中并用1.0M LiOH(0.5ml，0.5mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌16小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.80(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)7.06(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1)，6.98(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，6.92(dd，J＝1.9Hz，1H芳基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.47(dd，J＝1.9Hz，1H，芳基)，5.11(s，2H，CH2-O)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.57(m，4H，脂族)，1.36(m，6H，脂族);分析計算值 C31H34N2O5Li2·21/5H2OC，58.04;H，6.70;N，4.36;實測值C，57.87;H，6.34;N，4.22;MS(FAB)561(M+H).
            
實施例123-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽12(a)3-〔1-硫代-2-(2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(0.26ml，3.5mmol)的無水甲苯(1ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(150mg，0.35mmol)的甲苯(2.5ml)溶液。5分鐘后移去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發甲苯和過量的SOCl2。將粗品溶解在無水DMF(1ml)中并加入3-氨基硫代苯酚鈉溶液中，該溶液由3-氨基硫代苯酚(0.09ml，0.84mmol;Aldrich)和NaH(34mg，0.084mmol;60%的礦物油液)在DMF(2ml)中并在氬氣氛下制得。將反應物在室溫攪拌3小時。將反應物用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的30%EtOAc)純化得到無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.08(m，5H，4-吡啶基，5′-苯基，鏈烯，苯基)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.74(m，2H，2，4′-苯基)，6.46(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.20(s，2H，CH2-S)，3.96(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.81(s，3H，甲酯ylester)，3.78(s，3H，OMe)，3.65(寬單峰，2H，NH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.83(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，1.35(m，6H，脂族);分析計算值 C31H38N2O4S·1/4H2OC，69.06;H，7.20;N，5.20;實測值C，69.02;H，7.16;N，5.21;MS(CI)535(M+H);mp 57-60℃.
            
12(b)3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽將3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(75mg，0.14mmol)溶解在THF(0.56ml)和MeOH(0.28ml)中并用1.0M LiOH(0.28ml，0.28mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌6小時。蒸發掉溶劑并通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)將產品純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.76(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)7.09(d，J＝8.6Hz，2H，苯基/1)，7.04(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.97(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.72(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基)，6.67(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基)，6.51(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.16(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.80(m，2H，CH2)，1.49(m，4H，脂族)，1.33(m，6H 脂族);分析計算值 C30H35N2O4SLi·5/2H2OC，63.03;H，7.05;N，4.90;實測值C，62.67;H，6.72;N，4.72;MS(FAB)527(M+H)，521(M+H;游離酸1).
            
采用相似的方法，代替以合適的中間體并使用本領域已知的化學方法可以制得下列化合物3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(4-(4-甲氧苯基)丁氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽;
            
無色無定形固體1H NMR(360MHz，d6-DMSO)δ7.43(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.92(dd，J＝7.8Hz，1H，5′-苯基)，6.86(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.61(s，1H，2′-苯基)，6.51(d，J＝7.8Hz，1H，4′-苯基)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H，6′-苯基)，5.10(寬單峰 2H，NH2)，4.16(s，2H，CH2-S)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.72(s，3H，OMe)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.71(m，4H，脂族);分析計算值 C26H27N2O4SLi·13/4H2OC，62.20;H，6.12;N，5.58;實測值C，62.23;H，5.82;N，5.44;MS(ES+)464.3(M+;游離酸);(ES-)463.0(M-H;游離酸1);
            
3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.78(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.04(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.97(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，6.72(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基)，6.67(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基)，6.51(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.16(s，2H，CH2-S)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.68(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.37(m，6H，脂族);分析計算值 C30H32F3N2O3SLi·11/2H2OC，60.91;H，5.96;N，4.74;實測值C，60.53;H，5.56;N，4.51;MS(ES+)559.0(M+H;游離酸)，(ES-)557.0(M-H;游離酸);and3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-苯基)辛氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.72(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.20(m，7H，吡啶基，苯基)，7.04(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.97(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，6.72(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基)，6.67(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基)，6.51(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.16(s，2H，CH2-S)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.83(m，2H，CH2)，1.59(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.37(m，6H，脂族);MS(ES+)491.0(M+H;游離酸)，(ES-)489.0(M-H游離酸).
            
實施例133-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽13(a)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺在氬氣氛下在15分鐘內向冷卻(-15℃)的3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(150mg，0.28mmol)的CH2Cl3(4ml)溶液中分兩份加入85%mCPBA(63mg，0.31mmol)。將反應物在-15℃下保持整40分鐘。將反應物用NaHCO3水溶液驟冷并將產物用EtOAc萃取。將有機萃取液用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。將產物自EtOAc-己烷中重結晶得到無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.22(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基，7.15(m，2H，4，5-pyridyl)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.92(m，1H，2′-苯基)，6.85(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.80(m，3H，苯基，4′-苯基)，6.73(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.12(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.99(寬單峰 2H，NH2)，3.82(s，3H，甲酯)，3.79(s，3H，OMe)，2.56(，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H CH2)，1.48(m，2H，CH2)，1.36(m，6H，脂族);分析計算值 C31H38N2O5SC，67.61;H，6.95;N，5.09;實測值C，67.73;H，7.17;N，4.82;MS(CI)551(M+H);mp 109-111℃.
            
13(b)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽將3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(109mg，0.198mmol)溶解在THF(0.80ml)和MeOH(0.40ml)中并用1.0M LiOH(0.40ml)0.40mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌6小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.15(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，7.03(m，4H，4-吡啶基，鏈烯，苯基1)，6.86(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基)，6.75(m，4H，4′，6′-苯基，苯基)，4.20(q，J＝13Hz，2H，CH2-S)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.72(s，3H，OMe)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.53(m，4H，脂族)，1.37(m，6H，脂族);分析計算值 C30H35N2O5SLi·2H2OC，62.27;H，6.79;N，4.84;實測值C，62.13;H，6.89;N，5.01;MS(FAB)543(M+H)，537(M+H;游離酸1).
            
以類似方式進行，可制備如下化合物。
            
3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(4-(4-甲氧苯基))-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽;
            
無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeCH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.20(d J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.06(s，1H，2′-苯基)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H，4′-苯基)，6.81(m，5H，5′，6′-苯基，鏈烯，苯基)，4.20(q，J＝13Hz，2H，CH2-S(O))，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.72(s，3H，OMe)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.80(m，4H，脂族);分析計算值 C26H27N2O5SLi·25/8H2OC，58.50;H，6.09;N，5.25;實測值C，58.18;H，5.67;N，5.12;MS(ES+)481.2(M+H;游離酸)，(ES-)479.0(M-H;游離酸).
            
3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽;
            
無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H，4′-苯基)，7.02(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.89(s，1H，2′-苯基)，6.78(m，2H，5′，6′-苯基)，4.20(q，J＝13Hz，2H，CH2-S(O))，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.69(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.39(m，6H，脂族);分析計算值for C30H32F3N2O4SLi·13/4H2OC，58.87;H，5.85;N，4.58;實測值C，58.92;H，5.55;N，4.48;MS(ES+)575.2(M+H;游離酸.
            
3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-苯基)辛氧基-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.20(m，7H，吡啶基，苯基)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H，4′-苯基)，7.02(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.89(s，1H，2′-苯基)，6.78(m，2H，5′，6′-苯基)，4.20(q，J＝13Hz，2H，CH2-S(O))，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.69(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.39(m，6H，脂族);分析計算值C29H33N2O4SLi·1H2OC，65.65;H，6.65;N，5.28;實測值C，65.62;H，6.39;N，4.90;MS(ES+)507.0(M+H;游離酸)，(ES-)505.0(M-H;游離酸);
            
3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-氟苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽;
            
無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.30-6.90(多重峰，8H，吡啶基，苯基，鏈烯，4′-苯基)，6.89(s，1H，2′-苯基)，6.78(m，2H，5′，6′-苯基)，4.20(q，J＝13Hz，2H，CH2-S(O))，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.88(m，2H，CH2)，1.59(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.39(m，6H，脂族);MS(ES+)525.2(M+H;游離酸)，(ES-)523.0(M-H;游離酸).
            
實施例143-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽14(a)3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺在氬氣氛下向冷卻的(0℃)3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(75mg，0.14mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入85%的mCPBA(63mg，0.308mmol)。1小時后，將反應物用NaHCO3水溶液驟冷并將產品萃取入EtOAc中。將有機萃取液用H2O及鹽水洗滌并干燥(MgSO4)通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的50%EtOAc)純化得到無色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.21(t J＝8.0Hz，1H，5′-p苯基)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.03(m，2H，2′，4′-苯基)，6.85(m，1H，6′-苯基)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.54(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.46(s，2H，CH2-S)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.86(寬單峰，2H，NH2)，3.79(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H OMe)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.82(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，2.35(m，6H，脂族);分析計算值 C31H38N2O6S·1/3mol C6H14C，66.57;H，7.22;N，4.70;實測值C，66.45;H，7.24;N，4.89;MS(CI)567(M+H);mp 92-95℃.
            
14(b)3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽將3-〔1-二氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(51mg，0.09mmol)溶解在THF(0.30ml)和MeOH(0.18ml)中并用1.0M LiOH(0.18ml，0.18mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌6小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.65(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.17(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-p苯基)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，p苯基)，6.97(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-p苯基)，6.85(m，2H，4′，6′-p苯基)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H，p苯基)，6.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，4.55(s，2H，CH2-S)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，be芐基)，1.86(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，a脂族tic)，1.37(m，6H，a脂族ic);MS(FAB)559(M+H)，553(M+H;游離酸).
            
實施例153-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽15(a)3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺。向3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺(75mg，0.14mmol)的乙腈(1ml)溶液中加入甲醛(0.25ml，3.1mmol;)37%水溶液)和NaCNBH3(50mg，0.80mmol)。將反應物在室溫下攪拌15分鐘。通過加入冰醋酸使反應溶液為中性并繼續攪拌2小時。用H2O將反應物稀釋并將產物萃取入EtOAc中。將有機層用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20%EtOAc)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.08(m，4H，4-吡啶基，5′-苯基，苯基)，7.04(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.74(m，2H，2′，4′-苯基)，6.52(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.23(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，2.89(s，6H，Me2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.83(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，1.35(m，6H，脂族);MS(CI)563(M+H).
            
15(b)3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽。
            
將3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺(100mg，0.178mmol)溶解在THF(0.72ml)和MeOH(0.36ml)中并用1.0M LiOH(0.36ml，0.36mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌6小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.78(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.25(s，2H，4，5-吡啶基)，7.07(m，4H，苯基，鏈烯，5′-苯基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.72(dd，J＝1.9Hz，1H，2′-苯基)，6.67(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，4′-苯基)，6.55(ddd，J＝8.0，1.9Hz，1H，6′-苯基)，4.20(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.76(s，3H，OMe)，2.85(s，6H，Me2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，脂族)，1.33(m，6H，脂族tic);分析計算值 C32H39N2O4SLi.5/4H2OC，66.59;H，7.25;N，4.85;實測值C，66.50;H，7.01;N，4.75;MS(FAB)555.2(M+H).
            
實施例163-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽16(a)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺。
            
按照制備3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺所述方法自3-〔1-硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制得1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.22(dd J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.13(d，J＝8 6Hz，1H，4-吡啶基)，6.80(m，6H，苯基，2′，4′，6′-苯基，鏈烯)，4.12(s，2H，CH2-S)，4.00(，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.32(s，3H，甲酯)，3.79(s，3H，OMe)，2.95(s，6H，Me2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基lic)，1.85(m，2H，CH)，1.60(m，2H，CH2)，.48(m，2H，CH2)，1.36(m，6H，脂族);MS(CI)579.2(M+H).
            
16(b)3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽按照制備3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕苯胺，鋰鹽相似的方法自3-〔1-氧硫代-2-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕乙基〕-N，N-二甲基苯胺制得，為無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.75(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.31(dd，J＝8.0Hz，1H，5′-苯基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.03(m，3H，4-吡啶基，苯基)，6.95(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.80(m，4H，芳基)，6.70(m，1H，芳基)，4.21(q，J＝13Hz，2H，CH2-S)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，2.84(s，6H，Mc2)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.53(m，4H，脂族)，1.37(m，6H，脂族);MS(FAB)571.3(M+H).
            
實施例173-〔N-〔2-(2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕甲基〕〕氨基苯甲酸，二鋰鹽的制備標題化合物可以按照方案5所列方法通過將合適的叔-BOC保護氨基苯甲酸與2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-(氯甲基)吡啶鹽酸化物或類似中間體反應制得。
            
按照相似的方法，可以制得3-(N-〔2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕-甲基〕〕氨基苯甲酸，N-氧化物，二鋰鹽以及3-(N-〔2-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)-辛氧基)-6-吡啶基〕甲基〕-N-甲基〕氨基苯甲酸，二鋰鹽。
            
實施例184-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽18(a)3-羥基-6-甲基-2-吡啶羧醛將2，6-二甲基吡啶-a2，3-二醇(15g，107.8mmol;Aldrich)懸浮在無水CH2Cl2(200ml)中并用MnO2處理(47g，539mmol)。將反應物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物通過硅藻土層過濾并蒸發溶劑。得到棕黃色粗品醛并可直接用于下一步1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，醛)，7.30(m，2H，4，5-吡啶基)，2.55(s，3H，甲基).
            
18(b)3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶羧醛在氬氣氛下向1-碘代-8-(4-甲氧苯基)辛烷(16.3g，47.1mmol)的無水DMF(45ml)溶液中加入3-羥基-6-甲基-2-吡啶羧醛(7.7g，56.2mmol)和無水K2CO3(32g，235mmol)。將反應物在90℃下劇烈攪拌1.5小時。冷至室溫后，將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，NH4Cl水溶液和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發得到黑色油狀粗品醛，無需進一步純化可直接使用。
            
18(c)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)-辛氧基〕-6-甲基吡啶。
            
在氬氣氛下將上面所得3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基-2-吡啶羧醛溶解在無水甲苯(100ml)中并用甲基(三苯基正膦亞基)乙酸酯(16g，48mmol)處理。將反應物在50℃加熱1小時。冷至室溫后，將反應物用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20%EtOAc)純化得到淺黃色油狀產品1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.10(m，4H，苯基，4，5-吡啶基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，甲酯)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，2.48(s，3H，甲基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.37(m，8H，脂族);MS(CI)412.3(M+H).
            
18(d)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物。將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶(17.1g，41.5mmol)溶解在無水CH2Cl2(105ml)中并冷至0℃;在10分鐘內將間氯苯甲酸(15.8g，45.8mmol)分三份加入。移去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌15小時。將反應物傾入NaHCO3水溶液中并將產品萃取入CH2Cl2中。將有機萃取液用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。得到黃色固體粗品，無需進一步純化可直接使用。
            
18(e)2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶在氬氣氛下將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-甲基吡啶N-氧化物(上面所得的)懸浮在無水DMF(130ml)中并冷至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐(56ml，400mmol)。將反應物先后在0℃保持20分鐘，在室溫保持18小時。將反應物溶液慢慢加入飽和Na2CO3水溶液中并攪拌1小時。將產物萃取入EtOAc;將合并的萃取液用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2，30∶20∶50)純化得到蠟狀固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H，4-吡啶基)，7.09(d，J＝8.6Hz，2H，苯基);7.03(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.69(d，J＝4.1Hz，2H，CH2-OH)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，甲酯)，3.62(t，J＝4.1Hz，1H，OH)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，CH2)，1.44(m，8H，脂族);MS(CI)428.2(M+H).
            
18(f)4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(0.51ml，7.0mmol)的無水甲苯(2ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(300mg，0.70mmol)的甲苯(5ml)溶液。5分鐘后移去冷卻浴并將反應物在室溫攪拌2小時。蒸發甲苯和過量SOCl2。向其中加入無水DMF(2ml)，4-巰基甲基苯甲酸甲酯(180mg，0.7mmol)〔從4-巰基甲基苯甲酸(Bader)和甲醇HCl制得〕和無水Cs2CO3(1.63g，5.0mmol)。在氬氣氛下將反應物在60℃下加熱2小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的15%EtOAc)純化得到無色蠟狀固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.02(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.98(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，3.92(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.85(s，3H，甲酯)，3.75(s，3H，OCH3)，3.72(s，3H，甲酯)，3.64(s，2H，SCH2)，3.59(s，2H，SCH2)，2.49(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.78(m，2H，CH2)，1.40(m，10H，脂族);MS(CI)592(M+H).
            
18(g)4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽將4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(80mg，0.13mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(1.5ml)和MeOH(1.5ml)并用1.0M LiOH(0.8ml，0.8mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化，冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.87(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.79(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.34(m，3H，苯基，吡啶基)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.08(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.74(s，2H，SCH2)，3.73(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，SCH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.50(m，10H，脂族);分析計算值 C32H35NO6SLi2·3H2OC，61.04;H，6.56;N，2.22;實測值C，60.96;H，6.35;N，2.39;MS(FAB)576(M+H)，582.3(M+Li).
            
實施例194-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽19(a)4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯。
            
在氬氣氛下將4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(110mg，0.186mmol)溶解在無水CH2Cl2(4ml)中并冷至-20℃。在15分鐘內向其中分兩次加入85%間氯過氧苯甲酸(36mg，0.18mmol)。在第二次加完后將反應物在-20℃攪拌15分鐘，然后用5%NaHCO3驟冷。將產物萃取入CH2Cl2中并將有機萃取液干燥(MgSO4)，通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的50%EtOAc)純化得到白色固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，8.07(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.07(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.19(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.12(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.94(s，3H，甲酯)，3.92(m，2H，SCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，甲酯)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.40(m，10H，脂族);分析計算值 C34H41NO7SC，67.19;H，6.80;N，2.30;實測值C，66.80;H，7.12;N，2.25;MS(CI)608(M+H).
            
19(b)4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽將4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(90mg，0.148mmol)溶解在THF(1.5ml)和MeOH(1.5ml)中并用1.0M LiOH(0.8ml，0.8mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.98(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.81(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.09(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.35(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.25(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.06(m，4H，OCH2，SCH2)，3.73(s，3H，OCH3)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.86(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，脂族)，1.35(m，6H，脂族);MS(FAB)592(M+H)，500(M+H;游離酸).
            
實施例203-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽20(a)3-巰甲基苯甲酸甲酯在室溫下向3-溴甲基苯甲酸甲酯(6.9g，30mmol;Lancaster)的無水丙酮(10ml)溶液中滴加入硫脲(2.28g，30mmol)的無水丙酮(40ml)溶液。15分鐘后，過濾收集沉淀的硫脲鹽;將固體用丙酮洗滌并干燥。將硫脲鹽溶解在H2O(65ml)中并通過加入10%NaOH將pH調至10.5，將混合物迴流2小時。冷至室溫后將溶液用EtOAc萃取并棄去有機層。將水溶液酸化至pH1.5并用EtOAc萃取三次。將有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并蒸發溶劑。然后將粗產品酸溶解在無水MeOH(125ml)中，冷至0℃并將無水HCl氣體氣泡通過溶液30分鐘。然后將反應物在室溫放置兩天。將混合物在真空下濃縮并通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的5%EtOAc)將產品純化得到無色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H，2-苯基)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H，6-苯基)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H，4-苯基)，7.39(dd，J＝7.6Hz，1H，5-苯基)，3.92(s，3H，甲酯)，3.78(d，J＝7.7Hz，2H，SCH2)，1.79(t，J＝7.7Hz，1H，SH).
            
20(b)3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯，在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(2.5ml，35mmol)的無水甲苯(25ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基〕辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(1.5g，3.5mmol)的甲苯(10ml)溶液。5分鐘后移去冷卻浴并在室溫下將反應物攪拌4小時。蒸發甲苯和過量SOCl2。向其中加入無水DMF(5ml)，3-巰甲基苯甲酸甲酯(600mg，3.3mmol)和無水Cs2CO3(6.6g，20mmol)。在氬氣氛下將反應物在60℃加熱1.5小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋。用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的15%EtOAc)純化得到無色蠟狀固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.99(s，1H，2-苯基)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.37(dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.08(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.91(s，3H，甲酯)，3.81(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，甲酯)，3.71(s，2H，SCH2)，3.68(s，2H，SCH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.78(m，2H，CH2)，1.5(m，10H，脂族);MS(CI)592.2(M+H).
            
20(c)3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽。
            
將3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(1.5g，2.5mmol)溶解在THF(20ml)和MeOH(20ml)中并用1.0M  LiOH(11.5ml，11.5mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.96(s，1H，2-苯基)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.79(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.30(m，4H，4，5-苯基，4，5-吡啶基)，7.08(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.74(s，2H，SCH2)，3.73(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，SCH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.50(m，10H，脂族)分析計算值 C32H35NO6SLi2·5/4H2OC，64.32;H，6.32;N，2.34;實測值C，64.28;H，6.24;N，2.32;MS(FAB);564.2(M+H;游離酸).
            
按照相似的方法，但用合適的醇代替8-(4-甲氧苯基)辛-1-醇，例如4-(4-甲氧苯基)丁-1-醇，制備或購買合適的硫醇和合適的苯甲酸酯或苯胺，可以得到下列化合物3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽;
            
2-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽;
            
4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕乙基〕苯乙酸，二鋰鹽;
            
1-氟代-3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，鋰鹽;
            
3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，鋰鹽;
            
1-氟代-4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，鋰鹽;
            
3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基〕辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯胺，二鋰鹽;
            
N-〔3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯基三氟甲磺酰胺;〔硫醇由Tagawa，H.和Veno，K.，Chem.Pharm.Bull.，26(5)，1384(1978)提供的方法制備〕;以及N-〔3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯-甲磺酰胺，〔硫醇由Lutter.E.，Chem.Ber.，30，1065(1897)的方法制備〕。
            
實施例213-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽和3-〔2-二氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽21(a)3-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯和3-〔2-二氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯在氬氣氛下將3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(150mg，0.25mmol)溶解在無水CH2Cl2(5ml)中并冷至-20℃。以15分鐘間隔向其中分兩次加入85%間氯過氧苯甲酸(52mg，0.26mmol)。在第二次加完后將反應物在-20℃攪拌25分鐘，然后用5%NaHCO3驟冷。將產品萃取入CH2Cl2中并將有機萃取液干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20和50%EtOAc)純化得到白色固體的亞砜和白色固體的砜。
            
亞砜1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，8.01(s，1H，2-苯基)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.46(dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.05(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.12(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.05(d，J＝12.8Hz 1H，SCH)，4.04(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.94(s，3H，甲酯)，3.92(m，2H，SCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，甲酯)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.40(m，10H，脂族);分析計算值 C34H41NO7S·1/4H2OC，66.70;H，6.83;N，2.29;實測值C，66.54;H，6.68;N，2.30;MS(CI)608.2(M+H);
            
砜1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H，2-苯基)，8.13(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，8.08(d，J＝7.7Hz，1H，6-p苯基)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.51(dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.11(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.30(s，4H，8CH2)，4.06(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.93(s，3H，甲酯)，3.83(s，3H，OCH3)，3.79(s，3H，甲酯)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.9(m，2H，CH2)，1.5(m，10H，脂族);MS(Cl)624.2(M+H).
            
21(b)3-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸二鋰鹽將3-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(100mg，0.165mmol)溶解在THF(1.5ml)和MeOH(1.5ml)中并用1.0M LiOH(0.8ml，0.8mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.95(m，2H，2.6-苯基)，7.82(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.40(n，2H，4，5-苯基)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.10(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.36(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.25(d，J＝12.8Hz，1H，SCH)，4.08(m，4H，CCH2，SCH2)，3.73(s，3H，OCH3)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，脂族)，1.37(m，6H，脂族c);分析計算值 C32H35NO7SLi2·7/4H2OC，61.68;H，6.23;N，2.25;實測值C，61.79;H，6.10;N，2.39;MS(FAB)592.2(M+H).
            
這個反應也可用于制備3-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，鋰鹽。
            
21(c)3-〔2-二氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽將3-〔2-二氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(20mg，0.0321mmol)溶解在THF(0.5ml)和MeOH(0.5ml)中并用1.0M LiOH(0.2ml，0.2mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產物通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ8.08(s，1H，2-苯基)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.85(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.39(m，3H，5-苯基，4，5-吡啶基)，7.13(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.86(s，4H，SCH2)，4.10(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.75(s，3H，OCH3)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.87(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，脂族)，1.40(m，6H，脂族);分析計算值 C32H35NO8SLi2·9/4H2OC，59.30;H，6.14;N，2.16;實測值C，59.29;H，6.20;N，2.39;MS(FAB)608.2(M+H).
            
該反應也可以用于制備包括3-〔2-二氧硫代〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽以及3-〔2-氧硫代-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽在內的本發明其它亞砜和砜。
            
實施例223-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽22(a)2-(2-羧甲基乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶將2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(300mg，0.702mmol)溶解在MeOH(3ml)中并用5%Pd-C催化劑(30mg)處理。在H2氣氛下(氣球壓)將反應物攪拌5小時。將反應物用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾并濃縮。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，25∶50∶25)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.09(m，4H，苯基，吡啶基)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.62(s，2H，CH2)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.77(s，3H OCH3)，3.68(s，3H，甲酯)，3.16(dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2)，2.77(dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.79(m，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.44(m，2H，CH2)，1.34(m，6H，脂族);MS(CI)430.2(M-H).
            
22(b)3-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧甲基乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(0.17ml，2.33mmol)的無水甲苯(1.5ml)溶液中加入2-(2-羧甲基乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(100mg，0.233mmol)。5分鐘后，移去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌1.5小時。蒸去甲苯和過量SOCl2。向其中加入無水DMF(0.5ml)，3-巰甲基苯甲酸甲酯(47mg，0.258mmol)和無水Cs2CO3(380mg，1.16mmol)在氬氣氛下將反應物在60℃加熱1小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，15∶25∶65)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H，2-苯基)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H，4-苯基)，7.37(dd，J＝7.7Hz，1H，5-苯基)，7.09(m，4H，吡啶基，苯基)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.91(s，3H，甲酯，3.78(s，3H，OCH3)，3.71(s，2H，SCH2)，3.65(s，3H，甲酯)，3.64(s，2H，SCH2)，3.14(dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2)，2.79(dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.80(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，1.34(m，6H，脂族);分析計算值 C34H43NO6SC，68.77;H，7.30;N，2.36;實測值C，68.87;H，7.21;N，2.17;MS(CI)594.6(M+H).
            
22(c)3-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸，二鋰鹽將3-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧甲基乙烷基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸甲酯(116mg，0.195mmol)溶解在THF(2.25ml)和MeOH(0.75ml)中并用1.0M LiOH(0.75ml，0.75mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化產產品。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.90(s，1H，2-苯基)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，6-苯基)，7.34(m，2H，4，5-苯基)7.25(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.73(s，2H，SCH2)，3.71(s，2H，SCH2)，3.07(dd，J＝7.3，7.2Hz，2H，CH2)，2.47(m，4H，CH2，芐基)，1.81(m，2H，CH2)，1.50(m，4H，脂族)，1.30(m，6H，脂族);分析計算值iforC32H37NO6SLi2·9/4H2OC，62.18;H，6.77;N，2.27;實測值C，61.93;H，6.48;N，2.10;MS(ES)566(M+H;游離酸)，564(M-H;游離酸).
            
以類似的方法，可制得下列化合物3-〔1-硫代-2-〔2-(2-羧乙烷基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕乙基〕苯，鋰鹽;
            
3-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧乙烷基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，鋰鹽以及1-氟代-4-〔2-硫代-3-〔2-(2-羧乙烷基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯，鋰鹽。
            
實施例234-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二鋰鹽23(a)4-巰甲基苯乙酸甲酯將4-溴甲基苯乙酸(1g，4.4mmol)和硫脲(334mg，4.4mmol)在丙酮(20ml)中加熱(35-40℃)直至得到均勻溶液。冷至室溫后硫脲鹽沉淀。蒸發溶劑并將殘余物懸浮在H2O(10ml)中。用10%NaOH將PH調至12。然后將混合物回流2小時。用6N HCl將溶液酸化并將產品萃取入EtOAc中。將有機萃取液用H2O洗并干燥(MgSO4)。將粗品酸溶解在MeOH(20ml)中并用濃H2SO4(0.33ml)處理，將反應物迴流1.5小時。冷至室溫后將反應物用H2O稀釋并將產品萃取入EtOAc中。將有機萃取液用H2O洗并干燥(MgSO4)。得到油狀狀甲酯;無需進一步純化直接使用粗品1H NMR(25)MHz，CDCl3)δ7.23(m，4H，芳基)，3.71(d，J＝7.6Hz，2H，SCH2)，3.68(s，3H，甲酯)，3.60(s，2H，CH2)1.74(t，J＝7.6Hz，1H，SH);IR(膜)nmax2570(SH)，1740(CO)cm-1.
            
23(b)4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(0.44ml，6.2mmol)的無水甲苯(7ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(270mg，0.62mmol)。5分鐘后移去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發甲苯和過量SOCl2。向其中加入無水DMF(3ml)，4-巰甲基苯乙酸甲酯(183mg，0.93mmol)和無水Cs2CO3(907mg，2.79mmol)。在氬氣氛下將反應物在60℃加熱1小時。冷至室溫后將反應物用EtOAc稀釋，用H2O，10%NaOH，H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的20%EtOAc)純化，得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.22(m，6H，苯基，吡啶基)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.07(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.00(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OCH3)，3.70(s，3H，甲酯)，3.68(s，2H，SCH2)，3.67(s，2H，SCH2)，3.62(s，2H，CH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，1.56(m，2H，CH2)，1.37(m，6H，脂族);MS(Cl)605(M-H).
            
23(c)4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二鋰鹽將4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯(100mg，0.165mmol)溶解在THF(1.4ml)和MeOH(0.5ml)中并用1.0M LiOH(0.5ml，0.5mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體Hz，d4-MeOH)δ7.76(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.21(m，6H，苯基，吡啶基)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.05(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)4.02(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.66(s，4H，SCH2)，3.44(s，2H，CH2)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.86(m，2H，CH2)，1.53(m，4H，脂族)，1.34(m，6H，脂族);MS(FAB)578.2(M+H;游離酸).
            
實施例244-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二鋰鹽24(a)4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯在氬氣氛下將4-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯(171mg，0.28mmol)溶解在無水CH2Cl2(5ml)中并冷至-10℃。以15分鐘間隔分兩份向其中加入85%間氯過苯甲酸(67mg，0.31mmol)。第二次加完后將反應物在-10℃攪拌20分鐘，然后用NaHCO3水溶液驟冷。將產品萃取入EtOAc中并將有機萃取液用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的30%EtOAc)純化得到白色固體的亞砜1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H，苯基)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H，苯基)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.98(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H，鏈烯)，4.05(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，4.02(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，3.83(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，3.80(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，3.74(s，3H，甲酯，3.70(s，3H，OCH3)，3.62(s，3H，甲酯)，3.56(s，2H，CH2)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.78(m，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.39(m，2H，CH2)，1.28(m，6H，脂族);MS(FAB)622.3(M-H)mp87-89℃.
            
24(b)4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸，二鋰鹽將4-〔2-氧硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯乙酸甲酯(110mg，0.177mmol)溶解在THF(1.0ml)和MeOH(0.53ml)中并用1.0M  LiOH(0.53ml，0.53mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.79(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.34(m，6H，苯基，吡啶基)，7.09(d，J＝15.8Hz，1H，鏈烯)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.29(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，4.18(d，J＝12.9Hz，1H，SCH)，4.04(m，4H，SCH2，OCH2)，3.73(s，3H，OCH3)，3.48(s，2H，CH2)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.55(m，4H，脂族)，1.35(m，6H，脂族);MS(FAB)606.3(M+H)，594.4(M+H;游離酸).
            
實施例253-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽25(a)3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸在氬氣氛下向冷卻的(0℃)SOCl2(0.85ml，11.7mmol)的無水甲苯(5ml)溶液中加入2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-羥甲基吡啶(500mg，1.17mmol)的甲苯(6ml)溶液。5分鐘后移去冷卻浴并在室溫下攪拌反應物2小時。蒸發甲苯和過量的SOCl3向其中加入無水DMF(2ml)，3-巰甲基苯甲酸(216mg，1.29mmol)的DMF(2ml)液和無水Cs2CO3(3.8g，11.7mmol)。在氬氣氛下將反應物在60℃加熱6小時。冷至室溫后將反應物用H2O稀釋并用EtOAc洗滌。將水溶液相酸化至PH1.2并用EtOAc萃取。將合并的有機萃取液用H2O和鹽水洗并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，在CH2Cl2中的5%MeOH)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，8.05(s，1H，2-苯基)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H，6-苯基)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H，4-苯基)，7.39(dc，J＝7.6Hz，1H，5-p苯基)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.08(d，J＝8.6Hz 2H，phenyl)，7.05(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H O-CH2)，3.81(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，3.72(s，2H，S-CH2)，3.69(s，2H，S-CH2)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.85(m，2H，CH2)，1.57(m，2H，CH2)，1.49(m，2H，CH2)，1.35(m，6H，脂族).
            
25(b)3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺將3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕苯甲酸(98mg，0.17mmol)溶解在SOCl2(5ml)中并迴流1小時。真空下除去過量SOCl2。將所得的酰基氯化物溶解在無水CH2Cl3(5ml)中，冷至0℃并用三乙胺(52ml，0.37mmol)處理。然后用一個指形冷凝器將二乙胺引入反應物中，將反應物攪拌15分鐘。真空除去溶劑并將產品通過閃式柱層析(硅膠，在己烷中的35%EtOAc)純化得到淺黃色油1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.38(m，4H，4，5，6-苯基，吡啶基)，7.29(s，1H，2-苯基)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H，吡啶基)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.03(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，甲酯)，3.78(s，3H，OMe)，3.70(s，2H，S-CH2)，3.68(s，2H，S-CH2)，3.12(s，3H，N-Me)，2.97(s，3H，N-Me)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.86(m，2H，CH2)，1.6-1.3(m，10H，脂族).
            
25(c)3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽將3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基〕丙基〕-N，N-二甲基苯甲酰胺(80mg，0.132mmol)溶解在THF(1.5ml)和MeOH(1.5ml)中并用1.0M LiOH(0.4ml，0.4mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌24小時。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體1H NMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.79(d，J＝15.7Hz，1H，鏈烯)，7.33(m，6H，2，4，5，6-p苯基，4，5-吡啶基)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，7.05(d，J＝15.7Hz，鏈烯)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H，苯基)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H，O-CH2)，3.76(s，2H，S-CH2)，3.74(s，3H，OMe)，3.69(s，2H，S-CH2)，3.09(s，3H，N-Me)，2.97(s，3H，N-Me)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，芐基)，1.86(m，2H，CH2)，1.54(m，4H，脂族)，1.36(m，6H，脂族).
            
實施例265-〔3-〔2-硫代-3-〔2-(E-2-羧乙烯基)-3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-吡啶基〕丙基〕苯基〕四唑，二鋰鹽按照Duncia，Pierce，and  Santella，J.Org.Chem.，1991，56，2395-2400通過上述酰基氯化物可以制得四唑。
            
實施例26副例3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉26副(a)3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-甲酯將硫酚(0.017ml，0.166mmol)溶解在無水MeCN(0.30ml)中并用2-(E-2-羧甲基乙烯基)-3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-氯甲基吡啶鹽酸化物(65mg，0.152mmol)和1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一-7-烯(DBU，0.08ml，0.532mmol)處理。在氬氣氛下將反應物在50℃攪拌3小時。將反應物溶液用EtOAc稀釋，用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。通過閃式柱層析(硅膠，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75)純化得到無色蠟狀固體1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.36-7.07(m，9H，芳基)，6.99(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，4.21(s，2H，CH2-S)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.81(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲酯)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H，bei芐基)，1.81(m，4H，CH2CH2);分析計算值C27H29NO4S·3/8H2OC，68.95;H，6.38;N，2.98;實測值C，68.89;H，6.23;N，2.94;MS(ES+)464.2(M+H).
            
按照相似的方法，用合適的氯甲基吡啶和硫酚或巰烷基苯基加合物代替上述中間體可以制備下列化合物
            
3-〔3-〔8-(4-甲氧苯基)辛氧基〕-6-〔(3-甲酯基芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸甲酯3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸甲酯26副(b)3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉鹽將3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔苯硫甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-甲酯(55mg，0.119mmol)溶解在THF(1.0ml)和MeOH(0.30ml)中并用1.0M NaOH(0.25ml，0.25mmol)處理。在氬氣氛下將反應物攪拌20h。蒸發溶劑并將產品通過反相MPLC(RP-18硅膠，H2O-MeOH梯度)純化。冷凍干燥得到無色無定形固體的標題化合物1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δ7.42(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.40-7.20(m，7H，芳基)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.82(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，4.26(s，2H，CH2-S)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.71(s，3H，OMe)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H，芐基)，1.73(m，4H，CH2CH2);分析計算值C26H26NO4SNa·1/4H2OC，64.38;H，5.71;N，2.89;實測值C，64.46;H，6.04;N，2.97;MS(ES+)450.2(M+H，游離酸)，(ES-)448.0(M-H，游離酸).
            
按照相似方法，制得下列化合物3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(苯硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(3，4-二氯苯硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鋰
            
3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(4-氯苯硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鋰3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(4-氟苯硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(3-氯芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(2-氯芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(2-甲氧芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(2，4-二氯芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(2-溴芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉3-〔3-〔4-(4-甲氧苯基)丁氧基〕-6-〔(2-氰基-6-氯芐硫基)甲基〕-2-吡啶基〕-2-丙烯酸(E)-鈉實施例27含有本發明化合物的藥用制劑可以制成各種形式并含有各種賦形劑。制備各種劑型的方法可以從例如Remington′s  Pharmaceutical  SCience和類似出版物及概要的標準試驗中得到。下面給出具體制劑實施例。
            
片劑成份  每片  每10000片1.活性成份(式I化合物)  40mg  400g2.玉米淀粉  20mg  200g3.藻酸  20mg  200g4.藻酸鈉  20mg  200g5.硬脂酸鎂  1.3mg  13g101.3mg  1013g制備片劑的方法步驟1.在合適的混合容器中將成份1，2，3和4混合。
            
步驟2.向步驟1的混合物中分份加足量的水同時每次加完后仔細混合。如此地加水并混合直至物質有一定稠度使之轉變成濕的顆粒。
            
步驟3.通過將其通過一個振動的顆粒器，用一個8號網(2.38mm)篩，將濕的物質轉變成顆粒。
            
步驟4.將濕顆粒在410°F(60℃)的恒溫箱中干燥直至干。
            
步驟5.將干顆粒用5號成份潤滑。步驟6.在一個合適的壓片機上將潤滑的顆粒壓制成片。
            
栓劑成份  每栓  每1000栓1.通式I化合物活性成份  4.0mg  40g2.聚乙二醇1000  135.0mg  1350g3.聚乙二醇4000  45.0mg  450g184.0mg  1840g
            
方法步驟1.將成份2和3熔融在一起并攪拌直至成為一體。
            
步驟2.將成份1溶解在步驟1的熔融物質中并攪拌直至成為一體。
            
步驟3.將步驟2的熔融物質傾入栓劑模中并冷卻。
            
步驟4.將栓劑從模中移出并包裝。
            
實施例28吸入劑將通式Ⅰ化合物，1到10mg/ml，溶解在等滲鹽水中并用霧化器霧化，該霧化器在適于放出每次使用所需藥量的空氣流下操作。
            
實施例29局部制劑含有本發明化合物的藥用制劑可以制成各種形式并含有多種賦形劑。制備各種劑型的方法可從例如Remington′s  Pharmaceu-tical  Science和類似出版物及概要的標準試驗中得到。下面給出具體的制劑實施例。
            
軟膏親水礦脂成份  量(%，重量/重量)膽甾醇  30.0g十八烷醇  30.0g白蠟  78.0g活性成份  2.0g白礦脂  860.0g
            
將十八烷醇，白蠟和白礦脂一起熔融(例如用蒸汽浴)并加入膽甾醇和活性成份。開始攪拌并繼續直至固體消失。移去熱源，將混合物凝結并裝在金屬或塑料管中。
            
乳化軟膏成份  量(%，W/W)羥苯甲酸甲酯  0.25g對羥苯甲酸丙酯  0.15g十二烷基硫酸鈉  10.0g活性成份  5.0g丙二醇  120.0g十八烷醇  250.0g白礦脂  250.0g純化水  適量至1000.0g加熱使十八烷醇和白礦脂結合。將其它成份溶在水中，然后將該溶液加到溫(約50到100℃)醇/礦脂混合物中并攪拌直至混合物凝結，然后將其裝在管中或另一種合適的包裝體中。
            
權利要求
            
1.一種如以下所示的式(Ⅰ)的化合物；或其N-氧化物或其藥學上可接受的鹽
            
其中z是氧、NH、NCH3或S(O)q其中q是0、1或2；m是0-5；R是C1到C20-脂肪族基，未被取代或被取代的苯基C1到C10-脂肪族基，其中被取代苯基具有一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵代甲基和鹵素的取代基團，或R是C1到C20-脂肪族基-O-，或R是未被取代或被取代苯基C1到C10-脂肪族-O-，其中被取代的苯基有一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、三鹵甲基和鹵素的取代基團；R1是-(C1到C5脂肪族基)R4，-(C1到C5脂肪族基)CHO，-(C1到C5脂肪族基)CH2OR8R4，-CH2OH或CHO；R2是H，鹵素，低級烷基，低級烷氧基，-CN，-(CH2)nR4-CH(NH2)(R4)或-(CH2)nRq，其中n是0-5，Rq是-N(R7)2，其中每個R7各自為H，或具有1到10個碳原子的脂肪族基，或1到6碳原子的酰基，或4到10個碳原子的環烷基-(CH2)n-基其中n是0-3，或二個R7基團形成具有4到6個碳原子的環；或R3是H，低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-CN、COR5、NHCONH2或OH；每個R4各自為-COR5，其中R5是-OH，藥學上可接受的酯形成基-OR6，或-OX，其中X是藥學上可接受的陽離子，或R5是-N(R7)2，其中每個R7各自為H，或具有1或10個碳原子的脂肪族基，或具有4到10個碳原子的環烷基-(CH2)n基，其中n是0-3，或二個R7基團形成具有4至6個碳原子的環，或R4是磺酰胺，或酰胺，或四唑-5-基；和R8是H，C1到C6烷基，或C1到C6酰基，不包括其中R2和R3不是氫和在2和6位置上被取代的那些化合物。
            
2.權利要求1的一種化合物，其中Z是S(O)q，m是0，R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或者未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2CH2-，和R2是-COR5或-NHSO2CF3。
            
3.權利要求2的一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物是3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;2-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸;N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯基]三氟甲基磺酰胺;N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)-6-辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]三氟甲基磺酰胺;N-[3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]-三氟甲基磺酰胺;N-[3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]-苯基磺酰胺;或N-[3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯基]-苯基磺酰胺。
            
4.權利要求1的一種化合物，其中Z是氧，m是0，R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C1-C10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2-CH2-，而R2是COR或-NHSO2CF3。
            
5.權利要求4的一種化合物或它的N-氧化物或它的藥學上可接受的鹽，該化合物是3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-十二烷氧基-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，或3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸。
            
6.權利要求1的一種化合物，其中Z是氧，m是0，R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
            
7.權利要求6的一種化合物，該化合物是3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-[(4-甲氧基苯基)辛烷-1-基]-6-吡啶基]乙基]苯甲酸，及其二鋰鹽，游離酸或藥學上可接受的其它鹽。
            
8.權利要求1的一種化合物，其中Z是NH或NCH3，m是0，R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或者未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是R4CH＝CH-或R4CH2CH2-，而R2是-COR5或-NHSO2CF3。
            
9.權利要求1的一種化合物，其中Z是S(O)q其中q是0、1或2，m是1-3，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、苯基-C4-10-烷基-O-或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-;R1是R4、-(C1-3-烷基)R4、或-(C2-3鏈烯基)R4。
            
10.權利要求13的一種化合物，其R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4;而R2是-(CH2)n R4其中n是0或1。
            
11.權利要求10的一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物是4-[2-硫代-3-[2-(E-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]苯甲酸，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[4-苯基丁氧基)-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-苯基辛氧基)-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二鋰鹽，3-[2-硫代-3-[2-(-2-羧基乙烷基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-丁氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸，二鋰鹽;4-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯基乙酸;4-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸;3-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯甲酸;4-[2-氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯乙酸;3-[2-二氧硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)-辛氧基]-6-吡啶基]丙基]-苯乙酸。
            
12.權利要求1的一種化合物，其中Z是S(O)q其中q是0、1或2，m是1-3，R是具有8至15個碳原子的烷氧基，或未被取代或被取代的苯基-C4-10-烷基-O-，R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4;R2是H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-CN;而R3是H、鹵素、-CN、或低級烷基，其中不包括R2和R3兩者都是H的那些化合物。
            
13.權利要求1的其中R4是四唑-5-基的一種化合物，該化合物是5-[3-(2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-吡啶基]-丙基]苯基]四唑，它的二鋰鹽或藥學上可接受的其他鹽。
            
14.權利要求1的一種化合物，其中Z是氧，m是1-3，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、未被取代或被取代的苯基C4-10-烷基-O-;而R1是R4、-CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
            
15.權利要求1的一種化合物，其中Z是NH或NCH3，m是1-3，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、未被取代或被取代的苯基C4-10-烷基-O-，其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基;而R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
            
16.權利要求1的一種化合物，其中Z是氧，m是0或1，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，而R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4而R2是-(CH2)n R9其中n是0、1或2。
            
17.權利要求16的一種化合物，該化合物是3-[1-氧代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽，或5-羧基-3-[1-氧代-2-[2-E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，其二鋰鹽、或游離酸，或其藥學上可接受的其他鹽。
            
18.權利要求1的一種化合物，其中Z是S(O)q、m是0或1，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基、或甲氧基取代的苯基，而R1是-CH2CH2R4或CH＝CHR4而R2是-(CH2)nR9其中n是0、1或2。
            
19.權利要求18的一種化合物或其酸，或其藥學上可接受的鹽，該化合物是3-[1-硫代-2-[2-(E-羧基乙烯基-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽;3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-苯基辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]丙基]-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-三氟甲基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-氟苯基)辛氧基-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-苯基辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]-N，N-二甲基苯胺，鋰鹽;3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽;3-[1-二氧硫代-2-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(8-(4-甲氧基苯基)辛氧基)-6-吡啶基]乙基]苯胺，鋰鹽。
            
20.權利要求1的一種化合物，其中Z是NH或NCH3，m是0或1，R是具有8至15個碳原子的烷氧基、或未被取代的或被取代的苯基-C1-10-烷基-O-其中被取代的苯基是被氟、三氟甲基或甲氧基取代的苯基，R1是-CH2CH2R4或-CH＝CHR4而R2是-(CH2)n R9其中n是0、1或2。
            
21.根據權利要求1的一種化合物，其中R2和R3是H。
            
22.根據權利要求21的一種化合物，其中Z是S(O)q，m是0或1，R具有8至15個碳原子的烷氧基、或未被取代或被取代的苯基-C1-10-烷基其中被取代的苯基是被甲氧基、氟、或三氟甲基取代的苯基，而R1是CH2CH2R4或-CH＝CHR4。
            
23.根據權利要求22的一種化合物，該化合物是3-[2-硫代-3-[2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;3-[2-硫代-3-[2-(2-羧基乙烷基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]丙基]苯，鋰鹽;或3-[1-硫代-2-[2-(2-羧基乙烷基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)丁氧基)-6-吡啶基]乙基]苯，鋰鹽;或其游離酸或其藥學上可接受的其它鹽。
            
24.權利要求21的一種化合物，其中Z是氧而m是0或1。
            
25.權利要求21的一種化合物，其中Z是NH或NCH3而m是0或1。
            
26.一種藥物組合物，該組合物包括有效量的根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，在該組合物中該化合物可單獨存在或與藥學上可接受的輔藥相混合。
            
全文摘要
            
本發明關于某種酸類和胺類，這些化合物可以用作白三烯拮抗劑。
            
文檔編號C07D401/12GK1092409SQ9310359
            
公開日1994年9月21日 申請日期1993年3月19日 優先權日1991年9月19日
            
發明者P·A·錢伯斯, R·A·戴恩斯, D·R·扎卡斯, W·D·金斯伯里, I·彭德拉克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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