專利名稱：三唑并噠嗪化合物的制備與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及三唑并噠嗪衍生物及其鹽、其制備、中間體和藥用組合物。本發明的三唑并噠嗪衍生物及其鹽具有抗過敏、消炎和抗-PAF(血小板活化因子)活性，由于其對支氣管痙攣和支氣管收縮具有抑制作用，因而可用作有效的止喘藥。
盡管近來合成了許多三唑并噠嗪化合物，它們可有效地對抗多種疾病，USP3915968公開了下式化合物及其鹽
式中R和R3各自代表氫原子或低級烷基(R和R3中至少有一個是低級烷基);R1和R2與氮原子一道代表一個選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的雜環。USP4136182公開了下式化合物及其鹽
式中R代表氫、苯基或低級烷基羰基氨基;R1代表嗎啉代或哌啶子基;R2代表氫或低級烷基;但前提條件是R和R2中至少有一個不是氫且當R是苯基時，R1代表嗎啉代，R2代表低級烷基;EP-A-0248413描述了下式化合物及其鹽，
它們均指出各自的化合物可用作緩解支氣管痙攣的有效的支氣管擴張劑。
盡管目前市場上有許多止喘藥，但沒有一種能在長期使用性、安全性和其它性質方面令人滿意。人們因而希望研制新的化合物，它應顯示出更好的抗過敏、消炎和抗-PAF活性并具有極好的長期作用、安全性和止喘藥的其它特性。
本發明人研究了[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪化合物在6位的化學修飾，發現與上述已知化合物結構不同的新的一系列[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪化合物驚人地顯示出高的抗過敏、消炎和抗-PAF活性和長效和安全性。他們還發現，所述化合物抑制支氣管痙攣和支氣管收縮，因此可用作有效的止喘藥。基于上述發現，完成了本發明。
因此，本發明提供(1)如下通式的化合物及其鹽
式中R1代表氫原子，可被取代的低級烷基或鹵原子;R2和R3各自代表氫原子或可被取代的低級烷基，或R2和R3可與相鄰的-C＝C-基團一起形成5至7元環;X代表氧原子或S(O)p(p代表0-2的一個整數);Y代表下式基團
(R4和R5各自是氫原子或可被取代的低級烷基)或由可被取代的3至7元碳環或雜環衍生而來的二價基;R6和R7各自代表氫原子，可被取代的低級烷基，可被取代的環烷基或可被取代的芳基，或者R6和R7可與相鄰的氮原子一起形成可被取代的含氮雜環基;m代表一個0-4的整數;n代表一個0-4的整數(2)上述(1)所述化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅱ)化合物或其鹽與通式(Ⅲ)化合物或其鹽反應。通式(Ⅱ)如下
式中Z1表示活性基團;R1，R2和R3如上文定義。
式(Ⅲ)如下
式中Z2表示與Z1反應時離去的基團;X，Y，R6，R7，m和n如上文定義。
(3)上述(1)所述化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅳ)化合物或其鹽與通式(Ⅴ)化合物或其鹽反應。式(Ⅳ)如下
式中Z2，R1，R2，R3和X如上文定義。式(Ⅴ)如下
式中Z1，Y，R6，R7，m和n如上文定義。
(4)上述(1)所述化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅵ)化合物或其鹽與通式(Ⅶ)化合物或其鹽反應。通式(Ⅵ)如下
式中W表示離去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如上文義。通式(Ⅶ)如下
式中R6和R7如上文定義。
(5)以含有化合物(Ⅰ)或其鹽為特征的抗氣喘組合物。
(6)以含有化合物(Ⅰ)或其鹽為特征的抗-PAF組合物。
(7)化合物(Ⅵ)或其鹽應當明白，當化合物(Ⅰ)或其鹽的分子結構中含有不對稱碳原子時，可以出現光學活性異構體和外消旋混合物，這些異構體和混合物也被包括在本發明范圍內。
在本說明書上下文中，“低級烷基”一詞尤其是指直鏈或支鏈的C1-6烷基。該C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“環烷基”一詞尤其是指C3-6環烷基，所述C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“芳基”一詞尤其是指C6-14芳基。所述C6-14芳基包括苯基、萘基等。
所述可被取代的“低級烷基”和“環烷基”其取代基可以有1至4個，它們可選自羥基、氨基、羧基、硝基、一或二低級烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)，低級烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)，低級烷基羰基氧基(例如C1-6烷基-羰基氧基像乙酰氧基，乙基羰基氧基等)，鹵素(例如氟、氯、溴和碘)等。
所述可被取代的“芳基”，其取代基可以有1至5個，它們選自可被取代的低級烷基、可被取代的氨基、乙酰氨基、羥基、羧基、硝基、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低級烷基羰基氧基(例如C1-6烷基羰基氧基像乙酰氧基、乙基羰基氧基等)、囟原子(例如氟、氯溴和碘)等。在這一點上，上述可被取代的低級烷基(例如C1-6烷基像甲基、乙基、正丙基等)中的取代基可以有1至4個，它們選自經羥基、氨基、一或二低級烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基像甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴和碘)等。上述可被取代的氨基中的取代基可以有1至2個，它們選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、5-至7-元環氨基(例如吡咯烷子基(pyrrolidino)、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)等)等。
“鹵素”是指例如氟、氯、溴或碘。
“與相鄰的-C＝C-基團一起形成的5至7元環”是指這樣的5至7元環例如可含1至4個選自氮、氧、硫等的雜原子的碳環。因此，特別可提及的常見例子是5至7元環烴，例如C5-7環烯烴像環戊烯、環己烯、環庚烯等，苯等等，以及由碳和氮原子構成的5或6元含氮雜環像吡咯、吡啶、哌啶等。
“3至7元碳環”是指例如全部由碳構成的3至7元碳環。因此，可提及的常見例子有C3-7環烷烴像環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷等，C3-7環烯烴像環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯等，以及苯。
由所述“3至7元碳環”衍生的二價基是從3至7元碳環中的一個碳原子上消去兩個氫原子或者從兩個不同碳原子上各自消去一個氫原子而得到的基團。具體地說，可舉下列基團為例。
特別地，下列基團是常用的基團。
上述基團中優選的實例包括下列基團
“3至7元雜環”是指例如除碳原子外還含有1至4個選自氮、氧、硫和其它原子的雜原子的3至7元雜環。因而可使用氧雜環可烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫噻吩、高哌啶(homopiperidine)嗎啉等。
由所述“3至7元雜環”衍生的二價基團是從3至7元雜環中的一個碳原子上消去兩個氫原子或者從兩個不同碳原子上各自消去一個氫原子而得到的基團。因而，例如可包括下列基團。
詞組“含氮雜環基”是指從諸如3至13元含氮雜環中的氮原子上消除一個氫原子得到的基團，所述雜環除含碳原子外還可含有一至四個雜原子，例如選自氮、氧、硫和其它原子。具體地說，通常可用下列3至9元含氮雜環基。
所述可被取代的“3至7元碳環”、“3至7元雜環”和“含氮雜環”，其取代基可以有1至5個，選自可被取代的低基烷基、可被取代的氨基、羥基、羧基、硝基、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴和碘)等。在這一點上，上述可被取代的低級烷基(例如C1-6烷基像甲基、乙基、正丙基等)中的取代基可以有1至4個，它們選自羥基、氨基、一或二低級烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基，像甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低級烷基羰基氧基(例如C1-6烷基羰基氧基像乙酰氧基、丙酰氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴和碘)等。上述可被取代的氨基，其取代基可以有1至2個并且選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、酰基(例如C1-6酰基像甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、5至7元環氨基(例如吡咯烷子基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基等)等。
在上文所示的結構式中，R1代表氫原子、可被取代的低級烷基或囟原子。優選的R1是例如氫原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)，氫原子最好。
R2和R3分別指氫原子或可被取代的低級烷基、或R2和R3可與相鄰的-C＝C-基團一起形成5元至7元環，R2是氫原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)較好，R2是氫原子最好。R3是氫原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)較好，R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)最好。R2和R3與相鄰的-C＝C-基團一起構成5至7元碳環的情況也是優選的。特別優選環己烯、苯等。
X代表氧原子或S(O)p(p是指一個0-2的整數)。X是氧原子或S較好，是氧原子最好。
Y是指下式基團
(式中R4和R5各自意指氫原子或可被取代的低級烷基)或由可被取代的3至7元碳環或雜環衍生而來的二價基團。
Y最好是下式基團
式中R4′和R5′各自是氫原子或可被取代的C1-3烷基。R4′和R5′所代表的“可被取代的C1-3烷基”中的“C1-3烷基”可以是例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，可取代的C1-3烷基中的取代基包括上文關于“低級烷基”所述的取代基。特別優選的是，R4′和R5′各自意指氫原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)的情況。R4′和R5′各自是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)最好。
其中Y是由可被取代的3至7元碳環或雜環衍生而來的二價基團的情況也是優選的。
Y最好是下式基團
因此，通常Y可采用例如下列基團。
Y的更好的例子包括
R6和R7各自是氫原子，可被取代的低級烷基，可被取代的環烷基或可被取代的芳基;R6和R7可與相鄰的氮原子一起形成可被取代的含氮雜環基。
R6和R7各自為氫原子、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)等較好，特別優選氫原子。
m代表一個0至4的整數，它是一個1-4的整數較好，是一個1-3的整數更好，是1最好。n代表一個0-4的整數。它是一個1-4的整數較好，是1更好。m和n均代表1最為有利。
本發明化合物[Ⅰ]的鹽最好是生理上可接受的酸加成鹽。這樣的鹽包括與無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸)形成的鹽和與有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的鹽。如果本發明化合物[Ⅰ]具有酸性基團像-COOH。則可與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬像鈉、鉀、鈣或鎂;或氨)或有機堿(例如三-C1-3烷基胺像三乙胺)形成鹽。
下面敘述制備本發明化合物[Ⅰ]或其鹽的方法。方法A)可通過將通式[Ⅱ]化合物或其鹽與通式[Ⅲ]化合物或其鹽反應制得化合物[Ⅰ]或其鹽。通式[Ⅱ]和通式[Ⅲ]為
式中Z1，Z2，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定義如上。
活性基團Z1可以是例如鹵素(例如氯、溴、碘等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、對甲苯基磺酰氧基等)或C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)。
當X是氧原子或硫原子時，與Z1反應時離去的基團Z2可以是氫原子或堿金屬例如鈉、鉀等。當X是-SO-或-SO2-時，采用堿金屬像鈉、鉀等。
在該反應中，化合物[Ⅲ]或其鹽的用量通常為每摩爾化合物[Ⅱ]或其鹽1-5mol，最好為1-2mol。
通常，該縮合反應最好在堿存在下進行。舉例來說，所述堿包括堿金屬氫化物像氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬醇鹽像甲醇鈉、乙醇鈉等，堿金屬氫氧化物像氫氧化鈉，氫氧化鉀等，和碳酸鹽像碳酸鈉、碳酸鉀等。
該反應可在惰性溶劑中進行。例如醇類，像甲醇、乙醇等，醚類，像二氧六環、四氫呋喃等，芳香烴類像苯、甲苯、二甲苯等，腈類像乙腈等，酰胺類像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亞砜類像二甲基亞砜。
反應溫度通常為10-200℃，最好為50-100℃，反應時間通常為30分鐘到24小時，最好為1-6小時。
方法B)可通過將通式[Ⅳ]化合物或其鹽與通式[Ⅴ]化合物或其鹽反應制得化合物[Ⅰ]或其鹽。通式[Ⅳ]和通式[Ⅴ]為
式中Z1，Z2，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定義如上。
在該反應中，化合物[Ⅴ]或其鹽的用量通常為每摩爾化合物[Ⅴ]或其鹽1-5mol，最好為1-2mol。
通常，該縮合反應最好在堿存在下進行。舉例來說，所述堿包括堿金屬氫化物像氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬醇鹽像甲醇鈉、乙醇鈉等，堿金屬氫氧化物像氫氧化鈉、氫氧化鉀等，和碳酸鹽像碳酸鈉、碳酸鉀等。
該反應可在惰性溶劑中進行。例如醇類像甲醇、乙醇等，醚類像二氧六環、四氫呋喃等，芳香烴類像苯、甲苯、二甲苯等，腈類像乙腈等，酰胺類像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亞砜類像二甲基亞砜。
反應溫度通常為10-200℃，最好為50-150℃，反應時間通常為30分鐘到24小時，最好為1-10小時。
方法C)此外，還可通過將通式[Ⅵ]化合物或其鹽與通式[Ⅶ]化合物或其鹽反應制得化合物[Ⅰ]或其鹽。通式[Ⅵ]和通式[Ⅶ]為
式中W，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定義如上。
離去基W可以是例如鹵素(例如氯、溴、碘等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基等)或C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)。特別優選鹵素原子(例如氯、溴、碘等)。
在該反應中，化合物[Ⅶ]或其鹽的用量通常為每摩爾化合物[Ⅵ]或其鹽1-5mol，最好為1-2mol。
該反應可在惰性溶劑中進行。例如醇類像甲醇、乙醇等，醚類像二氧六環、四氫呋喃等，芳香烴類像苯、甲苯、二甲苯等，腈類像乙腈等，酰胺類像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亞砜類像二甲基亞砜。
反應溫度通常為-20-100℃，最好為-10-50℃，反應時間通常為30分鐘到5小時，最好為1-3小時。
這樣合成的化合物[Ⅰ]或共鹽可按本身已知的方法轉化為鹽(如果是游離形式的話)，或轉化為游離形式或其它鹽(如果是鹽的話)。可按本身已知的方法將所得化合物[Ⅰ]或其鹽從反應混合物中分離和提純，所述方法如溶劑提取、PH調節、再分配、沉淀、結晶、重結晶、色譜法等。若化合物(Ⅰ)或其鹽是光學活性化合物，可按旋光拆分的常規方法將它分成d-型和l-型。
下面描述制備本發明化合物[Ⅰ]及其鹽時所用的原料化合物[Ⅱ][Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅵ]、[Ⅶ]及其鹽的制備方法。
就該化合物的鹽而言，可以使用與無機酸(例如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸等)形成的鹽和與有機酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的鹽。此外，當這些化合物具有像-COOH之類的酸性基團時，它們可與無機堿(例如堿金屬或堿土金屬像鈉、鉀、鈣、鎂等，氨等)形成鹽，或者與有機堿(例如三-C1-3烷基胺像三乙胺等)形成鹽。
原料化合物[Ⅱ]或其鹽可按例如文獻J.Org.Chem.39，2143(1987)所述方法或任何與其類似的方法合成。
原料化合物[Ⅲ]或其鹽和原料化合物[Ⅴ]或其鹽可按照例如文獻Chem.Ber.91，2130(1958)，J.Org.Chem.52，2162(1987)和JP-A-223287/1991所述方法或任何與它們中任一種方法類似的方法合成。
原料化合物[Ⅳ]或其鹽可按照例如EP-A-381132/1991所述方法或任何類似方法合成。
原料化合物[Ⅵ]或其鹽可通過例如(1)將化合物[Ⅱ]或其鹽與通式[Ⅷ]化合物反應，或(2)將化合物[Ⅳ]或其鹽與通式[Ⅸ]化合物反應合成。式[Ⅷ]和[Ⅸ]如下
式中X，Y，Z1，Z2，W，m和n如上文定義。
在上述反應(1)中，化合物[Ⅷ]或其鹽的用量通常為每摩爾化合物[Ⅱ]或其鹽1-5mol，最好為1-2mol。該反應可按與上述化合物[Ⅱ]或其鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽的反應相同的方式進行。
在上述反應(2)中，化合物[Ⅸ]或其鹽的用量通常為每摩爾化合物[Ⅳ]或其鹽1-5mol，最好為1-2mol。該反應可按與上述化合物[Ⅳ]或其鹽與化合物[Ⅴ]或其鹽的反應相同的方式進行。
原料化合物[Ⅶ]或其鹽、原料化合物[Ⅷ]或其鹽和原料化合物[Ⅸ]或其鹽可按照本身已知的方法或任何類似方法分別制得。
分別如上合成的原料化合物及其鹽可按已知的方法分離和純化，例如溶劑提取，PH調節、再分配、沉淀、結晶、重結晶、色譜分離等方法，但反應混合物也可不經予先分離直接用作下步反應的原料。
就本發明的反應和上述原料的合成反應而言，當原料化合物帶有氨基、羧基和/或羥基取代基時，可預先用肽化學常用的保護基保護起來。在這種情況下，必要時在反應后除去保護基便可得到目標化合物。
就氨基保護基而言，可用的有甲酰基，可被取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如芐基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亞甲基等等。這些保護性基團上的取代基可以有1至3個，包括尤其是鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。
羧基保護基包括可被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基和其它基團。這些保護性基團上的取代基可以有1至3個，包括尤其是囟原子(例如氟、氯、溴和碘)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)和硝基。
羥基保護基包括可被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基羰基(例如芐基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基和其它基團。這些保護性基團上的取代基可以有1至4個，它們選自鹵原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如芐基等)、硝基等。
就這些保護性基團的消除而言，可采用本身已知的方法或任何類似的方法，這樣的方法包括使用酸或堿、還原、UV幅射、用肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨或乙酸鈀等處理。
本發明化合物[Ⅰ]或其鹽具有極好的抗過敏、消炎和抗PAF(血小板活化因子)活性，可安全地(急性毒性LD＞2g/kg用作哺乳動物(例如人類、鼠類、狗、大鼠、牛)的止喘藥。雖然本發明化合物[Ⅰ]或其鹽可以以粉劑的形式使用，但習慣上是服用它與藥用載體一起制成的制劑。制劑的實例包括片劑、膠囊、粒劑、微粒劑、粉劑、糖漿、注射劑和吸入劑。這些制劑是按照常規方法制得的。口服制劑用載體的實例包括制藥工業常用的載體像淀粉、甘露醇、結晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。注射用載體的實例包括蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖溶液和輸注液。必要時可加入藥用制劑常用的其它添加劑。盡管這些制劑的劑量應根據年令、體重、癥狀、給藥途徑和頻度以及其它因素而變化，但對于成人可服用0.1-100mg/Kg，1-50mg/Kg更好，1-10mg/Kg最好，每日一至兩次。用藥途徑可以是口服或腸道外給藥。
下文中，實施列、對比例、制劑例和實驗僅意在進一步詳述本發明，決不意味著對本發明范圍的限定。
實施例中，含各目標化合物餾分的檢測是在TLC(薄層色譜)監控下進行的。在TLC監控中，用Merck′s 60F254作TLC板和UV檢測儀檢測。此外，室溫是指15-20℃。
下文所用的縮略詞具有下述意義。
J偶合常數S單峰bs寬單峰t三重峰m多重峰Hz赫茲d兩重峰q四重峰NMR核磁共振DMSO二甲基亞砜CDCl氘代氯仿V/V體積比%重量%m.P熔點i.v.靜脈注射δ(ppm)化學位移(百萬分之一)實施例16-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.42g 60%氫化鈉油分散體懸浮于15ml二甲基甲酰胺中，接著加入0.878g 3-羥基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺，混合物在室溫下減壓攪拌30分鐘。然后加入0.773g 6-氯代[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫繼續攪拌1小時。加入40ml冰水后，用1N鹽酸將混合物調節至PH6，濾集所得晶體，用20ml水和20ml乙醚洗滌。用熱乙醇將經洗滌的晶體重結晶，得1.16g標題化合物。
m.p.181-184℃元素分析C10H15N5O3S理論值(%);C，42.10;H，5.30;N，24.55測定值(%)C，41.87;H，5.28;N，24.59實施例26-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.64g 60%氫化鈉油分散體懸浮于20ml二甲基甲酰胺中，接著加入1.56g 3-羥基-2，2-二乙基-1-丙磺酰胺，混合物在室溫下減壓攪拌30分鐘。然后加入1.24g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫繼續攪拌1.5小時。加入100ml冰水后，用1N鹽酸將混合物調節至PH6，濾集所得晶體，用20ml水和20ml乙醚洗滌。用熱乙醇將經洗滌的晶體重結晶，得1.57g標題化合物。
m.p.194-197℃元素分析C12H19N5O3S·0.5EtOH理論值(%)C，46.41;H，6.59;N，20.82測定值(%)C，46.33;H，6.68;N，20.99實施例36-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.44g 3-羥基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺溶于5ml四氫呋喃中，隨后加入0.5ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。混合物于室溫靜置10小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于4ml二甲基甲酰胺，加入0.2g60%氫化鈉油分散體后，將溶液于室溫減壓攪拌30分鐘。然后加入0.37g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫攪拌1小時。加入50ml冰水和30ml 1N鹽酸后，將混合物回流1小時并用碳酸氫鈉調節至PH6。濾集所得晶體，用含水甲醇重結晶，得0.12g標題化合物。
m.p.216-218℃元素分析C11H17N5O3S理論值(%)C，44.14;H，5.72;N，23.39測定值(%)C，44.13;H，5.74;N，23.19實施例47，8-二甲基-6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[15-b]噠嗪的制備將1.38g 60%氫化鈉油分散體懸浮于30ml二甲基甲酰胺中，隨后加入2.51g 3-羥基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺，混合物于室溫減壓攪拌1小時。加入2.56g 6-氯-7，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫攪拌3小時。加入100ml冰水后，用5N鹽酸將反應混合物調節至PH6，用乙酸乙酯/四氫呋喃(2∶1)提取3次。提取液用20ml氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離，以二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脫。合并含所需產物的餾分，濃縮得0.63g標題化合物。
m.p.175-177℃元素分析C12H19N5O3S理論值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35測定值(%)C，46.27;H，6.14;N，22.16實施例56-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[15-b]噠嗪的制備將0.672g 60%氫化鈉油分散體懸浮于20ml二甲基甲酰胺中，隨后加入1.72g 3-羥基-2，2-二乙基-1-丙磺酰胺，混合物于室溫減壓攪拌1小時。加入1.35g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫充氮下攪拌2小時。加入70ml冰水后，用5N鹽酸將反應混合物調節至PH6，用乙酸乙酯/四氫呋喃(2∶1)提取3次。提取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離，以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶10∶1)洗脫。合并含目標化合物的餾分、濃縮，向殘留物中加入50ml 5N鹽酸。混合物回流30分鐘。冷卻后，減壓濃縮混合物，殘留物用水和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯/四氫呋喃(1∶1)提取3次提取液用飽和的氯化鈉水溶液洗滌1次，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘留物用熱乙醇重結晶，得0.79g標題化合物。
m.p.189-192℃元素分析C13H21N5O3S·0.5EtOH理論值(%)C，47.98;H，6.90;N，19.90測定值(%)C，47.44;H，6.84;N，19.93
實施例66-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.23g 60%氫化鈉油分散體加到3-(N，N-二甲氨基亞甲基)氨基碘酰基-2，2-二乙基-1-丙醇(1.38g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，混合物于室溫攪拌1小時，加入0.74g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物攪拌回流1小時。冷卻后，用1N鹽酸將混合物調節至PH6，用乙酸乙酯/四氫呋喃(1∶1)提取。提取液用水洗滌并干燥，蒸去溶劑。向殘留物中加14ml 6N鹽酸，混合物于110℃攪拌30分鐘，冷卻后，加入100ml水，濾集所得晶體，用甲醇重結晶，得1.16g標題化合物。
m.p.208-209℃元素分析 C13H21N5O3S理論值·(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39測定值(%)C，47.46;H，6.44;N，21.59用熱乙醇將產物重結晶，給出如實施例5所得到的含乙醇晶體。
實施例76-(2，2-二甲基-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用4-羥基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺和6-氨(-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例5的反應，得標題化合物
m.p.214-215℃元素分析C12H19N5O3S理論值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35測定值(%)C，45.80;H，5.91;N，22.56NMR(d6-DMSO)δ1.06(6H，s)，1.80-1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.97-3.09(2H，m)，4.09(2H，s)，6.75(2H，s)，8.16(1H，s)，8.38(1H，s)實施例86-(2，2-二甲基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用5-羥基-4，4-二甲基-1-戊磺酰胺和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例5的反應，得標題化合物。
m.p.171-172℃元素分析C13H21N5O3S理論值(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39測定值(%)C，47.45;H，6.39;N，21.18NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.45-1.59(2H，m)，1.66-1.82(2H，m)，2.33(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.8Hz)，4.08(2H，s)，6.72(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.37(1H，s)實施例96-(2，2-二甲基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用6-羥基-5，5-二甲基-1-己磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例5的反應，得標題化合物
m.p.161-163℃元素分析C14H23N5O3S理論值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51測定值(%)C，48.99;H，6.68;N，20.74NMR(d6-DMSO)δ1.05(6H，s)，1.38-1.60(4H，m)，1.67-1.98(4H，m)，2.37(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.8Hz)，4.14(2H，s)，4.77(2H，bs)，7.78(1H，s)，8.25(1H，s)實施例106-(2，2-二乙基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用6-羥基-5，5-二乙基-1-己磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例5的反應，得標題化合物。
m.p.132-133℃元素分析C16H27N5O3S理論值(%)C，52.01;H，7.37;N，18.95測定值(%)C，51.89;H，7.10;N，19.08NMR(CDCl3)δ0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.55(8H，m)，1.78-1.98(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.0Hz)，4.18(2H，s)，4.76(2H，bs)，7.77(1H，s)，8.25(1H，s)實施例116-(2，2-二乙基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用5-羥基-4，4-二乙基-1-戊磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例5的反應，得標題化合物。
m.p.157-158℃NMR(CDCl3)δ0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，1.46(4H，q，J＝7.4Hz)，1.48(2H，t，J＝7.6Hz)，1.79-1.98(2H，m)，2.36(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，4.21(2H，s)，5.54(2H，bs)，7.76(1H，s)，8.24(1H，s)實施例126-(2，2-二乙基-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丁醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.148-149℃元素分析C14H23N5O3S理論值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51測定值(%)C，48.99;H，6.68;N，20.24NMR(d6-DMSO)δ0.84(6H，t，J＝7.0Hz)，1.42(4H，q，J＝7.0Hz)，1.76-1.91(2H，m)，2.31(3H，s)，2.89-3.03(2H，m)，4.11(2H，s)，6.77(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.39(1H，s)實施例136-(2，2-戊撐-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撐-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.268-270℃元素分析C14H21N5O3S理論值(%)C，49.54;H，6.24;N，20.63測定值(%)C，49.19;H，6.22;N，20.40NMR(d6-DMSO)δ1.28-1.89(10H，m)，2.34(3H，s)，3.34(2H，s)，4.43(2H，s)，6.94(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)實施例146-(3，3-二甲基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用5-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.143-144℃元素分析C13H21N5O3S理論值(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39測定值(%)C，47.50;H，6.53;N，21.13NMR(d6-DMSO)δ1.00(6H，s)，1.66-1.89(4H，m)，2.30(3H，s)，2.94-3.10(2H，m)，4.43(2H，t，J＝6.8Hz)，6.77(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)
實施例156-(4，4-二甲基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用6-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-4，4-二甲基-1-己醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.154-155℃元素分析C14H23N5O3S理論值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51測定值(%)C，48.98;H，7.02;N，20.86NMR(d6-DMSO)δ0.91(6H，s)，1.29-1.46(2H，m)，1.57-1.88(4H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.04(2H，m)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，6.75(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.37(1H，s)實施例166-(2，2-戊撐-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撐-1-丁醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.208-209℃元素分析C15H23N5O3S理論值(%)C，50.97;H，6.56;N，19.81測定值(%)C，51.24;H，6.55;N，19.58NMR(d6-DMSO)δ1.32-1.65(10H，m)，1.86-2.03(2H，m)，2.32(3H，s)，2.90-3.04(2H，m)，4.16(2H，s)，6.75(2H，bs)，8.14(1H，s)，8.38(1H，s)實施例176-(2-異丙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2-異丙基-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.196-197℃元素分析C12H19N5O3S理論值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35測定值(%)C，45.85;H，6.18;N，22.00NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.98-2.19(1H，m)，2.25-2.43(1H，m)，2.31(3H，s)，3.03-3.27(2H，m)，4.40-4.59(2H，m)，6.93(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)實施例186-(2-乙基-2-甲基-3-氨磺酰-1-丙氫基-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.189-190℃元素分析C12H19N5O3S理論值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35測定值(%)C，46.17;H，6.18;N，22.19NMR(d6-DMSO)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20(3H，s)，1.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.34(3H，s)，3.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.31(2H，s)，6.93(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)實施例196-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.221-222℃元素分析C14H23N5O3S理論值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51測定值(%)C，49.36;H，6.56;N，20.71NMR(d6-DMSO)δ0.88(6H，t，J＝7.2Hz)，1.62(4H，q，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，2.49(3H，s)，3.21(2H，s)，4.31(2H，s)，6.93(2H，bs)，8.02(1H，s)實施例202，7-二甲基-6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.217-218℃元素分析C12H19N5O3S理論值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35測定值(%)C，46.02;H，5.99;N，22.36實施例216-(2-乙基-2-甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.194-195℃元素分析C13H21N5O3S理論值(%)C，47.69;H，6.46;N，21，39測定值(%)C，47.63;H，6.32;N，21.57實施例226-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丙醇和6-氯-2，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.159-160℃元素分析 C14H23N5O3S理論值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51測定值(%)C，49.04;N，6.65;N，20.36實施例232，7-二甲基-6-(2，2-戊撐-4-氨磺酰-1-丁氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備用4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撐-1-丁醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪進行如實施例6的反應，得標題化合物。
m.p.204-205℃元素分析 C16H25N5O3S理論值(%)C，52.30;H，6.86;N，19.06測定值(%)C，52.45;H，6.90;N，18.78實施例246-(3-氨磺酰基-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.48g 60%氫化鈉油分散體懸浮于12ml二甲基甲酰胺中，隨后加入0.835g 3-羥基-丙磺酰胺，混合物于室溫下減壓攪拌30分鐘。然后加入0.928g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫繼續攪拌18小時。加入40ml冰水后，用1N鹽酸將混合物調節至PH6，然后用氯化鈉飽和。水相同四氫呋喃提取，提取液用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，所得晶體用乙醚漂洗。經洗滌的晶體用熱甲醇重結晶得0.811g標題化合物。
m.p.145-147℃元素分析C8H11N5O3S理論值(%)C，37.35;H，4.31;N，27.22測定值(%)C，37.48;H，4.33;N，26.95實施例256-[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將0.252g 60氫化鈉油分散體懸浮于10ml二甲基甲酰胺中，隨后加入1.0g N，N-二甲基-3-羥丙烷-1-磺酰胺，混合物于室溫下減壓攪拌30分鐘。然后加入0.928g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫繼續攪拌1.5小時。加入30ml冰水后，用1N鹽酸將混合物調節至PH4.0。濾集所得晶體，用熱甲醇重結晶得1.255g標題化合物。
m.p.145-147℃元素分析C10H15N5O3S理論值(%)C，42.10;H，5.30;N，24.55測定值(%)C，42.17;H，5.21;N，24.69實施例266-[3-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰)-1-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪制備將0.21g 60%氫化鈉油分散體懸浮于10ml二甲基甲酰胺中，隨后加入1.12g 3-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰基)-1-丙醇，混合物于室溫下減壓攪拌75分鐘，然后加入0.773g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，混合物于室溫繼續攪拌1.5小時。加入40ml冰水后，用氯化鈉將反應混合物飽和。水層用四氫呋喃提取，提取液用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫。合并含所需產物的餾分，濃縮得1.032g標題化合物m.p.140-141℃元素分析C13H20N6O3S理論值(%)C，45.87;H，5.92;N，24.69測定值(%)C，45.67;H，5.94;N，24.90實施例276-(3-氨磺酰-1-丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的制備將1.94ml3-巰基丙酸甲酯溶于20ml甲醇，隨后加入7.5ml 2N甲醇鈉的甲醇溶液和0.773g 6-氨[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪，溶液回流30分鐘。冷卻后，減壓濃縮混合物。向殘留物中加入乙酸乙酯，濾集所得晶體。將晶體懸浮于20ml四氫呋喃中，隨后加入0.997g 3-碘丙烷-1-磺酰胺，混合物回流2.5小時。冷卻后，減壓蒸去溶劑，殘留物用20ml冰水處理，并用1N鹽酸調節至PH4。濾集所得晶體，用甲醇重結晶得0.856g標題化合物。
m.p.130-131℃元素分析C8H11N5O2S2理論值(%)C，35.15;N，4.06;N，25.62測定值(%)C，35.17;N.4.06;N，25.55對比例14-氯-2，2-二甲丁酸乙酯的制備在-5-0℃和攪拌下，向二異丙胺(22.2ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入93.6ml的1.6M正丁基鋰-己烷，混合物攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，滴加19.0ml異丁酸乙酯，繼續攪拌45分鐘，然后滴加1-溴-2-氯乙烷(11.9ml)的四氫呋喃(10ml)溶液。反應混合物于-78℃攪拌1小時，再于室溫攪拌2小時。加入過量氯化銨水溶液后，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。最后殘留物減壓蒸餾得24.7g標題化合物，為無色油。
b.p.54-56℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.06(2H，t，J＝8.1Hz)，3.51(2H，t，J＝8.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)對比例22，2-二甲基-4-氰硫基丁酸乙酯將22.1g 4-氯-2，2-二甲基丁酸乙酯和14.5g硫氰酸鉀溶于100ml二甲基甲酰胺中，溶液于100℃攪拌7小時。將反應混合物倒入500ml水中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經真空蒸餾得16.4g標題化合物，為無色油。
b.p.109-111℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ1.24(6H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.12(2H，m)，2.86-2.97(2H，m)，2.86-2.97(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz).
對比例34-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯的制備。
取42.5g 2，2-二甲基-4-氰硫基丁酸乙酯溶于200ml乙酸與200ml乙酸與200ml水組成的混合物中，在劇烈攪拌下，于10-15℃通入氯氣3小時。然后將反應混合物于室溫攪拌30分鐘，隨后用500ml水稀釋，用二氯甲烷提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物溶于二氯甲烷(250ml)，在10-15℃下通入氨氣2小時。濾去不溶物濾液用水洗并用硫酸鎂干燥。然后蒸去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得40.7標題化合物，為無色油。
NMR(CDCl3)δ1.23(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.13(2H，m)，3.06-3.19(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86(2H，br)對比例44-羥基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺的制備在冰冷卻和攪拌氫化鋁鋰(0.35g)的回氫呋喃(30ml)懸浮液的同時，滴加4-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯(1.5g)的四氫呋喃(8ml)溶液。滴加完畢后，混合物于0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。向其中加入含水四氫呋喃以分解過量的氫化鋁鋰，混合物同2N鹽酸中和，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜分離，以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得0.94g標題化合物m.p.75-76℃元素分析C6H15NO3S理論值(%)C，39.75;H，8.34;N，7.73測定值(%)C，39.80;H，8.10;N，7.92對比例5
4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲-1-丁醇的制備將1.59g N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛加到4-羥基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺(2.3g)的甲苯(40ml)懸浮液中，混合物于70℃攪拌40分鐘。蒸去溶劑，殘留物用乙醚重結晶，得2.86g標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.91(6H，s)，1.69-1.84(2H，m)，1.94(1H，t，J＝4.8Hz)，2.98-3.11(2H，m)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.34(2H，d，J＝4.8Hz)，8.05(1H，s)對比例63-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基-1-丙醇的制備將6.0g 3-羥基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺、4.0g N，N-二甲基甲酰胺縮＝甲醇和60ml甲苯的混合物于100℃攪拌30分鐘。然后蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離，以乙酸乙酯/氯仿/甲醇(20∶20∶1)洗脫，得6.4g標題化合物，為無色油。
NMR(CDCl3)δ0.84(6H，t，J＝7.4Hz)，1.49(4H，q，J＝7.4Hz)，3.05(4H，s)，3.15(3H，s)，3.64(2H，s)，8.05(1H，s)對比例73-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撐-1-丙醇的制備用3-羥基-2，2-戊撐-1-丙磺酰胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進行如比對例5的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.36-1.73(10H，m)，2.72(1H，br)，3.05(3H，s)，3.14(2H，s)，3.15(3H，s)，3.72(3H，s)，8.05(1H，s)對比例84-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-1-碘-2，2-二甲基丁烷的制備在80℃下，將5.5g 4-羥基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺，3.98g N，N-二甲基甲酰胺縮＝甲醇和50ml苯的混合物攪拌1小時。蒸去溶劑，殘留物溶于50ml二氯甲烷中。將該溶液冰冷攪拌的同時，滴加6.6ml無水三氟甲磺酸。滴加完畢后，將混合物攪拌20分鐘。然后加入4.7ml 2，6-二甲基吡啶，反應在0℃下再進行2小時。反應混合物用100ml水稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液依次用硫酸氫鉀和水洗滌，干燥并蒸去溶劑。將所得油狀物溶解于100ml丙酮中，加入13.5g碘化鈉后，混合物攪拌回流2小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脫。合并含目標產物的餾分并深縮之，殘留物從異丙醇中結晶，得8.44g標題化合物。
m.p.81-82℃元素分析C9H19IN2O2S理論值(%)C，31.22;H，5.53;N，8.09測定值(%)C，31.67;H，5.68;N，8.18NMR(CDCl3)δ1.07(6H，s)，1.78-1.91(2H，m)，2.92-3.04(2H，m)，3.06(3H，s)，3.12(2H，s)，3.16(3H，s)，8.05(1H，s)對比例9
1-氰(基-4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基丁烷的制備將1.85g 4-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-1-碘-2，2-二甲基丁烷、0.49g氰化鉀、0.069g 18-冠醚-6和30ml二甲基亞砜的混合物于100℃攪拌14小時。冷卻后，用100ml水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗并用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠(70g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脫。合并含目標化合物的餾分并濃縮之，殘留物用乙醚重結晶，得1.11g標題化合物。
m.p.53-54℃元素分析C10H19N3O2S理論值(%)C，48.96;H，7.81;N，17.13測定值(%)C，48.88;H，7.82;N，16.77NMR(CDCl3)δ1.10(6H，s)，1.82-1.94(2H，m)，2.27(2H，s)，2.96-3.07(2H，m)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，8.04(1H，s)對比例105-氨基磺酰基-3，3-二甲基戊酸甲酯的制備將0.49g對比例9制得的氰基化合物和10ml濃鹽酸的混合物于120-130℃攪拌16小時，然后減壓濃縮至干。殘留物溶于12ml甲醇中，加入4滴濃硫酸后，將混合物回流14小時。蒸去甲醇，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠(60g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脫，得0.35g標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.84-1.98(2H，m)，2.25(2H，s)，3.10-3.23(2H，m)，3.68(3H，s)，5.01(2H，bs)對比例115-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇的制備將0.352g對比例10制得的甲酯溶解于10ml四氫呋喃中，冰冷卻攪拌溶液的同時，滴加0.101g氫化鋁鋰(0.101g)的四氫呋喃(20ml)懸浮液。混合物在此溫度下繼續攪拌40分鐘，然后加入含水四氫呋喃。隨后用2N鹽酸將混合物中和并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物溶于8ml甲苯中，隨后加入0.24g N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇。混合物于80℃攪拌45分鐘，然后蒸去溶劑殘留物經硅膠(60g)柱色譜分離，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脫，得0.286g標題化合物，為油狀物。
元素分析C10H22N2O3S理論值·(%)C，47.97;H，8.86;N，11.19測定值(%)C，47.71;H，8.62;N，11.44NMR(CDCl3)δ0.94(6H，s)，1.52(2H，t，J＝7.2Hz)，1.67-1.81(3H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，s)對比例125-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-1-碘-3，3-二甲基戊烷的制備將0.25g對比例11制得的5-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇溶解在10ml二氯甲烷中，在冰冷卻、攪拌溶液的同時，滴加0.24ml無水三氟甲磺酸。滴加完后，在該溫度下攪拌20分鐘。然后加入0.18ml 2，6-二甲基吡啶，混合物繼續攪拌20分鐘。然后用水稀釋反應混合物并用二氯甲烷提取。提取液依次用硫酸氫鉀的水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘留物溶于15ml丙酮，隨后加入0.5g碘化鈉，將混合物回流2小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘留物經硅膠(50g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脫，得0.267g標題化合物。
m.p.105-106℃元素分析C10H21IN2O2S理論值(%)C，33.34;H，5.88;N，7.78測定值(%)C，33.57;H，5.97;N，8.09對比例131-氰基-5-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基戊烷的制備將7.2g對比例12制得的5-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-1-碘-3，3-二甲基戊烷、1.95g氰化鉀、0.26g 18-冠-6和100ml二甲基亞砜的混合物于90℃攪拌5小時。冷卻后，用300ml水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/氯仿(5∶1)洗脫。合并含目標產物的餾分并濃縮，得4.23g標題化合物，為無色油。
NMR(CDCl3)δ0.94(6H，s)，1.57-1.80(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91-3.04(2H，m)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，8.05(1H，s)
對比例146-氨基磺酰基-4，4-二甲基己酸甲酯的制備將3.6g對比例13制得的1-氰基-5-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基戊烷與30ml濃鹽酸的混合物于120-130℃攪拌10小時，然后減壓濃縮至干。將殘留物溶解在50ml甲醇中，然后加入0.3ml濃硫酸，混合物回流6小時。然后蒸去甲醇，殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫，得2.95g標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.93(6H，s)，1.54-1.85(4H，m)，2.30(2H，t，J＝8.0Hz)，3.10(2H，d，J＝8.0Hz)，3.68(3H，s)，4.89(2H，bs)對比例156-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-4，4-二甲基-1-己醇的制備將3.3g對比例14制得的6-氨基磺酰基-4，4-二甲基己酸甲酯溶解在20ml四氫呋喃中，在冰冷卻和攪拌下，加氫化鋁鋰(0.79g)的四氫呋喃(100ml)懸浮液。混合物于同溫下攪拌40分鐘，隨后加入含水四氫呋喃。然后用2N鹽酸將混合物中和，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸去溶劑。將殘留物溶于50ml甲苯中，隨后加入1.85mlN，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，混合物于80℃攪拌1小時，然后蒸去溶劑。殘留物經硅膠(80g)柱色譜分離，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脫，得3.15g標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.90(6H，s)，1.20-1.33(2H，m)，1.46-1.78(4H，m)，1.61(1H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.4Hz)，8.04(1H，s)對比例165-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯的制備在-5-0℃和攪拌下，將126ml 1.6M的正丁基鋰-己烷加到二異丙胺(28.7ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中，混合物繼續攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至-78℃，滴加26.7ml異丁酸乙酯，攪拌1小時，然后滴加41.8g 1，3-二溴丙烷。反應混合物先于-78℃攪拌1小時，再于室溫攪拌2小時。然后將混合物倒入氯化銨的水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥。蒸去溶劑，殘留物真空蒸餾得40.3g標題化合物，為無色油。
b.p.76-78℃/0.27mmHgNMR(CDCl3)δ1.19(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.60(4H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)對比例176-溴-2，2-二甲基己酸乙酯的制備用異丁酸乙酯和1，4-二溴丁烷進行如對比例16的反應，得標題化合物。
b.p.62-64℃/0.4mmHgNMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.63(4H，m)，3.33-3.50(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)
對比例184-氯-2，2-二乙基丁酸乙酯的制備用2-乙基丁酸乙酯和1-溴-2-氨乙烷進行如對比例16的反應，得標題化合物。
b.p.69-72℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(4H，q，J＝7.2Hz)，2.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.45(2H，t，J＝8.6Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)對比例195-溴-2，2-二乙基戊酸乙酯的制備用2-乙基丁酸乙酯和1，3-二溴丙烷進行如對比例16的反應，得標題化合物。
b.p.98-102℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51-1.86(8H，m)，3.39(2H，t，J＝6.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)對比例206-溴-2，2-二乙基己酸乙酯的制備用2-乙基丁酸乙酯和1，4-二溴丁烷進行如對比例16的反應，得標題化合物。
b.p.125-130℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49-1.78(4H，m)，1.61(4H，q，J＝7.6Hz)，2.90-3.02(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)
對比例212，2-二甲基-5-氰硫基戊酸乙酯的制備將40.3g對比例16制得的5-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯和18.2g硫氰酸鉀溶解在120ml二甲基甲酰胺中，混合物在85℃攪拌5小時。然后將反應混合物倒入500ml水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥。蒸去溶劑，殘留物真空蒸餾得35.7g標題化合物，為油狀物。
b.p.116-118℃/0.3mmHg對比例222，2-二甲基-6-氰硫基己酸乙酯的制備用6-溴-2，2-二甲基己酸乙酯(對比例17制得)和硫氰酸鉀進行如對比例21的反應，得標題化合物。
b.p.123-125℃/0.4mmHgNMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.65(4H，m)，1.73-2.08(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)對比例232，2-二乙基-4-氰硫基丁酸乙酯的制備用4-氯-2，2-二乙基丁酸乙酯(對比例18制得)和硫氰酸鉀進行如對比例21的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54-1.72(4H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)
對比例242，2-二乙基-5-氰硫基戊酸乙酯的制備用對比例19制得的5-溴-2，2-二乙基戊酸乙酯和硫氰酸鉀進行如對比例21的反應，得標題化合物。
b.p.125-130℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49-1.78(4H，m)，1.61(4H，q，J＝7.6Hz)，2.90-3.02(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz).
對比例252，2-二乙基-6-氰硫基己酸乙酯的制備用對比例20制得的6-溴-2，2-二乙基己酸乙酯和硫氰酸鉀進行如對比例21的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21-1.68(8H，m)，1.82(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)對比例265-氨基磺酰基-2，2-二甲基戊酸乙酯的制備將35.68g對比例21制得的2，2-二甲基-5-氰硫基戊酸乙酯溶解在150ml乙酸和150ml水的混合物中，在劇烈攪拌溶液的同時，于10-15℃向溶液中通入氯氣1.2小時。將混合物繼續于0℃攪拌1小時，然后用二氯甲烷提取，提取液用水洗;干燥，蒸去溶劑。殘留物溶解在200ml二氯甲烷中，0℃下向溶液中通入氨氣40分鐘。濾除不溶物，濾液用水洗并干燥。然后蒸去溶劑。殘留物經硅膠(150g)柱色譜分離，和乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得30g標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.20(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.61-1.93(4H，m)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.88(2H，bs)對比例276-氨基磺酰基-2，2-二甲基己酸乙酯的制備用對比例22制得的2，2-二甲基-6-硫代己酸乙酯進行如對比例26的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.64(4H，m)，1.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，bs)對比例284-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯的制備用對比例23制得的2，2-二乙基-4-氰硫基丁酸乙酯進行如對比例26的反應，得標題化合物。
m.p.93-94℃元素分析C10H21NO4S理論值(%)C，47.79;H，8.42;N，5.57測定值(%)C，47.73;H，8.44;N，5.70NMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.4Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.61(4H，q，J＝7.4Hz)，2.03-2.16(2H，m)，2.99-3.13(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(2H，bs)
對比例295-氨基磺酰基-2，2-二乙基戊酸乙酯的制備用對比例24制得的2，2-二乙基-5-氰硫基戊酸乙酯進行如對比例26的反應，得標題化合物。
m.p.66-67℃元素分析C11H23NO4S理論值(%)C，49.79，H，8.74;N，5.28測定值(%)C，49.43;H，8.81;N，5.18NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(4H，q，J＝7.4Hz)，1.66-1.85(4H，m)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，bs)對比例306-氨基磺酰基-2，2-二乙基己酸乙酯的制備用對比例25制得的2，2-二乙基己酸乙酯進行如對比例26的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.77(6H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.40(2H，m)，1.58(4H，q，J＝7.4Hz)，1.49-1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，3.12(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，bs)對比例315-羥基-4，4-二甲基-1-戊磺酰胺的制備在冰冷卻和攪拌下，將對比例26制得的5-氨基磺酰基-2，2-二甲基戊酸乙酯(7.1g)的四氫呋喃(20ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(1.71g)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中。滴加完畢后，混合物于0℃攪拌40分鐘，加入含水四氫呋喃以分解過量的氫化鋁鋰，混合物用2N鹽酸中和，用乙酸乙堤取。提取液用水洗，用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑。殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.90(6H s)，1.35-1.50(2H，m)，1.75-1.97(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(2H，s)，5.04(2H，bs)對比例326-羥基-5，5-二甲基-1-己磺酰胺的制備用對比例27制得的6-氨基磺酰基-2，2-二甲基己酸乙酯進行如對比例31的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.87(6H，s)，1.21-1.54(4H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.05(1H，s)，3.16(2H，t，J＝8Hz)，3.31(2H，s)，5.13(2H，bs)對比例334-羥基-3，3-二乙基-1-丁磺酰胺的制備用對比例28制得的4-氨基磺酰基-2，2-二乙基丁酸乙酯進行如對比例31的反應，得標題化合物。
m.p.79-80℃元素分析C8H19NO3S理論值C，45.91;H，9.15;N，6.69測定值C，46.00;H，9.20;N，6.69NMR(CDCl3)δ0.74(6H，t，J＝7.4Hz)，1.58(4H，q，J＝7.4Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.11(2H，s)，6.71(2H，bs)對比例34
5-羥基-4，4-二乙基-1-戊磺酰胺的制備用對比例29制得的5-氨基磺酰基-2，2-二乙基戊酸乙酯進行如對比例31的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.6Hz)，1.14-1.45(6H，m)，1.70-1.89(2H，m)，2.05(1H，s)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，3.39(2H，s)，5.18(2H，bs)對比例356-羥基-5，5-二乙基-1-己磺酰胺的制備用對比例30制得的6-氨基磺酰基-2，2-二乙基己酸乙酯進行如對比例31的反應，得標題化合物。
m.p.64-65℃元素分析C10H23NO3S理論值(%)C，50.60，H，9.77;N，5.90測定值(%)C，50.90;H，9.58;N，6.15NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.49(4H，m)，1.23(4H，q，J＝7.2Hz)，1.67(1H，s)，1.85(2H，m)，3.15(2H，t，J＝4.6Hz)，3.35(2H，s)，4.90(2H，bs)對比例364-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，3-二乙基-1-丁醇的制備將1.2g N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇加到對比例33制得的4-羥基-3，3-二乙基-1-丁磺酰胺(2.0g)的甲苯(30ml)溶液中，混合物可90℃攪拌1小時。然后減壓蒸去溶劑。殘留物經硅膠(70g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(20∶20∶1)洗脫，得2.43g標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.4Hz)，1.15-1.38(4H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.96(1H，bs)，2.96-3.07(2H，m)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.36(2H，s)，8.05(1H，s)對比例375-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-戊醇的制備用對比例34制得的5-羥基-4，4-乙基-1-戊磺酰胺進行如對比例36的反應，得標題化合物。
m.p.87-88℃元素分析C12H26N2O3S理論值d(%)C，51.77;H，9.41;N，10.06測定值(%)C，51.75;H，9.47;N，10.09NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.4Hz)，1.18-1.41(6H，m)，1.64(1H，s)，1.70-1.85(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.37(2H，s)，8.04(1H，s)對比例382-異丙基-1，3-丙二醇的制備在冰冷卻和攪拌下，將15g異丙基丙二酸二乙酯滴加到4.17g氫化鋁鋰的四氫呋喃懸浮液中。滴加完后，將混合物在0℃攪拌30分鐘，再于室溫攪拌1小時。加入含水四氫呋喃以分解過量試劑。混合物用6N鹽酸中和，濾除不溶物，濾液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得7.47g標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1.49-1.65(1H，m)，1.66-1.86(1H，m)，2.32(2H，bs)，3.72-3.93(4H，m)對比例392-乙基-2-甲基-1，3-丙二醇的制備用2-乙基-2-甲基-丙二酸二乙酯進行如對比例38的反應，得標題化合物。
b.p.78-81℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.81(3H，s)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.48(2H，bs)，3.54(4H，s)對比例403-溴2-異丙基-1-丙醇的制備將對比例38制得的11.8g 2-異丙基-1，3-丙二醇溶解在150ml二氯甲烷中，隨后加入26g三苯基膦。然后，在冰冷卻下，將17.8gN-溴代琥珀酰亞胺少量多次地加入。該反應混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，再于室溫攪拌1小時。然后減壓濃縮反應混合物。殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得11.87g標題化合物，為無色油。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，0.98(3H，s)，1.40-1.69(2H，m)，1.71-1.93(1H，m)，3.61-3.92(4H，m)對比例41
3-溴-2-乙基-2-甲基-1-丙醇的制備用對比例39制得的2-乙基-2-甲基-13-丙二醇進行如對比例40的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.96(3H，s)，1.40(2H，q，J＝7.4Hz)，1.53(1H，bs)，3.40(2H，s)，3.48(2H，s)對比例423-乙酰氧基-2-異丙基-1-丙硫氰酸酯將22g 3-溴-2-異丙基-1-丙醇、16.5g硫氰酸鉀和100ml二甲基甲酰氨的混合物于100℃攪拌15小時。冷卻后。加入200ml乙醚和200ml水，分出有機層。水層用150ml乙酸乙酯提取，合并有機層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌并干燥。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加17.4g乙酐和18.3g吡啶，混合物于室溫攪拌3小時。然后減壓蒸去溶劑。殘留物經硅膠(20g)柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脫，得14.07g標題化合物，為無色油。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.01(3H，d，J＝7.3Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.08(3H，s)，2.97-3.24(2H，m)，4.03-4.35(2H，m)對比例433-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙硫氰酸酯的制備用3-溴-2-乙基-2-甲基-1-丙醇，重復對比例42的過程，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.03(3H，s)，1.46(2H，q，J＝7.4Hz)，2.09(3H，s)，3.07(2H，s)，3.94(2H，s)
對比例443-乙酰氧工-2-異丙基-1-丙磺酰胺的制備將10g 3-乙酰氧基-2-異丙基-1-丙烷硫氰酸酯溶解在50ml乙酸和50ml水的混合物中，劇烈攪拌溶液的同時，室溫下向溶液中通入氯氣2小時，反應混合物用二氯甲烷提取，提取液用氯化鈉飽和水溶液洗滌并干燥，然后減壓蒸去溶劑，殘留物溶于100ml二氯甲烷，冷卻下，向溶液中通入氨氣30分鐘，該反應溫度控制在15℃以下。濾除沉淀物，濃縮濾液。殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用甲醇/氯仿(1∶20)洗脫，得7.9g標題化合物，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.89-2.07(1H，m)，2.08(3H，s)，2.17-2.32(1H，m)，3.11-3.19(2H，m)，4.21-4.29(2H，m)，4.87(2H，bs)對比例453-乙酸氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺的制備用3-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙烷硫氰酸酯進行如對比例44的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.16(3H，s)，1.57(2H，q，J＝7.4Hz)，2.09(3H，s)，3.24(2H，dd，J＝2.5Hz & 4.9Hz)，4.08(2H，s)，4.86(2H，bs)對比例463-羥基-2-異丙基-1-丙磺酰胺的制備將7.0g 3-乙酰氧基-2-異丙基-1-丙磺酰胺溶解在50ml甲醇中，在室溫攪拌的同時，加入6.5g 28%(W/W)甲醇鈉，反應30分鐘，將反應混合物濃縮至干。殘留物經硅膠(100g)柱色譜分離，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脫，得4.4g標題化合物。
m.p.83-84℃元素分析C6H15NO3S理論值(%)C，39.67;H，8.34;N，7.73測定值(%)C，39.72;H，8.36;N，7.78NMR(d6-DMSO)δ0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.79-2.09(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.43-3.59(2H，m)，4.55(1H，bs)，6.77(2H，bs)對比例473-羥基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺的制備用3-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺進行如對比例46的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.07(3H，s)，1.33-1.68(2H，m)，2.71(1H，bs)，3.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61(2H，s)，5.13(2H，bs)1-(2-氯乙基)環己酸乙酯的制備用環己酸乙酯進行如對比例1的反應，得標題化合物。
b.p.83-86℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.11-1.68(8H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.01(2H，t，J＝6.7Hz)，1.91-2.16(2H，m)，3.45(2H，t，J＝6.7Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)
對比例491-(2-氰硫基乙基)環己酸乙酯的制備用1-(2-氯乙基)環己酸乙酯進行如對比例2的反應，得標題化合物。
b.p.118-122℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14-1.66(8H，m)，1.92-2.14(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)對比例501-(2-氨基磺酰基乙基)環己酸乙酯的制備用1-(2-氰硫基乙基)環己酸乙酯進行如對比例3的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16-1.71(10H，m)，1.94-2.14(2H，m)，2.98-3.13(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.69(2H，bs)對比例514-羥基-3，3-戊撐-1-丁磺酰胺的制備用1-(2-氨基磺酰基乙基)環己酸乙酯進行如對比例4的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.19-1.56(10H，m)，1.82-1.97(2H，m)，2.05(1H，s)，3.06-3.22(2H，m)，3.43(2H，s)，5.27(2H，bs)對比例52
3-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2-異丙基-1-丙醇的制備用3-羥基-2-異丙基-1-丙磺酰胺進行如對比例5的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.64(1H，bs)，1.82-2.11(2H，m)，3.04(3H，s)，3.11(2H，d，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，3.63-3.93(2H，m)，8.06(1H，s)對比例533-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇的制備用3-羥基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺進行如對比例5的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05(3H，s)，1.32-1.73(2H，m)，3.04(2H，q，J＝7.4Hz)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，3.56-3.69(2H，m)，8.05(1H，s)對比例544-(N，N-二甲基氨基亞甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撐-1-丁醇的制備用4-羥基-3，3-戊撐-1-丁磺酰胺進如對比例5的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.22-1.54(10H，m)，1.80-1.94(4H，m)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.41(2H，s)，8.05(1H，s)
對比例55N，N-二甲基-3-羥基丙-1-磺酰胺的制備用3-乙酰氧基丙-1-磺酰氯和二甲基胺鹽酸鹽進行如對比例44和46的反應，得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.91(1H，bs)，2.0-2.2(2H，m)，2.89(6H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m).
對比例563-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰基)-1-丙醇的制備用3-乙酰氧基丙-1-磺酰氯和1-甲基哌嗪進行如對比例44和46的反應，得標題化合物。
m.p.90-93℃.
元素分析C8H18N2O3S理論值(%)C，43.22;H，8.16;N，12.60測定值(%)C，43.01;H，8.20;N，12.53制劑例1(1)實施例1化合物 10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明膠 3.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg將10.0mg實施例1化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物用0.03ml 10%明膠的水溶液(含明膠3.0mg)過1mm網篩制粒，于40℃干燥，再過篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，混合物壓片模制。用含蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液將所得芯片色糖衣。用蜂蠟將如此色衣的片劑拋光，得包衣片劑。
制劑例2(1)實施例1化合物 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)明膠 7.0mg(5)硬脂酸鎂 3.0mg將實施例1化合物和3.0mg硬脂酸鎂的混合物用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)制粒，干燥并與70.0g乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，混合物壓片模制，得片劑。
制劑例3(1)實施例1化合物 5.0mg(2)氯化鈉 20.0mg(3)蒸餾水 2mg先將5.0mg實施例1化合物和20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水中，溶液用水稀釋至2.0ml。將溶液過濾，無菌條件下裝入2ml安瓿中。將安瓿滅菌、封口、得注射溶液。
實驗本發明式[Ⅰ]化合物或其鹽的藥理試驗結果如下。采用雄性Hartley豚鼠(體重約500g)。按Konzett-Roessler法測量由PAF(1μg/Kg靜注)引起的豚鼠支氣管收縮。將豚鼠背向固定，在烏拉坦(1.5g/Kg靜注)麻醉下施行氣管切開術，用一插管將氣管與呼吸器連接。氣管插管有一支管與換能器(Model 7020，Ugobasile)相連。將每次輸入空氣的體積控制為3-7ml，換氣頻度為70/min，肺負荷壓力為10cm H2O，流過空氣的體積通過換能器記錄在檢波圖(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。給予加拉明(gallamine)(1mg/Kg靜注)后，通過頸靜脈插管給予溶于生理鹽水的PAF溶液(1μg/kg)，引起的支氣管收縮記錄15分鐘。在用PAF處理之前1小時，口服30mg/kg或10mg/kg該藥5%阿拉伯膠的懸浮液。結果示于表1。對PAF引起的豚鼠支氣管收縮的效應。
由表1顯而亦見，本發明式[Ⅰ]化合物或具鹽具有極好的抗PAF活性。采用雄性Hartley豚鼠(體重約500g)。按Konzett-Rossler法則量由LTC4(20μg/kg靜注)引起的豚鼠支氣管收縮。將豚鼠背向固定，在烏拉坦(1.5g/kg靜注)麻醉下施行氣管切開術，用插管將氣管與呼吸器連接。氣管插管有一支管與換能器(Model 7020，Ugobasile)相連。將每次輸入空氣的體積控制為3-7ml，換氣頻度為70/min，肺負荷壓力為10cm H2O，流過空氣的體積通過換能器記錄在檢波圖(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。給予加拉明(gallaminc)(1mg/Kg靜注)后，通過頸靜脈插管給予溶于生理鹽水的LTC4溶液(20μg/kg)，引起的支氣管收縮記錄15分鐘。在用LTC4處理之前1小時，口服該藥5%阿拉伯膠的懸浮液。結果示于表2。對LTC引起的豚鼠支氣管收縮的效應
＊P＜0.05 ＊＊P＜0.01(相對于對照組)由表2顯而亦見，本發明式[Ⅰ]化合物或其鹽具有極好的抗LTC4活性。采用雄性Hartley豚鼠(體重約500g)。按Konzett-Rossler法則量由ET-1(5μg/kg靜注)引起的豚鼠支氣管收縮。將豚鼠背向固定，在烏拉坦(1.5g/kg靜注)麻醉下施行氣管切開術，用插管將氣管與呼吸器連接。氣管插管有一支管與換能器(Model 7020，Ugobasile)相連。將每次輸入空氣的體積控制為3-7ml，換氣頻度為70/min，肺負荷壓力為10cm H2O，流過空氣的體積通過換能器記錄在檢波圖(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。給予加拉明(gallamint)(1mg/Kg靜注)后，通過頸靜脈插管給予溶于生理鹽水的ET-1溶液(5μg/kg)，引起的支氣管收縮記錄15分鐘。在用ET-1處理之前1小時，口服該藥5%阿拉伯膠的懸浮液。結果示于表3。對ET-1引起的豚鼠支氣管收縮的效應
＊P＜0.01(相對于對照組)由表3顯而亦見，本發明式[Ⅰ]化合物或其鹽具有極好的抗ET-1活性。
權利要求
1.下式化合物及其鹽
式中R1代表氫原子，可被取代的低級烷基或鹵原子；R2和R3各自代表氫原子或可被取代的低級烷基，或R2和R3可與相鄰的-C=C-基團一起形成5至7元環；X代表氧原子或S(O)p(p代表0-2的一個整數)；Y代表下式基團
(R4和R5各自是氫原子或可被取代的低級烷基)或由可被取代的3至7元碳環或雜環衍生而來的二價基；R6和R7各自代表氫原子，可被取代的低級烷基，可被取代的環烷基或可被取代的芳基，或者R6和R7可與相鄰的氮原子一起形成可被取代的含氮雜環基；m代表一個0-4的整數；n代表一個0-4的整數。
2.權利要求1的化合物，其中可被取代的低級烷基代表可被1至4個選自下列基團的取代基取代的C1-6烷基羥基、氨基、羧基、硝基、一或二C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和鹵素。
3.權利要求1的化合物，其中5至7元環代表C5-7環烯烴、苯、吡咯、吡啶或哌啶。
4.權利要求1的化合物，其中由3至7元碳環衍生的二價基團代表下式基團
5.權利要求1的化合物，其中由3至7元雜環衍生的二價基團代表下式基團
6.權利要求1的化合物，其中可被取代的低級環烷基代表可被1至4個選自下列基團的取代基取代的C3-6環烷基羥基、氨基、羧基、硝基、一或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和鹵素。
7.權利要求1的化合物，其中可被取代的芳基代表可被1至5個選自下列基團的取代基取代的C6-14芳基可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、乙酰氨基、羥基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和鹵素。
8.權利要求1的化合物，其中含氮雜環代表下式基團
9.權利要求1的化合物，其中3至7元碳環、3至7元雜環或含氮雜環的取代基代表1至5個選自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羥基、羰基、硝基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基。
10.權利要求1的化合物，其中R1代表氫原子或C1-3烷基。
11.權利要求1的化合物，其中R2和R3分別代表氫原子，C1-3烷基，或它們與相鄰的-C＝C＝基團一起形成環己烯或苯。
12.權利要求1的化合物，其中Y代表基團
R4′和R5′分別代表氫原子或C1-3烷基，上述烷基可被1至4個選自羥基、氨基、羧基、硝基、或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和鹵素的取代基取代)或下式基團
13.權利要求1的化合物，其中R6和R7分別代表氫原子或C1-3烷基。
14.權利要求1的化合物，其中X代表氧原子。
15.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自代表氫原子或C1-3烷基;Y代表基團
(R4″和R5″分別代表氫原子或C1-3烷基)或下式基團
R6和R7分別代表氫原子或C1-3烷基，或者它們可與相鄰的氮原子一起形成下式基團
它們又可被1至5個選自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羥基、羧基、硝基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代;X代表氧或硫原子;m代表一個1至3的整數;和n代表一個1至4的整數。
16.權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3分別代表氫原子或C1-3烷基;Y代表基團
(R4″和R5″分別代表氫原子或C1-3烷基)或下式基團
R6和R7分別代表氫原子或C1-3烷基;X代表氧原子;m代表一個1至3的整數;n代表一個1至4的整數。
17.權利要求1的化合物，其中R1和R2均是氫原子;R3是C1-3烷基，Y代表基團
(R4″和R5″分別代表C1-3烷基)或下式基團
R6和R7均是氫原子，X代表氧原子，m是1;n是一個1至4的整數。
18.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分別代表氫原子或C1-3烷基;X代表氧原子;m是1;n是一個1至4的整數。
19.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5分別代表氫原子或C1-3烷基;
它們可被1至5個選自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羥基、羧基、硝基、C1-6烷氧基和鹵素的基團取代。
20.權利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7代表氫原子;X代表硫原子;m和n均為1。
21.權利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-3-氨磺酰基-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪。
22.權利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-6-氨磺酰基-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪。
23.權利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-5-氨磺酰基-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪。
24.權利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-4-氨磺酰基-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪。
25.權利要求1化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅱ)化合物或其鹽與通式(Ⅲ)化合物或其鹽反應，通式(Ⅱ)如下
式中Z′表示活性基團;R1，R2和R3如權利要求1定義;式(Ⅲ)如下
式中Z2表示與Z1反應時離去的基團;X，Y，R6，R7，m和n如權利要求1定義。
26.權利要求1化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅳ)化合物或其鹽與通式(Ⅴ)化合物或其鹽反應，式(Ⅳ)如下
式中Z2表示與Z1反應時離去的基團，R1，R2，R3和X如權利要求1定義;式(Ⅴ)如下
式中Z1表示活性基團，Y，R6，R7，m和n如權利要求1定義。
27.權利要求1化合物的制備方法，它包括將通式(Ⅵ)化合物或其鹽與通式(Ⅶ)化合物或其鹽反應;通式(Ⅵ)如下
式中W表示離去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如權利要求1定義;通式(Ⅶ)如下
式中R6和R7如權利要求1定義。
28.止喘組合物，其特征在于含有權利要求1化合物。
29.在下通式的化合物及其鹽
式中W代表離去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如權利要求1定義。
30.止喘組合物，它包括有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
31.抗PAF組合物，它包含有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
32.支氣管收縮抑制劑，它含有有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
33.哺乳動物氣喘的治療方法，它包括給予患者以有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
34.哺乳動物支氣管痙攣或支氣管收縮的抑制方法，它包括給予患者以有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
35.在止喘組合物制劑中使用權利要求1化合物作為有效成分。
36.抗過敏組合物，它包括有效量的權利要求1化合物和生理上可接受的載體。
全文摘要
式(I)的新化合物(其中取代基定義見說明書)，它具有極好的抗PAF活性、抗LTC
文檔編號C07D487/04GK1077958SQ93103370
公開日1993年11月3日 申請日期1993年3月18日 優先權日1992年3月18日
發明者三宅昭夫, 川野泰彥, 蘆田康子 申請人:武田藥品工業株式會社