專利名稱：2-氯-5-甲基吡啶的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備2-氯-5-甲基吡啶的新方法和新中間體。
2-氯-5-甲基吡啶的已知制法是在三乙胺存在下由3-甲基吡啶-1-氧化物與光氣反應而成(EP-A-439745，實例3)。然而，以此方法制取2-氯-5-甲基吡啶的收率不能令人滿意，并且產物中總是混有相當量的2-氯-3-甲基吡啶。
已發現一種新方法來制備式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶
其特征在于，第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物
與一種有機氮堿A和一種親電子化合物進行反應，并任選在一種稀釋劑存在下進行反應，得到式(Ⅲ)的化合物
式中A 代表一種有機氮堿，Z 代表從一種親電子化合物形成的陰離子，可以將化合物(Ⅲ)以粗品中間體形式離析出來，也可以進一步將之純化;第二步是將式(Ⅲ)化合物與一種氯化劑反應，可以在一種烷基氯存在下進行反應，也可以在一種稀釋劑存在下進行反應，反應溫度為10-150℃之間。
意外地發現，按本發明方法可以以高收率得到式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶，并與已知方法相比可以顯著改進其異構物純度。未反應的式(Ⅲ)中間體可以在本發明方法中再使用。因此，按本發明方法代表了對現有技術的有價值的改進。
若使用三乙胺作為該有機氮堿A和使用光氣作為第一步的親電子化合物和第二步的氯化劑，則反應歷程可以如下式表示
按式(Ⅱ)的起始化合物為已知(J.Am.Chem.Soc.，76，(1954)，1286-91)。
式(Ⅲ)是按本發明方法第一步所形成加合物的通式。在式(Ⅲ)中，A 優選是選自以下的有機氮堿三(C1-C4烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)芐胺，N，N-二(C1-C4烷基)環己胺或也可以由C1-C4烷基所單、二或三取代的吡啶，Z 優選是氯離子或C1-C4烷基羧酸根離子。
在式(Ⅲ)中，A更優選是三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基芐胺，N，N-二乙基芐胺，N，N-二甲基環己胺，N，N-二乙基環己胺或也可以由甲基或乙基所單或二取代的吡啶，Z 代表氯離子或乙酸根離子。
式(Ⅲ)的加合物迄今尚未有文獻披露過，所以是構成本發明主題的新化合物。
本發明的第一步是使用一種有機氮堿A進行反應。優選或更優選的A可以按式(Ⅲ)化合物的定義來取。三乙胺是本發明方法的最優選有機氮堿。
在本發明第一步中還使用一種親電子化合物，優選的親電子化合物是酰氯和酸酐，例如乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光氣、草酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、二氯亞甲基-二甲基氯化銨、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷。
本發明的特別優選親電子化合物有光氣、亞硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯。
本發明方法的第二步是使用一種氯化劑進行的。優選的氯化劑是那些能夠向其他反應物供給氯離子的化合物，例如乙酰氯、苯甲酰氯、光氣、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、氯化氫、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、三乙基芐基氯化銨。
本發明方法第二步中，特別優選的氯化劑是光氣和氯化氫。
本發明方法的第二步還可以在一種烷基氯存在下進行。優選的烷基氯是氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷，以氯甲烷為優選。
本發明方法第一步優選在稀釋劑存在下進行。適用的稀釋劑實際上包括一切惰性有機溶劑，其中優選的是脂族和芳族烴，也可以是鹵代的烴，如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、石油醚、汽油、石腦油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、氯苯、鄰二氯苯，還有醚類如乙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷，還有酮類如丙酮、甲乙酮、甲-異丙酮、甲-異丁酮，還有酯類如乙酸甲酯、乙酸乙酯，腈類如乙腈、丙腈，酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，還有二甲亞砜、四亞甲基砜、六甲基磷三酰胺。
本發明方法第二步也可以在稀釋劑存在下進行。適用的稀釋劑除水之外，實際上包括一切惰性有機溶劑，其中優選包括醇類如甲醇、乙醇、正和異丙醇，羧酸類如甲酸、乙酸、丙酸、還有上面為第一步所提出的那些溶劑。
若在第一步中使用三乙胺作為該有機氮堿，一般其反應溫度為-50℃至+120℃，優選為-30℃至+80℃。若使用的是別的有機氮堿，一般反應溫度為-30℃至+100℃，優選-15℃至+10℃。
第一步反應一般在常壓進行，但也可在減壓或加壓條件下進行，一般為0.1至100巴。
為了進行所述第一步反應，一般是每一摩爾式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩爾，優選2-5摩爾該有機氮堿，以及1-10摩爾，優選1-5摩爾該親電子化合物。
在本發明方法的第一步的一個優選方案中，先將式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到稀釋劑中，冷卻后，先以慢速計量加入該有機氮堿，然后是該親電子化合物，加入時應有攪拌。
反應完畢，也可以采用減壓將最易揮發的組分蒸出。所得粗制中間體主要包含式(Ⅲ)的加合物，其可以按常規方式純化，例如用柱色譜法，或就以粗品形式用于第二步。
優選方式是把該粗制中間體就那樣用于第二步，也可以根本不除掉稀釋劑。
本發明方法的第二步一般在10-150℃進行，優選為20-120℃，特別是30-110℃。
第二步反應一般在常壓進行，但也可在減壓或加壓條件下進行，一般為0.01-200巴。
產物加工處理可按常規方式，例如，將粗產物用一種實際上不與水混溶的溶劑進行蒸煮，然后用水洗滌和干燥。小心地減壓蒸除有機溶劑后，余下的殘余物所含實質上是式(Ⅰ)產物。
本發明方法所制備的2-氯-5-甲基吡啶已知是一種藥物的中間體(見DE-A-2812585，德國專利公開說明書)，也可以用作殺蟲劑的中間體(見DE-A-2630046)。
實例1第一步
將90g，0.825mol3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此溫度將195g，3.3mol三甲胺冷凝于其中，然后將245g，2.63mol光氣通入該混合物，借助強冷將溫度保持0℃，反應完畢，于20℃用水抽泵將過量光氣除去，用柱色譜純化剩余物(硅膠，10∶1.5體積比二氯甲烷/甲醇洗脫)。
得到混合產物188g，根據1H NMR，其中含102g(收率66%)的三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化銨。
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)δ/ppm＝2.41(3H，單);3.64(9H，單);8.06(2H，AB系，JAB＝8.4Hz);8.5(1H，單)。
第二步
將15g第一步的混合產物加熱至100℃，于此溫度向熔融的混合物中通入光氣，歷時6小時，熔融物漸變粘稠，最后用氮氣流趕走過量°的光氣。然后用100ml二氯甲烷蒸煮殘余物，用水洗二次，用Na2SO4
干燥，過濾，用水抽泵將濾液中的溶劑小心蒸除。得到2.43g 2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶的混合物，按氣相色譜分析，兩者之比率為44∶1。相對于第一步的3-甲基吡啶-1-氧化物，產物收率為28.3%，未反應的式(Ⅲ)中間體可以通過將合并的水相蒸發而回收。相對于已反應的中間體，計算的2-氯-5-甲基吡啶理論收率為90%。
實例2
將90g，0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此溫度將195g，3.3mol三甲胺冷凝于其中，然后將245g，2.63mol光氣通入該混合物，借助強冷將溫度保持0℃，反應完畢，將產物減壓蒸發至干。將所得粗產物加熱至100℃并加入少量乙腈使之可以攪拌，于此溫度通入光氣，歷時10小時，混合物漸變粘稠。冷卻下加NaOH稀溶液，至pH＝7-8。用二氯甲烷萃取混合物4次，合并有機物相用Na2SO4干燥，過濾，用小抽泵蒸發。得到28.8g(收率27.4%)2-氯-5-甲吡啶和2-氯-3-甲基啶啶的混合物，按氣相色譜分析，兩者之比率為47∶1。未反應的式(Ⅲ)中間體可以通過將水相蒸發而回收。
實例3
將90g，0.825mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到540ml二氯甲烷中，混合物冷至0℃，于此溫度將334g，3.3mol三乙胺冷凝于其中，然后將245g，2.63mol光氣通入該混合物，借助強冷將溫度保持0℃，反應完畢，于20℃用水抽泵將過量光氣除去，用柱色譜純化剩余物(硅膠，10∶1.5體積比二氯甲烷/甲醇洗脫)。
得到混合產物173g，根據1H NMR，其中含104g(收率55%)的三乙基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化銨。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.20(9H，三重，J＝7.2Hz)，2.44(3H，單)，4.14(6H，四重，J＝7.2Hz)，7.98(1H，多重，JAB＝8.4Hz)，8.34(1H，四重，J＝0.9Hz)，8.64(1H，二重，JAB＝8.7Hz)。
實例4
19.5g，0.331mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g，0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中，然后于相同溫度以30分鐘滴加6.9ml，0.0907mol亞硫酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液。滴加時溫度保持0℃以下。令所得黃色溶液融化，然后于室溫攪拌過夜。得到金黃色溶液，于20-25℃用旋轉蒸發器蒸發，得到24.5g脂狀固體物，據1H NMR其含有約14.5g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化銨(收率96%)。
1H NMR(300 MHz，D6-DMSO)δ/ppm＝2.41(3H，單);3.64(9H，單);8.06(2H，AB系，JAB＝8.4Hz)，8.5(1H，單)。
實例5
20.5g，0.348mol三甲胺于-10℃冷凝并于-5℃加入到8.8g，0.0807mol 3-甲基吡啶-1-氧化物于100ml二氯甲烷的溶液中，于相同溫度以30分鐘滴加21.3ml，0.2421mol硫酰氯于20ml二氯甲烷中的溶液。得到微細的白色沉淀，于室溫1小時融化，再于室溫攪拌2小時。此時沉淀物完全溶解。令所得金黃色溶液放置過夜，然后于旋轉蒸發器中蒸發，得到48.7g脂狀固體物，據1H NMR其含有11.6g三甲基-(5-甲基吡啶-2-基)氯化銨(收率77%)。
實例6
109g，1.0mol 3-甲基吡啶-1-氧化物加入到800ml 1，2-二氯乙烷中，混合物冷至-30℃，于此溫度使130g，2.2mol三甲胺冷凝，繼續冷卻，以2小時加入212g，1.2mol苯磺酰氯，停止冷卻，混合物于20℃攪拌15小時，然后加熱至35℃，于此溫度通入氯化氫，直至按薄層色譜檢驗反應完全為止(約32小時)。用20% NaOH溶液將混合物調至pH呈堿性，用二氯甲烷萃取該溶液，用Na2SO4干燥有機物相，過濾，用水抽泵小心地從濾液中蒸除溶劑。得到136g粗產物，據氣相色譜分析，含有78% 2-氯-5-甲基吡啶。收率84%。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)的2-氯-5-甲基吡啶的方法，
其特征在于，第一步是由式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物
與一種有機氮堿A-和一種親電子化合物進行反應，也可以在一種稀釋劑存在下進行反應，得到式(Ⅲ)的化合物
式中A代表一種有機氮堿，ZΘ代表從一種親電子化合物形成的陰離子，可以將化合物(Ⅲ)以粗品中間體形式離析出來，也可以進一步將之純化；第二步是將式(Ⅲ)化合物與一種氯化劑反應，反應溫度為10-150℃之間。
2.權利要求1的方法，其特征在于，所述有機氮堿A是選自以下的化合物三(C1-C4烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)芐胺，N，N-二(C1-C4烷基)環己胺或可以由C1-C4烷基所單、二或三取代的吡啶，所用親電子化合物是一種酰氯或一種酸酐，以及所用氯化劑是能夠向其他反應物供給氯離子的化合物。
3.權利要求1的方法，其特征在于所述有機氮堿A是選自三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基芐胺，N，N-二乙基芐胺，N，N-二甲基環己胺，N，N-二乙基環己胺或可以由甲基或乙基所單或二取代的吡啶;所述親電子化合物是選自乙酰氯、丙酰氯、丙酸酐、乙酸酐、苯甲酰氯、三氯甲苯、光氣、草酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯(即氧氯化磷)、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、二氯亞甲基-二甲基氯化銨、氰尿酰氯、三甲基氯甲硅烷;所述氯化劑是選自乙酰氯、苯甲酰氯、光氣、草酰氯、氯硫甲苯、氯化磷(Ⅲ)、磷酰氯、氯化磷(Ⅴ)、亞硫酰氯、硫酰氯、氯化氫、四乙基氯化銨、四丁基氯化銨、三乙基芐基氯化銨。
4.權利要求1的方法，其特征在于所述有機氮堿是三乙胺;所述親電子化合物是選自光氣、亞硫酰氯、硫酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯;所述氯化劑是光氣或氯化氫。
5.權利要求1、2、3或4的方法，其特征在于，當使用三乙胺作為所述有機氮堿A時，所述第一步反應溫度為-50℃至±120℃。
6.權利要求1、2、3或4的方法，其特征在于，當使用的有機氮堿是三乙胺之外的其他幾種時，所述第一步反應溫度為-30℃至+100℃。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其特征在于，所述第二步反應即氯化反應的溫度為20°-120℃。
8.權利要求1-5中任一項的方法，其特征在于，每摩爾式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用1-10摩爾所述有機氮堿A，使用1-10摩爾所述親電子化合物。
9.權利要求1-6中任一項的方法，其特征在于每摩爾式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物使用2-5摩爾所述有機氮堿A，使用2-5摩爾所述親電子化合物。
10.權利要求1-7中任一項的方法，其特征在于，在所述第一步中，先將式(Ⅱ)的3-甲基吡啶-1-氧化物加入到一種惰性的有機稀釋劑中，冷卻后，在攪拌中按序慢速計量加入所述有機氮堿A，然后是所述親電子化合物。
11.如下式的化合物
式中A代表一種有機氮堿，Z
代表一種由親電子化合物形成的陰離子。
12.權利要求11的式(Ⅲ)化合物，其中A代表一種有機氮堿，選自三(C-C烷基)胺，N，N-二(C1-C4烷基)芐胺，N，N-二(C1-C4烷基)環己胺或可以由C1-C4烷基所單、二或三取代的吡啶，Z
代表氯離子或C1-C4烷基羧酸根離子。
13.權利要求11的式(Ⅲ)化合物，其中A代表三乙胺，三甲胺，三丙胺，三丁胺，N，N-二甲基芐胺，N，N-二乙基芐胺，N，N-二甲基環己胺，N，N-二乙基環己胺或可以由甲基或乙基所單或二取代的吡啶;Z
代表氯離子或乙酸根離子。
全文摘要
制備式(I)的2-氯-5-甲基吡啶的方法和中間體，第一步反應是由式(II)的3-甲基吡啶-1-氧化物與有機氮堿A反應，然后與親電子化合物反應，得到式(III)化合物；第二步于50—150℃與氯化劑反應而得式(I)產物；式(III)中，A為有機氮堿，Z
文檔編號C07D213/74GK1075476SQ93102168
公開日1993年8月25日 申請日期1993年2月19日 優先權日1992年2月19日
發明者E·里弗登內拉, K·耶里希 申請人:拜爾公司