專利名稱：用金屬烷氧化物和β-內酰胺半合成紫杉烷衍生物的方法
本申請是1991年9月23日申請的第07/763，805號美國專利申請的部分繼續申請。
本發明涉及使用金屬烷氧化物和β-內酰胺制備紫杉烷衍生物的半合成方法，紫杉烷衍生物包括紫杉酚、taxotere及其它生物活性衍生物。
萜類的紫杉烷族，紫杉酚為其成員之一，已引起生物學和化學界的極大興趣。紫杉酚是一種有希望的治癌化療藥劑，它具有廣譜抗白血病和腫瘤抑制活性。紫杉酚的結構如下
式中Ac為乙酰基。由于紫杉酚這種有希望的活性，目前在法國和美國正在做臨床試驗。
目前上述臨床試驗用的紫杉酚是由短葉紫杉(Taxus brevifollia)(Western Yew)的皮提供的。但在這些生長緩慢的常青樹的皮中，紫杉酚的含量很少，這導致人們相當大的關注，以求解紫杉酚的供求矛盾。因此，近年來化學家們在試圖為制備紫杉酚尋找一種有希望的合成途徑。至今為止，結果還不十分令人滿意。
已提出的一種合成途徑是直接由化學物品合成四環紫杉烷核。Holton等在JACS110，6558(1988)中報道了紫杉酚的同族紫杉素(taxusin)的合成方法。盡管此途徑有進步，但是，最終紫杉酚的合成可能是一種多步的、冗長的且成本高的方法。
制備紫杉酚的半合成途徑已由Greene等在JACS110 5917(1988)中描述，涉及使用紫杉酚的同族-10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ，其結構如下面的式Ⅱ
由于10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ可從歐紫杉(Taxus baccata)的針葉得到，所以它比紫杉酚更容易得到。根據Greene等人的方法，通過在C-10上連接乙酰基，并經C-13上的醇與β-酰胺羥酸單元酯化而在C-13上連接β-酰胺酯側鏈，將10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ轉化成紫杉酚。雖然此途徑需要的步驟相對地減少，但是，β-酰胺羧酸單元的合成是一多步過程且產率低，而且偶合反應冗長，產率亦低。然而，自從Wani等在JACS93，2325(1971)中指出在C-13上存在β-酰胺酯側鏈是抗腫瘤活性的需要以來，此偶合反應是每個設想的合成紫杉酚或其生物活性衍生物的方法中所必需的關鍵步驟。
最近，Colin等在美國專利4，814，470中指出，通式Ⅲ的紫杉酚衍生物的活性遠大于紫杉酚(Ⅰ)。
R′代表氫或乙酰基，R″和R
一個代表羥基，另一個代表叔丁氧基羰基氨基，包括它們的立體異構形式，及其混合物。
根據Colin等的美國專利4，418，470，通式(Ⅲ)的產物通過以下方法獲得，即叔丁基N-氯氨基甲酸鈉與通式(Ⅳ)的一個產物作用，
式中R′代表乙酰基或2，2，2-三氯乙氧羰基，然后用氫取代2，2，2-三氯乙氧羰基。然而，Denis等在美國專利4，924，011中指出，此方法導致一種必須分離的異構體混合物，結果，制備通式(Ⅳ)產物所用的漿果赤霉素Ⅲ或10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ不能全部轉化成通式(Ⅲ)的產物。
為改進Colin等人的方法，Denis等提出了一種不同的方法來制備漿果赤霉素Ⅲ或10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ的衍生物，其通式如下
式中R′代表氫或乙酰基，其中，通式(Ⅵ)的一種酸
式中R1為羥基保護基，與通式(Ⅶ)的一種紫杉烷衍生物縮合，
式中R2為一種乙酰基羥基保護基，R3為一種羥基保護基，然后用氫取代保護基R1和R3，適當時亦取代R2。但此方法條件相對苛刻、轉化率低且低于最佳產率。
紫杉酚和其它有潛力的腫瘤抑制劑的合成中，存在的主要困難是缺少簡易可行的方法將提供β-酰胺酯側鏈的化學單元連接到C-13的氧上。提高此連接的產率，將有助于紫杉酚及相關的具有改性的系列核取代基或改性的C-13側鏈的腫瘤抑制劑的合成。由于一種新的能有效的將提供β-酰胺酯鍘鏈的化學單元連接到C-13的氧上的方法的揭示，此需要已得到滿足。
紫杉酚的合成中存在的另一主要困難是，將β-酰胺酯側鏈接至C-13的已知方法一般不能充分地非對映選擇。因此，為在連接中得到需要的非對映體，側鏈前體必須制成旋光形式的。然而，本發明的方法有很高的非對映選擇性，因此允許使用側鏈前體的外消旋混合物，省去了費用高且耗時的分離前體成各自對映體形式的工藝。此外，本發明方法比以前方法的反應速度快，從而側鏈前體的用量減少。
因此，本發明的目的是為紫杉烷衍生物的合成提供側鏈前體;提供一種以相對高的產率連接側鏈前體的方法，以提供一種易于轉化成需要的紫杉烷衍生物的中間體;及提供一種具高非對映選擇性的這種方法。
根據本發明，提供了一種制備紫杉酚taxotere及其它的生物活性紫杉烷衍生物的方法，所說的衍生物結構式如下
式中R1為-OR6，-SR7，或-NR8R9;
R2為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基;
R3和R4分別為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或酰基，但R3和R4不能同時為酰基;
R5為-COR10，-COOR10，-COOR10，-CONR8R10，-SO2R11，或-POR12R13;
R6為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基團，或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團;
R7為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或硫氫基保護基團;
R8為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基;
R9為一種氨基保護基團，R10為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基;
R11為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10，或-NR8R14;
R12和R13分別為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10，或-NR8R14;
R14為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基;
R15和R16分別為氫，羥基，低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，芳酰氧基，或R15和R16一起形成氧代;
R17和R18分別為氫，或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，芳酰氧基或R17和R18一起形成氧代;
R19和R20分別為氫或羥基或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，或芳酰氧基;
R21和R22分別為氫或羥基或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，或芳酰氧基或R21和R22一起形成氧代;
R24為氫或羥基或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基或芳酰氧基;或R23和R24一起形成氧代或亞甲基，或R23和R24一起形成一環氧乙烷環，或R23和R22一起形成一氧丁環;
R25為氫，羥基，或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，或芳酰氧基或R26為氫，羥基，或低級鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，或芳酰氧基;或R26和R25一起形成氧代;和R27為氫，羥基，或低級烷氧基、鏈烷酰氧基，鏈烯酰氧基，鏈炔酰氧基，或芳酰氧基。
總之，本發明涉及一種制備紫杉烷衍生物的方法，特征在于用β-內酰胺(2)與二、三或四環紫杉烷核的一種金屬烷氧化物反應，形成一β-酰胺酯中間體，然后將此中間體轉化成紫杉烷衍生物。β-內酰胺(2)的通式如下
式中R1～R5與前面定義相同。金屬烷氧化物優選有三環紫杉烷核的，通式如下
式中M為一金屬，R15～R27與前面定義的相同。最優選的金屬烷氧化物為有四環紫杉烷核的，結構式如(3)，其中R22和R23一起形成一氧丁環。
本發明的其它目的和特點將在后面進一步體現和指出。
本發明涉及一種用β-內酰胺(2)制備紫杉酚、taxotere和其它生物活性紫杉烷衍生物的方法，所用β-內酰胺(2)的結構如下
式中R1、R2、R3、R4和R5與前面定義的相同。
根據本發明，β-內酰胺(2)的R5優選-COR10，R10為芳基、對-取代苯基或低級烷氧基，最優選苯基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基(“tBuO”;(CH3)3CO-)、或
式中X為Cl、Br、F、CH3O-、或NO2-。R2和R4優選氫或低級烷基，R3優選芳基，最優選萘基、苯基、
式中X與前面定義的相同，Me為甲基，Ph為苯基。R1優選-OR6、-SP7或-NR8R9，其中R6、R7和R9分別為羥基、硫氫基和胺保護基團，R8為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜芳基。R1最優選-OR6，其中R6為三乙基硅烷基(“TES”)、1-乙氧基乙基(“EE”)或2，2，2-三氯乙氧基甲基。
β-內酰胺的烷基基團，或單獨或有上面定義的各種取代基，優選為主鏈中含1～6個碳原子的低級烷基，且不多于15個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芳基、己基等。
β-內酰胺的鏈烯基基團，或單獨或有上面定義的各種取代基，優選主鏈中含2～6個碳原子的低級鏈烯基，且不多于15個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、芳基、己烯基等。
β-內酰胺的炔基基團，或單獨或有上面定義的各種取代基，優選主鏈中含2～6個碳原子的低級炔基，且不多于15個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、芳基、己炔基等。
所述的β-內酰胺的芳基部分，或單獨或有各種取代基，含有6～15個碳原子，包括苯基、α-萘基或β萘基等。取代基包括鏈烷氧基、保護的羥基、鹵素、烷基、芳基、鏈烯基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基等。芳基最優選苯基。
如上所述，β-內酰胺(2)的R1可以是-OR6，其中R6為烷基，酰基，乙氧基乙基(“EE”)，三乙基硅烷基(“TES”)，2，2，2-三氯乙氧基甲基，或其它羥基保護基團如縮醛和醚，即甲氧基甲基(“MOM”)、芐氧基甲基;酯，如乙酸酯;碳酸酯，例如碳酸甲酯;和烷基和芳基硅烷基，如三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、二甲基芳基硅烷基、二甲基雜芳基硅烷基和三異丙基硅烷基等等。羥基保護基團及其合成可見T.W.Greene，John Wiley和Sons的“Protective Groups in Organic Synthesis”(1981)。所選的羥基保護基團應是在足夠溫和的條件下容易去掉的，例如在48%的氫氟酸、乙腈、吡啶、或0.5%的鹽酸/水/乙醇、和/或鋅酸、乙酸中不至干擾紫杉酚中間體的酯或其它取代基。但R6優選三乙基硅烷基、1-乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基，最優選三乙基硅烷基。
如前所述，R7可以是硫氫基保護基團，R9可以是胺保護基團。硫氫基保護基團包括半硫縮醛，如1-乙氧基乙基和甲氧基甲基，硫酯，或硫代碳酸酯。胺保護基團包括氨基甲酸酯，例如甲氨酸2，2，2-三氯乙酯或甲氨酸叔丁酯。各種硫氫基和胺保護基團可參見上面引用的T.W.Greene的書。
由于β-內酰胺(2)有幾個不對稱碳，本領域技術人員知道，本發明的有不對稱碳的化合物可以以非對映的、外消旋或旋光的形式存在。所有這些形式都在本發明的范圍內。更具體地說，本發明包括對映體、非對映體、外消旋混合物、及其它混合物。
β-內酰胺(2)可由易得的原料制備，如下面方案A和B中所說明的
試劑(a)三乙胺，CH2Cl2，25℃，18h;(b)4當量硝酸高鈰銨，CH3CN，-10℃，10min;(c)KOH，THF，H2O，0℃，30min;(d)乙基乙烯基醚，THF，甲苯磺酸(催化劑)，0℃，1.5h;(e)正丁基鋰，醚，-78℃，10min;苯甲酰氯，-78℃，1h;(f)鋰二異丙基酰胺，THF -78℃至-50℃;(g)鋰六甲基二硅疊氮，THF -78℃至0℃;(h)THF，-78℃至-25℃，12h。
這些原料都很容易得到。在方案A中，α-酰氧基乙酰氯由乙醇酸制備，亞胺由醛和對-甲氧基苯胺制備，在叔胺存在下，α-酰氧基乙酰氯與亞胺環化縮合而得1-對甲氧基苯基-3-酰氧基-4-芳基氮雜環丁-2-酮。對甲氧基苯基基團可通過與硝酸高鈰銨氧化而容易地去掉，酰氧基基團可在本領域技術人員所熟知的標準條件下水解，而得到3-羥基-4-芳基氮雜環丁-2-酮。3-羥基基團用1-乙氧基乙基保護，也可以用一些標準的保護基團保護，如三乙基硅烷基基團或其它三烷基(或芳基)硅烷基基團。方案B中，α-三乙基硅烷氧基乙酸乙酯由乙醇酸很容易制備。
外消旋β-內酰胺，在保護之前通過相應的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙酸酯的重結晶，可轉化成純的對映體。然而，下面所述的連接β-酰胺酯側鏈的反應，具有非對映選擇性高的優點，因此允許使用側鏈前體的外消旋混合物。
方案A的3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁-2-酮和方案B的3-(1-三乙基硅烷基)-4-苯基氮雜環丁-2-酮，在-78℃或更低的溫度下，用一種堿，優選正丁基鋰，和一種酰基氯、氯甲酸烷基酯、磺酰氯、氧膦基氯或磷酰氯處理可轉化成β-內酰胺(2)。
如上所述，本發明方法所用的金屬烷氧化物有二、三或四環的紫杉烷核。此處所用的有雙環紫杉烷核的金屬烷氧化物相當于結構式(3)中的含A和B環的化合物
其中M和R15～R27與前面定義的相同。有三環紫杉烷核的金屬烷氧化物相當于結構式(3)的含A、B和C環的化合物。有四環紫杉烷核的金屬烷氧化物相當于結構式(3)的含A、B和C環的化合物，且其中R22和R23一起形成氧丁環。
本發明方法中所用的金屬烷氧化物優選金屬烷氧化物(3)。最優選R15為-OT2或-OCOCH3;R16為氫;R17和R18一起形成氧代;R19為-OT1;R20和R21為氫;R22和R23一起形成一氧丁環;R24為CH3COO-;R25為PhCOO-;R26為氫;R27為羥基;上述T1和T2分別為氫或羥基保護基團。
金屬烷氧化物(3)中的金屬取代基M為一種ⅠA、ⅡA、ⅢA族、鑭系或錒系元素，或一種過渡金屬、ⅢA、ⅣA、ⅤA或ⅥA金屬。優選ⅠA、ⅡA族或過渡金屬，最優選為鋰、鎂、鈉、鉀或鈦。
金屬烷氧化物的烷基，或單獨或帶有上面定義的各種取代基，優選為主鏈中含有1～6個碳原子的低級烷基，且不多于10個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芳基、己基等。
金屬烷氧化物的鏈烯基，或單獨或帶有上面定義的各種取代基，優選為主鏈中含有2～6個碳原子的低級鏈烯基，且不多于10個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、芳基、己烯基等。
金屬烷氧化物的炔基，或單獨或帶有上面定義的各種取代基，優選為主鏈中含有2～6個碳原子的低級炔基，且不多于10個碳原子。它們可以是直鏈或支鏈的，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、芳基、己炔基等。
典型的鏈烷酰氧基包括乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、異丁酸酯等。更優選的鏈烷酰氧基為乙酸酯。
金屬烷氧化物的芳基部分，或單獨或帶有各種取代基，含有6～10個碳原子，包括苯基、α-萘基或β-萘基等。取代基包括鏈烷氧基、羥基、鹵素、烷基、芳基、鏈烯基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基等。芳基更優選苯基。
金屬烷氧化物(3)是通過帶有二至四環紫杉烷核并在C-13上有一羥基的醇與一種金屬有機化合物在適當的溶劑中反應而制備的。該醇優選為漿果赤霉素Ⅲ或10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ的衍生物，其結構如下
式中T1為一種羥基保護基團，Z為-OT2，其中T2為酰基，優選乙酰基，或羥基保護基團。該醇最優選為經保護的漿果赤霉素Ⅲ，特別是7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(可由Greene等在JACS110，5917(1988)中所述的途徑或其它途徑得到)或7，10-雙-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ。
如Greene等報道的，通過下列反應方案，可將10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ轉化成7-O-三乙基硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ
在報道的最佳條件下，在23℃氬氣氛下，10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ與20當量(C2H5)3SiCl在吡啶中反應20小時，其中吡啶的量為50ml/mmol 10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ，得到反應產物7-三乙基硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ(6a)，純化后產率為84～86%。然后，此反應產物與5當量CH3COCl和25ml吡啶/mmol(6a)在0℃氬氣氛下乙酰化48小時，得到產率為86%的7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(6b)。參見Greene等，JACS110，5917～5918(1988)。
另一方面，7-三乙基硅烷基-10-脫乙酰漿果赤霉素Ⅲ(6a)可以在C-10的氧上用一種酸不穩定的羥基保護基團保護。例如，在THF中用正丁基鋰處理(6a)，接著在0℃下用三乙基硅烷基氯(1.1mol當量)處理，得到95%產率的7，10-雙-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(6c)。而且，用過量的乙基乙烯基醚和催化量的甲磺酸處理(6a)，可使其以90%的產率轉化成7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)漿果赤霉素Ⅲ(6d)。這些制備方法過程用圖說明如下
7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(6b)、7，10-雙-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(6c)，或7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)漿果赤霉素Ⅲ(6d)與一種金屬有機化合物如正丁基鋰在一種溶劑如四氫呋喃(THF)中反應，生成金屬烷氧化物，即13-O-鋰-7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(7b)、13-O-鋰-7，10-雙-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(7c)或13-O-鋰-7-O-三乙基硅烷基-10-(1-乙氧基乙基)漿果赤霉素Ⅲ(7d)，如下面的反應圖所示
如下面的反應圖所示，適合于本發明的金屬烷氧化物，如13-O-鋰-7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ的衍生物(7b、7c或7d)，與本發明的β-內酰胺反應，生成中間體(8b、8c或8d)，其中C-7上的羥基用三乙基硅烷基或1-乙氧基乙基基團保護。
當R1為-OR6，R2和R3為氫，R4為苯基，R5為苯甲酰基，和R6為羥基保護基團如三乙基硅烷基時，中間體化合物(8b)很容易轉化成紫杉酚。當R1為-OR6，R2和R3為氫，R4為苯基，R5為叔丁氧基羰基，和R6為羥基保護基團如三乙基硅烷基時，中間體化合物(8c)很容易轉化成taxotere。當R1為-OR6，R2和R3為氫，R4為苯基，R5為苯甲酰基，和R6為羥基保護基團如三乙基硅烷基時，中間體化合物(8d)很容易轉化成10-脫乙酰紫杉酚。在不至干擾酯鍵或紫杉烷衍生物的取代基的溫和條件下，水解三乙基硅烷基和1-乙氧基乙基基團，可將中間體化合物(8b、8c和8d)轉化成需要的化合物。
8b (HF,C5H5N, CH3CN)/() 紫杉酚
8c (HF,C5H5N, CH3CN)/() TAXOTERE8d (0.1% HCl，EtOH)/() 10-脫乙酰紫杉酚通過選擇適合的取代基，即β-內酰胺(2)的R1～R5或金屬烷氧化物(3)的R15～R27，其它的塔三烷衍生物可很容易地制備。其它的這種化合物的制備在后面的實施例中說明。
醇至金屬烷氧化物的轉化，和紫杉酚的最終合成，兩者可在同一反應器中進行。優選的是，金屬烷氧化物在反應器中形成之后，加入β-內酰胺。
優選使用金屬有機化合物-正丁基鋰將醇轉化成相應的金屬烷氧化物，但也可使用其它的金屬取代基原料，如氨基化二異丙基鋰、其它氨基化鋰或鎂、溴化乙基鎂、溴化甲基鎂、其它有機鋰化合物、其它有機鎂化合物、有機鈉、有機鈦或有機鉀。金屬有機化合物很容易得到，或者可用通用的方法制備，制備方法包括用金屬還原有機鹵化物。例如，溴代丁烷可在二乙基醚中與金屬鋰反應，得到正丁基鋰溶液，反應方式如下
盡管四氫呋喃(THF)為反應混合物的優選溶劑，但其它的醚類溶劑如二甲氧基乙烷、或芳族類溶劑也是適合的。一些溶劑，包括某些鹵化的溶劑和某些直鏈烴，因反應物在其中的溶解性太差，為不適合的溶劑。其它的溶劑由于其它原因而不適用。例如，酯不適合用于一些金屬有機化合物如正丁基鋰，因為它們不相溶。
雖然此處所公開的反應方案僅涉及一些紫杉酚衍生物的合成，但此β-內酰胺或四環金屬烷氧化物經改性后仍可使用。因此，根據本發明的方法，除13-O-鋰-7-O-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ以外，其它金屬烷氧化物也可用于形成紫杉酚中間體。β-內酰胺和四環金屬烷氧化物可由天然或非天然源中得到，以制備本發明范圍內的其它合成紫杉酚、紫杉酚衍生物、10-脫乙酰紫杉酚及其對映體和非對映體。
本發明方法還有一重要的優點，即非對映選擇性高。因此，可以使用側鏈前體的外消旋混合物。由于不需要將外消旋的β-內酰胺分離成純對映體而降低了成本。此外，由于所需側鏈前體減少，例如比以前的方法低60～70%，而降低成本。
如果R1為-OR6、R19為-OT1，并且R6和/或T1為增加溶解性的官能團如-COGCOR1，則可改善式(1)化合物的水溶性，其中G為乙烯、丙烯、CHCH、1，2-環己烷和1，2-苯撐，R1＝OH堿、NR2R3、OR3、SR3、OCH2CONR4R5、OHR2＝氫、甲基R3＝(CH2)nNR6R7;(CH2)nNR
6R7R8X1
n＝1～3R4＝氫、含1～4個碳原子的低級烷基R5＝氫、含1～4個碳原子的低級烷基、芐基、羥乙基、CH2CO2H、二甲氨基乙基
R6R7＝含1或2個碳的低級烷基、芐基或R6和R7與NR6R7的氮原子一起形成下列環
R8＝含1或2個碳的低級烷基、芐基X1-＝鹵素堿＝NH3、(HOC2H4)3N、N(CH3)、CH3N(C2H4OH)2、NH2(CH2)6NH2、N-甲基葡糖胺、NaOH、KOH。
其中R6或T1為-COGCOR1的化合物的制備在Hangwitz的美國專利US4，942，184中有說明，本發明結合參考該文獻。
下面的實施例詳細說明本發明。
實施例1由外消旋的β-內酰胺制備2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚在-78℃下，向1ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(20mg，0.028mmol)溶液滴加0.17ml含0.164M nBuLi的己烷溶液。在-78℃下30min之后，將含順-1-苯甲酰-3-(1-乙氧基乙氧基)-4-苯基氮雜環丁-2-酮(47.5mg，0.14mmol)的1ml THF溶液滴入該混合物中。將此溶液緩慢地(1.5h以上)加熱至0℃，然后在0℃下攪拌1h，并加入1ml含10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在NaHCO3飽和水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，而得到一殘液。通過快速色譜法提純，得到23mg(80%)(2′R，3′S)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚和3.5mg(13%)2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚。
將5mg(2′R，3′S)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚試樣溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下攪拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀釋。此溶液用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，經硫酸鈉干燥而濃縮。殘余物通過快速色譜法提純，得到4.5mg(約90%)紫杉酚，其各方面均與標準樣品相同。
將5mg2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚試樣溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下攪拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀釋。此溶液用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，經硫酸鈉干燥而濃縮。殘余物通過快速色譜法提純，得到4.5mg(約90%)紫杉酚，其各方面均與標準樣品相同。
將5mg 2′，3′-表(2′S，3′R)-2′-乙氧基乙基-7-三乙基硅烷基紫杉酚試樣溶于2ml乙醇中，并加入0.5ml 0.5%的HCl水溶液。在0℃下攪拌30h，并用50ml乙酸乙酯稀釋。此溶液用20ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，經硫酸鈉干燥而濃縮。殘余物通過快速色譜法提純，得到4.5mg(約90%)2′，3′-紫杉酚。
實施例2由外消旋的β-內酰胺制備2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚向1ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下1h之后，將在1ml含順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮雜環丁-2-酮(274mg，0.715mmol)THF溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h。加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過快速色譜法提純，然后重結晶，得到131mg(85%)(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚，和15mg(10%)2′，3′-表(2′S，3′R)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚。
對于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的121.3mg(0.112mmol)(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌8h，然后在25℃下攪拌6h。將混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到113mg殘液，通過快速色譜法提純，并重結晶，而得到94mg(98%)紫杉酚，其各方面均與標準樣品相同。
對于在0.5ml乙腈和0.03ml吡啶中的5mg(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.09ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌8h，然后在25℃下攪拌6h。將混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到5mg殘液，通過快速色譜法提純，并重結晶，得到4.6mg(約95%)2′，3′-表紫杉酚。
實施例3由旋光的β-內酰胺制備2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚，及紫杉酚對于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下1h之后，將在1ml THF中的(+)-順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮雜環丁-2-酮(82mg，0.215mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下2h。加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過快速色譜法提純，然后重結晶，得到145mg(94%)(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚。
對于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的121.3mg(0.112mmol)(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基紫杉酚的溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌8h，然后在25℃下攪拌6h。將混合物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到113mg殘液，通過快速色譜法提純，并重結晶，得到94mg(98%)紫杉酚，其各方面均與標準樣品相同。
實施例4Taxotere的制備。
對于在2ml THF中的7，10-雙-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.248mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-(叔丁氧基羰基)-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮雜環丁-2-酮(467mg，1.24mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到280mg粗2′，7，10-三-三乙基硅烷基Toxtere。
對于在12ml乙腈和0.6ml吡啶中的280mg上述反應所得的粗產物溶液，在0℃下加入1.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h。將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到一殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，而得到190mg(95%)Taxotere。其所有分析和光譜數據均與美國專利4，814，470中報道的Taxotere相同。
實施例5
其中Np2為
3′-脫苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-萘基)氮雜環丁-2-酮(620mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，而得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(320mg，0.283mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到255mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，而得到166mg(64%)3′-脫苯基-3′-(2-萘基)紫杉酚。
m.p 164-165℃;[α]25Na-52.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 8.14(d，J＝7.3Hz，2H，鄰位苯甲酸酯)，7.96(m，1H，芳香烴)，7.90(m，1H，芳香烴)，7.85(m，2H，芳香烴)，7.76(m，2H，芳香烴)，7.60(m，3H，芳香烴)，7.52(m，4H，芳香烴)，7.41(m，2H，芳香烴)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.26(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H，H13)，5.97(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.93(m，1H，H5)，4.92(m，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.60(d，J＝5Hz，1H，2′OH)，2.48(m，1H，H6α)，2.45(br，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.83(m，1H，H6β)，1.82(br s，3H，Me18)，1.68(s，1H，10H)，1.68(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(1-萘基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(1-萘基)氮雜環丁-2-酮(620mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到325mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(1-萘基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(325mg，0.287mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到260mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，而得到166mg(64%)3′-(1-萘基)紫杉酚。
m.p. 164-165℃;[α]25NA-52.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 8.11(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，8.11(m，3H，芳香烴)，7.91(m，3H，芳香烴)，7.70(m，2H，
芳香烴c)，7.63-7.46(m，7H，芳香烴)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.52(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H，H3′)，6.27(s，1H，H10)，6.27(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H，H13)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.85(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H，H5)，4.97(dd，J＝1.6Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.24(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.65(br，1H，2′OH)，2.55(m，1H，H6α)，2.48(br，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.38(m，1H，H14)，1.96(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.76(s，1H，1OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.28(s，3H，Me17)，1.16(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁-2-酮(590mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(320mg，0.288mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到255mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到172mg(68%)3′-脫苯基-3′-(4-甲氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 174-176℃;[α]25Na-48.86°(c 0.05，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.72(m，2H，芳香烴)，7.59(m，1H，芳香烴)，7.53-7.36(m，8H，芳香烴)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.90(m，2H，芳香烴)，6.26(3，1H，H10)，6.21(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.70(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝6.8Hz，1H，H2β)，4.93(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H，H5)，4.74(dd，J＝5.5，2.7Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.8Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.8Hz，1H，H20β)，3.78(d，J＝6.8Hz，1H，H3)，3.78(s，3H，ArOMe)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H，2′OH)，2.61(m，1H，H6α)，2.50(d，J＝4.4Hz，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.22(s，3H，10Ac)，1.84(m，1H，H6β)，1.79(br s，3H，Me18)，1.79(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-氯苯基)氮雜環丁-2-酮(595mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(320mg，0.287mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到255mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到158mg(62%)3′-脫苯基-3′-(4-氯苯基)紫杉酚。
m.p. 173-175℃;[α]25Na-50.8°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H，鄰苯酰胺)，7.65-7.35(m，10H，芳香烴)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H，H13)，5.78(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H3′)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H5)，4.77(br s，1H，H2′)，4.40(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.61(br s，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.32(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.85(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-溴苯基)氮雜環丁-2-酮(660mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到330mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(330mg，0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到265mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到186mg(64%)3′-脫苯基-3′-(4-溴苯基)紫杉酚。
m.p. 170-172℃;[α]25Na-50.94°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.71(m，2H，芳香烴)，7.61(m，1H，芳香烴)，7.50-7.47(m，6H，芳香烴)，7.38(m，3H，芳香烴)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.23(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H，H13)，5.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.94(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H5)，4.75(dd，J＝2.2Hz，1H，H2′)，4.38(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.2Hz，1H，H20α)，4.18(d，J＝8.2Hz，1H，H20β)，3.79(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.7(br，1H，2′OH)，2.53(m，1H，H6α)，2.38(br，1H，7OH)，2.37(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.87(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.80(s，1H，1OH)，1.67(s，3H，Me19)，1.22(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
實施例8
3′-脫苯基-3′-(3，4-亞甲二氧基苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(3，4-亞甲二氧基苯基)氮雜環丁-2-酮(610mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(3，4-亞甲二氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(320mg0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到113mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到165mg(64%)3′-脫苯基-3′-(3，4-亞甲二氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 178-180℃;[α]25Na-46.6°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.14(d，J＝7.2Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.72(m，2H，芳香烴)，7.15(m，1H，芳香烴)，7.50(m，2H，芳香烴)，7.38(m，2H，芳香烴)，7.0(m，1H，芳香烴)，6.94(m，2H，芳香烴)，6.88(d，J＝9.1Hz，1H，NH)，6.83(m，1H，芳香烴)，6.28(s，1H，H10)，6.23(dd，J＝9.1，9.1Hz，1H，H13)，5.97(s，2H，甲撐)，5.69(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝6.9Hz，1H，H2β)，4.95(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H，H5)，4.72(dd，J＝2.5Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.4Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝6.9Hz，1H，H3)，3.60(br，1H，2′OH)，2.56(m，1H，H6α)，2.43(d，J＝4.1Hz，1H，7OH)，2.39(s，3H，4Ac)，2.31(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6β)，1.82(br s，3H，Me18)，1.69(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.24(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)氮雜環丁-2-酮(630mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到330mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(330mg，0.286mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，而將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到260mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到175mg(67%)3′-脫苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)紫杉酚。
m.p. 165-167℃;[α]25Na-42.0°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H，鄰苯酰胺)，7.65-7.35(m，6H，芳香烴)，7.1-7.0(m，2H，芳香烴)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H，芳香烴)，6.27(s，1H，H10)，6.21(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.69(m，2H，H3，H2β)，4.94(dd，Hz，J＝9.9，2.2Hz，1H，H5)，4.77(d，J＝2.8Hz，1H，H2′)，4.39(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H，H7)，4.30(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.88(s，3H，ArOMe)，3.87(s，3H，ArOMe)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.59(d，J＝4.4Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.38(s，3H，4Ac)，2.36(m，2H，H14α，H14β)，2.23(s，3H，10Ac)，1.86(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
實施例10
N-脫苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(155mg，0.221mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.136ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-乙氧基羰基-3-三乙基硅烷氧基-4-苯基氮雜環丁-2-酮(386mg，1.11mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，而得到252mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-N-脫苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在12ml乙腈和0.6ml吡啶中的上述反應所得的混合物(252mg，0.112mmol)溶液，在0℃下加入1.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到216mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到155mg(85%)N-脫苯甲酰-N-乙氧基羰基紫杉酚。
m.p. 161.5-162.5℃;[α]25Na-62.2°(c 0.51，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.12(d，J＝7.7Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.65-7.3(m，8H，芳香烴)，6.28(m，1H，H10)6.27(m，1H，H13)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，5.53(d，J＝9.3Hz，1H，H3′)，5.29(d，J＝9.3Hz，1H，NH)，4.94(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H，H5)，4.64(dd，J＝5.0，2.8Hz，1H，H2′)，4.41(m，1H，H7)，4.29(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.17(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H，COOCH2CH3)，3.79(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.45(d，J＝5Hz，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.47(d，J＝3.9Hz 1H，70H)，2.36(s，3H，4Ac)，2.24(s，3H，10Ac)，2.22(m，2H，H14α，H14β)，1.87(m，1H，H6α)，1.83(br s，3H，Me18)，1.77(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.27(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)，1.14(t，J＝7.1Hz，2H，COOCH2CH3)。
實施例11
3′-脫苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-硝基苯基)氮雜環丁-2-酮(610mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到320mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(320mg，0.284mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到255mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到147mg(57%)3′-脫苯基-3′-(4-硝基苯基)紫杉酚。
m.p. 188-190℃;[α]25Na-63.7°(c 0.01，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.26(d，J＝8.8Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，8.20(m，2H，芳香烴)，7.73(m，4H，芳香烴)，7.60(m，1H，芳香烴)，7.52(m，4H，芳香烴)，7.41(m，1H，芳香烴)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.26(s，1H，H10)，6.26(dd，J＝9.3，9.3Hz，1H，H13)，5.93(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H，H3′)，5.66(d，J＝6.6Hz，1H，H2β)，4.94(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H5)，4.82(dd，J＝3.9，2.8Hz，1H，H2′)，4.38(m，1H，H7)，4.30(d，J＝8.8Hz，1H，H20α)，4.19(d，J＝8.8Hz，1H，H20β)，3.86(d，J＝3.9Hz，1H，2′OH)，3.79(d，J＝6.6Hz，1H，H3)，2.55(m，1H，H6α)，2.46(d，J＝3.8Hz，1H，7OH)，2.41(s，3H，4Ac)，2.38(m，2H，H14)，2.23(s，3H，10Ac)，1.82(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.74(s，1H，1OH)，1.68(s，3H，Me19)，1.21(s，3H，Me17)，1.13(s，3H，Me16)。
實施例12
3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚的制備。
對于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在1ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-呋喃基)氮雜環丁-2-酮(266mg，0.715mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到143mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的上述反應所得的混合物(143mg)溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到115mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到98mg(81%)3′-脫苯基-3′-(2-呋喃基)紫杉酚。
m.p. 174-176℃;[α]25Na-47.8°(c 0.045，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.0Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.74(m，2H，芳香烴)，7.51(m，7H，芳香烴)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H，NH)，6.40(d，J＝1.2Hz，2H，呋喃基)，6.29(s，1H，H10)，6.24(dd，J＝9.2，9.2Hz，1H，H13)，5.89(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H，H3′)，5.69(d，J＝7.0Hz，1H，H2β)，4.96(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H，H5)，4.83(d，J＝2.4Hz，1H，H2′)，4.42(dd，J＝10.7，6.7Hz，1H，H7)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.6Hz，1H，H20β)，3.83(d，J＝7.0Hz，1H，H3)，2.56(m，1H，H6α)，2.43(s，3H，4Ac)，2.35(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.89(m，1H，H6β)，1.87(br s，3H，Me18)，1.87(s，1H，1OH)，1.69(s，3H，Me19)，1.25(s，3H，Me17)，1.15(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚的制備。
對于在2ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(200mg，0.286mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.174ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在2ml THF中的順-1-苯甲酰-3-三乙基硅烷氧基-4-(4-氟苯基)氮雜環丁-2-酮(570mg，1.43mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，而得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到315mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在18ml乙腈和0.93ml吡啶中的上述反應所得的混合物(315mg，0.286mmol)溶液，在0℃下加入2.8ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到250mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到160mg(64%)3′-脫苯基-3′-(4-氟苯基)紫杉酚。
m.p. 171-173℃;[α]25Na-49.0°(c 0.005，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.13(d，J＝7.5Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.25(m，2H，芳香烴)，7.61(m，1H，芳香烴)，7.50(m，4H，芳香烴)，7.43(m，2H，芳香烴)，7.10(m，2H，芳香烴)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H，NH)，6.27(s，1H，H10)，6.25(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H，H13)，5.79(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H，H3′)，5.67(d，J＝7.1Hz，1H，H2β)，4.45(dd，J＝7.9Hz，1H，H5)，4.76(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H，H2′)，4.39(m，1H，H7)，4.31(d，J＝8.9Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.9Hz，1H，H20β)，3.80(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.57(d，J＝4.8Hz，1H，2′OH)，2.58(m，1H，H6a)，2.43(d，J＝4.3Hz，1H，70H)，2.38(s，3H，4Ac)，2.30(m，2H，H14)，2.24(s，3H，10Ac)，1.85(m，1H，H6β)，1.80(br s，3H，Me18)，1.69(s，1H，1OH)，1.55(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
3′-脫苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚的制備。
對于在1ml THF中的7-三乙基硅烷基漿果赤霉素Ⅲ(100mg，0.143mmol)溶液，在-45℃下，滴入0.087ml 1.63M nBuLi的己烷溶液。在-45℃下0.5h之后，將在1ml THF中的順-1-(4-苯甲酰)-3-三乙基硅烷氧基-4-(2-噻嗯基)氮雜環丁-2-酮(277mg，0.715mmol)溶液滴入該混合物中。將此溶液加熱至0℃，并保持在此溫度下1h，然后加入1ml 10%的AcOH的THF溶液。將混合物分配在飽和NaHCO3水溶液和60/40的乙酸乙酯/己烷之間。有機層蒸發，得到一殘液。通過硅膠過濾提純，得到169mg含(2′R，3′S)-2′，7-(雙)三乙基硅烷基-3′-脫苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚和少量(2′S，3′R)異構體的混合物。
對于在6ml乙腈和0.3ml吡啶中的上述反應所得的混合物(169mg)溶液，在0℃下加入0.9ml 48%的HF水溶液。將此混合物在0℃下攪拌3h，然后在25℃下攪拌13h，再將其分配在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間。乙酸乙酯溶液蒸發而得到140mg殘液，通過快速色譜法提純，從甲醇/水中重結晶，得到93mg(76%)3′-脫苯基-3′-(2-噻嗯基)紫杉酚。
m.p. 173-175℃;[α]25Na-42.1°(c 0.515，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ8.14(d，J＝7.1Hz，2H，鄰苯甲酸酯)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H，鄰苯酰胺)，7.65-7.35(m，6H，芳香烴c)，7.31(dd，J＝5.5，1.1Hz，1H，噻嗯基)，7.19(dd，J＝3.9，1.1Hz，1H，噻嗯基)，7.03(dd，J＝5.5，3.9Hz，1H，噻嗯基)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H，NH)，6.28(s，1H，H10)，5.24(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H，H13)，6.05(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H，H3′)，5.68(d，J＝7.1Hz，1H，H2)，4.95(dd，J＝9.3，1.7Hz，1H，H6)，4.78(d，J＝2.2Hz，1H，H2′)，4.40(dd，J＝11.0，6.6Hz，1H，H7)，4.31(d，J＝8.5Hz，1H，H20α)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H，H20β)，3.81(d，J＝7.1Hz，1H，H3)，3.72(br. s，1H，2′OH)，2.54(m，1H，H6α)，2.41(s，3H，4Ac)，2.37(m，2H，H14α，H14β)，2.23(s，3H，10Ac)，1.88(m，1H，H6α)，1.82(br s，3H，Me18)，1.68(s，3H，Me19)，1.23(s，3H，Me17)，1.14(s，3H，Me16)。
從以上可見，本發明的幾個目的已達到。
在不背離本發明范圍的情況下，可對上述的組成和方法做各種改變，因此，上面的描述是用于說明本發明，而不用于限制本發明。
權利要求
1.一種制備紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四環紫杉烷核的金屬烷氧化物，此金屬烷氧化物與β-內酰胺反應生成中間體，其中β-內酰胺結構式如下
其中R1為-OR6，-SR7或-NR8R9；R2為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；R3和R4分別為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或酰基，但R3和R4不能同時為酰基；R5為-COR10，-COOR10，-COSR10，-CONR8R10，-SO2R11或-POR12R13，R6為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基團或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團，R7為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或硫氫基保護基團，R8為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基，R9為氨基保護基團，R10為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，或雜芳基，R11為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10或-NR8R14，R12和R13分別為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10或-NR8R14，R14為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基；和將所說的中間體轉化成紫杉烷衍生物。
2.按照權利要求1的方法，其中R2和R4為氫或低級烷基，R3為芳基和R1選自-OR6、-SR7和-NR8R9，其中R6、R7和R9分別為羥基、硫氫基和胺保護基團，R8為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基。
3.按照權利要求2的方法，其中R3為苯基和R1為-OR6，其中R6為三乙基硅烷基、乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基。
4.按照權利要求1的方法，其中金屬烷氧化物為7-保護的漿果赤霉素Ⅲ的金屬烷氧化物。
5.按照權利要求1的方法，其中金屬烷氧化物的結構式如下
其中Z為-OCOCH3或-OT2，其中T2為羥基保護基團，M選自Li、Mg、Na、K和Ti。
6.按照權利要求5的方法，其中β-內酰胺結構式如下
其中R6為羥基保護基團，選自三乙基硅烷基、乙氧基乙基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、三甲基硅烷基、二甲基-叔丁基硅烷基、二甲基芳基硅烷基、二甲基雜芳基硅烷基和三異丙基硅烷基。
7.一種制備紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四環紫杉烷核的金屬烷氧化物，此金屬烷氧化物與β-內酰胺反應生成中間體，其中β-內酰胺結構式如下
其中R1為-OR6，其中R6為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或羥基保護基團;R2為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;R3和R4分別為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或酰基，但R3和R4不能同時為酰基;R5為-COR10，其中R10為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，烷氧基，芳氧基或雜芳氧基，和將所說的中間體轉化成紫杉烷衍生物。
8.按照權利要求14的方法，其中β-內酰胺結構式如下
其中R6為羥基保護基團。
9.按照權利要求7的方法，其中金屬烷氧化物由醇衍生，該醇的結構式如下
其中T1為羥基保護基團，Z為-OT2，T2為乙酰基或羥基保護基團。
10.一種β-內酰胺，其結構式如下
其中R1為-OR6，-SR7或-NR8R9;R2為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;R3和R4分別為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或酰基，但R3和R4不能同時為酰基;R5為-COR10，-COOR10，-COSR10，-CONR8R10，-SO2R11或-POR12R13，R6為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，羥基保護基團或增加紫杉烷衍生物的水溶性的官能團，R7為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，或硫氫基保護基團，R8為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，R9為氨基保護基團;R10為烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基，R11為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10或-NR8R14，R12和R13分別為烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，-OR10或-NR8R14，R14為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基或雜芳基;但是，如果R5為-COR10，至少應存在下列條件之一(a)R1將不為-OR6，(b)R2將不為氫，(c)R3和R4將不為氫，(d)R3和R4中至少一個不為酰基，或(e)R10不為取代的苯基。
全文摘要
一種制備紫杉烷衍生物的方法，包括提供有二-、三-或四環紫杉烷核的金屬烷氧化物，此金屬烷氧化物與β-內酰胺反應生成中間體，將此中間體轉化為紫杉酚。
文檔編號C07D409/14GK1075315SQ9211228
公開日1993年8月18日 申請日期1992年9月23日 優先權日1991年9月23日
發明者R·A·霍爾頓 申請人:佛羅里達州立大學