專利名稱：N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪的制備法的制作方法
技術領域：
本發明屬于環原子間或環原子與非環原子間無雙鍵的含1，4-二嗪或氫化1，4-二嗪環的雜環化合物技術領域。
N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪是制取抗高血壓藥特拉唑嗪的一種關鍵中間體，專利文獻U.S.Pat，4026894系用N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪氫溴酸鹽在鎳催化劑存在條件下制備
上述制備法存在的問題是反應速度很慢，尤其是反應進行不完全，產物中含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，該產物與N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪沸點相近，其化學性質也很相似，難以分離提純，故直接影響了中間體的質量，因而影響了特拉唑嗪的純度和質量。
本發明的目的是通過對制備工藝進行改進，不僅使產品純度高，不含N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，而且能實現工業化生產，成本較低。
本發明是這樣實現的它利用四氫呋喃-2-甲酰氯與哌嗪和/或哌嗪鹽反應制得N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。
反應條件是在溶劑中進行，溶劑為水、甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或其混合溶劑，較好的溶劑為水。由于哌嗪分子中含有兩個仲胺基團，與四氫呋喃-2-甲酰氯反應時即可生成單酰化產物-N(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪及雙酰化產物-N，N′-二(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪，為了使反應能夠進行，反應應在堿存在的條件下進行。由于四氫呋喃-2-甲酰氯與哌嗪和/或哌嗪反應生成HCl，可以使溶液中PH值逐漸減少，因此要不斷加入堿以調節反應液的PH值，保證反應不斷進行，堿可用無機堿，如NaOH，KOH等，也可用對酰氯穩定的三級胺或過量哌嗪、哌嗪鹽為堿。對于含水的溶劑，最好PH＝4-10，此外，使用過量哌嗪反應，反應本身更有利于減少雙酰化產物的生成，一般可使四氫呋喃-2-甲酰氯與哌嗪和/或哌嗪鹽的摩爾比為1∶1-10，前者一般用滴加法加入。
本發明的另一種制法是使四氫呋喃-2-甲酰氯在溶劑中，在堿存在的條件下，與N-保護的哌嗪反應，再去保護基制得N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。N-保護的哌嗪可以是N-甲酰哌嗪，也可以是N-芐基哌嗪等。N-芐基哌嗪與四氫呋喃-2-甲酰氯反應生成N-芐基-N′-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。可用對反應穩定的有機堿如三乙胺，吡啶等無機堿如無水K2CO3，Na2CO3等，在有機溶劑如四氫呋喃、乙腈、甲苯等中反應制備;也可用堿的水溶液如NaOH、KOH等的水溶液，在與水互不溶而對原料和產品有較好溶解度的溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷等中進行。兩種原料的摩爾比最好為1∶1左右。去芐基保護基的方法為酸性條件下，在溶劑中(如甲醇、乙醇、丙醇等)及pd/c
以上兩種方法制備的N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪均不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，純度高，同時反應條件溫和，原料簡單，成本低，便于工業化生產。
以下用兩個實施例加以說明，但不做為對本發明的限定。
實施例1，于裝有攪拌的500ml三口燒瓶中，加入227g(1.16mol)六水哌嗪，100ml濃鹽酸，攪抖下于20-30℃滴加104g(0.773mol)四氫呋喃-2-甲酰氯，當溶液PH為5時、同時滴加8N NaOH溶液控制PH5，加完后，攪拌1小時。用100ml氯仿提取，水層用8NNaOH水溶液調PH9-10，用100ml×6氯仿提取、合并，無水MgSO4干燥、過濾、蒸餾回收溶劑，剩余物減壓蒸餾收集156-160℃/0.26KPa餾分，得83g油狀物。收率58.3%。
四氫呋喃-2-甲酰氯采用四氫呋喃-2-甲酰氯化等方法制得。
實施例2A、于裝有攪拌的500ml三口燒瓶中，加入62.6g(0.356mol)N-芐基哌嗪，200ml二氯甲烷，70ml20%NaOH，于10-20℃滴加45.0g(0.334mol)四氫呋喃-2-甲酰氯，加完后再攪拌0.5小時，分出有機層，水洗一次，無水MgSO4干燥，過濾，蒸餾回收溶劑至干，得87.0g油物狀。
B、取上述產品溶于300ml甲醇中，加入濃鹽酸調PH6，于500ml氫化瓶中，加入4g10%pd/c于3atm壓力下加氫到不吸氫為止，過濾、蒸餾回收甲醇，余物用100ml水溶解，8N NaOH調PH9-10，二氯甲烷100ml×4提取，合并，無水MgSO4干燥，過濾、蒸餾回收溶劑，再于100℃真空減壓2小時，得34g油狀物。以四氫呋喃-2-甲酰氯計，總收率55.2%。
以上兩種方法制得樣品經H-NMR證明為純N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。H-NMR·(DCCl3)，90MHz，(ppm)。
1.80-2.19 (多重峰，4H)2.24 (單峰，1H，可D2O交換)2.79 (寬峰，4H)3.50 (寬峰，4H)3.81 (四重峰，2H)4.56 (三重峰，1H)
權利要求
1.一種N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪的制備法，其特征是使四氫呋喃-2-甲酰氯在溶劑中，與哌嗪和/或哌嗪鹽反應制得N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪。
2.根據權利要求1所述的制備法，其特征是溶劑為水。
3.根據權利要求2所述的制備法，其特征是使反應條件PH＝4-10。
4.根據權利要求1、2或3所述的制備法，其特征是四氫呋喃-2-甲酰氯與哌嗪和/或哌嗪鹽的摩爾比為1∶1-10。
5.一種N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪的制備法，其特征是四氫呋喃-2-甲酸氯在溶液中，在堿存在的條件下與N-保護的哌嗪反應，再去保護基制得N-(四氯呋喃-2-甲酰)哌嗪。
6.根據權利要求5所述的制備法，其特征是N-保護的哌嗪為N-芐基哌嗪，它與四氯呋喃-2-甲酰氯反應制得N-芐基-N′-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪，去芐基保護基的方法為酸性條件下在溶劑中及Pd/C催化劑存在情況下氫解的方法。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征是溶劑用甲醇或乙醇。
全文摘要
本發明為N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪的制備方法。它是用四氫呋喃-2-甲酰氯與哌嗪和/或哌嗪鹽反應制取，或與N-保護的哌嗪反應，再去保護基制取。N-(四氫呋喃-2-甲酰)哌嗪是制作抗高血壓藥特拉唑嗪的關鍵中間體，以往制取法產物中含有原料N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，直接影響了特拉唑嗪的制取純度和質量。本發明產物中不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，不僅產品純度高，而且成本低，易實現工業化生產。
文檔編號C07D307/24GK1070188SQ9211002
公開日1993年3月24日 申請日期1992年8月26日 優先權日1992年8月26日
發明者聶新永, 劉玉亭 申請人:河北省藥物研究所