用于治療的酰胺的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3595442閱讀：1049來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：用于治療的酰胺的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及用于哺乳動物如人類的作為細胞鉀通道啟動物的化合物。具體而言，本發明涉及用于治療哺乳動物尿失禁的某些取代酰胺。因為本發明的化合物具有開啟細胞鉀通道的功能，它們還可以用作治療試劑治療某些癥狀或疾病，在這些癥狀或疾病中開啟鉀通道的治療劑的作用是需要的或已知具有改善作用的。這些癥狀或疾病包括高血壓、哮喘、外周末梢血管疾病，右心衰、充血性心衰、心絞痛、局部缺血性心臟病、腦血管疾病、renal  cholic，與腎結石相關的疾病，刺激性腸綜合癥、男性型禿發、早產、陽萎和消化道潰瘍。
            
使用本發明的化合物的治療可以是校正性的或治療性的，如在病人尿失禁的初期或發展期將化合物給藥。當預計尿失禁將會發生，例如病人過去患過尿失禁時，通過將化合物給藥治療還可以是預防性的或預期性的。
            
人們知道膀胱組織是可興奮的，膀胱收縮失控或不穩定會引起尿失禁。人們還知道通過活動打開鉀通道，鉀通道開啟化合物因此能使平滑肌放松。不希望受理論的束縛，我們因此認為本發明的化合物通過打開囊細胞的鉀通道起作用，并且由此放松膀胱平滑肌組織，因此可以避免或改善能引起尿失禁的膀胱收縮失控。
            
本發明提供具有式Ⅰ結構的酰胺(結構式與說明書中涉及的標以羅馬數字的其它結構式一起在實施例后面列出)，其中E選自氮原子和CZ，其中C是環碳原子，Z是如下定義的取代基，其中
            
當E是CZ時，X和Z選自下列基團(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連接基，Ar選自下列基團由0-2個選自鹵素、羥基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基，假設所說的苯基的4-位僅可被氟取代，并且所說的苯基不是3，5-二取代苯基;
            
含有1-2個氮原子作為僅有雜原子的六元芳雜環;
            
含有1-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的五元芳雜環;
            
假設Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或4-吡啶基(當Y是羰基時)，并且當Y是磺酰基或羰基時Ar不是5-嘧啶基;和Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基;
            
(B)X是氰基，Z選自苯基硫基、苯基亞磺酰基和苯基磺酰基，其中的苯環由0-2個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基所取代;
            
當E是氮原子時，X獨立地選自上述(A)中給定的任何X基團;
            
R2和R3獨立地選自由0至2k+1個選自氟和氯基團取代的(1-3C)烷基，其中k是所說的(1-3C)烷基中的碳原子數，并且假設R2和R3不都是甲基;或與R2和R3都連接的碳原子一起形成一個任意被0至2m-2個氟基團取代的3-5元環烷基環，其中m是所說的環中的碳原子數;
            
以及所說酰胺的藥用可接受的在體內可水解的酯;以及所說酰胺和所說酯的藥用可接受的鹽。
            
本發明還提供一種治療尿失禁的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物(包括人類)使用有效劑量的如上定義的式Ⅰ酰胺化合物，或其藥用可以接受的在體內可水解的酯或其藥用可接受的鹽。
            
本發明還提供一種適用于治療尿失禁的藥物組合物，它包含有如上定義的式Ⅰ酰胺化合物，或其藥用可接受的在體內可水解的酯或其藥用可接受的鹽，和藥用可接受的稀釋劑或載體。
            
在本說明書中術語“烷基”和“烷氧基”既包括直鏈基也包括支鏈基，但可以理解的是，單一基團的說明如“丙基”或“丙氧基”僅包含直鏈(“正構的”)基，支鏈異構體如“異丙基”或“異丙氧基”需明確地指出。
            
除非另有說明，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
            
熟悉本領域的人們會理解到，式Ⅰ化合物的某些化合物含有一個不對稱的被取代的碳原子和/或硫原子，因此會以光活性和消旋體形式存在并被分離出來。一些化合物可以呈現出同質多晶現象。可以理解，本發明包括所有消旋化、光活性、多晶型或立體異構形體，或它們的混合物，這種形體具有用于治療尿失禁的性能，現有技術中已經公知如何制備光活性形體(例如，利用重結晶技術將消旋體拆分，通過光活性原料合成，利用手性合成，或利用手性固定相通過色譜分離)和如何利用后面描述的標準化試驗測定治療尿失禁的效果。
            
Ar作為被0-2個取代基取代的苯基的優選基團包括苯基、2-和3-鹵代苯基、4-氟苯基、2-和3-羥基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-甲基苯基、2-和3-乙基苯基、2-和3-丙基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-乙氧基苯基、2-和3-丙氧基苯基、2，5-二氟苯基和2，3-二氟苯基。
            
Ar作為含1-2個氮原子的六元芳雜環的優選基團包括2、3-、和4-吡啶基，2-吡嗪基，2-和4-嘧啶基，以及3-和4-噠嗪基。
            
Ar作為含1-2個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的五元芳雜環的優選基團包括3-、4-和5-異噻唑基，2-、4-和5-噁唑基，2-、4-和5-噻唑基，2-和3-呋喃基，以及2-和3-噻吩基。
            
Z作為(1-4C)烷基的優選基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、以及叔丁基。
            
Z作為(1-4C)烷氧基的優選基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
            
Z作為由0-2個取代基取代的苯基硫基的優選基團包括苯基硫基，2-、3-和4-鹵代苯基硫基，2-、3-和4-羥基苯基硫基，2-、3-和4-氰基苯基硫基，2-、3-和4-甲基苯基硫基，2-、3-和4-乙基苯基硫基，2-、3-和4-丙基苯基硫基，2-、3-和4-甲氧基苯基硫基，2-、3-和4-乙氧基苯基硫基，2-、3-和4-丙氧基苯基硫基，2，4-二氟苯基硫基，以及2，3-二氟苯基硫基。
            
Z作為被0-2個取代基取代的苯基亞磺酰基的優選基團包括苯基亞磺酰基，2-、3-和4-鹵代苯基亞磺酰基，2-、3-和4-羥基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-氰基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-甲基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-乙基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-丙基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-乙氧基苯基亞磺酰基，2-、3-和4-丙氧基苯基亞磺酰基，2，4-二氟苯基亞磺酰基，以及2，3-二氟苯基亞磺酰基。
            
Z作為被0-2個取代基取代的苯基磺酰基的優選基團包括苯基磺酰基，2-、3-和4-鹵代苯基磺酰基，2-、3-和4-羥基苯基磺酰基，2-、3-和4-氰基苯基磺酰基，2-、3-和4-甲基苯基磺酰基，2-、3-和4-乙基苯基磺酰基，2-、3-和4-丙基苯基磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯基磺酰基，2-、3-和4-乙氧基苯基磺酰基，2-、3-和4-丙氧基苯基磺酰基，2，4-二氟苯基磺酰基，和2，3-二氟苯基磺酰基。
            
R2和R3作為被0至2k+1個選自氟和氯基團取代的(1-3C)烷基的優選基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、氯甲基、二氯甲基、氯代二氟甲基、三氯甲基、1-氯乙基、1，1-二氯乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二氯乙基、1，1，2-三氯乙基、1，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氯乙基、1，2，2，2-四氯乙基、1，1，2，2，2-五氯乙基、1-氯丙基、1，1-二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、1-氟丙基、和1，1-二氟丙基。
            
由0至2m-2個氟原子取代的3-5元環烷基環可以通過R2和R3以及與R2和R3相連的碳原子一起形成，其優選基團包括環丙基、環丁基、環戊基、2-氟環丙基、2，2-二氟環丙基、2，3-二氟環丙基、2，2，3-三氟環丙基、2，2，3，3-四氟環丙基、2-氟環丁基、3-氟環丁基、2，3-二氟環丁基、2，4-二氟環丁基、2，2-二氟環丁基、2，3，4-三氟環丁基、2，3，3-三氟環丁基、2，2，3-三氟環丁基、2，2，4-三氟環丁基、2，2，3，4-四氟環丁基、2，3，3，4-四氟環丁基、2，2，3，3-四氟環丁基、2，2，4，4-四氟環丁基、2，2，3，3，4-五氟環丁基、2，2，3，4，4-五氟環丁基、六氟環丁基、2-氟環戊基、3-氟環戊基、2，2-二氟環戊基、2，3-二氟環戊基、2，4-二氟環戊基、2，5-二氟環戊基，3，3-二氟環戊基、2，2，3-三氟環戊基、2，2，4-三氟環戊基、2，2，5-三氟環戊基、2，3，3-三氟環戊基、3，3，4-三氟環戊基、2，4，4-三氟環戊基、2，2，3，3-四氟環戊基、2，2，4，4-四氟環戊基、2，2，5，5-四氟環戊基、3，3，4，4-四氟環戊基、2，2，3，4-四氟環戊基、2，2，3，5-四氟環戊基、2，2，4，5-四氟環戊基、2，3，3，4-四氟環戊基、2，3，3，5-四氟環戊基、3，3，4，5-四氟環戊基、2，3，4，5-四氟環戊基、2，2，3，3，4-五氟環戊基、2，2，3，3，5-五氟環戊基、2，2，3，4，4-五氟環戊基、2，2，3，5，5-五氟環戊基、2，2，3，4，5-五氟環戊基、2，3，3，4，4-五氟環戊基、
            
2，3，3，5，5-五氟環戊基、2，3，3，4，5-五氟環戊基、2，2，3，3，4，4-六氟環戊基，2，2，3，3，5，5-六氟環戊基、2，2，3，3，4，5-六氟環戊基，2，3，3，4，4，5-六氟環戊基、2，3，3，4，4，5-六氟環戊基，2，2，3，4，4，5-六氟環戊基、2，2，3，3，4，4，5-七氟環戊基，2，2，3，3，4，5，5-七氟環戊基、和八氟環戊基。
            
E的更優選基團是CZ，其中Z選自下面定義的更優選基團。
            
Ar作為被0-2個取代基取代的苯基的更優選基團包括那些由0-1個取代基取代的苯基，包括苯基，2-、3-和4-氟苯基，2-和3-氯苯基，2-和3-氰基苯基，2-和3-羥基苯基，2-和3-甲氧基苯基，以及2-和3-甲基苯基。
            
Ar作為含有1-2個氮原子的六元芳雜環的更優選的基團包括2、3-和4-吡啶基，以及2-和4-嘧啶基。
            
Ar作為含有1-2個雜原子的五元芳雜環的更優選基團包括3-和4-異噻唑基，2-和4-噁唑基，2-和4-噻唑基，2-和3-呋喃基，以及2-和3-噻吩基。
            
Z作為(1-4C)烷基的更優選的基團包括(1-2C)烷基基團，包括甲基和乙基。
            
Z作為(1-4C)烷氧基的更優選的基團包括(1-2C)烷氧基基團，包括甲氧基和乙氧基。
            
Z作為被0-2個取代基取代的苯基硫基的更優選的基團包括那些被0-1個取代基取代的苯基硫基，包括苯硫基，2-、3-和4-氟苯硫基，2-、3-和4-氯苯硫基，2-、3-和4-氰基苯硫基，2-、3-和4-羥基苯硫基，2-、3-和4-甲氧基苯硫基，和2-、3-和4-甲基苯硫基。
            
Z作為被0-2個取代基取代的苯基亞磺酰基的更優選的基團包括那些被0-1個取代基取代的苯亞磺酰基，包括苯亞磺酰基，2-、3-和4-氟苯亞磺酰基，2-、3-和4-氯苯亞磺酰基，2-、3-和4-氰基苯亞磺酰基，2-、3-和4-羥基苯亞磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯亞磺酰基，2-、3-和4-甲基苯亞磺酰基。
            
Z作為被0-2個取代基取代的苯基磺酰基的更優選基團包括那些被0-1個取代基取代的苯磺酰基，包括苯磺酰基，2-、3-和4-氟苯磺酰基，2-、3-和4-氯苯磺酰基，2-、3-和4-氰基苯磺酰基，2-、3-和4-羥基苯磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯磺酰基，和2-、3-和4-甲基苯磺酰基。
            
R2和R3作為被0至2k+1個選自氯和氟基團取代的(1-3C)烷基的更優選基團包括那些僅被氟取代的基團，包括氟甲基，二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、和1，1，2，2，2-五氟乙基。
            
優選的酰胺具有式Ⅰd結構，其中X和Z選自下面的基團(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連接基，Ar選自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羥基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲基苯基、2、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-異噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基、和2-和3-噻吩基;
            
Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-2C)烷基、和(1-2C)烷氧基;
            
(B)X是CN，Z是苯磺酰基;
            
R2和R3獨立地選自由被0至2k+1個氟原子取代的(1-3C)烷基組成的基團，其中k是所說的(1-3C)烷基中的碳原子數，假設R2和R3不都是甲基;
            
和所說酰胺的藥用可以接受的在體內可水解的酯;
            
以及所說酰胺和所說酯的藥用可接受的鹽。
            
更優選的酰胺具有式Ⅰd結構，其中X是ArY，其中Ar，Y和Z選自下面的基團(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氫，Ar選自下面的基團被0-1個取代基取代的苯基，選自苯基，2-、3-和4-氟苯基，2-和3-氯苯基，2-和3-甲氧基苯基，2-和3-氰基苯基，2-和3-羥基苯基，和2-和3-甲基苯基;
            
選自2-、3-和4-吡啶基，和2-嘧啶基的六元芳雜環;
            
選自2-噻吩基和2-噻唑基的五元芳雜環;
            
(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，Z選自由氰基、氟、羥基、甲氧基和甲基組成的基團;和(ⅲ)Y是羰基，Z是氫，Ar選自由苯基和2-吡啶基組成的基團;和
            
R2和R3獨立地選自下面的基團(ⅰ)R2是三氟甲基，R3選自甲基、乙基和三氟甲基;和(ⅱ)R2是二氟甲基，R3是二氟甲基;
            
和所說酰胺的藥用可接受的在體內可水解的酯，以及所說酰胺和所說可水解酯的藥用可接受的鹽。
            
只要適用，本發明的化合物的S構型通常代表優選的立體構型。
            
最優選的酰胺包括下面的酰胺N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酰胺;
            
S-(-)-N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;
            
N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;
            
S(-)-N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;
            
N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺;
            
N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺;
            
N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺;和N-〔3-羥基-4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
上述化合物是優選的，因為在本說明書中描述的體內選擇性預測試驗中，通過測定血壓影響表明，這些化合物對膀胱具有選擇性，對心血管系統沒有明顯的作用。
            
式Ⅰ酰胺可以用包括化學領域中已知的制備其結構相似的化合物的方法制得。這些生產如上所定義的式Ⅰ酰胺的方法提供了本發明的另一特征，并在下列的生產方法中加以說明，其中，除非另有說明，普通基團的含意如上所述。通常，這種方法可以采用，(a)將式Ⅱ的苯胺與式Ⅲ的酸偶合，其中G是羥基。反應可在適當的溶劑中和適當的偶合劑存在下進行。可以使用現有技術中通常已知的適當的偶合劑如標準的肽偶合劑，例如亞硫酰氯，(見Morris等人，J.Med.Chem.，34，447，(1991))，羰基二咪唑(CDI)和二環己基碳二亞胺，上述反應可在任選的催化劑如二甲氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine)存在下進行。適合的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反應可在約-40至40℃溫度范圍內進行;
            
(b)將被保護的具有式Ⅳ結構的酰胺去保護基，其中“PG”是適當的保護基如芐基;用于斷開醚部分生成羥基的合適試劑的例子包括(1)在鈀載碳催化劑存在下氫化，即氫解;(2)溴化氫或碘化氫;(3)三甲基硅碘;和(4)烷基硫化物或磷化物。反應可以在適當的溶劑如乙醇、甲醇、乙腈、或二甲亞砜中在溫度范圍約-40至100℃間進行。
            
(c)式Ⅰ中X為取代或非取代的苯亞磺酰基或苯磺酰基的化合物，通過將相應的取代或非取代的苯基硫醚氧化得到。適合的氧化劑包括高錳酸鉀、過硫酸氫鉀、高碘酸鈉、和過氧化氫。反應可以在適當的溶劑中進行，例如乙醚、甲醇、乙醇、水、乙酸以及二種或多種它們的混合物。反應可以在-40至70℃溫度下進行。
            
(d)將式Ⅴ的酰胺與足夠強的堿(例如，二烷基氨基鋰如二異丙基氨基鋰)反應生成酰胺二價陰離子，然后在還原劑(如，三苯膦)存在下將所得二價陰離子與氧氣反應生成相應的式Ⅰ化合物;反應可順序在-100至-20℃溫度范圍內在適當的溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。
            
(e)式Ⅰd中X為取代或非取代的苯磺酰基的化合物，通過將相應取代或非取代的式Ⅵ化合物，其中相應的X是取代的或非取代的苯磺酰基以及Hal表示鹵素取代基(如，相應的氯化物)，與相應的具有式Ⅶ結構的酰胺二價陰離子的堿金屬化合物反應，其中Am是堿金屬如鈉或鋰;反應可以在-40至100℃溫度范圍內在適當的溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜或四氫呋喃中進行。
            
(f)將式Ⅷ的(烷基酯)化合物，其中R4是(1-4C)烷基(如甲基、乙基或丙基)，與(2-3C)烷基鎂鹵化物(即，格氏試劑)反應;格氏試劑與酯的加成反應可以在約-100至約20℃溫度范圍內在適當的溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。較高級的烷基酯可以使用，但它們沒有合成上的價值。
            
(g)當X是取代或非取代的苯甲酰基(在式Ⅰ中)，可以通過將相應的式Ⅸa化合物與相應的取代或非取代的三苯基鋁或四苯基錫和一氧化碳在適當的催化劑如二-(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)化物存在下反應制備;反應可以在約-20至100℃溫度范圍內在適當的溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚中進行。
            
(h)當X是取代或非取代的苯甲酰基，可以通過氧化式Ⅸb化合物得到相應的式Ⅰ化合物，其中X是相應的取代或非取代的苯甲酰基部分;可以適當地使用氧化劑如溴和重鉻酸吡啶鹽、溶劑如，可分別使用甲醇和二氯甲烷。
            
如果如上所述的方法必須的原料是市場上買不到的，它們可以用經選擇的標準有機化學技術手段制備，這些技術與已知的結構相似的化合物的合成是相似的，或者與上述方法或實施例中描述的方法是相似的。在下面的討論中，“Ar”指的是如前所定義的非取代或取代的苯基或雜環基。
            
通常，式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸa和Ⅸb化合物可以用類似于上述制備式Ⅰ酰胺的方法(a)制備;即利用適當的相應苯胺與適當的相應酸偶合。因此，為制備被保護的式Ⅳ酰胺，可以將相應的式Ⅱ苯胺與式Ⅲ的酸偶合，其中相應的基團G是OPG。被保護的酸可以用常規方法制備，例如通過(ⅰ)在酸催化劑(例如硫酸)存在下用常規的酯化方法將式Ⅲ的酸酯化如與低級醇(如，甲醇)反應，其中G是羥基;(ⅱ)將由此生成的酯與提供保護基PG的試劑反應，如與氯化芐(提供芐基保護基)或任何常規的已知的用作此用途的甲硅烷化試劑(如2-三甲基硅基乙氧基甲基氯，SEM，在適當的堿如氫氧化鈉或三乙胺存在下，可以任選在催化劑如DMAP存在下)反應;
            
(ⅲ)在弱堿性條件下(即，使用如碳酸鉀這樣的堿)將酯基斷開生成所需的被保護酸。
            
作為下一個例子，式Ⅸa化合物可以通過將式Ⅲ的酸(其中G是羥基)與式Ⅱ的苯胺(其中相應的X是碘，E是CH)偶合制備。熟悉本領域的人會理解到，具有上述其它結構式的化合物可以用類似的方法使用適當的相應原料制備得到。
            
式Ⅺ的苯胺，其中n＝0、1或2(即，其中X是ArS，ArSO或ArSO2的式Ⅱ苯胺)，可以使用現有技術中公知的適當的還原劑，通過還原相應的式Ⅻ硝基化合物制備，見A.Courtin，Helv，Chim.，Acta，66，1046(1983);和H.Gilman等人，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053，(1947)。適當的還原劑包括在乙醇中溫度為20°回流的二水合氯化亞錫，在水-乙醇中溫度為20°回流的鐵，以及在溫度為20至50℃中進行的使用鈀或鉑催化劑的催化氫化。
            
式Ⅸ的苯胺(其中n＝2)也可以通過式ⅩⅢ的N-乙酰苯胺的酸解(HCl水溶液/乙醇回流)制備得到相應的苯胺。
            
式Ⅻ的硝基化合物(其中n＝1或2)可以通過氧化相應的式Ⅻ化合物(其中n＝0，即相應的硫化物)，由此生成所需的式Ⅻ化合物(n＝1或2)。適當的制備n＝1的試劑是在適當溶劑如甲醇或二噁烷中使用高碘酸鈉，并在20至80°溫度范圍內進行;在二氯甲烷/水中在室溫下使用溴和碳酸鉀;在乙酸中在室溫下使用30%的過氧化氫。適當的制備n＝2的試劑是在乙酸/水中在室溫下使用高錳酸鉀;在乙酸中于70℃使用30%過氧化氫;在室溫下在甲醇/水中使用過硫酸氫鉀試劑;在二氯甲烷中在0℃回流下使用間氯過苯甲酸。
            
式Ⅻ的硝基化合物(其中n＝0或2)也可以通過將相應的式ArSOnAm的堿金屬酸鹽，其中Am是堿金屬如鈉、鋰或鉀，與式ⅩⅣ的鹵化物反應制備，其中Hal表示鹵素取代基(如氯)。反應在20至155°于溶劑如乙醇/水，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中進行。
            
式Ⅻ的硝基化合物，其中n＝0或2，也可以通過將相應的式ArHal化合物，其中Hal是鹵素(例如2-氯-5-硝基吡啶)，與相應的式ⅩⅤ的鹽(n＝0或2)反應制備，其中Am是堿金屬如鈉、鋰或鉀。反應在20至155°于溶劑如乙醇/水，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中進行。
            
式ⅩⅥ的苯胺可以通過將相應的式ArCO2H的酸或相應的式ArCO-O-COAr的酸酐與苯胺在多磷酸(polyphosphonicacid)存在下反應制備。例如，參見B，.Staskum，J.Org.Chem.，29，2856，(1964)和A.Denton等人，J.Chem.Soc.，4741，(1963)。
            
值得注意的是許多上述合成方法中的原料是市場上可以買到的和/或在科學文獻中廣泛報導的。
            
如果式Ⅰ(或Ⅰd)化合物具有足夠強的堿性或酸性，能形成穩定的酸或堿的鹽，化合物作為鹽給藥是適當的，藥用上可接受的鹽可以用常規的方法如下面描述的方法制備。適合的藥用可接受的鹽的例子是與形成生理上可接受的陰離子的酸生成的有機酸加合鹽，例如，甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。也可以形成適當的無機鹽如硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽。藥用上可接受的鹽可以用現有技術中公知的標準方法得到，例如將足夠堿性的式Ⅰ化合物(或它的酯)與適合的能提供生理上可接受的陰離子的酸反應。通過將式Ⅰ的酰胺(有時是其酯)與一當量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或烷氧化物(如在含水介質中的乙氧化物或甲氧化物)一起反應然后用常規的純化技術處理，也可使本發明的大部分化合物生成相應的堿金屬(如，鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
            
本發明化合物的在體內可水解的酯可以通過與藥用可接受的羧酸或其活化衍生物偶合制備。例如，偶合可以通過在適當的堿如三乙胺存在下處理起始的式Ⅰ酰胺與適當的酰氯(例如，乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如，乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)進行。熟悉本領域的人會理解到其它適合的羧酸(包括它們的活性衍生物)形成體內可水解的酯是本領域中已知的，它們也應當包括在本發明的范圍之內。催化劑如4-二甲氨基吡啶也常被使用。
            
當式Ⅰ化合物用于治療尿失禁時，通常以適當的藥物組合物給藥，該組合物包括如前面所定義的式Ⅰ化合物和藥用可接受的稀釋劑或載體，組合物適合于特殊的選擇給藥途徑。該組合物提供了本發明的另一個特征。它們可以使用常規的方法和賦形劑及粘合劑得到，并可以采用多種劑型。例如，它們可以采用片劑，膠囊、溶液或懸浮劑的口服用藥形式;采用直腸給藥的栓劑形式;采用經靜脈內、囊內(即直接進入膀胱)、皮下或肌內注射或輸液的無菌溶液或懸浮劑給藥形式;或采用皮膚給藥的膏藥形式。
            
根據本領域公知的原理，考慮到給藥途徑、尿失禁嚴重程度和病人的體重和年齡，式Ⅰ化合物的給藥劑量需要變化。一般地，式Ⅰ化合物給藥于溫血動物(如人類)，因此有效的口服劑量是標準的，通常一天的劑量范圍約為50至500mg。對前面提到的優選的具體化合物，因為它們具有膀胱選擇性，其有效的口服劑量為每天的總劑量從50mg至約2000mg。在后面描述的動物試驗中，將本發明的化合物以最小有效劑量的幾倍量給藥于實驗動物，沒有觀察到不適應癥。
            
對熟悉本領域的人顯而易見的是，式Ⅰ化合物可以與醫學上不是配伍禁忌的治療或預防劑和/或藥劑一起給藥。
            
作為平滑肌弛緩劑用作尿失禁治療劑的式Ⅰ化合物的作用可以用適當設計的體外試驗(如下面描述的試驗)證明。在試驗中本發明的化合物典型的IC50的用藥量為30微摩爾數量級或更少。“IC50”是公知的術語，它表示在下列描述的試驗中使體外試驗的膀胱組織收縮減小50%的試驗化合物濃度。
            
通過頸脫位將患白化病的雄性Hartley荷蘭鼠(450-500g)殺死。將下腹腔打開并將尿膀胱固定。固定后，將周圍的結締組織和脂肪質組織剝光。將膀胱腹部表面的二條骨盆神經割去，然后將輸尿管入口上方的膀胱體移去。將膀胱在Krebs-Henseleit緩沖溶液(組成(mM)NaCl118.0，KCL4.7，MgSO41.2，KH2PO41，2，CaCl22.5，NaHCO325和D-葡萄糖11.1)中洗滌，然后放在陪替氏培養皿中的經緩沖溶液浸泡的紗布上。將膀胱圓頂割下并棄去。
            
用剪刀剪出中腹部縱剖面并將膀胱平放在紗布上。從頂沿和底沿割下細長片并丟棄。將剩下的逼尿肌中部切成緯度方向的(水平的)兩細長片，寬度大約為2.0mm。將這二片從中背部切成兩半，得到4個相似的細長片。因此每片均帶有膀胱的背部和腹部。
            
每一片的一端直接栓在玻璃支撐棒上，另一端用4-0黑編織絲長線系著。玻璃棒固定在20ml組織浴中，長線系在力一位移轉換器上(Grass  Model  FT03)。
            
將細胞組織在Krebs-Henseleit緩沖溶液中浸泡。將浸(泡溶液溫熱至37℃并用5%CO2和95%O2充氣讓其劇烈冒泡。溶液的PH值應接近7.4。
            
將轉換器與多種波動描記器(Grass  model  7E)連接，并與Modular  Instrument  Micro  5000信號處理系統和Biowindow  Data  Acquisition  Software(在Microsoft  OS/2上與IBM-compatible  PC一起連用)對接。
            
波動描記器在5mv/cm上進行了校準標定，刻度用5和0.5g的砝碼進行線性校準核對。
            
不加伸張力，將細胞組織在緩沖液中培養15分鐘，然后施加伸張力培養30分鐘。所施加的伸張力由2g松弛至大約1g。將組織在15分鐘間隔中洗滌，洗滌前將張力調到2g。在這45分鐘平衡期后，施加15mM  KCl(在浴中的總濃度)的起動劑量。10分鐘后洗滌組織，在15分鐘間隔內洗滌兩次以上，每次洗滌前將張力調至2g。
            
最后一次洗完后，當組織松張至穩定狀態時，再加15mM  KCl劑量。一旦組織達到穩定狀態，Biowindows  Data  Acquisition  System就走出基線。進行該過程時，平均5分鐘出一數據，在32Hz處調成脈沖信號。一旦走出基線，實驗化合物就以半對數單位的累加方式下藥。每一劑量的接觸時間是10分鐘，其中后5分鐘是劑量應答值所需的時間周期。如果30μM的試驗化合物沒有消除逼尿肌機械活動，則將30μM  cromakalim下藥形成最大的應答。化合物的功效用被導致緊張的主動肌的最大松弛的百分數(%)表示。
            
上述試驗中的代表性的IC50值，實施例1化合物的為1.27±0.31μM，實施例2化合物的為5.14±1.89μM。
            
熟悉本領域的人可以進一步理解的是，本發明的化合物的功效可以用標準測定的體內試驗證明。下面就是用于評價試驗化合物平滑肌松弛能力的這樣一個標準試驗的描述。
            
將重450-550g的雄性Wistar大鼠在腹膜內(i.P.)用劑量為20mg/kg戊巴比妥鈉和劑量為80mg/kg(i.P.)氯胺酮麻醉。插入氣管以免氣路阻塞。用熱墊保持體溫。動脈血壓和心率用與插入右頸動脈的聚乙烯管(PE50)相連的壓力傳感器測定。將導管插入右頸靜脈以便給藥。通過腹部切口中線將尿膀胱暴露并輕輕用手加壓將尿排空。一導液管(PE50)經膀胱圓頂頂點插入其管腔內約3-4mm并用線(4-0絲)系上以免泄漏。該膀胱管與壓力傳感器相連以便測量膀胱壓力。然后將膀胱放回腹腔內，并且除在導管通出腔體處外將切口緊緊縫合。讓膀胱平衡大約15分鐘。平衡期后，在整個實驗過程中以0.05ml/分的速度將鹽水直接灌入大鼠膀胱內。然后用膀胱壓力監測膀胱何時開始收縮。當收縮開始，在給藥之前讓動物穩定其收縮方式約30至45分鐘。
            
試驗化合物經靜脈內給藥，中止劑量是3mg/kg。對照藥cromakalim(Smithkline-Beecham)已用該模型評價并在0.05至0.5mg/kg劑量范圍靜脈內給藥。
            
上面的體內試驗能夠評價試驗化合物的血壓和膀胱內壓(cystometric)活性。血壓是在注射藥物以后即時測量和在5、15和30分鐘后測量的。排尿收縮是由連續地將鹽水直接灌入膀胱所所導致的。將每個化合物在持續大約20分鐘周期的收縮之間的時間間隔(兩次收縮之間的時間)的平均變化(以秒控制)報告出來。
            
表1中提到的實施例的典型結果顯示如下表Ⅰ化合物  劑量  MBP變化  IC變化即時  5分鐘  15分鐘  30分鐘實施例5  3  -63  -52  -37  -28  +77劑量單位是mg/kg。
            
MBP＝動脈血壓均值。其數值單位是mmHg，反映控制的變化。所示的時間表示在化合物靜脈內給藥后即時的(Immed)效果和在5、15和30分鐘時的效果。
            
IC＝收縮間時間間隔。
            
IC變化＝以秒控制的峰值應答。
            
下面描述的體內試驗是用來支持上述試驗的，可以用于判斷當口服給藥時試驗化合物是否是活性的，以及試驗化合物是否具有膀胱選擇性而沒有明顯的心血管作用。在本試驗中前面提到的最優選的化合物是具有活性的和選擇性的。
            
將雄性Wistar大鼠(400-500g)腹膜內給藥50mg/kg戊巴比妥鈉麻醉。將每個大鼠的腹部和前頸和后頸刮光并在皮膚上涂聚乙烯吡咯烷酮一碘。頸動脈導管插入時，將左頸動脈經小腹側頸切口外露。用2%利多卡因鹽酸溶液沖洗外露部分以松弛脈管。將充滿0.9%鹽水的導管插入動脈大約2.4cm使得其末梢置于主動脈弓內。導管的另一側外置于頸的背部，用肝素(1000單位/ml)充滿并熱蠟封。導管插入膀胱時，根據Yaksh  TL，Durant  PAC，Brent  CR.的方法將導管置入。大鼠排尿一種研究膀胱機能和麻醉作用的慢性模型。Am.J.Physiol.251(Regulatory  Integrative  Comp.Physiol.20)R1177-R1185，1986。膀胱通過腹部切口中線外露。將一套針從切口上部約1cm處穿過腹肌，然后經皮下穿過從頸背皮膚穿出。將一充滿鹽水的導管穿過套針。用Accu-Temp烙器在膀胱圓頂上烙出一個小孔。將該導管放入膀胱并用4-0絲線扎好。導管用鹽水沖洗并注意不要閉合。導管的外端用熱封口以免泄漏。將腹肌和皮膚縫合。將兩根導管穿過不銹鋼錨鈕(Instech)，然后將該錨鈕縫在外置術處的皮下肌肉上。將該鈕上的皮膚緊緊縫合。讓動物從麻醉中恢復。
            
手術24-48小時后，將每只大鼠放入代謝籠內，并通過錨鈕與Instech彈簧鏈和旋轉系統相連以免弄壞導管，并讓動物在籠中自由運動。頸動脈導管與Gould  P23×L壓力傳感器相連以測量血壓。膀胱導管通過PE50導管和4通活塞與鹽水輸注泵和壓力傳感器連接。將一個帶有收集杯的頂載天平置于籠下以測量尿排泄量。
            
稱量大鼠，口服假飼給藥(使用給藥針輸入，但不是將液體射出)，開始經膀胱輸注鹽水(0.18ml/分)并持續到實驗結束。在Grass  Polygraph或Gould  TA4000記錄系統上記錄血壓、心率、膀胱內壓力和排尿量變化。讓動物得到補償直到其排尿方式變得協調(大約45-90分鐘)。此時，記錄下各參數的基線值，利用口服管飼法將適當劑量的化合物(在75%PEG400-鹽水載體中)給大鼠用藥，其濃度使得藥液體積為1ml/kg體重。給藥后跟綜化合物對實驗參數的影響5個小時。用Cromakalim(Smithkline-Beecham)作為對照標準物。
            
收縮間的時間間隔和心率的實驗結果用與基線值的差值的±S.E.M.%的平均數表示，其中每個動物都作為其本身的參照物。MAP用與基值的差值的±S.E.M.mmHg平均數表示。所注明的實施例的代表性數據列于表2中。
            
表2劑量 CMBP4化合物 (mg/kg)1時間2CIC3(mmHg) %CHR5cromakalim  1.0  1  54±5  -18±4  20±52  76±15  -18±6  15±43  104±5  -14±5  13±24  129±5  -11±4  10±45  114±25  -12±3  9±4實施例61  3mg/kg  1  35±3  1±1  -3±22  53±5  -1±1  -4±33  65±5  -2±1  -2±44  57±5  -1±2  -2±35  90±10  -4±1  -2±2實施例59  3mg/kg  1  39±5  0±2  1±12  74±11  1±2  2±33  96±9  -1±1  0±44  108±6  -2±1  2±25  124±9  -7±1  3±41.mg/kg是毫克每千克體重。
            
2.時間是用藥后按小時計。
            
3.CIC是膀胱收縮期間變化的首字母縮略詞。
            
4.CMBP是動脈血壓均值變化的首字母縮略詞。
            
5.%CHR是心率變化百分數的首字母縮略詞。
            
注所有數據都與參照物有關。
            
本發明的化合物在一個或多個上述試驗中是具有活性的。參照那些(優選的)前面列舉的具有膀胱選擇性的化合物，大部分所列的化合物還用狗模型做了體內試驗，所有這些試驗化合物都顯示具有活性和選擇性。
            
本發明將用下面非限制性的實施例來說明，其中，除非另有說明(ⅰ)溫度用攝氏度(℃)單位;室溫或環境溫度下進行的操作的溫度范圍是指18-25°溫度范圍;
            
(ⅱ)溶劑蒸發使用旋轉蒸發儀在浴溫度達60°和減壓(600-4000帕斯卡;4.5-30mmHg)條件下進行。
            
(ⅲ)閃式色譜法在Merck  Kieselgel(Art  9385)上進行，柱色譜法在Merck  Kieselgel  60(Art  7734)上進行;〔這些材料可以從E.Merck，Darmstadt，W.Germany得到〕;薄層色譜(TLC)在Analtech  0.25mm硅膠GHLF板(Art  21521)上進行，這些板可從Analtech  Newark，DE，USA得到;
            
(ⅳ)通常地，反應過程用TLC跟蹤，所給出的反應時間僅作舉例說明;
            
(ⅴ)熔點未校正，(d)表示分解;所給的熔點是那些所述的制備得到的化合物的熔點;在某些制備中同質多晶會導致分離出不同熔點的物質;
            
(ⅵ)所有最終產物都用TLC純化，具有滿意的核磁共振(NMR)圖譜和微量分析數據;
            
(ⅶ)所給產率僅作舉例說明;
            
(ⅷ)減壓所給的是以帕斯卡(Pa)為單位的絕對壓力;所給的其它壓力是氣壓計壓力，以巴表示;
            
(ⅸ)化學符號具有它們通常的含意;也使用下列的縮寫形式V(體積)，W(重量)，mp(熔點)，L(升)，mL(毫升)，mmol(毫摩爾)，g(克)，mg(毫克)，min(分)，h(小時);和(ⅹ)所給的溶劑比率指體積體積(V/V)。
            
實施例1N-〔4-(2-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加入亞硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-15--5℃攪拌該混合物(幾分鐘之后形成沉淀)1小時。然后一次加入4-(2-氟苯磺酰基)苯胺(1.51g，6.0mmol)，讓混合物在室溫攪拌過夜。把該溶液倒入水中，從生成的膠狀物中傾析出混濁的溶液，并通過硅藻土薄層填料過濾。用二氯甲烷洗滌硅藻土填料，將溶液加到膠狀物在二氯甲烷中的溶液中。將混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，過濾并在真空中除去溶劑。生成的膠狀物用己烷(100ml)和足量的二氯甲烷(約100ml)處理，得到一溶液。然后，在常壓下在蒸汽浴上蒸出二氯甲烷，直到出現混濁。冷卻該溶液，并用刮鏟刮壁直至結晶開始生長。放回蒸汽浴中并旋轉蒸發濃縮至最終體積為100ml。冷卻后將固體過濾，得到標題丙酰胺(1.92g，82%)的淺褐色固體;mp124-133℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH2)，7.41(t，1H，芳族)，7.51(t，1H，芳族)，7.59(s，1H，OH)，7.77(m，1H，芳族)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.98-8.06(m，3H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。
            
MS(CI，CH4)392(M+1)。
            
對C16H13F4NO4S的分析計算值C，49.11;H，3.35;N，3.58實驗值C，49.28;H，3.51;N，3.66原料4-(2-氟苯磺酰基)苯胺在N.Sharghi和I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276-8(1963)中作了介紹。
            
實施例2N-〔4-(2-甲苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-15℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加入亞硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-20℃--10℃攪拌該混合物(幾分鐘之后形成沉淀)1小時。然后，一次加入4-(2-甲苯磺酰基)苯胺(1.48g，6.0mmol)，用2ml  N，N-二甲基乙酰胺洗滌，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將溶液倒入水中，從得到的膠狀物中傾析出混濁的溶液，并用硅藻土薄層填料過濾。用二氯甲烷洗滌硅藻土填料，將該溶液加入到膠狀物在二氯甲烷的溶液中。將混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、過濾并在真空中除去溶劑。將生成的膠狀物溶于幾毫升甲醇中，并迅速滴加到100ml迅速攪拌的3N HCl中。從膠狀物傾析含水相，將膠狀物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中除去溶劑。將殘余物溶于125ml二氯甲烷中，并在蒸汽浴上加熱，同時慢慢加入100ml己烷取代二氯甲烷。當較多的己烷(約50ml)加入，達到125ml體積時到濁點。冷卻過夜后，過濾生成的固體，得到不純的產物。該物質用300ml 0.5N HCl進一步攪拌45分鐘，傾析出含水相，將殘余的膠狀物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)、過濾并在真空中除去溶劑。將該物質溶于100ml二氯甲烷中，加50ml己烷，蒸汽浴上加熱該溶液到最終體積為100ml。冷卻后，過濾生成的固體，在100-120℃/0.1乇干燥2.5小時，得到標題丙酰胺(1.78g，77%)的淺褐色固體;mp126-128℃，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，芳基CH3)，7.37-8.10(m，8H，芳族)，7.6(寬s，1H，OH)，10.4(寬s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
            
對C17H16F3NO4S的分析計算值C，52.71;H，4.16;N，3.62實驗值C，52.64;H，4.16;N，3.59原料4-(2-甲苯磺酰基)苯胺在H.Gilman和H.Smith  Broadbent，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053(1947)中作了介紹。
            
實施例3N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-15℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加亞硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-15℃--5℃將該混合物(幾分鐘后形成沉淀)攪拌1小時。然后，將4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯胺(1.58g，6.0mmol)一次加入，在室溫攪拌該混合物過夜。將該溶液倒入300ml0.5N HCl中，傾析出透明的上層清液，并將殘余的膠狀物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)、過濾并在真空中除去溶劑。將殘余物溶于100ml二氯甲烷中，過濾，用50ml己烷處理，用蒸汽浴短暫加熱，直到晶體開始形成。用己烷將最終體積補到200ml，冷凍該混合物3小時，過濾結晶并用己烷洗滌。將固體溶于700ml回流著的二氯甲烷中，蒸出二氯甲烷同時慢慢加250ml己烷。濃縮該混合物到最終體積為375ml。冷卻后將固體過濾，在135-140℃/0.1乇干燥40小時，得到標題丙酰胺。0.1CH2Cl2(1.41g，57%)白色固體;mp209～211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.55(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3O)，5.73(s，0.2H，CH2Cl2)，7.11-7.17(m，2H，芳族)，7.53(s，1H，OH)，7.61-7.97(m，6H，芳族)，10.36(s，1H，NH)。
            
MS(CI，CH4)404(M+1)。
            
對C17H16F3NO5S的分析計算值C，49.87;H，3.96;N，3.40實驗值C，49.71;H3.96;N，3.35原料4-(2-甲氧基苯磺酰)苯胺由如下方法得到a.4-(2-甲氧基苯磺酰)苯胺向攪拌的2-甲氧基苯基-4-硝基苯基砜(12.36g，4.2mmol)和90ml無水乙醇的漿液中一次加入氯化亞錫二水合物(47.4g，21mmol)。將該混合物加熱到50℃，由于反應放熱，使得溶液劇烈回流。在室溫攪拌該混合物30分鐘，倒在冰-水上，并加入350ml15%NaOH使其成強堿性。用二氯甲烷(3×275ml)萃取該混合物，將萃取液干燥(MgSO4)，過濾并在真空中除去溶劑，得到白色固體，將其用乙酸乙酯-己烷重結晶。冷卻后，將固體過濾，得到本標題苯胺(5.38g，49%)的白色固體mp206～208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.75(s，3H，OCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.56-6.61(m，2H，芳族)，7.07-7.13(m，2H，芳族)，7.49-7.61(m，3H，芳族)，7.90(dd，1H，J＝8.1、1.7Hz，芳族)。
            
MS(CI，CH4)264(M+1)。
            
對C13H13NO3S的分析
            
計算值C，59.30;H，4.98;N，5.32實驗值C，59.28;H，5.04;N，5.20b.2-甲氧基苯基-4-硝基苯基砜向攪拌的2-甲氧基苯基-4-硝基苯基硫化物(13.73g，5.25mmol)和醋酸(800ml)的溶液中迅速加入高錳酸鉀(9.97g，6.3mmol)在水(350ml)中的溶液。攪拌45分鐘后，將該混合物倒入水(2L)中，加入亞硫酸鈉使其澄清，將固體過濾，在40℃/0.1乇干燥幾小時，并用無水乙醇(300ml)重結晶3次。得到標題砜12.46g，81%;為白色片狀物，mp140-142℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.79(s，3H，OCH3)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.16(t，1H，J＝7.6Hz，芳族)，7.58-7.64(m，1H，芳族)，8.13-8.19(m，3H，芳族)，8.31-8.35(m，2H，芳族)。
            
MS(CI，CH4)294(M+1)。
            
對C13H11NO5S的分析計算值C，53.24;H，3.78;N，4.78實驗值C，53.23;H，3.79;N，4.79C.2-甲氧基苯基-4-硝基苯基硫醚將4-氯硝基苯(11.23g，7.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的溶液加到2-甲氧基苯硫酚鉀鹽〔把2-甲氧基苯硫酚(10.0g，7.13mmol)加到氫氧化鉀(4.00g，7.13mmol)在甲醇中的溶液中，接著在真空中除去甲醇制得〕中，并用另外15ml N，N-二甲基甲酰胺洗滌。在室溫攪拌過夜后，將混合物倒入冰-水中，攪拌1小時，過濾，收集的固體用水洗滌，并在40℃/0.1乇下干燥過夜。將淺黃色固體用85%乙醇(150ml)重結晶，然后用己烷(700ml)重結晶，得到標題硫化物(13.8g，74%)的淺黃色針狀物，mp90-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.82(s，3H，OCH3)，7.01-7.06(m，2H，芳族)，7.10-7.15(m，2H，芳族)，7.45-7.55(m，2H，芳族)，8.02-8.07(m，2H，芳族)。
            
MS(CI，CH4)262(M+1)。
            
對C13H11NO3S的分析計算值C，59.76;H，4.24;N，5.36實驗值C，59.95;H，4.25;N，4.73實施例4N-(4-苯磺酰基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的1.91g(5.2mmol)N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺和150ml冰醋酸的溶液中一次加入0.99g(6.3mmol)高錳酸鉀和100ml水的溶液，在室溫攪拌混合物45分鐘，倒入400ml水中，用一點亞硫酸氫鈉固體澄清，并用氯仿萃取3次(3×250ml)。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到一油狀物，將其在300g硅膠層析柱上用乙醚(0%、10%、15%和20%)于二氯甲烷的溶液梯度洗脫提純。將該物質用含少量醋酸乙酯的己烷進一步重結晶，得到1.57g(75%)標題丙酰胺，為白色固體;mp163-165℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.66-7.77(m，4H，芳族，OH)，7.99(d，2H，J＝7.3Hz，芳族)，8.32(d，1H，J＝8.6Hz，芳族)，8.40-8.43(m，2H，芳族)，10.77(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
            
對C17H13F3N2O4S的分析計算值C，51.26;H，3.29;N，7.03實驗值C，51.28;H，3.31;N，7.01原料N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺由下列方法得到a.N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的、冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(2.16g，13.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中迅速加入亞硫酰氯(1.73g，14.5mmol)，在-20℃--10℃攪拌該混合物(幾分鐘后形成沉淀)1小時。然后，一次加入(4-氨基-2-氰基苯基)苯硫醚(2.08g，9.2mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。將溶液倒入500ml水中，用乙醚萃取二次(2×100ml)。除去乙醚得到的油狀物用乙醚(0%、5%、10%和20%)在二氯甲烷中的溶液，在325g硅膠色譜上梯度洗脫提純。將適當的餾分混合，真空下除去溶劑，在60℃/0.1mm下加熱殘余物過夜，得到5.35g(93%)的N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺，mp124～126℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.32-7.47(m，6H，芳族)，7.59(s，1H，OH)，8.07(dd，1H，J＝8.8、2.3Hz，芳族)，8.33(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)367(M+1)。
            
b.4-氨基-2-氰基苯基苯硫醚向攪拌的4-硝基-2-氰基苯基苯硫醚(13.3g，5.19mmol)和100ml無水乙醇的漿液中一次加入氯化亞錫二水合物(58.6g，26mmol)。將混合物加熱到60℃，由于反應放熱，使得溶液強烈回流。在室溫攪拌混合物30分鐘，倒入冰-水中，加入350ml15%的NaOH使其呈強堿性。用二氯甲烷(4×275ml)萃取混合物，將萃取物干燥(MgSO4)、過濾、真空中除去溶劑，得到一種油狀物，將其用二氯甲烷/己烷梯度為20%、40%、60%、80%和100%的溶液在300g硅膠色譜上提純。將適當的餾分混合，除去溶劑，得到4-氨基-2-氰基苯基苯硫醚(10.62g，91%)，為淺黃色固體;mp73-75℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.01(s，2H，NH2)，6.78(dd，1H，J＝8.5，2.6Hz，芳族)，6.95(d，1H，J＝2.6Hz，芳族)，7.18-7.29(m，5H，芳族)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz，芳族)。MS(CI，CH4)227(M+1)。
            
對C13H10N2S的分析計算值C，69.00;H，4.45;N，12.38實驗值C，68.99;H，4.59;N，12.27c.4-硝基-2-氰基苯基苯硫醚將4-氯-3-氰基硝基苯(12.5g，6.84mmol)滴加到苯硫酚鉀鹽〔通過把苯硫酚(7.1ml，6.9mmol)加到氫氧化鉀(3.84g，6.84mmol)在甲醇中的溶液中，接著在真空中除去甲醇而制得〕的攪拌的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。在105℃攪拌2.5小時后將混合物倒入冰水中，過濾，收集的固體用水洗滌，溶于300ml回流的乙醇(活性炭)中，過濾，用35ml水處理并冷凍。生成的淺黃色固體重13.3g(76%)，mp82-84℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)6.93(d，1H，J＝9.0Hz，芳族)7.51-7.62(m，5H，芳族)，8.12(dd，1H，J＝9.2，2.5Hz，芳族)，8.46(d，1H，J＝2.5Hz，芳族)。MS(CI，CH4)257(M+1)。
            
對C13H8N2O2S的分析計算值C，60.93;H，3.15;N，10.93實驗值C，60.87;H，3.41;N，10.95
            
實施例5N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(3.96g，25mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(36ml)中的溶液中迅速加入亞硫酰氯(3.10g，26mmol)，在-15℃--5℃攪拌混合物(幾分鐘后形成沉淀)1小時。然后，一次加入4-(苯磺酰基)苯胺(3.97g，17mmol)，并在室溫攪拌該混合物過夜。將溶液倒入水中，過濾出生成的固體，用3N HCl洗滌，然后用水洗滌，并在65℃干燥2小時。將固體溶于300ml回流的二氯甲烷中，攪拌，加熱蒸出二氯甲烷，同時加入己烷代替二氯甲烷。當加入250ml己烷(在約加180ml時形成沉淀)時將混合物濃縮到250ml并冷凍。生成淺褐色固體5.92g(93%)，mp164-166℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.57-7.72(m，4H，OH，芳族)，7.92-8.04(m，6H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。
            
對C16H14F3NO4S的分析計算值C，51.47;H，3.78;N，3.75實驗值C，51.22;H，3.83;N，3.72實施例6N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的、冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(4.28g，30.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(3.63g，30.5mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時，一次加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(4.77g，20.4mmol)，在室溫攪拌混合物過夜。將溶液倒入水中，過濾黃色固體并用閃式色譜(50%V/V醋酸乙酯/二氯甲烷)提純。蒸發洗脫液，用熱的二氯甲烷研磨生成的固體得到標題丙酰胺(4.61g，60%)，為灰白色固體;mp255-257℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.71(s，3H，CH3)，7.71(s，1H，OH)，8.01(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，8.12(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，8.19(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，9.00(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
            
對C15H13F3N2O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.02;H，3.59;N，7.42原料4-(4-吡啶磺酰基)苯胺在T.Takahashi，J.Shibasaki和M.Uchibayashi，Pharm，Bull.(Japan)，2，30(1954)中作了介紹。
            
實施例7N-〔4-(2-嘧啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.01g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)在-10--15℃攪拌混合物1小時。一次加入4-(2-嘧啶磺酰基)苯胺(1.00g，4.2mmol)到橙色溶液中，在室溫攪拌混合物過夜。將棕色混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將混合的有機部分用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑得到褐色固體。將固體用閃式色譜(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸發洗脫液，得到標題丙酰胺(1.05g，66%)，為白色固體;mp187-190℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.79(t，1H，J＝4.9Hz，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝8.9Hz，芳族，9.02(d，2H，J＝4.8Hz，芳族)，10.49(s，1H，NH)，MS(CI，CH4)376(M+1)。
            
對C14H12F3N3O4S的分析計算值C，44.80;H，3.22;N，11.20實驗值C，44.86;H，3.36;N，11.064-(2-嘧啶磺酰基)苯胺在G.H.Singhal，P.M.Thomas和I.C.Popoff，J.Heterocyclic  Chem.，5(3)，411(1968)中作了介紹。
            
實施例8N-〔5-(2-苯磺酰基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(1.50g，4.4mmol)在冰醋酸(125ml)中的溶液中加入高錳酸鉀(0.83g，5.3mmol)在蒸餾水(85ml)中的溶液。在室溫攪拌該深褐色混合物45分鐘，然后用固體亞硫酸鈉處理直到脫色。將混合物用水稀釋，用氯仿(3×250ml)萃取。將混合的有機相干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑，得到標題丙酰胺白色固體;mp175-177℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.65(m，4H，OH，芳族)，7.95(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，8.54(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz，芳族)，9.00(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，10.73(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
            
對C15H13F3N2O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，47.96;H，3.62;N，7.43
            
原料N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-甲基丙酰胺按如下方法制得N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.59g，3.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.44g，3.7mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。一次加入5-氨基-2-苯硫基吡啶(0.50g，2.5mmol)到橙色溶液中，在室溫攪拌混合物過夜。將褐色混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。將混合的有機部分用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑，得到黃色油狀物。該油狀物用閃式色譜(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸發洗脫液，得到標題丙酰胺(0.59g，69%)，為白色固體，mp147-150℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.47(m，6H，OH，芳族)，8.05(dd，1H，J＝8.7和2.6Hz，芳族)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz，芳族)，10.30(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)343(M+1)。
            
對C15H13F3N2O2S的分析計算值C，52.63;H，3.83;N，8.18實驗值C，52.25;H，3.86;N，8.13
            
5-氨基-2-苯硫基吡啶在H.C.Winter和F.E.Reinhart，J.Amer.Chem.Soc.，62，3508(1940)中作了介紹。
            
實施例9N-〔4-(4-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.58g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(1.25g，10.5mmol)，在-20--5℃攪拌混合物1小時。一次加入4-氨基-4′-氟苯酮(1.44g，6.7mmol)，在室溫攪拌混合物過夜。將反應混合物倒入水中，從膠狀物中傾析出混濁的溶液，并用硅藻土薄層填料過濾。用二氯甲烷洗滌硅藻土，將溶液加到膠狀物在二氯甲烷中的溶液中，將混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、過濾，除去溶劑，得到一種油狀物。用50ml己烷和足量的二氯甲烷處理該油狀物以溶解該油狀物。在蒸汽浴上將該溶液的體積稍微減少，冷卻溶液并刮壁直到形成結晶。在蒸汽浴上進一步將該體積減少，將混合物冷凍幾小時并過濾出形成的固體。將1.60g不純的產物用80g的閃式柱硅膠色譜進一步純化，用乙醚作洗脫液。從第一個150ml洗脫液中汽提出溶劑，將殘余的油狀物溶于15ml二氯甲烷，并迅速加入到250ml攪拌的己烷中。收集生成的固體并干燥，得到標題丙酰胺(0.22g，58%)，為淺黃色固體;mp131-133℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.77(s，3H，CH3)，4.09(s，1H，OH)，7.14-7.28(m，2H，芳族)，7.69-7.85(m，6H，芳族)，8.68(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
            
對C17H13F4NO3的分析計算值C，57.47;H，3.69;N，3.94實驗值C，57.30;H，3.65;N，3.90原料4-氨基-4′-氟苯酮在B.Staskum，T.Org.Chem.，29，2856(1964)中作了介紹。
            
實施例10N-〔4-〔(3-吡啶磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.76g，4.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.57g，4.8mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。將4-(3-吡啶磺酰基)苯胺(0.75g，3.2mmol)一次加入到該橙色溶液中，并在室溫攪拌該混合物過夜。將褐色溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將混合的有機相干燥(MgSO4)、過濾、蒸出溶劑，得一種褐色固體。用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到標題丙酰胺(0.89g，74%)，為灰白色固體;mp207-209℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.65(dd，1H，J＝8.1，4.9Hz，芳族)，8.02(d，4H，J＝4.6Hz，芳族)，8.34(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz，芳族)，8.85(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz，芳族)，9.12(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
            
對C15H13F3N2O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.11;H，3.56;N，7.40原料4-(3-吡啶磺酰基)苯胺按如下方法制得a.4-(3-吡啶磺酰基)苯胺將攪拌的4-硝基苯基-3-吡啶砜(1.60g，6.1mmol)和氯化亞錫二水合物(6.83g，30.2mmol)在無水乙醇(20ml)中的溶液在回流下加熱45分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉將含水溶液堿化(PH-8-9)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將有機相混合，干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑，得到標題苯胺(1.10g，79%)，為淺黃色固體mp182-184℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.29(寬s，2H，NH2)，6.64(d，2H，J＝11.2Hz，芳族)，7.58(m，1H，芳族)，7.61(d，2H，J＝11.1Hz，芳族)，8.21(dd，1H，J＝9.8，2.4Hz，芳族)，8.78(dd，1H，J＝9.9，2.4Hz，芳族)，9.01(d，1H，J＝2.4Hz)。MS(CI，CH4)235(M+1)。
            
對C11H10N2O2S的分析計算值C，56.40;H，4.30;N，11.96實驗值C，56.64;H，4.54;N，11.48原料4-硝基苯基-3-吡啶砜在USP  2761866中作了介紹。
            
實施例11N-〔4-(2-噻吩磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.50g，3.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.37g，3.1mmol)并在-10--15℃攪拌混合物1小時。將4-(2-噻吩磺酰基)苯胺(0.50g，2.1mmol)一次加入到該橙色溶液中，在室溫攪拌混合物過夜。將褐色溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將有機相混合，干燥(MgSO4)、過濾、蒸出溶劑，得到一種褐色固體。將該固體用閃式色譜(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸出洗脫液，得到標題丙酰胺(0.61g，77%)，為灰白色固體;mp158-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.21(dd，1H，J＝4.9、4.0Hz，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.81(dd，1H，J＝3.8、1.5Hz，芳族)，8.00(m，5H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)380(M+1)。
            
對C14H12F3NO4S2的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.11;H，3.56;N，7.404-(2-噻吩磺酰基)苯胺在H.Burton，和W.A.Davy，J.Chem.Soc.527(1948)中作了介紹。
            
實施例12N-〔4-〔(2-吡啶磺酰基)苯基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.76g，4.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.57g，4.8mmol)，在-10℃--15℃攪拌混合物1小時。將4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(0.75g，3.2mmol)一次加入到該橙色溶液中，在室溫攪拌混合物過夜。將棕色溶液倒入水中，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取含水溶液。將有機相合并，干燥(MgSO4)、過濾，蒸去溶劑，得到褐色固體。從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題丙酰胺(0.95g，79%)，為灰白色固體;mp162-163℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.67(m，1H，芳族)，7.92(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.02(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.15(m，2H，芳族)，8.67(d，1H，J＝4.2Hz，芳族)，10.44(S，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
            
對C15H13F3N2O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.31;H，3.62;N，7.36原料4-(2-吡啶磺酰基)苯胺由下述方法制得a.4-(2-吡啶磺酰基)苯胺將攪拌的4-硝基苯基-2-吡啶砜(6.50g，24.6mmol)和氯化亞錫二水合物(27.72g，123.0mmol)在無水乙醇(200ml)中的溶液在回流下加熱25分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用碳酸氫鈉堿化含水溶液(PH＝8-9)，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并有機相，干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑，得到標題苯胺(5.12g，89%)，為白色固體mp158-160℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.27(寬s，2H，NH2)，6.66(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.61(m，3H，芳族)，8.08(d，2H，J＝4.9Hz，芳族)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)235(M+1)。
            
對C11H10N2O2S的分析計算值C，56.40;H，4.30;N，11.96實驗值C，56.38;H，4.43;N，11.914-硝基苯基-2-吡啶砜在G.C.Pappalardo和A.Scarlata，Farmaco  Ed.Science，33(12)，954(1978)中作了介紹。
            
實施例13N-〔(3-氯-(4-苯磺酰基)苯基)〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.66g，4.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.50g，4.2mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。將3-氯-4-苯磺酰苯胺(0.75g，2.8mmol)一次加入到該橙色溶液中，并在室溫攪拌混合物過夜。將棕色溶液倒入水中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。將有機物合并，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸出溶劑，得到棕黃色泡沫。將固體用閃式色譜(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸發洗脫液，得到標題丙酰胺(1.07g，94%)為灰白色固體mp141-143℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.68(m，4H，芳族，OH)，7.89(d，1H，J＝6.5Hz，芳族)，8.11(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz，芳族)，10.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
            
對C16H13ClF3NO4S的分析計算值C，47.13;H，3.22;N，3.43實驗值C，46.72;H，3.32;N，3.34
            
原料3-氯-4-苯磺酰基苯胺在USP  3576872中公開。
            
實施例14N-〔4-(2-氯苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.89g，5.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.67g，5.6mmol)，在-10-15℃攪拌混合物1小時。將4-(2-氯苯磺酰基)苯胺(1.00g，3.7mmol)一次加入到該橙色溶液中，在室溫攪拌混合物過夜。將褐色溶液倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。合并有機物，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。蒸出溶劑，得到褐色固體。從二氯甲烷/己烷中重結晶，得到標題丙酰胺(1.43g，94%)為灰白色固體，mp136-138℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.67(m，3H，芳族)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.26(d，1H，J＝6.6Hz，芳族)，10.46(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
            
對C16H13ClF3NO4S的分析計算值C，47.13;H，3.22;N，3.43實驗值C，46.93;H，3.17;N，3.40
            
4-(2-氯苯磺酰基)苯胺在H.Gilman和H.Smith  Broadbent，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053(1947)中作了介紹。
            
實施例15N-(4-氰基-3-苯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的1.50g(4.1mmol)N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺和120ml冰醋酸的溶液中一次加入高錳酸鉀(0.78g，4.9mmol)和78ml水的溶液，在室溫攪拌混合物45分鐘，倒入300ml水中，用一點固體亞硫酸氫鈉澄清，用氯仿(3×275ml)萃取，將萃取液干燥(MgSO4)、過濾，除去溶劑，得到白色固體，在乙酸乙酯/己烷中重結晶，在100℃/0.1mm干燥后得到1.38g(85%)標題丙酰胺，白色固體mp185-187℃。
            
1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.62(s，3H，CH3)，7.67-7.79(m，4H，芳族)，7.97-8.01(m，2H，芳族，OH)，8.07(d，1H，J＝8.6Hz，芳族)，8.26(dd，1H，J＝8.5、2.0Hz，芳族)，8.90(d，1H，J＝2.1Hz)，10.90(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
            
對C17H13F3N2O4S的分析計算值C，51.26;H，3.29;N，7.03實驗值C，51.52;H，3.28;N，6.96
            
原料N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺按如下方法制備a.N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.62g，10.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液中迅速加入亞硫酰氯(1.30g，10.9mmol)，在-20℃--5℃攪拌混合物(幾分鐘之后形成沉淀)1小時。然后將4-氰基-3-苯硫基苯胺(1.55g，6.85mmol)一次加入，在室溫攪拌混合物過夜。將溶液倒入水中，用乙醚萃取(2×100ml)，干燥(MgSO4)乙醚萃取物，過濾，真空除去溶劑。殘余物用梯度為0%、10%和20%的乙醚/二氯甲烷在315g硅膠色譜上提純。混合合適的餾分，真空除去溶劑，并將殘余物溶于100ml己烷和150ml二氯甲烷的混合物中。蒸出大部分二氯甲烷，同時刮壁以使結晶生長。冷卻后收集固體，在85℃/0.1mm干燥，得到標題丙酰胺(2.38g，91%);mp111-113℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.67(s，3H，CH3)，3.68(s，1H，OH)，7.27(d，1H，J＝1.9Hz，芳族)，7.40-7.51(m，5H，芳族)，7.59-7.69(m，2H，芳族)，8.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)367(M+1)。
            
對C17H13F3N2O2S的分析
            
計算值C，55.73;H，3，58;N，7.65實驗值C，55.27;H，3.69;N，7.51b.4-氰基-3-苯硫基苯胺把3-氯-4-氰基苯胺(20.0g，13.1mmol)加到苯硫酚鉀鹽〔通過把苯硫酚(13.5ml，13.1mmol)加到氫氧化鉀(7.35g，13.1mmol)在甲醇中的溶液中，接著真空除去甲醇制得〕的N，N-二甲基甲酰胺(115ml)溶液中，并用另外的15mlN，N-二甲基甲酰胺洗滌。在140℃攪拌16小時后將混合物倒入水中，用乙醚(3×150ml)萃取，在真空中除去溶劑，得到一種紅色油狀物。將該紅色油狀物用硅膠色譜提純，用二氯甲烷作洗脫液，把含產物的餾分(TLC-硅膠，2%甲醇/氯仿)合并，除去溶劑，并重新用2∶1二氯甲烷/己烷作洗脫液提純該物質。將合適的餾分合并，濃縮到小體積，用己烷處理，冷卻(干冰)，并當結晶形成時刮壁。白色固體重8.29g(30%);mp69-71℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)4.07(s，2H，NH2)，6.29(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，6.46(dd，1H，J＝8.3、2.2Hz，芳族)，7.36-7.50(m，6H，芳族)。MS(CI，CH4)227(M+1)。
            
對C12H10N2S的分析計算值C，69.00;H，4.45;N，12.38實驗值C，69.05;H，4.59;N，12.39
            
實施例16N-〔4-〔(2-噻唑磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.12g，7.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.85g，7.1mmol)將混合物在-10--15℃攪拌1小時。把2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑(1.14g，4.7mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入水中，過濾形成的褐色固體，并從二氯甲烷/己烷中重結晶，得到標題丙酰胺(1.13g，63%)，為白色固體，mp161-163℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.08(d，1H，J＝3.3Hz，芳族)，8.25(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)381(M+1)。
            
對C13H11F3N2O4S2的分析計算值C，41.04;H，2.92;N，7.37實驗值C，40.96;H，2.93;N，7.36原料2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑由如下方法制得a.2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑將攪拌的2-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(1.50g，5.6mmol)和氯化亞錫二水合物(6.26g，27.7mmol)在無水乙醇(25ml)中的溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用15%NaOH堿化含水溶液，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將混合的有機部分干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到一種固體，將其用乙醚研磨，過濾，得到標題噻唑(1.21g，89%)，為淺黃色固體，mp148-150℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.44(brs，2H，NH2)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.03(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)241(M+1)。
            
對C9H8N2O2S2·0.25H2O的分析計算值C，44.14;H，3.30;N，11.44實驗值C，44.37;H，3.35;N，11.44b.2-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑向攪拌的2-4-硝基苯硫基噻唑(7.20g，30.2mmol)在冰醋酸(200ml)中的溶液中加高錳酸鉀(5.73g，36.0mmol)在蒸餾水(90ml)中的溶液。在室溫將深棕色的混合物攪拌2小時，然后用固體亞硫酸鈉處理，以破壞過量高錳酸鹽。用水稀釋混合物并過濾，得到一種褐色固體。從無水乙醇中重結晶，得到標題噻唑(1.63g，20%)，為淡黃色固體;mp159-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.66(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.03(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)271(M+1)。
            
對C9H6N2O4S2的分析計算值C，40.00;H，2.24;N，10.37實驗值C，39.94;H，2.27;N，10.37原料2-4-硝基苯硫基噻唑在M.Bosco，V.Liturri，L，Troisi，L，Foriani，和P.E.Todesco，J.Chem.Soc.Perkin  Trans.Ⅱ，508(1974)中作了描述。
            
實施例17N-〔4-〔(5-噻唑磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.03g，6.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.77g，6.5mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。將5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑(1.04g，4.3mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入水中，用硅藻土層過濾，用二氯甲烷(2×50ml)洗滌該硅藻土，將混合的有機物部分干燥(MgSO4)，過濾，真空下除去溶劑，得到一種褐色固體。從乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題丙酰胺(1.21g，74%)，為白色固體;mp191-193℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH，)7.99(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.57(s，1H，芳族)，9.47(s，1H，芳族)，10.49(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)381(M+1)。
            
對C13H11F3N2O4S2的分析計算值C，41.05;H，2.91;N，7.37實驗值C，41.05;H，2.93;N，7.36原料5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑按如下方法制得a.5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑將攪拌的5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(1.72g，6.4mmol)和氯化亞錫二水合物(7.17g，31.8mmol)在無水乙醇(25ml)中的溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用固體碳酸氫鈉將含水溶液堿化，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將合并的有機物干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到一種橙色固體。用閃式色譜(用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸出溶劑，得到標題噻唑(1.20g，78%)，為淺黃色固體;mp158-160℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.35(brs，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.39(s，1H，芳族)，9.38(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)241(M+1)。
            
對C9H8N2O2S3的分析
            
計算值C，44.99;H，3.36;N，11.66實驗值C，44.94;H，3.38;N，11.68b.5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑向冷卻的(-5℃)攪拌的2-氨基-5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(5.15g，18.1mmol)在85%磷酸(200ml)中的溶液中以保持內部溫度為-5至5℃的速度滴加亞硝酸鈉(1.56g，22.6mmol)在蒸餾水(10ml)中的溶液，加完時，在0℃將反應混合物攪拌1小時，然后滴加50%連二磷酸(15ml)處理。加完后，移去冰浴，在室溫攪拌反應混合物3小時，在此期間，產生中度泡沫。將棕色溶液用水(總體積＝1L)稀釋，用28%氫氧化銨中和并過濾，將得到的棕色固體用閃式色譜(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，得到標題噻唑(1.72g，35%)，為黃色固體;mp168-170℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)8.32(d，2H，J＝12.6Hz，芳族)，8.45(d，2H，J＝12.8Hz，芳族)，8.74(s，1H，芳族)，9.578(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)271(M+1)。
            
對C9H6N2O4S2的分析計算值C，39.40;H，2.24;N，10.36實驗值C，39.68;H，2.33;N，10.22原料2-氨基-5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑在市場上購買。
            
實施例18N-〔4-(2-吡嗪磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.01g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。將4-氨基苯磺酰基吡嗪(1.00g，4.2mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入水中，通過吸濾收集固體。固體用閃式色譜(用20%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸出洗脫液，用乙醚研制，得到標題丙酰胺(1.26g，81%)，為灰白色固體，mp181-183℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.81(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，8.97(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.39(s，1H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)376(M+1)。
            
對C14H12F3N3O4S的分析計算值C，44.80;H，3.22;N，11.20實驗值C，44.84;H，3.29;N，11.11原料4-氨基苯基磺酰基吡嗪按如下方法制得a.4-氨基苯磺酰基吡嗪將攪拌的4-硝基苯磺酰基吡嗪(2.50g，9.4mmol)和氯化亞錫二水合物(10.62g，47.1mmol)在無水乙醇(30ml)中的溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用固體碳酸氫鈉堿化含水溶液，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)混合有機物，過濾，蒸出溶劑，得到灰白色固體。從無水乙醇中重結晶，得到標題吡嗪(1.90g，86%)，為白色固體，mp174-177℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.37(brs，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，8.78(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，8.90(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.27(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)236(M+1)。
            
對C10H9N3O2S的分析計算值C，51.05;H，3.86;N，17.86實驗值C，51.06;H，3.94;N，17.76b.4-硝基苯磺酰基吡嗪向攪拌的4-硝基苯硫基吡嗪(3.00g，12.9mmol)在冰醋酸(150ml)中的溶液中加入高錳酸鉀(2.44g，15.4mmol)在蒸餾水(90ml)中的溶液。在室溫攪拌該深褐色混合物30分鐘，然后用固體亞硫酸鈉處理，以破壞過量高錳酸鹽。用水稀釋該混合物，過濾，得到標題吡嗪(2.68g，78%)為灰白色固體;mp159-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)8.30(d，2H，J＝8.3Hz，芳族)，8.46(d，2H，J＝8.4Hz，芳族)，8.85(d，1H，J＝3.4Hz，芳族)，9.03(d，1H，J＝3.4Hz，芳族)，9.40(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)266(M+1)。
            
對C10H7N3O4S的分析計算值C，45.28;H，2.66;N，15.84實驗值C，45.26;H，2.64;N，15.95c.4-硝基苯硫基吡嗪將攪拌的氯吡嗪(6.71g，58.6mmol)和4-硝基苯硫酚鉀鹽(12.45g，64.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液在110℃加熱4小時。把反應混合物倒入冰水中，過濾沉淀的棕色固體。從無水乙醇中重結晶，得到標題吡嗪(4.30g，30%)，黃色固體，mp88-90℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.77(d，2H，J＝6.7Hz，芳族)，8.24(d，2H，J＝6.6Hz，芳族)，8.57(m，2H，芳族)，8.72(d，1H，J＝1.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
            
對C10H7N3O2S的分析計算值C，51.50;H，3.02;N，18.02實驗值C，51.50;H，3.00;N，17.96實施例19N-〔4-(2-吡啶羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.20g，7.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.90g，7.6mmol)在-10--15℃攪拌混合物1小時。將2-(4-氨基苯甲酰)吡啶(1.00g，5.0mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。把反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。合并的有機物經干燥(MgSO4)，過濾，真空中除去溶劑，得到棕色油。該油用閃式色譜(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸出洗脫液，用乙醚研制，得到標題丙酰胺(1.07g，63%)，為白色固體，mp151-154℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.81(m，2H，芳族)，8.97(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.39(s，1H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)339(M+1)。
            
對C16H13F3N2O3的分析計算值C，56.81;H，3.87;N，8.28實驗值C，56.50;H，3.91;N，8.21原料2-(4-氨基苯甲酰)吡啶在E.Koenigs，H，Menscing和P.Kirsh，Ber.，59B，1717(1926)中作了介紹。
            
實施例20N-〔4-(3-氯苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.22g，1.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.17g，1.4mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。將4-氨基-3′-氯二苯砜(0.75g，2.8mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入水中，用硅藻土層過濾含水溶液，用二氯甲烷(200ml)萃取硅藻土，干燥(MgSO4)，過濾，除去溶劑，得到一種褐色固體。用閃式色譜(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)提純，蒸出洗脫液，得到標題丙酰胺(0.22g，58%)，為白色固體;mp154-156℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz，芳族)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，8.01(m，5H，芳族)，10.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
            
對C16H13ClF3NO4S的分析計算值C，47.13;H，3.22;N，3.43實驗值C，46.81;H，3.37;N，3.34原料4-氨基-3′-氯二苯砜由市場購買。
            
實施例21N-〔4-〔(3-甲苯磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-二甲基丙酸(0.43g，2.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.32g，2.7mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。把4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺(0.45g，1.8mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將混合物倒入水中，用硅藻土層過濾含水溶液，用二氯甲烷(100ml)洗滌硅藻土，干燥(MgSO4)有機萃取物，過濾，真空中除去溶劑，得到褐色固體，用閃式柱色譜(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)提純，從合適的餾分中蒸出溶劑，在二氯甲烷/己烷中使生成的固體重結晶，得到標題丙酰胺(0.52g，74%)，為白色固體;mp164-166℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，芳基CH3)，7.49(dd，2H，J＝5.1、1.0Hz，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.73(m，2H，芳族)，7.91(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，10.42(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
            
對C17H16F3NO4S的分析計算值C，52.71;H，4.16;N，3.62實驗值C，52.71;H，4.28;N，3.54
            
原料4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺按如下方法制得a.4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺把攪拌的3-甲苯基 4-硝基苯砜(0.50g，1.8mmol)和氯化亞錫二水合物(2.03g，9.0mmol)在無水乙醇(5ml)中的溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用15%NaOH堿化含水溶液，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機萃取物，過濾，真空中除去溶劑，得到一種灰白色固體。從無水乙醇/己烷中重結晶，得到標題苯胺(0.45g，100%);白色固體，mp183-185℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)2.36(s，3H，CH3)，6.17(s，2H，NH2)，6.61(dd，2H，J＝7.0、1.8Hz，芳族)，7.43(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.63(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)248(M+1)。
            
對C13H13NO2S的分析計算值C，63.14;H，5.30;N，5.66實驗值C，63.13;H，5.28;N，5.64原料3-甲基苯基  4-硝基苯砜在市場購買。
            
實施例22N-〔(4-苯羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(10.54g，66mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液中加入亞硫酰氯(7.94g，66mmol)，在-10--15℃攪拌混合物1小時。把4-氨基二苯甲酮(8.67g，44mmol)一次加入，在室溫攪拌反應混合物過夜。將混合物倒入水中，從溶液中過濾出攪拌中沉淀的白色固體，在過濾器上干燥1小時，從乙酸乙酯/己烷(1∶2V/V)中重結晶。第一批得到的標題丙酰胺(9.51g，64%)，為白色固體，mp151-153℃。把冷卻72小時的濾液進行第二次過濾，另外得到白色固體3.21g(22%)，它的熔點和光譜性能與第一批相同。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.61(s，3H，CH3)，7.54-7.59(m，3H，芳族和OH)，7.65-7.71(m，3H，芳族)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，10.35(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1)。
            
對C17H14F3NO3的分析計算值C，60.54;H，4.23;N，4.15實驗值C，60.33;H，4.23;N，4.12原料4-氨基二苯甲酮在市場購買。
            
實施例23N-〔4-〔(3-吡啶羰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向被攪拌，冷卻(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.63g，4.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液加入亞硫酰氯(0.48g，4.0mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。將3-(4-氨基苯甲酰)吡啶(0.66g，3.3mmol)一次加入，反應混合物室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，并用乙醚(2×100ml)萃取該水溶液。將合并的有機萃取物干燥(用MgSO4)，過濾，真空下除去溶劑得到淺黃色固體，用無水乙醇/己烷重結晶得到標題丙酰胺(0.42g，37%白色固體);mp 206-208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.58-7.62(m，1H，芳族)，7.79(dd，2H，J＝7.0、1.7Hz，芳族)，7.98(dd，2H，J＝7.0、1.7Hz，芳族)，8.08-8.12(m，1H，芳族)，8.83(dd，1H，J＝4.8、1.7Hz，芳族)，8.87(d，1H，J＝1.7Hz，芳族)，10.38(s，1H，NH)。
            
MS(CI，CH4)339(M+1)。
            
對C16H13F3N2O3的分析計算值C，56.81;H，3.87;N，8.28實驗值C，56.60;H，3.88;N，8.23起始原料3-(4-氨基苯甲酰)吡啶的獲得由如下方法a.3-(4-氨基苯甲酰)吡啶將3-(4-硝基苯甲酰)吡啶(1.08g，4.7mmol)和二水合氯化亞錫(5.34g，23.7mmol)在無水乙醇(50ml)中的溶液攪拌并回流加熱一小時。將反應混合物倒入冰水中，并用固體碳酸氫鈉將水溶液堿化，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，真空下除去溶劑，得到黃色固體。用閃式色譜法(乙醚)提純此固體并蒸去洗脫液得到標題吡啶(0.71g，76%，黃色固體);mp103-105℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.31(s，2H，NH2)，6.64(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.52-7.58(m，3H，芳族)，7.97-8.01(m，1H，芳族)，8.74-8.77(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)199(M+1)。
            
原料3-(4-硝基苯甲酰)吡啶在F.Bryans，和F.L.Pyman，J.chem.Soc.，549(1929)中被描述。
            
實施例24N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-1-羥基-環丙基甲酰胺在-15℃，氮氣氣氛下，攪拌1-羥基環丙烷羧酸(0.66g，6.44mmol)在無水二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液，并向其中加入亞硫酰氯(0.77g，6.44mmol)，所得混合物在-15℃攪拌1小時。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，反應混合物在-15℃下再攪拌15分鐘。其后可將溶液升至室溫并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯部分用1M HCl洗滌。干燥后(用MgSO4)，蒸去乙酸乙酯得到米色固體。用乙酸乙酯/己烷將其結晶得到標題叔醇(0.82g，60%，白色固體);mp214.5-216℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.98(m，2H，2CH2)，1.15(m，2H，CH2)，6.63(s，1H，OH)，7.65(m，3H，ArH)，7.95(m，6H，ArH)，10.29(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)318(M+1，100)。
            
對C16H15NO4S的分析計算值C，60.55;H，4.76;N，4.41實驗值C，60.51;H，4.77;N，4.40實施例25N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-2-羥基-2-乙基丁酰胺在-15℃，氮氣氣氛下攪拌2-乙基-2-羥基丁酸(1.14g，8.69mmol)的無水二甲基乙酰胺溶液。加入亞硫酰氯(1.03g，8.69mmol)，所得混合物在-15℃攪拌1小時。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.34g，5.74mmol)，反應混合物在-15℃再攪拌15分鐘。然后將該溶液升至室溫，并在此溫度下攪拌48小時。將反應混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，堿化至PH12并進一步用乙醚萃取。合并的醚用MgSO4干燥，蒸發得到金色固體。用Et2O/己烷將其結晶得一不純固體。對其使用硅膠閃式色譜法用二氯甲烷洗脫得到標題叔醇(0.16g，8%，白色固體);mp＝116-119℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.80(t，6H，2CH3)，1.54(m，2H，CH2)，1.73(m，2H，CH2)，5.37(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.94(m，6H，ArH)，9.89(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)348(M+1，100)。
            
對C18H21NO4S·0.25H2O的分析計算值C，61.43;H，6.16;N，3.98實驗值C，61.57;H，6.02;N，4.09實施例26N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-2-羥基-2-甲基丁酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-甲基丁酸(0.76g，6.4mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。然后加入4-苯磺酰苯胺(1.0g，4.29mmol)，將反應混合物在-10℃再攪拌15分鐘。然后將此溶液升至室溫，并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯組份用水、鹽水洗滌，干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯。用乙酸乙酯/己烷結晶得到標題叔醇(0.89g，62.5%，無色晶體);mp＝163.0-165.0℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.82(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.32(s，3H，CH3)，1.56(m，J＝7Hz，1H，CH2)，1.76(m，J＝7Hz，1H，CH2)，5.65(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.91(m，4H，ArH)，8.01(d，J＝11.1Hz，2H，ArH)，9.98(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)334(M+1，100)。
            
對C17H19NO4S的分析計算值C，61.24;H，5.74;N，4.20實驗值C，61.15;H，5.60;N，4.52實施例27N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-1-羥基環戊烷甲酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌1-羥基環戊烷羧酸(0.76g，6.4mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，將反應混合物在-10℃再攪拌15分鐘。然后將溶液升至室溫并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯組分用水和鹽水洗滌。干燥后(用Na2SO4)，蒸去乙酸乙酯。用乙酸乙酯/己烷結晶后得到標題叔醇(0.70g，47%，白色固體);mp＝214.0-216.0℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.73(m，6H，CH2)，1.97(m，2H，CH2)，5.67(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.94(m，6H，ArH)，10.13(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)346(M+1，100)。
            
對C18H19NO4S的分析計算值C，62.59;H，5.54;N，4.06實驗值C，62.67;H，5.58;N，4.00
            
實施例28N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3-氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-氟甲基丙酸(0.78g，6.4mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，在-10℃將反應混合物再攪拌15分鐘。然后將溶液升至室溫并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯組份用水和鹽水洗滌。干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯得到琥珀色泡沫體。用乙醚/二氯甲烷研制，得到標題叔醇(0.75g，52%，淺棕黃色固體);mp＝189-192℃。1H-MHz(300MHz，d6-DMSO)1.31(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.29(s，1H，OH)，7.58-7.68(m，4H，ArH)，7.89-8.02(m，5H，ArH)，10.16(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1，100)。
            
對C16H16FNO4S·0.1H2O的分析計算值C，56.66;H，4.81;N，4.13實驗值C，56.40;H，4.74;N，4.02實施例29
            
N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3-氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-氟甲基丙酸(0.53g，4.33mmol)的無水二甲基乙酰胺(12ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.52g，4.33mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。然后加入4-苯磺酰苯胺(0.68g，2.89mmol)，在-10℃將反應混合物再攪拌15分鐘。然后將溶液升至室溫，并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，并用碳酸氫鈉溶液將PH調至PH8.0。用乙酸乙酯萃取該水溶液，合并的乙酸乙酯組份用水，鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后蒸去乙酸乙酯得一桔黃色固體。用乙醚/二氯甲烷洗滌該固體，得標題叔醇(0.32g，32%，淺黃色固體);mp＝209-211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.31(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.31(s，1H，OH)，7.87(d，J＝6Hz，2H，pyH)，7.96(d，J＝8.9Hz，2H，PhH)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H，PhH)，8.86(d，J＝6Hz，2H，PyH)，10.22(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)339(M+1，100)。
            
對C15H15FN2O4S的分析計算值C，53.25;H，4.47;N，8.28實驗值C，52.85;H，4.50;N，8.05
            
實施例30N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3-氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-氟甲基丙酸(0.93g，7.65mmol)的無水二甲基乙酰胺(20ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.91g，7.65mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，在-10℃將反應混合物再攪拌15分鐘。將該溶液升至室溫，并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯組份用水，鹽水洗滌。干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯得到一稻草色泡沫體。使用硅膠色譜，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到叔醇(0.75g，48%，白色粉末);mp＝146-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.36(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.32(s，1H，OH)，7.56(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.65-7.76(m，5H，ArH)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，10.08(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)302(M+1，100)。
            
對C17H16FNO3的分析計算值C，67.76;H，5.35;N，4.65實驗值C，67.45;H，5.41;N，4.58實施例31
            
N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺用10%鈀/碳催化劑將4′-苯磺酰基-2-芐氧基-2，2-二(三氟甲基)乙酰苯胺(0.32g，0.62mmol)的無水乙醇(120ml)溶液加氫3.5小時。混合物用硅藻土過濾，將濾液蒸發得一油狀物，將其放置結晶得標題叔醇(89%，白色固體);mp＝94-98℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.86(m，3H，ArH)，7.92(m，6H，ArH)，9.8(brs，1H，OH)，MS(Fab(-veion))426(M-1，100%)。
            
對C16H11F6NO4S的分析計算值C，44.97;H，2.60;N，3.28實驗值C，44.60;H，2.57;N，3.14a.N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-芐氧基-2-三氟甲基丙酰胺在氮氣氣氛下攪拌2-芐氧基-2，2-二(三氟甲基)乙酸(0.10g，0.33mmol)的無水苯(3ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.18g，1.52mmol)，然后滴加三滴二甲基甲酰胺，所得溶液回流20分鐘。將溶液冷卻后在真空下蒸發至干。加10ml苯再次蒸發得到一粘稠油狀的酰氯，將此粗酰氯溶于二氯甲烷(3ml)并冷至0℃。向該攪拌的溶液加入4-苯磺酰基苯胺(0.154g，0.66mmol)、三乙胺(0.067g，0.66mmol)和二甲基氨基吡啶(0.05g)。攪拌10分鐘后將溶液升至室溫，并在此溫度下再攪拌18小時。
            
將反應混合物倒入水中(10ml)，有機相用3M HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發得一金色油狀物。用硅膠色譜提純，用二氯甲烷洗脫得標題叔醇(0.10g，59%，棕黃色固體);mp＝103-108℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)4.97(s，2H，CH2)，7.41(m，5H，ArH)，7.86(m，3H，ArH)，7.98(m，6H，ArH)，11.02(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)518(M+1，50%)。
            
對C23H17F6NO4S的分析計算值C，67.76;H，5.35;N，4.65實驗值C，67.45;H，5.41;N，4.58實施例32N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-二氟甲基丙酸(0.9g，6.4mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃攪拌1小時。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.3mmol)，將反應混合物在-10℃再攪拌15分鐘，將此溶液升至室溫并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯組份用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并經活性炭脫色后的溶液真空下蒸發，獲得的泡沫體用甲苯研制并用乙酸乙酯/己烷結晶得到標題叔醇(0.72g，47%，白色晶體);mp＝168-169℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.41(s，3H，CH3)，6.13(t，J＝54.9Hz，1H，CHF2)，6.76(s，1H，OH)，7.58-7.68(m，3H，ArH)，7.89-8.01(m，6H，ArH)，10.27(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1，100)。
            
對C16H15F2NO4S的分析計算值C，54.08;H，4.25;N，3.94實驗值C，53.75;H，4.40;N，3.78實施例33N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮氣氣氛下攪拌2-羥基-2-二氟甲基丙酸(1.07g，7.65mmol)的無水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亞硫酰氯(0.91g，7.65mmol)，并將所得混合物在-10℃攪拌1小時。然后加入4-氨基二苯酮(1.0g，5.1mmol)，并將反應混合物再攪拌15分鐘。然后將此溶液升至室溫，并在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入1M鹽酸溶液中并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥和用活性炭脫色后將溶液在真空下蒸發。獲得的灰白色泡沫體用己烷/乙酸乙酯研制，粗產物與氯仿通過短硅膠柱過濾，并用氯仿/己烷結晶，得到標題叔醇(0.89g，55%有光澤的米色晶體);mp＝123-124℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.45(s，3H，CH3)，6.17(t，J＝55Hz，1H，CHF2)，6.77(s，1H，OH)，7.56(t，2H，ArH)，7.65-7.76(m，5H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，10.19(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)320(M+1，100)。
            
對C17H15F2NO2·0.2H2O的分析計算值，C，63.23;H，4.81;N，4.34實驗值C，63.21;H，4.74;N，4.30實施例34N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺。
            
將四氫呋喃(35ml，無水)加入2，2-二-三氟甲基-2-羥基乙酸(1.08g，5.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)(在氮氣氣氛下)。立即產生二氧化碳。將反應物回流0.5小時并冷至23℃。用4-氨基二苯酮(1.01g，5.1mmol)處理反應物，23℃下攪拌1.5小時，然后回流18小時。蒸發反應物至-黃色油-固狀混合物。將混合物溶于乙醚，在乙醚中用氯化氫處理并過濾。蒸發濾液得一黃色油-固狀混合物。用硅膠色譜提純此混合物，用5%乙醚二氯甲烷溶液洗脫，得到灰白色固體標題化合物;mp＝143-146℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.67(m，2H，ArH)，7.83(m，5H，ArH)，7.96(d，J＝8.8，2H，ArH)，9.82(s，1H，OH)，10.82(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
            
對C17H11F6NO3的分析計算值C，52.18;H，2.83;N，3.58實驗值C，52.25;H，3.10;N，3.502，2-二-三氟甲基-2-羥基乙酸由相應的化學物質制得(常規合成)。
            
實施例35N-〔4-〔4-(吡啶磺酰基)苯基〕〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺。
            
在-10℃，向2，2-二-二氟甲基-2-羥基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亞硫酰氯(0.34g，2.84mmol)。將所得溶液在-10℃攪拌近30分鐘。加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，將反應混合物室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒入水中，加入碳酸氫鈉溶液使(溶液)PH為7-7.5，形成赭粉紅色沉淀。濾出固體，用水洗滌并干燥。用乙酸乙酯/甲醇/己烷重結晶并用活性炭脫色得到標題化合物(0.45g，46%，稻草色固體);mp＝248-250℃。
            
1H-Nmr(300MHz，d6-DMSO)6.45(t，J＝52.6Hz，2H，HCF3)，7.88(d，J＝6.1Hz，2H，ArH)，8.04(m，5H，OH和ArH)，8.86(s，J＝6.1Hz，2H，ArH)，10.58(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1)。
            
對C15H12F4N2O4S分析計算值C，45.92;H，3.08;N，7.14實驗值C，45.80;H，3.13;N，7.132，2-二-二氟甲基-2-羥基乙酸制備如下0℃，攪拌下，向1，1，3，3-四氟丙酮(17.17g，0.13mole)中滴加三甲基甲硅烷氰化物(13.1g，0.13mole)。將反應燒瓶密封并在室溫下保持過夜。將透明的反應混合物滴入濃硫酸(60ml)中，可觀察到放熱。然后滴加水(220ml)，并將所得溶液攪拌回流過夜。將反應物溶液冷至室溫，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥并蒸發得一漿狀物，其緩慢固化成為一白色固體(12.8g，56%);mp72.5-73.5℃。
            
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.27(s，1H，OH)，6.26(t，J＝57.4Hz，2H，HCF2)。
            
MS(CI)177(M+1，100%)。
            
1，1，3，3-四氟丙酮用W.J.Middleton和R.V.Lindsey，Jr.，J.Am.Chem.Soc.，86，4948(1964)所述方法制備。
            
實施例36N-〔3-羥基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向被攪拌的N-〔3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(0.75g，1.9mmol)在無水二氯甲烷(22ml)中的懸浮液加入三溴化硼(3.8ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，3.8mmol)。所得溶液室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋，并用水洗滌。有機相用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到一灰白色泡沫體。用閃式柱色譜提純(10%至30%V/V的乙酸乙酯/二氯甲烷)得到白色固體狀標題丙酰胺(0.34g，46%);mp 155-156℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.30(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz，芳族)，7.48(s，1H，OH)，7.51-1.66(m，4H，芳族)，7.80-7.86(m，3H，芳族)，10.19(s，1H，NH)，10.60(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
            
對C16H14F3NO5S的分析計算值C，49.36;H，3.62;N，3.60實驗值C，49.24;H，3.58;N，3.57實施例37N-〔3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌冷卻(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.80g，11.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(40ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.36g，11.4mmol)并在-10--15℃下將該混合物攪拌1小時。一次加入3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯胺(2.00g，7.6mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中并將水溶液通過硅藻土層過濾，用二氯甲烷(200ml)洗滌硅藻土，有機萃取物用MgSO4干燥，真空下除去溶劑得棕色油狀物，使用閃式柱色譜法對其純化(10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)。所得白色固體(2.52g，82%)熔點為202-204℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.56(s，3H，CH3)3.87(s，3H，OCH3)，7.70-7.54(m，6H，芳族+OH)，7.85-7.88(m，2H，芳族)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，10.32(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)404(M+1)。
            
對C17H16F3NO5S的分析計算值C，50.62;H，4.00;N，3.47實驗值C，50.38;H，3.97;N，3.44原料苯胺制備如下a.3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯胺將2-甲氧基-4-硝基二苯砜(6.15g，2.1mmol)和氯化亞錫二水合物(23.64g，10.5mmol)的無水乙醇(100ml)溶液攪拌回流加熱1小時。將反應混合物倒入冰水，水溶液用15%NaOH堿化并用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，真空下除去溶劑得一灰白色固體。用無水乙醇重結晶得到標題苯胺(4.49g，81%，白色固體)mp 149-151℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.61(s，3H，OCH3)，6.14-6.15(m，3H，芳族)，6.23(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz，芳族)，7.50-7.60(m，4H，芳族)，7.78-7.82(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
            
對C13H13NO3S的分析計算值C，59.30;H，4.98;N，5.32實驗值C，58.85;H，5.00;N，5.22b.2-甲氧基-4-硝基二苯砜向被攪拌的5-硝基-2-苯硫基苯甲醚(8.27g，31.6mmol)的冰醋酸(250ml)溶液中加入高錳酸鉀(6.00g，38.0mmol)在蒸餾水(100ml)中的溶液。在室溫下將此深棕色混合物攪拌1小時。然后用亞硫酸鈉固體處理至溶液澄清，用水稀釋混合物并過濾得一棕黃色固體。用無水乙醇重結晶得到標題砜(7.71g，83%，灰白色固體);mp 173-176℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.89(s，3H，CH3)，7.64(t，2H，J＝7.4Hz，芳族)，7.74(d，1H，J＝7.4Hz，芳族)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz，芳族)，7.95(d，2H，J＝7.4Hz，芳族)，8.02(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz，芳族)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
            
對C13H11NO5S的分析計算值C，53.24;H，3.78;N，4.78實驗值C，52.96;H，3.87;N，4.76c.5-硝基-2-苯硫基苯甲醚在室溫下將2-溴-5-硝基苯甲醚(10.00g，43.1mmol)和苯基硫酚鉀(6.12g，41.2mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水并過濾。所得固體用95%乙醇重結晶得標題苯甲醚(8.33g，74%)，黃色固體mp 89-91℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)4.02(s，3H，OCH3)，6.71-6.75(m，1H，芳族)，7.56-7.61(m，5H，芳族)，7.74-7.78(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
            
對C13H11NO3S的分析計算值C，59.76;H，4.24;N，5.36實驗值C，59.79;H，4.31;N，5.14實施例38N-〔4-(苯硫氧基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的、冷的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.09g，6.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的溶液中加入亞硫酰氯(0.82g，6.9mmol)并在-10--15℃將混合物攪拌1小時。一次加入4-氨基二苯亞砜(1.00g，4.6mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中并使水溶液通過硅藻土層過濾，用二氯甲烷(100ml)洗滌硅藻土，有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，真空下除去溶劑得到一棕色油狀物，將其通過閃式柱色譜法提純(10%V/V乙醚/二氯甲烷)。將所得油狀物與己烷一起攪拌并過濾得到白色固體狀標題丙酰胺;mp156-158℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.56(s，3H，CH3)7.49-7.56(m，4H，芳族+OH)，7.65-7.70(m，4H，芳族)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)10.24(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)358(M+1)。
            
對C16H14F3NO3S分析計算值C，50.62;H，4.00;N，3.47實驗值C，50.38;H，3.97;N，3.444-氨基二苯亞砜在H.H.Szmant，J.J.McIntosh，J.Am.Chem.Soc.，73，4356(1951)中被描述。
            
實施例39N-〔4-(2-羥基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(1.14g，2.8mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入三溴化硼(8.5ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，8.5mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋并用水洗滌。有機組份用MgSO4干燥并在真空下濃縮得到一灰白色固體，將其溶于乙酸乙酯(10ml)中并滴至己烷(300ml)中，經過濾收集沉淀得到白色固體狀標題丙酰胺(0.84g，77%);mp184-186℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz，芳族)，7.01(t，1H，J＝7.5Hz，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.85-7.97(m，5H，芳族)，10.37(s，1H，NH)，10.74(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
            
對C16H14F3NO5S的分析計算值C，49.36;H，3.62;N，3.60實驗值C，49.34;H，3.83;N，3.42實施例40N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌并冷卻(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(13ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.13g，9.5mmol)并將混合物在-15--5℃攪拌1小時。一次加入4-(2-甲氧基苯基)磺酰基苯胺(1.58g，6.0mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入250ml0.5N HCl中，從所得膠狀物中潷析上層清液。用二氯甲烷/己烷使該膠狀物結晶得到含約10mole%二氯甲烷(用NMR分析)的標題丙酰胺，該二氯甲烷在140℃/0.1mm條件下加熱40小時不能被除去。白色固體的產率為1.70g(69%)，mp209-211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.55(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，OCH3)，5.73(s，CH3Cl)，7.11-7.17(m，2H，芳族)，7.53(s，1H，OH)，7.60-7.63(m，1H，芳族)，7.80-7.83(m，2H，芳族)，7.92-7.97(m，3H，芳族)，10.36(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
            
對C17H16F3NO5S·0.1CH2Cl2的分析計算值C，49.87;H，3.96;N，3.40實驗值C，49.71;H，3.96;N，3.35原料苯胺制備如下a.4-(2-甲氧基苯基)磺酰基苯胺向被攪拌的2-甲氧基-4′-硝基二苯砜(12.36g，4.2mmol)在無水乙醇(90ml)中的漿液中一次加入氯化亞錫二水合物(47.4g，21mmol)，將混合物加熱至50℃，此時發生放熱反應。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，倒入冰水中，用15%NaOH將水溶液堿化，并用二氯甲烷(3×275ml)萃取。合并的有機組分用MgSO4干燥，過濾，真空下除去溶劑，得到白色固體。用乙酸乙酯重結晶，得到標題苯胺(5.38g，49%，白色固體);mp206-208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.75(s，3H，OCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.56-6.61(m，2H，芳族)，7.08-7.13(m，2H，芳族)，7.49-7.61(m，3H，芳族)，7.91(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
            
對C13H13NO3S的分析計算值C，59.30;H，4.98;N，5.32實驗值C，59.28;H，5.04;N，5.20。
            
b.2-甲氧基-4′-硝基二苯砜向被攪拌的2-甲氧基-4′-硝基苯硫醚(13.73g，52.5mmol)的冰醋酸(800ml)溶液加入在蒸餾水(350ml)中的高錳酸鉀(9.97g，63mmol)，將該深棕色混合物在室溫下攪拌45分鐘，倒入2L水中，用固體亞硫酸鈉處理至溶液澄清，并經過濾收集固體。用無水乙醇(300ml)重結晶兩次，得到標題砜(7.71g，83%，白色片狀物);mp140-142℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.79(s，3H，CH3)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.16(t，1H，J＝7.6Hz，芳族)，7.58-7.64(m，1H，芳族)，8.13-8.19(m，3H，芳族)，8.31-8.35(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
            
對C13H11NO5S的分析計算值C，53.24;H，3.78;N，4.78實驗值C，52.23;H，3.79;N，4.79c.2-甲氧基-4′-硝基苯硫醚將1-氯-4-硝基苯(11.23g，71.3mmol)和2-甲氧基苯硫酚鉀〔由2-甲氧基苯硫酚(10.00g，71.3mmol)和氫氧化鉀(4.00g，71.3mmol)制得〕的二甲基甲酰胺(90ml)溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入冰水中，攪拌1小時并過濾。所得固體用85%乙醇(150ml)重結晶一次并用己烷(700ml)重結晶兩次，得到淺黃色針狀標題苯硫醚(13.83g，74%);mp90-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.82(s，3H，OCH3)，7.01-7.15(m，4H，芳族)，7.46-7.55(m，2H，芳族)，8.02-8.07(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
            
對C13H11NO3S的分析計算值C，59.76;H，4.24;N，5.36實驗值C，59.70;H，4.25;N，4.71
            
實施例41N-〔4-(4-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的，冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.94g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.71g，6.0mmol)并在-10--15℃將混合物攪拌1小時。一次加入4-(4-氟苯磺酰基苯胺(1.00g，4.0mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，過濾水溶液得棕色固體。用閃式柱色譜法純化(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到白色固體狀標題丙酰胺(1.11g，71%);mp168-170℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.46(t，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.57(s，1H，OH)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.99-8.04(m，4H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
            
對C16H13F4NO4S的分析計算值C，49.11;H，3.35;N，3.58實驗值C，48.92;H，3.37;N，3.454-〔(4-氟苯基)磺酰基〕苯胺在N.Sharghi，I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276，(1963)中作了介紹。
            
實施例42
            
N-〔4-(3-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的，冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.94g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.71g，6.0mmol)，并將混合物在-10--15℃攪拌1小時。一次加入4-(3-氟苯磺酰基苯胺(1.00g，4.0mmol)，并將反應混合物室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中并過濾水溶液，得到棕色固體，將其用閃式柱色譜法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。所得固體用乙醚研制得到白色固體狀標題丙酰胺(1.15g，73%);mp 147-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.56-7.58(m，2H，芳族+OH)，7.68-7.69(m，1H，芳族)，7.78-7.82(m，2H，芳族)，7.97(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.03(d，2H，J＝9.1，芳族)，10.45(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
            
對C16H13F4NO4S的分析計算值C，49.11;H，3.35;N，3.58實驗值C，49.03;H，3.43;N，3.504-(3-氟苯基)磺酰基苯胺在N.Sharghi，I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276，(1963)中描述。
            
實施例43N-〔4-(3-羥基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的N-〔4-(3-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(1.25g，3.1mmol)的無水二氯甲烷(30ml)懸浮液中加入三溴化硼(9.3ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，9.3mmol)。所得溶液室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋并用水洗滌。有機相用MgSO4干燥，并在真空下濃縮。所得棕黃色固體用二氯甲烷研制得到白色固體狀標題丙酰胺(0.98g，78%);mp164-167℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.00-7.04(m，1H，芳族)，7.24(t，1H，J＝1.6Hz，芳族)，7.31-7.40(m，2H，芳族)，7.55(s，1H，OH)，7.89(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，10.22(s，1H，NH)，10.41(s，1H，ArOH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
            
對C16H14F3NO5S·0.50H2O的分析計算值C，48.20;H，3.51;N，3.51實驗值C，47.98;H，3.71;N，3.44實施例44N-〔4-(3-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌、冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.680g，11.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.36g，11.4mmol)，并在-10--15℃將混合物攪拌1小時。一次加入4-〔(3-甲氧基苯基)磺酰基〕苯胺(2.00g，7.6mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，過濾水溶液得到棕色固體，用閃式柱色譜法(10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到白色固體狀標題丙酰胺(2.75g，90%);mp147-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)7.22-7.25(m，1H，芳族)，7.41-7.42(m，1H，芳族)，7.47-7.56(m，3H，芳族+OH)，7.93-8.01(m，4H，芳族)，10.42(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)404(M+1)。
            
對C17H16F3NO5S的分析計算值C，50.62;H，3.40;N，3.47實驗值C，50.14;H，3.40;N，3.40a.4-〔(3-甲氧苯基)磺酰基〕苯胺將攪拌的3-甲氧基-4′-硝基二苯砜(7.56g，25.8mmol)和氯化亞錫二水合物(29.06g，129mmol)的無水乙醇(50ml)溶液回流加熱1小時，將反應混合物倒入冰水中，用15%NaOH堿化水溶液并用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并的有機相用MgSO4干燥，過濾，并在真空下除去溶劑得到灰白色固體，用無水乙醇重結晶得到標題苯胺(4.63g，68%，白色固體);mp 116-117℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.81(s，3H，OCH3)，6.20(s，2H，NH2)，6.62-6.66(m，2H，芳族)，7.15-7.19(m，1H，芳族+OH)7.32-7.60(m，5H，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
            
對C12H13NO3S的分析計算值C，59.30;H，4.98;N，5.32實驗值C，59.11;H，5.04;N，5.28b，3-甲氧基-4′-硝基二苯砜向被攪拌的3-(4-硝基苯硫基)苯甲醚(7.79g，29.8mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中加入在蒸餾水(75ml)中的高錳酸鉀(5.65g，35.8mmol)，在室溫下將此深棕色混合物攪拌1小時，然后用固體亞硫酸鈉處理至溶液澄清。用水稀釋混合物，并過濾得到棕黃色固體。用無水乙醇重結晶得到標題砜(7.56g，86%，灰白色固體);mp123-125℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.86(s，3H，OCH3)，7.29-7.33(m，1H，芳族)，7.51(brs，1H，芳族)，7.59(d，2H，J＝3.8Hz，芳族)，8.27(dd，2H，J＝7.0，1.9Hz，芳族)，8.39(dd，2H，J＝7.0，1.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
            
對C13H11NO5S的分析計算值C，53.24;H，3.78;N，4.78實驗值C，53.19;H，3.85;N，4.90c.3-(4-硝基苯硫基)苯甲醚在室溫將3-甲氧基苯硫酚鉀(6.37g，35.7mmol)和4-氯硝基苯(5.11g，32.5mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中，經過濾收集黃色固體。用90%乙醇重結晶得到標題苯甲醚(7.79g，92%黃色固體);mp81-83℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.80(s，3H，OCH3)，7.10-7.19(m，3H，芳族)，7.32(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，7.43-7.49(m，1H，芳族)，8.15(d，2H，J＝7.0，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
            
對C13H11NO3S的分析計算值C，59.76;H，4.24;N，5.36實驗值C，59.74;H，4.40;N，5.34實施例45N-〔3-甲基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌、冷卻(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.72g，4.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.54g，4.5mmol)并在-10--15℃將混合物攪拌1小時。一次加入3-甲基-4-(苯磺酰基)苯胺(0.75g，3.0mmol)，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中并將水溶液過濾得到棕色固體，將其用閃式柱色譜法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，所得固體用己烷研制得到白色固體狀標題丙酰胺(0.95g，82%)，mp141-143℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，ArCH3)，7.55-7.70(m，4H，芳族)，7.79-7.85(m，3H，芳族)，7.92(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz，芳族)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，10.30(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
            
對C17H16F3NO4S分析計算值C，52.71;H，4.16;N，3.62實驗值C，52.59;H，4.24;N，3.59原料苯胺制備如下a.3-甲基-4-(苯磺酰基)苯胺將被攪拌的2-甲基-4-硝基二苯砜(2.72g，9.8mmol)和氯化亞錫二水合物(11.06g，49.0mmol)的無水乙醇(30ml)溶液回流加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中并用15%NaOH堿化此水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，合并的有機組分用MgSO4干燥，過濾，真空下除去溶劑，得到灰白色固體。用乙酸乙酯重結晶得標題苯胺(2.12g，88%，白色固體)mp 163-165℃。1H-NMR(300MHz d6-DMSO)2.17(s，3H，ArCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.38(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，6.53(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz，芳族)，7.54-7.62(m，4H，芳族)，7.73-7.77(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)248(M+1)。
            
對C13H13NO2S的分析計算值C，63.14;H，5.30;N，5.66實驗值C，63.10;H，5.30;N，5.62b.2-甲基-4-硝基二苯砜向被攪拌的2-苯硫基-5-硝基甲苯(3.24g，13.2mmol)的冰醋酸(70ml)溶液中加入在30ml蒸餾水中的高錳酸鉀(2.50g，15.8mmol)。將此深棕色混合物在室溫下攪拌2小時，然后用固體亞硫酸鈉處理直至溶液澄清。用水稀釋混合物并過濾得灰白色固體。用95%乙醇重結晶得標題砜(2.75g，75%，灰白色固體)，mp113-114℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)2.48(s，3H，ArCH3)，7.63-7.80(m，3H，芳族)，7.92(d，2H，J＝7.4Hz，芳族)，8.25-8.38(m，3H，芳族)。MS(CI，CH4)278(M+1)。
            
對C13H11NO5S的分析計算值C，56.31;H，4.00;N，5.05實驗值C，56.10;H，4.14;N，4.95
            
2-苯硫基-5-硝基甲苯在A.B.Sakla，等，Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.98(4)，479(1978).Chem.Abstr.90203595d中被描述。
            
實施例46N-〔4-(2-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌，冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.10g，7.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.83g，7.0mmol)，并在-10--15℃將混合物攪拌1小時。一次加入4-氨基-2′-氟二苯酮(1.00g，4.6mmol)并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中并過濾水溶液得到棕色固體。用閃式柱色譜法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得白色固體狀標題丙酰胺(1.23g，75%);mp 141-142℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.35-7.42(m，2H，芳族)，7.53-7.59(m，2H，芳族+OH)，7.65-7.68(m，1H，芳族)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.96(dd，2H，J＝8.6，1.7Hz，芳族)，10.37(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
            
對C17H13F4NO3的分析計算值C，57.47;H，3.69;N，3.94實驗值C，57.44;H，3.77;N，3.91
            
原料二苯酮制備如下a.4-氨基-2′-氟二苯酮向被攪拌的90℃多磷酸(200g)中加入14.29g(10.2mmol)2-氟苯甲酸和苯胺(9.32g，10.0mmol)將熱浴溫度升至180-190℃并保持1小時。在約140℃得一溶液。撤去熱浴并將被攪拌的混合物(溶液上部升華)小心地用80ml水處理。混合物在140-155℃攪拌1小時，撤去熱浴，加入66ml 3N HCl，將混合物倒入1L水中并通過硅藻土層過濾。濾液用15%氫氧化鈉堿化，并收集攪拌過程產生的固體。硅藻土層用二氯甲烷充分洗滌，除去二氯甲烷，殘余物與從堿化的水相中得到的固體合并，將合并后的物質溶于回流的乙醇(175ml)中，用125ml水熱處理。冷卻中得到的棕色固體再用乙酸乙酯-己烷重結晶兩次，最后用閃式柱色譜法(二氯甲烷)純化得白色固體狀苯胺(5.45g，25%)，mp128-130℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.32(s，2H，NH2)，6.60(dd，2H，J＝8.6，1.5Hz，芳族)，7.28-7.35(m，2H，芳族)，7.40-7.60(m，4H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
            
對C13H10FNO的分析計算值C，72.55;H，4.68;N，6.51實驗值C，72.46;H，4.82;N，6.21實施例47
            
N-〔3-羥基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌的，N-〔3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(1.05g，2.6mmol)在無水二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入三溴化硼(10.4ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，10.4mmol)。所得溶液回流加熱2小時。再加入另外的5ml 1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，并在室溫下將反應物攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋并用水洗滌。用MgSO4干燥有機相，并在真空下濃縮，得到一油狀物。用閃式柱色譜法(20%V/V甲醇/乙酸乙酯)純化，得白色固體狀標題丙酰胺(0.18g，18%);mp 188-189℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.54(s，3H，CH3)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz，芳族)，7.51(s，1H，OH)，7.61(s，1H，芳族)，7.77(d，2H，J＝5.5Hz，芳族)，7.84(d，1H，J＝8.9Hz，芳族)，8.83(d，2H，J＝5.5Hz，芳族)，10.26(s，1H，NH)，11.04(s，1H，ArOH)。MS(CI，CH4)391(M+1)。
            
對C15H13F3N2O5S·0.25H2O的分析計算值C，45.63;H，3.44;N，7.09實驗值C，45.51;H，3.58;N，6.98實施例48
            
N-〔3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向被攪拌，冷卻(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.79g，11.3mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.34g，11.3mmol)，并將混合物在-10--15℃攪拌1小時。一次加入2.00g(7.6mmol)3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯胺，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，并用硅藻土過濾水溶液。用二氯甲烷(100ml)洗滌硅藻土，用MgSO4干燥二氯甲烷溶液，并在真空下濃縮，得灰白色固體。用乙醚研制得一白色固體狀標題丙酰胺(1.65g，54%);mp.238-240℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，OCH3)，7.60(s，1H，OH)，7.71(d，1H，J＝4.6Hz，芳族)，7.75-7.79(m，3H，芳族)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，8.85(dd，2H，J＝4.6，1.1Hz，芳族)，10.39(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)405(M+1)。
            
對C16H15F3N2O5S的分析計算值C，47.53;H，3.74;N，6.93實驗值C，47.45;H，3.79;N，6.79原料苯胺制備如下a.3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯胺將被攪拌的5-硝基-2-(4-吡啶磺酰基)苯甲醚(3.00g，10.2mmol)和氯化亞錫二水合物(11.49g，51.0mmol)的無水乙醇(35ml)溶液回流加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用15%NaOH堿化該水溶液并用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并的有機組份用MgSO4干燥，并在真空下除去溶劑，得到淺黃色固體狀標題苯胺(2.23g，83%);mp150-152℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.62(s，3H，OCH3)，6.18(d，1H，J＝1.8Hz，芳族)，6.24(d，1H，J＝1.9Hz，芳族)，6.28(s，2H，NH2)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，7.70(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz，芳族)，8.79(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz，芳族)。MS(CI，CH4)265(M+1)。
            
對C12H12N2O3S的分析計算值C，54.53;H，4.58;N，10.60實驗值C，54.36;H，5.56;N，10.44b.5-硝基-2-(4-吡啶磺酰基)苯甲醚向被攪拌的5-硝基-2-(4-吡啶硫代)苯甲醚(5.00g，19.1mmol)的冰醋酸(150ml)溶液中加入75ml蒸餾水中的高錳酸鉀(3.61g，22.9mmol)。將此深棕色混合物室溫下攪拌1小時，然后用固體亞硫酸鈉處理至溶液澄清。混合物用水稀釋并過濾得一棕色固體。用無水乙醇重結晶得標題砜(3.63g，65%，棕黃色固體)mp173-175℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.90(s，3H，OCH3)，7.90-7.94(m，3H，芳族)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，8.33(d，1H，J＝7.9Hz，芳族)，8.92(brs，2H，芳族)。MS(CI，CH4)295(M+1)。
            
對C12H10N2O3S·0.5H2O的分析計算值C，48.24;H，3.54;N，9.38實驗值C，48.20;H，3.48;N，9.46c.5-硝基-2-〔4-吡啶硫代〕苯甲醚將4-吡啶硫醇鉀(20.00g，134mmol)和2-氯-5-硝基苯甲醚(20.91g，112mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒入冰水中，經過濾收集棕色固體。將此固體與3N HCl(400ml)一起攪拌30分鐘，所得溶液過濾，濾液用氫氧化銨堿化同時用冰浴冷卻。過濾此堿性溶液得到橙色固體標題苯甲醚(26.23g，90%);mp 133-135℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.95(s，3H，OCH3)，7.24(dd，2H，J＝4.6，1.7Hz，芳族)，7.53(d，1H，J＝8.3Hz，芳族)，7.88(dd，2H，J＝8.3，2.3Hz，芳族)，8.48(dd，2H，J＝4.7，1.3Hz，芳族)。MS(CI，CH4)263(M+1)。
            
對C12H10N2O3S分析
            
計算值C，54.95;H，3.84;N，10.68實驗值C，54.81;H，3.92;N，10.70實施例49N-〔3-氟-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺。
            
向攪拌，冷卻的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.71g，4.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.54g，4.5mmol)，并將混合物在-10--15℃攪拌1小時。一次加入3-氟-4-(苯磺酰基)苯胺(0.75g，3.0mmol)，并在室溫下將此反應混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中并用硅藻土過濾水溶液，用二氯甲烷(75ml)洗滌硅藻土。用MgSO4干燥有機萃取物，并在真空下濃縮得到棕黃色固體。用閃式柱色譜法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到白色固體狀標題丙酰胺(0.79g，68%);mp 147-149℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.65-7.69(m，4H，芳族+OH)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz，芳族)，7.83-7.94(d，3H，芳族)，8.02(t，1H，J＝8.3Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
            
對C16H13F4NO4S分析計算值C，49.12;H，3.35;N，3.58實驗值C，48.91;H，3.28;N，3.53
            
原料苯胺制備如下a.3-氟-4-(苯磺酰基)苯胺將攪拌的2-氟-4-硝基二苯砜(4.78g，17.0mmol)和氯化亞錫二水合物(21.62g，95.9mmol)的無水乙醇(50ml)溶液回流加熱1小時。將反應混合物倒入冰水中，用15%NaOH堿化水溶液，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有機組份用MgSO4干燥，過濾，并在真空下除去溶劑，得到灰白色固體。用無水乙醇重結晶得標題苯胺(3.43g，80%，白色固體);mp 161-163℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.32(dd，1H，J＝13.5，1.8Hz，芳族)，6.47(d，1H，J＝2.0Hz，芳族)6.50(s，2H，NH2)7.59-7.67(m，4H，芳族)，7.85(d，2H，J＝7.6Hz，芳族)。MS(CI，CH4)252(M+1)。
            
對C12H10NO2S的分析計算值C，57.36;H，4.01;N，5.57實驗值C，57.27;H，4.15;N，5.58b.2-氟-4-硝基二苯砜向被攪拌的3-氟-4-(苯硫基)硝基苯(5.65g，22.7mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中加入75ml蒸餾水中的高錳酸鉀(4.30g，27.2mmol)。將此深棕色混合物在室溫下攪拌1小時，然后用固體亞硫酸鈉處理至溶液澄清。用水稀釋混合物并過濾得到灰白色固體。用無水乙醇重結晶得標題砜(4.80g，75%，灰白色固體);mp 124-125℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.68-7.73(m，2H，芳族)，7.79-7.84(m，1H，芳族)，8.00(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，8.28-8.38(m，3H，芳族)。MS(CI，CH4)282(M+1)。
            
對C12H8NO4S的分析計算值C，51.25;H，2.87;N，4.98實驗值C，51.30;H，2.87;N，4.53c.3-氟-4-(苯硫基)硝基苯將苯硫酚鉀(9.50g，64.1mmol)和3，4-二氟硝基苯(10.00g，64.1mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室溫下攪拌24小時，將反應混合物倒入冰水中，并經過濾收集黃色固體。用95%乙醇重結晶得標題硫醚(10.68g，67%，黃色固體);mp 54-55℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.03(t，1H，J＝7.8Hz，芳族)，7.52-7.62(m，5H，芳族)，8.00(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz，芳族)，8.17(dd，1H，J＝8.8，2.3Hz，芳族)。MS(CI，CH4)250(M+1)。
            
對C12H8NO2S的分析計算值C，57.82;H，3.23;N，5.62實驗值C，57.71;H，3.21;N，5.35
            
實施例50N-〔4-(2，5-二氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.95g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的冷卻(-20℃)溶液中加入亞硫酰氯(0.72g，6.0mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。將4′-氨基-2，5-二氟二苯酮(1.00g，4.3mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，過濾水溶液得到棕色固體，用二氯甲烷/己烷重結晶得到標題丙酰胺，白色固體(1.03g，69%);mp145-147℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH2)，7.44-7.47(m，3H，芳族)，7.57(s，1H，OH)7.77(d，2H，J＝8.0Hz，芳族)，7.97(d，2H，J＝8.0Hz，芳族)，10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)374(M+1)。
            
對C17H12F5NO3的分析計算值C，54.70;H，3.24;N，3.75實驗值C，54.29;H，3.16;N，3.72原料二苯酮制備如下a.4′-氨基-2，5-二氟二苯酮向攪拌的90℃多磷酸(125g)中加入2，5-二氟苯甲酸(10.0g，6.32mmol)和苯胺(5.87g，6.3mmol)，浴溫升至180-190℃，并保持1小時。撤去熱浴，用50ml水小心處理攪拌的混合物(在溶液上方有升華)。混合物攪拌下在140-155℃加熱1小時，撤去熱浴，加入45ml 3N HCl，混合物傾入650ml水，并用硅藻土片過濾。濾液用15%氫氧化鈉堿化，混合物用硅藻土片過濾。硅藻土片用二氯甲烷充分洗滌，二氯甲烷用MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。用閃式柱色譜(二氯甲烷)純化，接著用50%乙醇(80ml)重結晶兩次，得到黃色固體狀的所述苯胺(3.08g，21%)，mp101-103℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.27(s，2H，NH2)，6.63-6.67(m，2H，芳香族)，7.09-7.19(m，3H，芳族)，7.68-7.71(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
            
對C13H9F2NO的分析計算值C，66.95;H，3.89;N，6.01實驗值C，66.86;H，4.04;N，5.95實施例51N-〔4-(2，3-二氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.02g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的冷卻(-20℃)溶液中加入亞硫酰氯(0.77g，6.4mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。將4′-氨基-2，3-二氟二苯酮(1.00g，4.3mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，水溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有機物用水和3N HCl(1×50ml)洗滌，干燥(用MgSO4)，并在真空下濃縮，得到棕褐色固體。該固體用閃式柱色譜(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到的固體用二氯甲烷/己烷重結晶得到標題丙酰胺，白色固體(1.13g，70%)，mp 154-155℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.36-7.40(m，2H，芳族)，7.57(s，1H，OH)，7.65-7.72(m，1H，芳族)，7.89(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)374(M+1)。
            
對C17H12F5NO3·0.25H2O的分析計算值C，54.05;H，3.33;N，3.70實驗值C，54.01;H，3.17;N，3.68原料二苯酮制備如下a.4′-氨基-2，3-二氟二苯酮向攪拌的加熱至90℃的多磷酸(125g)中加入2，3-二氟苯甲酸(10.00g，63.3mmol)，接著加入苯胺(5.72g，61.7mmol)。反應混合物在180-185℃下加熱1小時(固體在135℃溶解)，然后撤去油浴，通過冷凝器分小批量地小心加入蒸餾水(35ml)。裝上油浴，反應混合物在135-145℃下加熱1小時。再次撤去油浴，向溶液中加入3N HCl(55ml)，然后將反應混合物傾入水(750ml)中，并攪拌1小時。水溶液用硅藻土過濾，濾液用15%NaOH堿化至PH為8。過濾收集得綠色固體，并用閃式柱色譜(二氯甲烷)純化。用己烷研制得到黃色固體狀的標題二苯酮(1.43g，10%)，mp104-106℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.41(s，2H，NH2)，6.60(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.22-7.37(m，2H，芳族)，7.50(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.53-7.64(m，1H，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
            
對C13H9F2NO的分析計算值C，66.94;H，3.90;N，6.00實驗值C，66.87;H，3.80;N，5.91實施例52N-〔4-(2-氰基苯基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.82g，5.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的冷卻(-20℃)溶液中加入亞硫酰氯(0.62g，5.2mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。將4-〔(2-氰基苯基)磺酰基〕苯胺(1.00g，3.8mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，將水溶液從油狀固體中慢慢傾出，油狀固體用閃式柱色譜(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化;用二氯甲烷/己烷重結晶得到白色固體狀的標題丙酰胺(1.08g，72%)，mp156-158℃。1H-NMR(250MHz d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.88-8.13(m，7H，芳族)，8.31(d，1H，J＝6.9Hz，芳族)，10.50(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
            
對C17H13F3N2O4S·0.50H2O的分析計算值C，50.12;H，3.46;N，6.87實驗值C，49.86;H，3.17;N，6.80原料苯胺制備如下a.4-〔(2-氰基苯基)磺酰基〕苯胺攪拌下將2-氰基-4′-硝基二苯基砜(2.54g，8.8mmol)和鐵粉(5.39g，96.5mmol)在無水乙醇(70ml)中的溶液加熱至回流。在30分鐘內滴加乙醇HCl(在20ml EtOH中的0.53ml濃鹽酸)，反應混合物加熱回流4小時，用無水乙醇(100ml)稀釋，趁熱通過硅藻土過濾。用另外的熱乙醇(100ml)洗滌硅藻土，將合并的乙醇部分濃縮至75ml，并放在冰箱中過夜。通過過濾收集到白色固體狀的標題苯胺(1.81g，80%)，mp177-179℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.37(s，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.81(dd，1H，J＝7.5，1.0Hz，芳族)，7.93(dt，1H，J＝7.6，1.1Hz，芳族)，8.06(dd，1H，J＝7.5，1.0Hz，芳族)，8.17(d，1H，J＝7.4Hz，芳族)。MS(CI，CH4)259(M+1)。
            
對C13H10N2O2S·0.25H2O的分析計算值C，59.41;H，3.84;N，10.66實驗值C，59.39;H，3.82;N，10.60b.2-氰基-4′-硝基二苯基砜向攪拌的2-(4-硝基苯硫代)芐腈(3.25g，12.7mmol)的冰醋酸(200ml)溶液加入在蒸餾水(75ml)中的高錳酸鉀(2.41g，15.2mmol)。深棕色混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后用固體亞硫酸鈉處理，直到溶液澄清。混合物用水稀釋，過濾得到棕褐色固體。用乙酸乙酯/己烷重結晶得到白色固體狀的標題砜(2.56g，70%)，mp172-174℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.98-8.11(m，2H，芳族)，8.19(dd，1H，J＝7.1，1.0Hz，芳族)，8.28(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)8.45(m，1H，芳族)，8.49(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)289(M+1)。
            
對C13H8N2O4S的分析計算值C，54.16;H，2.80;N，9.72實驗值C，53.83;H，2.46;N，9.63c.2-(4-硝基苯硫代)芐腈攪拌下將4-硝基苯硫酚鉀(10.61g，54.9mmol)和2-溴芐腈(10.00g，54.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)在95℃加熱22小時。將反應混合物傾入冰水中，過濾收集得黃色固體。通過閃式柱色譜(40%V/V二氯甲烷/己烷)純化，接著用90%乙醇重結晶，得到黃色固體狀的標題芐腈(3.25g，23%)，mp151-153℃。1H-NMR(300MHz d6-DMSO)7.39(dd，2H，J＝6.9，2.2Hz，芳族)，7.73-7.75(m，1H，芳族)，7.81-7.84(m，2H，芳族)，8.08(dd，1H，J＝7.7 1.1Hz，芳族)，8.19(dd，2H，J＝6.9，2.1Hz，芳族)。MS(CI，CH4)257(M+1)。
            
對C13H8N2O2S的分析計算值C，60.92;H，3.15;N，10.83實驗值C，60.70;H，3.32;N，10.99實施例53N-〔3-羥基-4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(0.78g，4.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的冷卻(-20℃)溶液加入亞硫酰氯(0.59g，4.9mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。將4-氨基-2-羥基二苯酮(0.70g，3.3mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中，從油狀沉淀中慢慢傾出水溶液;將油狀沉淀溶于二氯甲烷，干燥(用MgSO4)，真空下濃縮得到棕色油狀物。用閃式柱色譜(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)純化得到白色固體狀的標題丙酰胺(0.83g，71%)，mp173-175℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.74(s，3H，CH3)3.49(s，1H，OH)，7.14(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz，芳族)，7.28(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，7.46-7.65(m，6H，芳族)，8.49(s，1H，NH)，12.3(s，1H，酚OH)。MS(CI，CH4)(M+1)。
            
對C16H14F3NO4的分析計算值C，57.79;H，3.99;N，3.96實驗值C，57.66;H，4.05;N，3.954-氨基-2-羥基二苯酮描述于B.Arventier，H.Offenberg，Iasi，Sect.I，Chem  Ⅱc，(1)，79-85(1965)。(CA63，14795d)。
            
實施例54N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.58g，10mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的冷卻(-20℃)溶液中加入亞硫酰氯(1.25g，10.5mmol)，混合物在-20--10℃攪拌1小時。將4-氨基-3′-氟二苯酮(1.44g，6.7mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中，得到油狀物和混濁溶液。從油狀物中潷析出混濁溶液，該溶液通過硅藻土片抽濾。用二氯甲烷洗滌硅藻土片，所得溶液加到膠狀物的二氯甲烷溶液中。對溶液進行干燥(用MgSO4)過濾并真空下除去溶劑。得到的油狀物用硅膠色譜分離(乙醚)，合并適當的組分，除去溶劑得到一油狀物。將該油狀物溶于50ml含二氯甲烷的己烷，其中二氯甲烷的含量足以給出透明的溶液，將溶液在蒸汽浴上濃縮，直至溶液變為混濁。得到的淺黃色固體通過過濾收集，干燥得到1.51g(63%)N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺，mp 121.5-3℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，3.32(s，1H，OH)，7.46-7.60(m，4H，芳族)，7.75(d，2H，J＝9.1Hz，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，10.33(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
            
對C17H13F4NO3的分析計算值C，57.47;H，3.69;N，3.94實驗值C，57.40;H，3.65;N，3.94原料二苯酮制備如下a.4-氨基-3′-氟二苯酮向攪拌的90℃多磷酸(150g)中加入10.72g(7.65mmol)3-氟苯甲酸和6.98g(7.5mmol)苯胺，將浴溫升至180-190℃，并保持該溫度1小時(在大約130℃時得到一溶液)撤去熱浴，用60ml水小心處理攪拌下的混合物(在溶液上方有升華)。混合物在140-155℃下攪拌1小時，撤去熱浴，加入50ml3N HCl，將混合物傾入750ml水中，并用硅藻土片過濾。濾液用15%氫氧化鈉堿化，得到的固體用二氯甲烷萃取。將干燥(MgSO4)的溶液過濾，除去溶劑得到棕色固體。用乙醇-己烷(1∶3)重結晶又得到黃綠色固體，對該固體進行硅膠色譜(二氯甲烷)純化得到4.83g(30%)黃色4-氨基-3′-氟二苯酮，mp98-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.21(s，2H，NH2)，6.66-6.70(m，2H，芳族)，7.23-7.26(m，1H，芳族)，7.39-7.51(m，3H，芳族)，7.69-7.72(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
            
對C13H10FNO的分析計算值C，72.55;H，4.68;N，6.51實驗值C，72.66;H，4.72;N，6.25實施例55N-(4-苯基羰基-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(1.19g，7.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(11ml)的冷卻(-20℃)溶液中加入亞硫酰氯(0.92g，7.7mmol)，混合物在-20--10℃下攪拌1小時。將4-氨基-3′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中得到油狀物和混濁溶液，混濁溶液從油狀物中慢慢傾出，并用硅藻土片進行抽濾。用二氯甲烷洗滌硅藻土片，得到的溶液加到膠狀物的二氯甲烷溶液中。對該溶液干燥(MgSO4)，過濾，并真空下除去溶劑。得到的油狀物進行硅膠色譜分離(乙醚)，合并適當的組份，除去溶劑得到棕色油狀物。該油狀物溶于含二氯甲烷的50ml己烷中，其中二氯甲烷的含量(約25ml)足以給出透明的溶液;該溶液在蒸汽浴上濃縮，直至溶液變為混濁。刮擦器壁使結晶開始生成，并再加入25ml己烷。通過過濾收集得到的淺褐色固體，干燥得到1.43g(80%)N-(4-苯基羰基-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺，mp 132-4℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.78(s，3H，CH3)，3.86(s，1H，OH)，7.29-7.83(m，8H，芳族)，8.68(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
            
對C17H13F4NO3的分析計算值C，57.47;H，3.69;N，3.94實驗值C，57.42;H，3.83;N，3.91原料二苯酮制備如下a.4-氨基-2-氟二苯酮向攪拌下的90℃多磷酸(150g)中加入18.32g(15.0mmol)苯甲酸和8.33g(7.5mmol)3-氟苯胺，將浴溫升至220℃，并維持該溫度1小時。在約130℃得到一溶液。撤去熱浴，攪拌下的混合物(溶液上方有升華)用60ml水小心處理。混合物在140-155℃攪拌1小時，撤去熱浴，加入50ml3N HCl，將混合物傾入750ml水，并用硅藻土片過濾。濾液用15%氫氧化鈉堿化，收集得到的固體。1.88g該固體用硅膠色譜純化(二氯甲烷)得到1.15g(7%)白色蓬松的4-氨基-2-氟二苯酮，mp133-5℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)4.20(s，2H，NH2)6.33-6.50(m，2H，芳族)，7.27-7.55(m，4H，芳族)，7.76-7.79(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
            
對C13H10FNO的分析計算值C，72.55;H，4.68;N，6.51實驗值C，72.20;H，4.64;N，6.45實施例56N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺向攪拌的3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酸(1.17g，5.5mmol)的干燥四氫呋喃(35ml)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)，混合物加熱回流45分鐘，然后冷至室溫。將4-氨基-3′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反應混合物加熱回流48小時。從反應混合物中真空下除去四氫呋喃，剩余物溶于乙醚并過濾。濾液用3N HCl(50ml)和水洗滌，乙醚萃取液用MgSO4干燥，真空濃縮得到灰白色固體。用閃式柱色譜(5%V/V乙醚/二氯甲烷)純化得到棕色固體狀的標題丙酰胺(1.13g，55%)，mp169-171℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.50-7.64(m，4H，芳族)，7.77-7.82(m，2H，芳族)，7.94-7.98(m，2H，芳族)，9.84(s，1H，NH)，10.85(bs，1H，OH)。MS(CI，CH4)410(M+1)。
            
對C17H10F7NO3的分析計算值C，49.89;H，2.46;N，3.42實驗值C，49.60;H，2.43;N，3.34實施例57N-〔4-(2-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺向攪拌下的3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酸(1.17g，5.5mmol)的干燥四氫呋喃(35ml)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)，混合物加熱回流45分鐘，而后冷至室溫。將4-氨基-2′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反應混合物加熱回流48小時。從反應混合物中減壓除去四氫呋喃，剩余物溶于乙醚，并過濾。濾液用3N HCl(50ml)和水洗滌。用MgSO4干燥乙醚萃取液，并減壓濃縮得到灰白色固體。該固體用閃式柱色譜(5%V/V乙醚/二氯甲烷)純化，得到的固體用己烷重結晶給出棕褐色固體的標題丙酰胺(0.83g，40%)，mp137-139℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.36-7.42(m，2H，芳族)，7.54-7.60(m，1H，芳族)，7.63-7.69(m，1H，芳族)，7.76-7.79(m，2H，芳族)，7.92-7.96(m，2H，芳族)，9.84(s，1H，NH)，10.86(bs，1H，OH)。MS(CI，CH4)410(M+1)。
            
對C17H10F7NO3的分析計算值C，49.89;H，2.46;N，3.42實驗值C，50.05;H，2.46;N，3.36實施例58N-〔3-氟-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺向3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酸(1.26g，5.9mmol)的干燥四氫呋喃(35ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)。混合物在超聲波浴中加熱至45℃達30分鐘，然后一次加入3-氟-4-苯基磺酰基苯胺(1.35g，5.4mmol)，反應混合物在65℃用超聲波浴加熱30小時。從反應混合物中減壓除去四氫呋喃，剩余物分配于水和乙醚中。用乙醚(2×50ml)萃取水層，合并的乙醚部分用MgSO4干燥，減壓濃縮至灰白色固體。將該固體溶于乙醚，用HCl/乙醚處理，并過濾除去未反應的3-氟-4-苯基磺酰基苯胺。對濾液減壓濃縮，得到的固體用乙醚/己烷重結晶，得到白色固體狀的標題丙酰胺(0.32g，13%)，mp188-189℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.62-7.84(m，4H，芳族)7.91-7.94(m，3H，芳族)，8.03-8.09(m，2H，芳族)，9.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)446(M+1)。
            
對C16H10F7NO4S的分析計算值C，43.16;H，2.26;N，3.15實驗值C，43.17;H，2.43;N，3.07實施例59S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(30.86g，82mmol)和三乙胺(13.8ml，99mmol)在干燥二氯甲烷(500ml)中的冷卻(0℃)溶液加入4-二甲氨基吡啶(催化劑)和S(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯(24.90g，99mmol)，使混合物在冰浴下攪拌30分鐘，而后在室溫下攪拌7小時，反應物用二氯甲烷稀釋至總體積達約900ml，用水處理，并通過硅藻土片過濾。分出有機相，水相用二氯甲烷(2×700ml)萃取。合并的有機物經干燥(用MgSO4)，過濾，除去溶劑得到棕色泡沫狀物。重復使用閃式色譜(10%V/V乙醚/二氯甲烷)分離非對映體，分離出的酯(S，S)(第二個被洗脫下來)為白色固體(7.04g，15%)，mp159-160℃。通過手性HPLC(Ultron ESOVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5)，流速1ml/min)測定的光學純度大于99%ee。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)2.12(s，3H，CH3)，3.60(s，3H，OCH3)，7.51-7.60(m，5H，芳族)，7.89(d，2H，J＝2.1Hz，芳族)，7.95(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.09(d，2H，J＝3.8Hz，芳族)，8.88(d，2H，J＝5.8Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)591(M+1)。向攪拌下的(S，S)Mosher酯(7.04g，11.9mmol)在甲醇(100ml)中的冷卻(冰浴)懸浮液加入氫氧化鈉(0.52g，13.1mmol)的水(10ml)溶液，氫氧化鈉溶液加完后，混合物在冰浴下攪拌15分鐘，撤去冰浴后再攪拌15分鐘。然后將反應混合物用水稀釋至最終體積為250ml，減壓除去甲醇，過濾收集白色固體并干燥。對濾液酸化又得到了一些產物。總產量為4.25g(96%)，mp216-217℃，〔α〕27D＝-5.9°，c＝1.02(在DMF中)。通過手性HPLC(Ultron ESOVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5))確定了光學純度大于99%ee。通過X-射線結晶法確定了該化合物屬于S構型。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.61(s，1H，OH)，7.89(dd，2H，J＝4.4，1.5Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.07(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.88(dd，2H，J＝4.5 1.7Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
            
對C15H13F3N2O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.02;H，3.57;N，7.41實施例60S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺向攪拌的S-(-)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(15.01g，94.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(225ml)中的冷卻(-20℃)溶液滴加(5分鐘內)亞硫酰氯(11.29g，94.9mmol)，混合物在-10--15℃下攪拌1小時。向該桔黃色溶液中一次加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(14.82g，63.2mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液傾入冰水(1L)中，從溶液中濾出沉淀的灰白色固體。將該固體溶于沸騰的無水乙醇(300ml)中，使其冷至室溫放置過夜，收集固體。在使濾液濃縮至體積70ml并使得到的溶液冷至室溫后，便得到了第二份產物。合并的產物用無水乙醇(150ml)重結晶得到了白色固體狀的標題丙酰胺(17.00g，74%);mp215-217℃，〔α〕25D＝-5.9°，c＝1.025(在二甲基甲酰胺中)。通過手性HPLC(Ultron ES OVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5))，確定了光學純度大于99%ee。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.71(s，3H，CH3)，7.71(s，1H，OH)，8.01(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，8.12(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，8.19(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，9.00(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI)375(M+1)。
            
對C15H13F3N3O4S的分析計算值C，48.12;H，3.51;N，7.48實驗值C，48.02;H，3.59;N，7.42原料制備如下a.S-(-)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸從R，S-(±)3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(316.2g，3.0mole)和S-(-)-α-甲基芐胺(363.5g，3.0mole)的乙醇(1.5L)溶液中減壓除去溶劑，剩余物用甲苯研制，收集固體，用甲苯洗滌，并真空干燥。用含10%正丁醇的甲苯重結晶得到126.0g對映體純度為97%(通過19F NMR測定)的S，S鹽，mp161-164℃。從重結晶母液中減壓除去溶劑，剩余物用含10%正丁醇的甲苯重結晶三次，又得到24.0g對映體純度為97%(以19F NMR測定)的S，S鹽，mp162-165℃。150.0g對映體純度為97%的鹽用含10%的正丁醇的甲苯重結晶兩次，得到85g對映體純度不小于99.5%(以19F NMR測定)的S，S鹽，mp162.5-164℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.25(s，3H，CH3)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，4.16(m，1H，脂族CH)，7.25-7.35(m，5H，芳族)。〔R，S鹽在1.18ppm處顯示出酸的CH3峰，該峰在該質子譜中不明顯〕。19F-NMR(376.5MHz，CDCl3)-79.83。〔R，S鹽向低場位移13Hz，在該譜圖中顯然低于13C的附屬峰(0.5%)〕對對映體純度為97%的鹽的重結晶母液進行減壓汽提，剩余物用含10%正丁醇的甲苯重結晶三次，又得到31.5g對映體純度不小于99%(以19F NMR測定)的S，S鹽。
            
將85g純度≥99.5%的S，S鹽分配于鹽酸水溶液(105ml濃鹽酸和700ml水)和乙醚(400ml)之中。分相，并用乙醚(5×400ml)進一步萃取水相。過濾干燥(用MgSO4)的萃取液，除去溶劑得到47.0gS-(-)-3、3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸，mp105-108℃，〔α〕23D＝-18.9°，c＝9.04(在甲醇中)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.67(s，CH3)。MS(CI，CH4)159(M+1)。
            
對C4H5F3O3的分析計算值C，30.39;H，3.19;
            
實驗值C，30.14;H，3.19。
            
類似地，將31.5g純度≥99%的S，S鹽分配于鹽酸水溶液和乙醚之中，得到17.4gS(-)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸，mp107-109℃，〔α〕23D＝-18.7°c＝4.27(在甲醇中)。
            
實施例61
            
S(-)-N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺冷卻(0℃)下，向攪拌的N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(6.87g，20.4mmol)和三乙胺(3.2ml，23mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液加入4-二甲氨基吡啶(催化)，接著滴加1S-(-)-莰烷酸酰氯化物(5.00g，23.1mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷(70ml)稀釋，并用水、3N HCl(200ml)和水洗滌。過濾干燥(MgSO4)的有機物，減壓除去溶劑得到白色泡沫狀物。通過重復閃式柱色譜(二氯甲烷中的乙醚梯度為0-3%V/V)分離非對映體。首先洗脫出了茨烷酸酯(S，S)，分離為白色泡沫狀物(3.20g，30%)。以手性HPLC(Chiralcel OD柱，己烷中的15%V/V乙醇，流速1ml/min測定其光學純度為＞98de。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)0.97(s，3H，CH3)1.037(s，3H，CH3)，1.044(s，3H，CH3)1.58-1.61(m，1H，脂族)，2.00-2.10(m，5H，CH3，脂族)，2.43-2.47(m，1H，脂族)，7.54-7.59(m，2H，芳族)，7.66-7.82(m，7H，芳族)，10.34(s，1H，NH)。向(S，S)茨烷酸酯(3.20g，6.2mmol)的甲醇(40ml)懸浮液加入2N NaOH(3ml)，該黃色溶液在室溫下攪拌1小時。減壓除去甲醇，剩余物用水處理，用二氯甲烷(2×50ml)萃取該混合物。過濾干燥(用MgSO4)的有機物，減壓除去溶劑，白色固體用二氯甲烷/己烷重結晶，得到1.80g(86%)S(-)-N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺，mp171-3℃，〔α〕27D＝-18.8°，c＝1.01(在甲醇中)，通過手性HPLC(Chiralcel OD柱，己烷中的15%V/V乙醇，流速1ml/min)測定的光學純度＞98%ee。該化合物用X-射線結晶法確定為S構型。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.53-7.59(m，3H，芳族，OH)，7.64-7.76(m，5H，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，10.33(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1)。
            
對C17H14F3NO3的分析計算值C，60.54;H，4.18;N，4.15實驗值C，60.49;H，4.20;N，4.13實施例62N-〔4-(2-吡啶基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺在氮氣氛中，將四氫呋喃(15ml，干燥)加到2，2-雙三氟甲基-2-羥基乙酸(1.08g，5.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。反應物放在23℃的超聲浴中15分鐘。用4-(2-吡啶基羰基)苯胺(1.01g，5.1mmol)處理反應物，并在超聲浴中加熱至43℃，維持該溫度48小時。用2，2-雙三氟甲基-2-羥基乙酸(0.22g，1.04mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)的固體混合物處理該未完全反應的反應物，并在超聲浴中加熱至53℃達72小時。蒸發反應物得到金黃色油狀物;該油狀物用水(100ml)處理，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥(用MgSO4)合并的有機物部分，蒸發后得到金黃色油狀物。用硅膠色譜純化該油狀物，以二氯甲烷/乙酸乙酯(首先100∶0，而后85∶15)洗脫得到棕褐色固體(0.37g，19%)，mp197-200℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.68(m，1H，ArH)8.00(m，6H，ArH)，8.74(d，J＝4.33，1H，ArH)，9.93(brs，1H，OH)，10.83(brs，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1)。
            
對C16H10F6N2O3的分析計算值C，48.99;H，2.57;N，7.14實驗值C，49.23;H，2.69;N，7.33實施例63N-〔4-(2-吡啶基)磺酰基苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺在氮氣氛下，將四氫呋喃(5ml，干燥加到2，2-雙三氟甲基-2-羥基乙酸(0.98g，4.6mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.75g，4.6mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。在超聲浴中加熱反應物至35℃達15分鐘。用4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(1.08g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(11ml，干燥)溶液處理反應物，在46℃加熱18小時，而后在60℃加熱24小時。用2，2-雙三氟甲基-2-羥基乙酸(0.22g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)的固體混合物處理未完全反應的反應物，并在超聲浴中加熱至52℃達18小時。蒸發反應液得到粘稠的金黃色液體，用水(100ml)處理該液體，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將合并的有機部分干燥(用MgSO4)，蒸發得到金黃色油狀物。用硅膠色譜純化該油狀物，以氯仿/甲醇(98∶2)洗脫得到標題化合物(0.37g，14%)，白色固體，mp199-200℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.70(m，1H，ArH)，8.02(m，4H，ArH)，8.19(m，2H，ArH)，8.71(d，J＝4.0Hz，1H，ArH)，9.88(s，1H，OH)，10.94(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
            
對C15H10F6N2O4S的分析計算值C，42.06;H，2.35;N，6.53實驗值C，41.99;H，2.34;N，6.57實施例64N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺在氮氣氛下，向2，2-雙-三氟甲基-2-羥基乙酸(1.29g，6.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.99g，6.1mmol)的混合物加入四氫呋喃(5ml，干燥)，很快有二氧化碳放出。將混合物在35℃加熱15分鐘。用4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(1.43g，6.1mmol)的二甲基甲酰胺(15ml，干燥)溶液處理反應物，并在超聲浴中加熱至69℃達19.5小時。將反應液傾入水(300ml)中，并用乙醚(3×300ml)萃取。蒸發合并的有機部分，并預先使其吸附到硅膠(10g)上。該物質用硅膠色譜純化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(首先100∶0，而后70∶30)洗脫得到一種白色固體，用丙酮重結晶得到起始物4-(4-吡啶磺酰基)苯胺。蒸發濾液，用硅膠色譜純化，以氯仿/甲醇(首先100∶0，而后98∶2)洗脫得到標題化合物(0.115g，6%)，白色固體，mp235-237℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.90(d，J＝4.6Hz，2H，ArH)，8.04(d，4H，ArH)，8.89(d，J＝4.68Hz，2H，ArH)，9.90(s，1H，OH)，10.97(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
            
對C15H10F6N2O4S的分析計算值C，42.06;H，2.35;N，6.53實驗值C，42.11;H，2.46;N，6.38實施例65N-〔3-(吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺在氮氣氛中，將四氫呋喃(15ml，干燥)加到2，2-雙-三氟甲基-2-羥基乙酸(0.44g，2.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.34g，2.1mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。在超聲浴中將反應物加熱至35℃達15分鐘。用4-(3-吡啶磺酰基)苯胺(0.49g，2.1mmol)處理反應物，并在超聲浴中加熱至55℃達42小時。蒸發反應液得到粘稠的黃色油狀物。用硅膠色譜純化該油狀物，以二氯甲烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脫，接著再用硅膠色譜純化，以氯仿/甲醇(98∶2)洗脫，得到標題化合物(0.09g，10%)，灰白色固體，mp264-267℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.68(m，1H，ArH)，8.03(m，4H，ArH)，8.35(dt，J＝8.4，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.86(dd，J＝10.0，J＝1.28Hz，1H，ArH)，9.13(d，J＝2.35，1H，ArH)，9.87(s，1H，OH)，10.94(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
            
對C15H10F6N2O4S· 1/2 H2O的分析計算值C，41.19;H，2.53;N，6.41實驗值C，41.25;H，2.46;N，6.19實施例66N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺向2，2-雙-二氟甲基-2-羥基乙酸(1.76g，10mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液加入羰基二咪唑(0.81g，5mmol)。將瓶放入超聲波浴中，對反應物聲波處理20分鐘，接著加入4-氨基二苯酮。對反應物聲波處理18小時。過濾反應混合物，將濾液蒸發至干。得到的糊狀固體用乙醚洗滌，蒸發合并的乙醚洗滌液。得到固體的用乙酸乙酯/己烷重結晶給出標題化合物(0.89g，25%)，黃色結晶，mp139-142℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.48(t，J＝53.7Hz，2H，HCF2)，7.53-7.77(m，7H，ArH，OH)，7.95-7.98(m，3H，ArH)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1，100%)。
            
對C17H13F4NO3·0.25H2O的分析計算值C，56.75;H，3.78;N，3.89實驗值C，57.03;H，3.39;N，3.84實施例67N-〔4-(2-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃下向2，2-雙-二氟甲基-2-羥基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中滴加亞硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃攪拌約30分鐘。加入4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物傾入水中，加入碳酸氫鈉溶液，使得PH為7-7.5，生成了棕色的沉淀。濾出固體，用水洗滌，并干燥。用乙酸乙酯/甲醇/己烷結晶并脫色(用活性炭)得到灰白色片狀的標題化合物(0.42g，43%)，mp200-202℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.45(t，J＝54.09Hz，2H，HCF2)7.68(t，J＝6.24Hz，1H，ArH)，7.92-8.03(m，5H，ArH，OH)，8.11-8.21(m，2H，ArH)，8.68(d，J＝4.47Hz，1H，ArH)，10.54(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1，100%)。
            
對C15H12F4N2O4S的分析計算值C，45.92;H，3.08;N，7.14實驗值C，45.89;H，3.17;N，7.12實施例68N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃下向2，2-雙-二氟甲基-2-羥基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中滴加亞硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃攪拌約30分鐘。加入4-(苯磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物傾入水中，加入碳酸氫鈉溶液，使得PH為7，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥(用Na2SO4)，脫色(用活性碳)，并蒸去溶劑。將固體粗產物溶于乙醚，濾去不溶物，并蒸去溶劑。用甲醇/水結晶得到白色光滑的針狀標題化合物(0.56g，57%)，mp105-108℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.44(t，J＝53.94Hz，2H，HCF2)，7.58-7.68(m，3H，ArH)，7.92-8.01(m，7H，ArH，OH)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1，100%)。
            
對C16H13F4NO4S的分析計算值C，49.11;H，3.35;N，3.58實驗值C，49.15;H，3.48;N，3.54實施例69N-〔4-(2-吡啶基羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃向2，2-雙-二氟甲基-2-羥基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亞硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃攪拌約30分鐘。加入4-(2-吡啶基羰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物傾入水中，加入碳酸氫鈉溶液，使得PH為7，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥(用Na2SO4)，脫色(用活性炭)，并蒸去溶劑。將固體粗產物溶于乙醚，濾去不溶物，蒸去溶劑得到桔黃色膠狀物。用二氯甲烷/己烷結晶得到標題化合物(0.35g，35%)，棕色固體，mp158-161℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.48(t，J＝54.12Hz，2H，HCF2)，7.67(t，J＝6.18Hz，1H，ArH)，7.91-8.10(m，7H，ArH，OH)，8.73(d，J＝7.35Hz，1H，ArH)，10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)357(M+1，100%)。
            
對C16H13F4N2O3的分析計算值C，53.94;H，3.39;N，7.86實驗值C，53.76;H，3.41;N，7.87實施例70N-〔4-(2-嘧啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃向2，2-雙-二氟甲基-2-羥基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亞硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，所得溶液在-10℃攪拌約30分鐘。加入4-(2-嘧啶磺酰基)苯胺(0.59g，2.5mmol)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物傾入水中，加入碳酸氫鈉溶液使PH值為7-7.5。過濾生成的深色沉淀，用水洗滌，并干燥。將粗品預先吸附到硅膠上，(以70-80%乙酸乙酯/己烷洗脫)進行硅膠色譜純化。蒸發含產物的洗脫液，用二氯甲烷/甲醇/己烷結晶得到白色固體狀的標題化合物(0.33g，34%)，mp209-210℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.46(t，J＝54.06Hz，2H，HCF2)，7.78(t，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.95-7.98(m，3H，ArH，OH)，8.02-8.06(m，2H，ArH)，9.01(d，J＝5.01Hz，2H，ArH)，10.58(s，1H，NH)。MS(CI)394(M+1，100%)。
            
對C14H11F4N3O4S的分析計算值C，42.75;H，2.82;N，10.68實驗值C，42.55;H，2.80;N，10.57實施例71下面敘述用于治療或預防人體疾病的有代表性的藥物劑型，這些劑型含有結構式Ⅰ的化合物，如前面任一實施例所描述的化合物(下文稱為“化合物X”)(a)片劑mg/片化合物X  50.0甘露糖醇USP  223.75Croscarmellose  sodium  6.0玉米淀粉  15.0羥丙基甲基纖維素(HPMC)，USP  2.25硬脂酸鎂  3.0(b)膠囊劑化合物X  10.0甘露糖醇USP  488.5Croscarmellose  sodium  15.0硬脂酸鎂  1.5
            
上述配方可通過制藥領域已知的普通方法獲得。片劑還可用常規方法涂覆成腸衣片，例如可用鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯涂覆。
            
結構式
            
權利要求
            
1.結構式Ⅰ(下文給出結構式)的酰胺，其中E選自氮和CZ，其中C是環碳原子，而Z是下面定義的取代基，其中當E是CZ時，X和Z選自(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連結基團，和Ar選自被0-2個選自鹵素、羥基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代的苯基，假定所述苯基的4-位只能被氟取代，并且所述苯基的3，5-位不能被取代；含1-2個氮原子作為僅有的雜原子的六元芳雜環；含有選自氮、氧和硫的1-2個雜原子的五元芳雜環；假定Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或當Y是羰基時不是4-吡啶基，以及當Y是磺酰基或羰基時不是5-嘧啶基；以及Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(B)X是氰基，Z選自苯硫基、苯亞磺酰基和苯磺酰基，其中苯環被選自鹵素、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-2個取代基取代；當E是氮時，X獨立地選自上述(A)中給出的X的任意基團；R2和R3獨立地選自被選自氟和氯的0-2k+1個基團取代的(1-3C)烷基，其中K是所述(1-3C)烷基中的碳原子數目，假定R2和R3不能都是甲基；或與R2和R3均與之相連的碳原子一起形成3-5元環烷基環，該環可任意地被0-2m-2個氟基團取代，其中m是所述環中的碳原子數目；和所述酰胺的藥用可接受的可在生物體內水解的酯；以及所述酰胺和所述酯的藥用可接受的鹽。
            
2.權利要求1中所述的結構式Ⅰd的酰胺，其中X和Z選自(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連結基團，Ar選自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羥基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲苯基、2-、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-異噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基以及2-和3-噻吩基;Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-2C)烷基以及(1-2C)烷氧基;(B)X是CN，Z是苯磺酰基;R2和R3獨立地選自被0-2k+1個氟基團取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基的碳原子數目，假定R2和R3不全是甲基;和所述酰胺的藥用可接受的可在體內水解的酯;以及所述酰胺和所述酯的藥用可接受的鹽。
            
3.權利要求1或2所述酰胺，其中X是ArY，并且Ar、Y和Z選自(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氫，Ar選自被0-1個取代基取代的苯基，選自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羥基苯基以及2-和3-甲基苯基;六元芳雜環，選自2-、3-和4-吡啶基及2-嘧啶基;五元芳雜環，選自2-噻吩基和2-噻唑基;(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，以及Z選自氰基、氟、羥基、甲氧基和甲基;以及(ⅲ)Y是羰基，Z是氫，而Ar選自苯基和2-吡啶基;并且R2和R3獨立地選自(ⅰ)R2是三氟甲基，和R3選自甲基、乙基和三氟甲基;(ⅱ)R2是二氟甲基，和R3是二氟甲基;和所述酰胺的藥用可接受的可在體內水解的酯;以及所述酰胺和所述可水解酯的藥用可接受的鹽。
            
4.選自下面的酰胺N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;S-(-)-N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羥基-2-二氟甲基丙酰胺;N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺;N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-三氟甲基丙酰胺;以及N-〔3-羥基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺;和所述酰胺的藥用可接受的可在體內水解的酯;以及所述酰胺和所述酯的藥用可接受的鹽。
            
5.結構式Ⅰ(下文給出結構式)的酰胺，其中E選自氮和CZ，其中C是環碳原子，而Z是下面定義的取代基，其中當E是CZ時，X和Z選自(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連結基團，而Ar選自被0-2個選自鹵素、羥基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代的苯基，假定所述苯基的4-位只能被氟取代，并且所述苯基的3，5-位不能被取代;含1-2個氮原子作為僅有的雜原子的六元芳雜環;含有選自氮、氧和硫的1-2個雜原子的五元芳雜環;假定Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或當Y是羰基時不是4-吡啶基，以及當Y是磺酰基或羰基時不是5-嘧啶基;以及Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基;(B)X是氰基，Z選自苯硫基、苯亞磺酰基和苯磺酰基，其中苯環被選自鹵素、羥基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-2個取代基取代;當E是氮時，X獨立地選自上述(A)中給出的X的任意基團;R2和R3獨立地選自被選自氟和氯的0-2k+1個基團取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基中的碳原子數目，假定R2和R3不能都是甲基;或與R2和R3均與之相連的碳原子一起形成3-5元環烷基環，該環可任意地被0-2m-2個氟基團取代，其中m是所述環中的碳原子數目。
            
6.權利要求5中所述的結構式Ⅰd的酰胺，其中X和Z選自(A)X是ArY，其中Y是選自羰基、亞磺酰基和磺酰基的連結基團，Ar選自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羥基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲苯基、2-、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-異噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基以及2-和3-噻吩基;Z選自氫、氰基、鹵素、羥基、(1-2C)烷基以及(1-2C)烷氧基;(B)X是CN，Z是苯磺酰基;R2和R3獨立地選自被0-2k+1個氟基團取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基的碳原子數目，假定R2和R3不全是甲基。
            
7.權利要求5和6所要求保護的酰胺，其中X是ArY，和Ar、Y和Z選自(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氫，Ar選自被0-1個取代基取代的苯基，選自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羥基苯基以及2-和3-甲基苯基;六元芳雜環，選自2-、3-和4-吡啶基及2-嘧啶基;五元芳雜環，選自2-噻吩基和2-噻唑基;(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，以及Z選自氰基、氟、羥基、甲氧基和甲基;以及(ⅲ)Y是羰基，Z是氫，而Ar選自苯基和2-吡啶基;并且R2和R3獨立地選自(ⅰ)R2是三氟甲基，和R3選自甲基、乙基和三氟甲基;(ⅱ)R2是二氟甲基，和R3是二氟甲基。
            
8.一種藥物組合物，包括權利要求1-7所定義的結構式Ⅰ(結構式在下面給出)的酰胺，所述酰胺的藥用可接受的可在體內水解的酯，或者所述酰胺或所述酯的藥用可接受的鹽以及藥用可接受的稀釋劑或載體。
            
9.一種制備權利要求1-7中任一權利要求所定義的化合物的方法，其特征在于(a)使結構式Ⅱ的苯胺與結構式Ⅲ(其中G是羥基)的酸偶聯;(b)除去具有結構式Ⅳ(其中“PG”是適宜的保護基)的被保護酰胺的保護基;(c)在結構式Ⅰ化合物中，X是取代或未取代的苯亞磺酰基或苯磺酰基，氧化相應的取代或未取代苯硫醚。(d)使結構式Ⅴ的酰胺與堿反應，該堿的堿性要足以使得酰胺二價陰離子生成，接著在還原劑存在下使由此得到的二價陰離子與氧反應得到相應的結構式Ⅰ化合物;(e)在結構式Ⅰd的化合物中，X是取代或未取代的苯磺酰基，使相應的取代或未取代結構式Ⅵ化合物，其中相應于X的基團是取代或未取代的苯基，并且Hal表示鹵素取代基，與具有結構式Ⅶ(其中Am是堿金屬)的相應堿金屬酰胺二價陰離子反應;(f)使結構式Ⅷ的(烷基酯)化合物，其中R4是(1-4C)烷基，與(2-3C)烷基鎂鹵化物反應;(g)當X是取代或未取代的苯甲酰基時，在適宜的催化劑存在下，使相應的結構式Ⅸa化合物與相應的取代或未取代三苯基鋁或四苯基錫以及一氧化碳反應;(h)當X是取代或未取代的苯甲酰基時，將結構式Ⅸb化合物氧化成相應的結構式Ⅰ化合物，其中X是相應的取代或未取代苯甲酰基部分;以及，當需要可在體內水解的酯時，將所述的酰胺與藥用可接受的羧酸或其活性衍生物偶聯;以及，當需要藥用可接受的鹽時，使所述的酰胺或所述的可在體內水解的酯與適宜的酸或堿按常規方式反應。結構式
            
全文摘要
            
具有結構式I的酰胺其中E、X、R
            
文檔編號C07D213/50GK1069727SQ92109759
            
公開日1993年3月10日 申請日期1992年7月25日 優先權日1991年7月25日
            
發明者K·拉塞爾, C·J·翁馬克特, K·H·吉布森 申請人:帝國化學工業公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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