專利名稱：4-酰胺基咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有對血管緊張素Ⅱ(以下簡稱AⅡ)拮抗作用的新穎的4-酰胺基咪唑衍生物及其鹽。
AⅡ為一顯示有力的升壓作用的生理活性肽，被認為是各種哺乳動物中高血壓的起源物質。已知有二、三種在生物體內形成AⅡ的途徑，其代表性的途徑是，因血管緊張肽酶的作用從血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，接著由血管緊張素轉換酶(ACE)對此作用，將此轉換為AⅡ。本發明的化合物因作用于AⅡ受體后抑制了AⅡ作用的表現，從而可用作AⅡ拮抗藥物。
作為AⅡ拮抗藥，已知的有，例如歐洲專利申請第253，310號的說明書上所記載的、在咪唑的4-位上具有鹵原子、硝基、酰基、取代鏈烯基等的4-取代咪唑衍生物。
本發明者們認識到其化學結構與已知的化合物不同的4-酰胺基咪唑衍生物及其鹽具有優異的抗AⅡ活性，從而完成了本發明。
本發明化合物4-酰胺基咪唑衍生物表為通式(Ⅰ)
(式中記號分別表示如下
R1低級烷基，R2
R5可以是由羧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基羰基或芳基之任一基團取代的低級鏈烯基;以低級烷氧基或芳氧基之任一基團取代的低級烷基;低級烷氧羰基或以下式表示的基團
R6氫原子或低級烷基;
A1可由低級烷基取代的碳原子數為2-6的亞烷基;
R3氰基或以式
表示的基團;
R7氫原子或酯殘基;
R4氫原子或芳烷基)進一步說明上述通式(Ⅰ)的化合物如下在通式(Ⅰ)的定義中，只要不是特別限定，則“低級”一詞意指碳原子數為1-6的直鏈或枝鏈狀的碳鏈。
因此，作為低級烷基，具體地可舉出如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊(氨)基，異戊基，新戊基，叔-戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等。
低級鏈烯基為碳原子數2-6的直鏈或枝狀的鏈烯基，具體地可舉出如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基烯丙基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基烯丙基，1，1-二甲基乙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3丁烯基，1-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基烯丙基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-巳烯基，4-己烯基，5-己烯基，1，1-二甲基-1-丁烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，1-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，1-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基等。
這些低級鏈烯基也可被羰基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧羰基、芳基取代。
作為低級烷基氨基，可舉出如甲胺基，乙胺基，丙胺基，丁胺基，戊胺基，己胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，乙基甲胺基等。
作為低級烷氧羰基可舉出如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，戊氧羰基等。
只要未加以特別限定，芳基意指碳環芳基。作為碳環芳基，可舉出如苯基，甲苯基，二甲苯基，聯二苯基，萘基，蒽基，菲基等基團，及低級烷氧基苯基，氯苯基，硝苯基等。
作為以低級烷氧基或芳氧基之任一基團取代的低級烷基是以甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基、戊氧(amyloxy)基、異戊氧基，叔-戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，乙氧基等的低級烷氧基或苯氧基，甲苯氧基，聯二苯氧基或萘氧基等的芳氧基取代的上述低級烷基。
作為A1“也可由低級烷基取代的2-6個的亞烷基”具體地可舉出亞乙基，亞丙基，1，4-亞丁基(四亞甲基)，2-甲基三亞甲基，乙基亞乙基，1，5-亞戊基，1，2-二乙基亞乙基，二甲基亞乙基等。
R7的“酯殘基”意指低級烷基，以式
表示的取代低級烷基，以式
表示的基團。
這里，作為上述A2的“低級亞烷基”意指直鏈或支鏈狀的碳原子鏈，具體地可以舉出亞甲基，亞乙基，亞丙基，二甲基亞甲基，四亞甲基(1，4-亞丁基)，1，5-亞戊基，亞己基等。
又，作為R8的“環烷基”可舉出環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基等。
從而，作為在以式表示的基團中X為單鍵的基團有，例如，乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，2，2-二甲基丙酰氧甲基，1-(新戊酰氧)乙基，1-(三甲基乙酰氧)丙基，2-(新戊酰氧)乙基，2-(新戊酰氧)丙基，(新戊酰氧基)丙烷-2-基，2，2-二甲基丁酰氧甲基，2，2-二丙基戊酰氧甲基，環丙基羰氧甲基，環丁基羰氧甲基，環戊基羰氧基，環己基羰氧甲基等。
另外，作為X為氧原子的基團，可以舉出如甲氧羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧)乙基，2-(甲氧羰基氧)乙基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧)乙基，2-(乙氧羰基氧)乙基，丙氧羰基氧甲基，1-(丙氧羰基氧)乙基，2-(丙氧羰基氧)乙基，環丙氧羰基氧甲基，環丙氧羰基(氧)乙基，環丁氧羰基氧甲基，環丁氧羰基氧乙基，環戊氧羰基氧甲基，環戊氧羰基氧乙基，環己氧羰基氧甲基，環己氧羰基氧乙基，環庚氧羰基氧甲基等。
作為以式
表示的有代表性的基團可例舉如下
芳烷基意指前述低級烷基上的任意氫被芳基取代的基團。
具體地，可舉出例如芐基，二苯甲基，苯乙基或三苯甲基等。
本發明的化合物(Ⅰ)與酸及堿形成鹽。作為與酸形成的鹽可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸、及與蟻酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等的有機酸的酸加成鹽。
又，作為與堿形成的鹽，可舉出如與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機堿，與甲胺、乙胺、乙醇胺等的有機堿或與賴胺酸(三甲基甘氨酸)、鳥氨酸等的堿性氨基酸形成的鹽或銨鹽。
又，本發明化合物中存在雙鍵，依取代基的種類不同，有時也含有不對稱碳原子。因而，本發明化合物中包含了幾何異構體，光學異構體等各種異構體的混合及其離析物。
本發明的化合物可以各種合成法制得。下面舉例說明其有代表性的制造方法。
第一種制造方法
(式中，R1、R3、R4、R5及R6如同上述)本發明的化合物(Ⅰa)可由使通式(Ⅱa)所示的胺與通式(Ⅲ)所示的羧酸及其反應性衍生物反應而制得。
反應是以大致等摩爾、或過量使用其中之一的量，使化合物(Ⅲ)及其反應性衍生物和化合物(Ⅱa)在一個對反應不呈活性的有機溶劑中進行。該類有機溶劑有吡啶，四氫呋喃，二噁烷，乙醚，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二甲酰胺，乙酸乙酯，乙腈等的溶劑。
使化合物(Ⅲ)作為游離的碳酸反應時，在有雙環己基碳化二亞胺和1.1′-羰基二咪唑等的縮合劑的存在下進行則較有利。
作為化合物(Ⅲ)的反應性衍生物，可舉出如酸性氯化物、酸性溴化物的酸鹵化物;酰基迭氮;與N-羥基苯并三唑及-羥基琥珀酰亞胺的活性酯;對稱型酸酐;與烷基碳酸或對-甲苯磺酸的混合酸酐。
依活性衍生物的種類不同，有時在反應中，添加三乙胺，吡啶，甲基吡啶，盧剔啶，N，N′-二甲基苯胺等有機堿或碳酸鉀，氫氧化鈉等的無機堿，可有利于使反應順利地進行。吡啶也可兼作溶劑。
反應溫度依活性衍生物的種類不同而異，無特別的限制。
第二種制造方法
(式中，Y為鹵原子或磺酸殘基。又，R1，R3，R4及A1如同前述)。
本制造方法是以通式(Ⅰ)中R2為以下式
表示的酰胺基的化合物為目的化合物的制造方法。
此制造方法使以通式(Ⅱb)表示的胺和以通式(Ⅳ)表示的鹵(或磺酰)烷基碳酸及其活性衍生物反應，制得對應的酰胺化合物(Ⅴ)(第一工序)，接著環化合物(Ⅴ)而得到本發明的目的化合物的方法(第二工序)。第一工序中的酰化反應可與第一種制造方法同樣地進行。
又，第二工序的環化可由用堿在惰性溶劑中處理酰胺基化合物(Ⅴ)而容易地進行。
作為惰性溶劑，可舉出如四氫呋喃，苯，氯仿，甲苯等。另外，作為堿可用丁醇鉀，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫化鈉，金屬鈉，甲醇鈉，吡啶，三乙胺，甲基吡啶，盧剔啶，N，N-二甲胺等。此反應在冷卻至室溫下容易進行。
第三種制造方法
(式中，R1，R3，R4，R5，R6，Y如同上述)。
本發明化合物(Ⅰc)可由使通式(Ⅵ)表示的胺化合物和通式(Ⅶ)表示的烷基鹵(或磺酸鹽)化合物反應而制得。
此反應在上述惰性溶劑中，室溫至加溫下，使化合物(Ⅵ)和相應反應量的化合物(Ⅶ)反應。又，為了促進反應進行，最好添加如前述的堿。
第四種制造方法
(式中R4表示芳烷基，其它記號如前所述)。
在本發明的通式(Ⅰ)的化合物中，R4為氫原子的化合物可由如接觸還原、液氨還原的通常的還原反應或酸處理R4為芳烷基的化合物而得到。
接觸還原在有鈀碳、氧化鉑等的貴金屬催化劑的存在下，在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等通常的接觸還原中所用的溶劑中，在常壓至加壓下進行。
液氨還原以液態氨單獨作溶劑，或以乙醚類作其溶劑，在-33℃以下，添加鈉、鉀、鋰進行反應。
在作酸處理時，使用乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸-乙酸等。此反應通常在甲醇、乙醇、丙酮等的有機溶劑中或在水中，在室溫至加溫下(或回流下)進行。
第五種制造方法在本發明化合物中R3為游離羧酸的化合物，可由以酸或堿處理R3被酯化的化合物而得到。酸可用如，鹽酸、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸等，又堿可用如，苛性鈉、苛性鉀、碳酸鉀、重碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉等。
本發明的化合物因具有血管緊張素(Ⅱ)(AⅡ)的拮抗作用，可用于治療起因于AⅡ的生理作用的各種疾病(高血壓癥，慢性心功能不全，心肥大，動脈硬化(血管壁增厚)，糖尿病性腎病，糖尿病性視網膜病，慢性腎小球性腎炎，增殖性腎小球性腎炎，青光眼病，健忘癥，焦慮癥，良性的前列腺肥大癥及伴之而來的排尿困難，外周循環不全，原發性及繼發性高醛固酮癥，腦血管障礙等。又，因本發明的化合物也顯示了對于不經血管緊張肽原酶及ACE而生成的AⅡ的拮抗作用，可期待比起ACE阻斷劑和血管緊張肽原酶拮抗藥更廣的降壓光譜。
本發明化合物的AⅡ受體阻斷作用效果是根據摘出兔子大動脈中的對AⅡ收縮的拮抗作用(體外)及在破壞脊髓的大鼠中的對AⅡ升壓反應的抑制作用(體內)而測定的。
體外試驗摘出兔子的大動脈，作成螺旋條片標本，懸于Krebs-Hense-leit液中。該螺旋條片標本由對該Kreks-Henseleit液中添加AⅡ而產生依用量而變化的收縮。對AⅡ受體具有阻斷作用的藥物，可從或者使因該AⅡ而產生的收縮的用量作用曲線向高濃度一側移動，或者降低因該AⅡ而產生的最大收縮力，計算出在添加被試藥物前或添加后的用量作用曲線移動幅度或最大收縮力的抑制率。
AⅡ受體阻斷作用的活性效力以PA2值(使用量作用曲線移向2倍的高濃度一側所必須的阻斷藥濃度的負對數值)或PD2′值(抑制50%的最大收縮力所必須的阻斷藥濃度的負對數值)表示。
體內試驗對在人工呼吸下破壞了脊髓大鼠的動脈及靜脈插入插管，進行了體內(In Vivo)試驗，由于對其靜脈持續給藥AⅡ(100mg/kg/min)，該破壞脊髓的大鼠顯出持續的50-70mmHg的血壓上升。對AⅡ受體具阻斷作用的藥物可以通過用量的變化來對因此AⅡ而產生的持續的血壓上升進行抑制，故根據被試驗藥給藥后的血壓下降幅度研究了AⅡ拮抗作用。AⅡ受體阻斷作用的效力表為IC30值(使給藥AⅡ后的血壓下降30mmHg的用量)。
下面，表1顯示由上述實驗所得的結果。
又，本發明的化合物因毒性低適合用作醫藥品。
含有以通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽的一種或二種以上作為有效成份的制劑，可使用通常用于制作制劑的載體和賦形劑、其它的添加劑而被制備。
作為制劑用的載體和賦形劑，即可以是固體也可以是液體，例如，乳糖，硬脂酸鎂，淀粉，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，橄欖油，芝麻油，可可豆脂，乙二醇或其它常用的載體和賦形劑。
給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的經口服用，或可以通過靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、栓劑、經由皮膚等的非經口服用。給藥量考慮到癥狀、給藥對象的年齡、性別等，依具體場合不同而作適當給定，但一般在經口服藥的場合，成人每天約10-1000mg，一次或分2-4次服用。
以上，就本發明的化合物及其制造方法作了說明，下面，由實施例進一步詳細說明。另外，在實施例中使用的原料化合物中如有新穎的化合物，其制造方法作為參考例表示。
參考例1
a)在氬氣流下、將無水乙醇500ml加入159g丁腈中，冷卻至0℃。然后邊冷卻邊吹進干燥的氯化氫氣體2小時，以使反應液的溫度達至30℃以下。將反應液在5℃下放置一夜。減壓餾去溶劑，在殘余物中加入二乙醚1升，產生白色結晶。由以大量的乙二醚洗滌此結晶，得到260g乙基丁基亞氨酸酯(エチルブチルイミデ一ト)鹽酸鹽的吸濕性白色結晶。
理化性質
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.65(2H，q)，2.73(2H，t)，1.66-1.91(2H，m)1.49(3H，t)，1.02(3H，t)b)將30g乙基丁基亞氨酸酯鹽酸鹽溶于60ml的無水乙醇中，在室溫下加入8.3g氨基氰。在室溫下攪拌一夜后，濾去生成的氯化銨沉淀，減壓下餾去濾液的溶劑，在殘余物中加入200ml乙酸乙酯，用水50ml洗滌2次，將乙酸乙酯層在無水硫酸鎂上干燥后，減壓餾出，得到25.7g，N-氰基-乙基丁基亞氨酸酯的無色油狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.29(2H，q)，2.67(2H，t)，1.54-1.96(2H，m)1.35(3H，t)，1.00(3H，t)質譜(GC-MS)m/z140(M′)(c)將16.8g N-氰基-乙基丁基亞氨酸酯溶于150ml的無水乙醇，在室溫下加入乙基甘氨酸酯鹽酸鹽20g后，在0℃滴加三乙胺30g，緩慢回至室溫，攪拌一夜。減壓餾去溶液，在殘余物中加入150ml乙酸乙酯，用飽和檸檬酸溶液，飽和食鹽水順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下濾去溶劑后，由在硅膠柱色譜儀(乙酸乙酯正己烷＝1∶1)上提純殘余物，得11.9g的N′-氰基-N-(乙氧羰基)甲基丁基亞氨酸酯的黃色油狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.38(1H，br)，4.30(2H，q)，4.07(2H，d)，2.64(2H，t)1.66-1.92(2H，m)，1.31(3H，t)，1.05(3H，t)
質譜(GC-MS)m/z197(M+)(d)在冰冷下，將1.9g氫化鈉(60%含量)加入9g的N′-氰基-N-(乙氧羰基)甲基丁基亞氨酸酯的50ml二甲基甲酰胺溶液中，在室溫下攪拌20分鐘。再次冰冷反應液，加入30.5g的N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基二苯-2-基)四唑，緩慢攪拌5小時至室溫。再冰冷反應液，加入1.0g氫化鈉(60%含量)，在室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶劑，對殘余物加入乙酸乙酯/正己烷(21)，順次以水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(乙酸乙酯正己烷＝11)提純殘余物，得9.8g4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的黃色油狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.79-7.89(23H，m)，5.32(2H，s)，4.94(1H，s，br)，4.16(2H，q)，2.40(2H，q)，1.59-1.69(2H，m)，1.20(3H，br)，0.87(3H，t)質譜(FAB)m/z674(MH+)參考例2
如同參考例1同樣得以下的化合物。
生成的化合物N′-氰基-N-氰甲基-丁基脒。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)4.18(2H，d)，2.63(2H，t)，1.50-2.02(2H，m)，1.04(3H，t)質譜(El)m/z150(M+)生成化合物N′-氰基-N-氰甲基-N-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基)甲基〕丁基咪理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.84-8.02(23H，m)，4.56(2H，s)，3.99(2H，s)，2.70-2.90(2H，m)，1.60-1.78(2H，m)1.08(3H，t)質譜(FAB)m/z627(MH+)生成的化合物4-氨基-5-氰基-2-丙基-1-〔〔2′(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.80-8.02(23H，m)，4.89(2H，s)，4.16-4.23(2H，m)，2.41(2H，t)，1.50-1.78(2H，m)1.18-1.33(2H，m)，0.88(3H，t)質譜(FAB)m/z627(MH+)實施例1
在冰冷下，在4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基咪唑-5-羧酸乙酯1.0g的10ml吡啶溶液中，滴入170mg的甲基丙烯酸氯化物。在15℃攪拌過夜后，減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶于20ml的氯仿，用水、飽和食鹽水洗滌后，以硫酸鎂干燥。
減壓餾去溶劑后，在硅膠柱色譜儀上(正己烷乙酸乙酯＝12)提純所得殘余物，得510mg泡狀物的4-〔N-(2-甲基丙烯酰基)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.43-9.56(1H，m)，6.70-7.95(23H，m)，5.89-5.95(1H，m)，5.42-5.51(1H，m)，5.36(2H，s)，4.17(2H，dd)，2.62(2H，t)，2.08(3H，s)，1.58-1.90(2H，m)，1.14(3H，t)，0.89(3H，t)質譜(FAB)m/z742(MH+)實施例2
作與實施例1同樣的處理，得到4-〔N-(3-甲基丙烯酰基)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.86(1H，s)，6.72-7.93(23H，m)，6.06(1H，s)，5.35(2H，s)，4.11(2H，dd)，2.58(2H，t)，2.25(2H，d)，1.91(2H，d)，1.59-1.84(2H，m)，1.17(3H，t)，0.89(3H，t)，質譜(FAB)m/z756(MH+)實施例3
作與實施例1同樣的處理，得到4-(N-甲氧乙酰基)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.71-7.94(23H，m)，5.39(2H，s)，4.19(2H，dd)，4.08(2H，s)，3.51(3H，s)，2.60(2H，t)，1.60-1.79(2H，m)，1.23(3H，t)，0.88(3H，t)質譜(FAB)m/z746(MH+)實施例4
作與實施例1同樣的處理，得4-(N-乙氧基乙二酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.45(1H，s)，6.75-7.90(23H，m)，5.41(2H，s)，4.42(2H，q)，4.23(2H，q)，2.59(2H，t)，1.67-1.73(2H，m)，1.41(3H，t)，1.29(3H，t)，
0.29(3H，t)質譜(FAB)m/z774(MH+)實施例5
作與實施例1同樣的處理，得4-(N-苯氧基乙酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.99(1H，br)，6.76-7.89(28H，m)，5.39(2H，s)，4.67(2H，s，br)，4.16(2H，q)，2.60(2H，t)，1.68-1.74(2H，m)，1.15(3H，t)，0.89(3H，t)，質譜(FAB)m/z808(MH+)實施例6
作與實施例1同樣的處理，得4-(N-肉桂酰氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.06-9.25(1H，br)，6.45-7.89(30H，m)，5.38(2H，s)，4.20(2H，q)，2.57(2H，t)，1.74-1.79(2H，m)，1.19(3H，t)，0.93(3H，t)質譜(FAB)m/z804(MH+)實施例7
作與實施例1同樣的處理，得4-(N-環亞己基乙酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.87(1H，s)，6.65-7.93(23H，m)，5.85-6.00(1H，m)，5.34(2H，s)，4.15(2H，dd)，2.81-3.09(2H，m)，2.57(2H，t)，2.10-2.35(2H，m)，1.48-1.89(6H，m)，1.16(3H，t)，0.89(3H，t)
質譜(FAB)m/z796(MH+)實施例8
(a)在室溫，在1.40g的4-氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的15ml二氯甲烷溶液中，順序加入三乙胺470mg和4-氯丁酰氯350mg。室溫下，攪拌反應液一小時后，加水15ml洗凈。以硫酸鎂干燥有機層后，減壓餾去溶劑。以硅膠柱色譜法(氯仿)提純所得殘余物，得到4-(4-氯丁酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的1.17g泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.91(1H，s)，6.70-8.02(23H，m)，5.37(2H，s)，4.14(2H，dd)，3.68(2H，t)，2.13-2.62(6H，m)，1.58-1.85(2H，m)，1.18(3H，t)，0.87(3H，t)，0.87(3H，t)，質譜(FAB)m/z779(MH+)(b)對1.17g的4-(4-氯丁酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml四氫呋喃溶液中，在5℃下加入185mg的丁醇鉀。回復到室溫、攪拌3小時后，加入2ml甲醇。減壓餾去溶劑后，以硅膠柱色譜法(氯仿甲醇＝1001)提純所得殘余物，得750mg的4-(2-氧-1-吡啶基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.77-7.94(23H，m)，5.43(2H，s)，4.16(2H，dd)，3.89(2H，t)，2.41-2.60(4H，m)，2.18-2.28(2H，m)，1.53-1.83(2H，m)，1.21(3H，t)，0.87(3H，t)，質譜(FAB)m/z742(MH+)實施例9
(a)作如同實施例8(a)的處理，得4-(4-氯丁酰)氨基-5-氰基-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯〕甲基〕-1H-咪唑。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.78-8.04(23H，m)，5.05(2H，s)，3.65(2H，t)，2.32-2.70(4H，m)，2.05-2.31(2H，m)，1.48-1.82(2H，m)，0.87(3H，t)
質譜(FAB)m/z732(MH+)(b)作如同實施例8(b)的處理，得5-氰基-4-(2-氧-1-吡啶基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯〕甲基〕-1H-咪唑。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.87-8.02(23H，m)，5.05(2H，s)，3.97(2H，t)，2.04-2.72(6H，m)，1.47-1.79(2H，m)，0.87(3H，t)質譜(FAB)m/z694(MH+)實施例10
(a)作如同實施例8(a)的處理，得4-〔N-(5-氯-戊酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基〕二苯-4-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.76-7.90(23H，m)，5.36(2H，s)，4.18(2H，q)，3.56-3.59(2H，m)，2.54-2.58(2H，br)，1.67-1.91(8H，m)，1.18(3H，t)，0.90(3H，t)
(b)作如同實施例8(b)的處理，得4-(2-氯-1-哌啶基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.80-7.90(23H，m)，5.45(2H，s)，4.16(2H，q)，3.67-3.70(2H，m)，2.46-2.54(4H，m)，1.92-1.96(4H，m，br)，1.65-1.71(2H，m)，1.58-1.62(2H，br)，1.24(3H，t)，0.86(3H，t)質譜(FAB)m/z756(MH+)實施例11
(a)作如同實施例8(a)的處理，得4-〔N-(3-氯-2，2-二甲基-丙酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.51(1H，s)，6.74-7.90(23H，m)，5.34(2H，s)，
4.17(2H，q)，3.74(2H，s)，2.60(2H，t)，1.65-1.76(2H，m)，1.43(6H，s)，1.49(3H，t)，0.88(3H，t)質譜(FAB)m/z792，793(MH+)(b)作如同實施例8(b)的處理，得4-(3，3-二甲基-2-氧-1-吖丁啶基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.78-7.91(23H，m)，5.42(2H，s)，4.19(2H，q)，3.67(2H，s)，2.51(2H，t)，1.60-1.66(2H，m)，1.43(6H，s)，1.23(2H，t)，0.87(3H，t)質譜(FAB)m/z756(MH+)實施例12
對260mg的4-〔N-(2-甲基丙烯酰基)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5ml二甲基甲酰胺溶液，在冰冷下，加入15mg的氫化鈉。攪拌20分鐘后加入55mg的甲碘，回至室溫，攪拌一夜。減壓餾去反應液后，溶殘余物于10ml氯仿中，以水、飽和食鹽水洗滌。減壓餾去溶劑后，以硅膠柱色譜法(氯仿甲醇＝1001)提純殘余物，得140mg的4-〔N-甲基-N-(2-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡狀物質。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.65-7.93(23H，m)，5.45(2H，s)，4.96-5.11(2H，m)，4.17(2H，dd)，3.27(3H，s)，2.48(2H，t)，1.81(3H，s)，1.50-1.72(2H，m)，1.26(3H，t)，0.85(3H，t)質譜(FAB)m/z765(MH+)實施例13
作如同實施例12的處理，得4-〔N-(甲基-N-(3-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.90(23H，m)，5.48(3H，s)，4.13(2H，dd)，
3.24(2H，s)，2.51(2H，t)，2.06(3H，d)，1.65(3H，d)，1.41-1.82(2H，m)，1.23(3H，t)，0.95(3H，t)質譜(FAB)m/z770(MH+)實施例14
作如同實施例12的處理，得4-〔N-甲氧乙酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.92(23H，m)，5.49(2H，s)，4.19(2H，dd)，3.90(2H，s)，3.34(3H，s)，3.23(3H，s)，2.52(2H，t)，1.58-1.85(2H，m)，1.23(3H，t)，0.88(3H，t)質譜(FAB)m/z760(MH+)實施例15
作如同實施例12的處理，得4-〔N-乙草酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.74-7.90(23H，m)，5.44(2H，s)，4.21(2H，q)，4.17(2H，q)，3.32(3H，s)，2.50(2H，t)，1.66-1.71(2H，m)，1.28(3H，t)，1.08(3H，t)，0.87(3H，t)質譜(FAB)m/z788(MH+)實施例16
作如同實施例12的處理，得4-〔N-甲基-N-(苯氧基乙酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.77-7.91(28H，m)，5.47(2H，s)，4.53(2H，s)，4.12(2H，q)，3.26(3H，s)，2.51(2H，t)，1.67-1.72(2H，m)，1.21(3H，t)，0.89(3H，t)質譜(FAB)m/z822(MH+)實施例17
作如同實施例12的處理，得4-〔N-肉桂酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.37-7.94(30H，m)，5.50(2H，s)，4.13(2H，q)，3.34(3H，s)，2.56(2H，t)，1.71-1.77(2H，m)，
1.20(3H，t)，0.91(3H，t)質譜(FAB)m/z817，818(MH+)實施例18
作如同實施例12的處理，得4-(N-環亞己基乙酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.96(23H，m)，5.47(2H，s)，5.42-5.43(1H，m)，4.15(2H，dd)，3.24(3H，s)，2.53-2.78(2H，m)，2.50(2H，t)，1.89-2.08(2H，m)，1.38-1.60(6H，m)，1.24(3H，t)，0.87(3H，t)質譜(FAB)m/z796(MH+)實施例19
在外界溫度90℃下，攪拌250mg4-〔N-(2-甲基丙烯酰基〕氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液10ml達4小時。減壓餾去溶劑后，以硅膠柱色譜法(氯仿甲醇＝201)提純殘余物，再以乙腈重結晶，得85mg的4-〔N-(2-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的白色晶體。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.62(1H，s)，7.91(1H，d)，7.55(1H，t)，7.49(1H，t)，7.36(1H，d)，7.12(1H，d)，6.92(1H，d)，5.91(1H，s)，5.53(1H，s)，5.50(2H，s)，4.28(2H，dd)，2.73(2H，t)，2.00(3H，s)，1.60-1.69(2H，m)，1.23(3H，t)，0.91(3H，t)質譜(FAB)m/z500(MH+)熔點133-136℃元素分析值(C27H29N7O3·0.2H2O)C(%) H(%) N(%)計算值64.45 5.89 19.49實測值64.27 5.86 19.47實施例20
作如同實施例19的處理，得4-〔N-甲基-N-(3-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.02(1H，d)，7.59(1H，t)，7.53(1H，t)，7.40(1H，d)，7.18(2H，d)，6.97(2H，d)，5.59(2H，s)，5.42(1H，s)，4.17(2H，dd)，3.14(3H，s)，2.65(2H，t)，2.00(3H，s)，1.72-1.78(2H，m)，1.62(3H，s)，1.24(3H，t)，0.96(3H，t)，質譜(FAB)m/z528(MH+)實施例21
作如同實施例19的處理，得4-〔N-甲基-N-(2-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.04(1H，d)，7.60(1H，t)，7.54(1H，t)，7.27(2H，d)，6.94(2H，d)，5.55(2H，s)，4.96-5.00(2H，m)，4.21(2H，d)，3.21(3H，s)，2.62(2H，t)，1.70-1.75(5H，m)，1.28(3H，t)，0.94(3H，t)質譜(FAB)m/z514(MH+)熔點152-154℃實施例22
作如同實施例19的處理，得4-〔N-甲氧基乙酰基-N-甲氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
8.01(1H，d)，7.59(1H，d)，7.54(1H，t)，7.42(1H，d)，7.19(2H，d)，6.99(2H，d)，5.58(2H，s)，4.23(2H，dd)，3.85(2H，s)，3.29(3H，s)，3.18(3H，s)，2.67(2H，t)，1.74-1.77(2H，m)，1.20(3H，t)，0.98(3H，t)質譜(FAB)m/z518(MH+)實施例23
作如同實施例19的處理，得4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.00(1H，d)，7.58(1H，t)，7.54(1H，t)，7.41(1H，dd)，7.09(2H，d)，6.99(2H，d)，5.48(2H，d)，4.19(2H，dd)，3.83(2H，t)，2.62(2H，t)，2.74(2H，t)，2.14-2.21(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，1.25(3H，t)，0.96(3H，t)質譜(FAB)m/z500(MH+)實施例24
作如同實施例19的處理，得5-氰基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.96(1H，d)，7.59(1H，t)，7.52(1H，t)，7.42(1H，d)，7.13(2H，d)，7.10(2H，d)，5.18(2H，s)，3.97(2H，t)，2.66(2H，t)，2.56(2H，t)，2.16-2.23(2H，m)，1.69-1.78，0.98(3H，t)，質譜(FAB)m/z453(MH+)元素分析值(C25H24N8O·0.8H2O)C(%) H(%) N(%)計算值64.30 5.53 24.00實測值64.60 5.47 23.70實施例25
作如同實施例19的處理，得4-(N-乙草酰基-N-甲氧基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.99(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.18(2H，d)，6.96(2H，d)，5.54(2H，s)，4.21(2H，q)，4.02(2H，q)，3.25(3H，s)，2.61(2H，t)，1.70-1.76(2H，m)，1.28(3H，t)，0.95(3H，t)，質譜(FAB)m/z546(MH+)實施例26
作如同實施例19的處理，得4-(2-氯-1-哌啶子基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.81(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.47(1H，dd)，7.37(1H，d)，6.97(2H，d)，6.87(2H，d)，5.42(2H，s)，4.17(2H，q)，3.54-3.58(2H，m，br)，2.50(2H，t)，2.38-2.42(2H，m，br)，1.85-1.89(4H，m，br)，1.64-1.68(2H，m)，1.23(3H，t)，0.91(3H，t)，質譜(FAB)m/z514(MH+)實施例27
作如同實施例19的處理，得4-(3，3-二甲基-2-氧-1-吖丁啶基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.89(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.50(1H，dd)，7.40(1H，d)，
7.04(2H，d)，6.90(2H，d)，5.45(2H，s)，4.20(2H，q)，3.61(2H，s)，2.56(2H，t)，1.63-1.67(2H，m)，1.38(6H，s)，1.24(3H，t)，0.92(2H，t)，質譜(FAB)m/z514(MH+)實施例28
作如同實施例19的處理，得4-〔N-甲基-N-(苯氧基乙酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.97(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.39(1H，d)，7.10-7.16(4H，m)，6.94(2H，d)，6.87(1H，dd)，5.55(2H，s)，4.46(2H，s)，4.14(2H，q)，3.21(3H，s)，2.64(2H，t)，1.70-1.79(2H，m)，1.21(3H，t)，0.97(3H，t)，質譜(FAB)m/z580(MH+)實施例29
作如同實施例19的處理，得4-(N-肉桂酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.99(1H，d)，7.49-7.59(3H，m)，7.36(1H，d)，7.19-7.25(5H，m)，7.10(2H，d)，6.96(2H，d)，6.30(1H，d)，5.58(2H，s)，4.14(2H，q)，3.25(3H，s)，2.69(2H，t)，1.73-1.81(2H，m)，1.19(3H，t)，0.99(3H，t)質譜(FAB)m/z576(MH+)實施例30
作如同實施例19的處理，得4-(N-環亞己基乙酰基-N-甲氨基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質元素分析值(C32H37N7O3)C(%) H(%) N(%)計算值67.70 6.57 17.27實測值67.65 6.49 17.27熔點213-215℃質譜(FAB)m/z668(MH+)實施例31
對500mg的4-〔N-甲基-N-(2-甲基丙烯酰基)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加入8ml蟻酸，在室溫下攪拌48小時。減壓餾去反應液后，將殘余物溶于5ml乙醇中。在此乙醇溶液中加入1當量氫氧化鈉水溶液3.6ml，室溫下攪拌三日。減壓餾去溶劑后，將所得殘余物溶于5ml水中。加入1當量鹽酸，調節pH值至2后，以乙酸乙酯萃取。硫酸鎂干燥乙酸乙酯層后，減壓餾去溶劑。以硅膠柱色譜法(氯仿甲醇乙酸＝100101)提純所得殘余物，得100mg的4-〔N-甲基-N-(2-甲基丙烯酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.57(1H，d)，7.51(1H，t)，7.45(1H，d)，7.41(1H，d)，7.06(1H，d)，6.80(1H，d)，5.58(2H，s)，5.00(1H，s)，4.83(1H，s)，3.11(3H，s)，2.47-2.52(2H，m)，1.74(3H，s)，1.52-1.59(2H，m)，0.82(3H，t)，質譜(FAB)m/z468(MH+)實施例32
將4-〔N-甲基-N-(3-甲基丙烯酰)氨基〕-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯作原料，作如同實施例31的處理，得4-〔N-甲基-N-(3-甲基丙烯酰)氨基-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.78(1H，d)，7.56(1H，t)，7.47(1H，t)，7.41(1H，d)，
7.07(2H，d)，6.80(2H，d)，5.52(2H，s)，5.43(1H，s)，3.15(3H，s)，2.63(2H，t)，1.75(3H，s)，1.64-1.75(2H，m)，1.60(3H，s)，0.91(3H，t)，質譜(FAB)m/z500(MH+)實施例33
將4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯作原料，作如同實施例31的處理，得4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2-正丙基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.89(1H，d)，7.56(1H，t)，7.49(1H，t)，7.40(1H，d)，7.05(2H，d)，6.93(2H，d)，5.48(2H，s)，4.01(2H，t)，2.55-2.64(4H，m)，2.21-2.26(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，0.96(3H，t)質譜(FAB)m/z472(MH+)實施例34
使用4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯和3，3-二甲基丙烯酸氯，作如同實施例1的處理，得2-正丁基-4-〔3-甲基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.87(1H，s)，6.72-7.92(23H，m)，6.00-6.11(1H，m)，5.35(2H，s)，4.15(2H，d)，2.61(2H，t)，2.25(3H，d)，1.92(3H，d)，1.31-1.82(4H，m)，1.16(3H，t)，0.86(3H，t)，質譜(FAB)m/z770(MH+)實施例35
用2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和碘甲烷，作如同實施例12的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.71-8.00(23H，m)，6.41-5.50(3H，m)，4.14(2H，q)，3.24(3H，s)，2.49(2H，t)，2.07(3H，d)，1.65(3H，d)，1.31-1.75(4H，m)，1.23(3H，t)，0.86(3H，t)，質譜(FAB)m/z784(MH+)實施例36
將2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯作如同實施例19的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質元素分析值(C30H35N7O3)C(%) H(%) N(%)計算值66.52 6.51 18.10實測值66.50 6.51 18.05熔點184-185℃質譜(FAB)m/z542(MH+)實施例37
將2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸乙酯作如同實施例31的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸。
理化性質元素分析值(C28H31N7O3·0.3H2O)C(%) H(%) N(%)計算值64.80 6.13 18.89實測值64.93 6.16 18.81熔點156-158℃質譜(FAB)m/z514(MH+)實施例38
對5.0g2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的乙醇溶液200ml，在冰冷下，20分鐘內滴加0.1摩爾/升的乙醇性氫氧化鉀溶液69.5ml。冰冷下攪拌10分鐘后，減壓餾去溶劑。殘余物溶于200ml丙酮中，冷冰下順次加入10%的碘化鈉水溶液20ml，新戊酸氯甲酯1.54g。回流加熱反應液7.5個小時后，減壓餾去溶劑。
用乙酸乙酯提取所得殘余物，水洗二次。干燥，并減壓餾去有機層后，以硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯＝21)提純所得殘余物，得3.80g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰(ピバロイル)氧甲酯的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.71-7.93(23H，m)，5.75(2H，s)，5.46(3H，s)，3.22(3H，s)，2.51-2.59(2H，m)，2.06(3H，s)，1.48-1.72(5H，m)，1.25-1.32(2H，m)，1.15(9H，s)，0.86(3H，t)質譜(FAB)m/z870(MH+)
實施例39
用(5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基)甲氯取代實施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同實施例38的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的(5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基)甲酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.73-7.92(23H，m)，5.47(1H，s)，5.44(2H，s)，4.81(2H，s)，3.21(3H，s)，2.56(2H，t)，2.05-2.10(6H，m)，1.52-1.72(5H，m)，1.21-1.32(2H，m)，0.87(3H，t)，質譜(FAB)m/z868(MH+)實施例40
用1-(乙氧羰基氧)乙氯取代實施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同實施例38的處理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.95(24H，m)，5.39-5.57(3H，m)，4.17(2H，q)，3.23(3H，s)，2.42-2.67(2H，m)，2.86(3H，d)，1.42-1.76(10H，m)，1.17-1.34(3H，m)，0.85(3H，t)質譜(FAB)m/z872(MH+)實施例41
用酞酮氯取代實施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同實施例38的處理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸酞酮酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.77-7.93(28H，m)，5.35-5.48(3H，m)，3.03(3H，s)，2.52-2.62(2H，m)，1.91(3H，d)，1.66(3H，d)，1.52-1.75(2H，m)，1.25-1.30(2H，m)，0.88(3H，t)，質譜(FAB)m/z888(MH+)實施例42
將3.60g的2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯的5%乙酸-乙醇溶液150ml回流加熱一夜。減壓餾去溶劑后，以30ml甲苯與其共沸二次。
從乙醚結晶殘余物，得2.0g的2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯的白色晶體。
理化性質熔點141-142℃元素分析值(C34H40N7O5·0.2H2O)C(%) H(%) N(%)計算值64.79 6.46 15.55分析值64.59 6.60 15.40實施例43
用實施例39的化合物2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的(5-甲基-2-氧-1，3-二噁戊烷-4-基)甲酯取代實施例42中所用的2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同實施例42的處理，得2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的(5-甲基-2-氧1，3-二噁戊烷-4-基)甲酯。
理化性質熔點139-140℃元素分析值(C33H35N7O6)C(%) H(%) N(%)計算值63.35 5.64 15.67分析值63.16 5.65 15.67實施例44
用實施例40的化合物2-丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯取代實施例42中的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同實施例42的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯。
理化性質熔點112-114℃元素分析值(C33H39N7O6·0.6H2O)C(%) H(%) N(%)計算值61.88 6.33 15.31分析值61.70 6.17 15.32實施例45
用實施例41的化合物2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基-1H-咪唑-5-羧酸的酞酮酯取代實施例42中所用的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同實施例42的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的酞酮酯。
理化性質熔點202-203℃元素分析值(C36H35N7O5)C(%) H(%) N(%)計算值66.96 5.46 15.18分析值66.82 5.47 14.99實施例46
用1-環己氧羰氧基乙氯取代實施例38中所用的新戊酸氯甲酯，作如同實施例38的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-環己基羰氧基乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.72-8.08(24H，m)，5.30-5.64(3H，m)，5.53-5.60(1H，m)，3.23(3H，s)，2.54-2.67(2H，m)，2.09(3H，s)，1.15-1.92(20H-m)，0.86(3H，t)，質譜(FAB)m/z926(M+)實施例47
用實施例46的化合物2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-環己羰氧基乙酯取代實施例42中所用的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的新戊酰氧甲酯，作如同實施例42的處理，得2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-環己羰基氧乙酯。
理化性質熔點177-178℃元素分析值(C37H45N7O6)C(%) H(%) N(%)計算值64.99 6.63 14.34分析值64.79 6.68 14.26實施例48
對500mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的乙醇溶液10ml，在冰冷下以0.1摩爾/升滴加乙醇性氫氧化鉀溶液9.74ml，滴加后不加其它處理攪拌10分鐘。不加熱減壓餾去溶劑后，以己烷處理殘余物成粉狀，得430mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸鉀鹽。
理化性質1H-NMR(CDCl)δ(ppm)7.54(1H，d)，7.35-7.41(2H，m)，7.30(1H，d)，7.06(2H，d)，6.83(2H，d)，5.61(2H，s)，5.44(1H，s)，3.06(3H，s)，2.57(2H，t)，1.94(3H，s)，1.61(3H，s)，1.50-1.56(2H，m)，1.23-1.27(2H，m)，0.80(3H，t)，質譜(FAB)m/z550(M-H)-513(M-K)-實施例49
對990mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯的20ml乙醇溶液，在冰冷下以1摩爾/升滴加乙醇性氫氧化鉀溶液15.8ml。在5℃以下攪拌10分鐘后，由減壓餾去溶劑，得1.0g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1′-乙氧羰基氧乙酯的鉀鹽的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl)δ(ppm)7.54(1H，d)，7.36-7.41(2H，m)，7.29(1H，d)，7.07(2H，d)6.83(2H，d)，6.66(1H，t)，5.54(2H，dd)，5.38(1H，s)，4.10(2H，q)，3.04(3H，s)，2.63-2.66(2H，m)，1.96(3H，s)，1.61(3H，s)，1.53-1.59(2H，m)，1.24-1.28(2H，m)，1.17(3H，d)，0.82(3H，t)質譜(FAB)m/z628(M-K)-實施例50
對1.0g的4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml吡啶溶液，在冰冷下滴加由馬來酸單乙酯420mg和草酰氯調整的酰基氯。在15℃下攪拌反應液二小時后，減壓餾去溶劑。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，水洗二次后，以硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)提純所得殘余物，得770mg的2-正丁基-4-〔N-(3-順式(シス)乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.94(25H，m)，5.57(2H，s)，4.08-4.41(4H，m)，2.56(2H，t)，1.12-1.90(10H，m)，0.86(3H，t)，質譜(FAB)m/z814(MH+)實施例51
在2-正丁基-4-〔N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯1.61g的DMF溶液20ml中，在冰冷下加入320mg的碘甲烷，90mg的氫氧化鈉。在5℃下攪拌反應液5小時后，減壓餾去溶劑，所得殘余物溶于乙酸乙酯，水洗二次。干燥、減壓餾去有機層后，以硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯251)提純殘余物，得1.40g的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.74-7.92(25H，m)，5.48(2H，s)，4.12(4H，q)，
3.31(3H，s)，2.54(2H，t)，1.45-1.82(2H，m)，1.05-1.40(8H，m)，0.86(3H，t)，質譜(FAB)m/z828(MH+)實施例52
在90℃下，攪拌1.35g 2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液20ml達3小時。減壓餾去溶劑后，以10ml甲苯作二次共沸。以硅膠柱色譜法(氯仿G∶甲醇＝20∶1)提純所得殘余物，得960mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.03(1H，d)，7.53-7.61(2H，m)，7.43(1H，d)，7.19(2H，d)，7.03(2H，d)，6.86(1H，d)，6.74(1H，d)，5.57(2H，s)，4.19(2H，q)，4.01(2H，q)，3.32(3H，s)，2.80(2H，t)，1.74-1.80(2H，m)，1.40-1.47(2H，m)，
1.23(3H，t)，1.18(3H，t)，0.95(3H，t)，質譜(FAB)m/z586(M+)實施例53
對850mg 2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的乙醇溶液20ml，在冰冷下滴入1N氫氧化鈉7.3ml，返回至室溫后，攪拌18小時，減壓餾去溶劑后，殘余物溶于5ml水中，以1N鹽酸7.3ml調節pH至2-3。用乙酸乙酯20ml作二次萃取后，水洗有機層。干燥、減壓餾去有機層后，以丙酮-乙醚結晶所得殘余物，得360mg的2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-順式-乙氧羰基丙烯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的白色結晶。
理化性質元素分析值(C27H27N7O5·1H2O)C(%) H(%) N(%)計算值59.22 5.34 17.91理論值59.09 5.23 17.801H-NMR(DMSO)δ(ppm)7.52-7.70(2H，m)，7.08(2H，d)，
6.92(2H，d)，6.74(1H，d)，6.46(1H，d)，5.63(2H，s)，3.17(3H，s)，2.59(2H，t)，1.49-1.54(2H，m)，1.23-1.27(2H，m)，0.80(3H，t)質譜(FAB)m/z530(MH+)實施例54
對1.0g的4-氨基-2-正丁基-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的10ml吡啶溶液，在冰冷下加入由285mg(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酸和420mg草酰氯調整的酸氯的二氯甲烷溶液10ml。在15℃下攪拌4小時后，減壓餾去溶劑，對所得殘余物加入氯仿、水，分離出有機層，以硫酸鎂干燥有機層后，減壓餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)提純所得殘余物，得450mg2-正丁基-4-〔N-(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酰氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.12(1H，brs)，6.71-7.96(28H，m)，5.37(2H，s)，4.19(2H，q)，3.62-3.75(2H，m)，
2.66(6H，s)，2.46-2.65(2H，m)，1.45-1.66(2H，m)，1.18(3H，t)，1.10-1.34(2H，m)，0.88(3H，t)質譜(FAB)m/z799(MH+)實施例55
對420mg的2-正丁基-4-〔N-(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酰氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的8ml二甲酰胺溶液，在冰冷下加入23mg氫氧化鈉，攪拌20分鐘后，加入碘甲烷78mg，返回至室溫后攪拌5小時，減壓餾去溶劑，殘余物中加入氯仿和水，分離出有機層，以硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶1)提純所得殘余物，得320mg的2-正丁基-4-〔N-(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.70-7.92(27H，m)，5.95-6.16(1H，m)，5.47(2H，s)，4.11(2H，q)，3.43-3.51(2H，m)，3.29(3H，s)，
2.52(6H，s)，2.50-2.71(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.20(3H，t)，1.12-1.31(2H，m)，0.88(3H，t)，質譜(FAB)m/z815(MH+)實施例56
在90℃，攪拌285mg的2-正丁基-4-〔N-(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-(三苯甲基-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的5%乙酸-乙醇溶液10mg達2.5個小時。減壓餾去溶劑后，以甲苯共沸一次，以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1-5∶1)提純殘余物，得2-丁基-4-〔N-(E)-(3-二甲氨甲基)丙烯酰基-N-甲氨基〕-1-〔〔2′-(四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的80mg的泡狀物。
理化性質1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6.50-7.78(9H，m)，5.85-6.09(1H，m)，5.47(2H，s)，4.15(2H，q)，3.30-3.35(2H，m)，3.26(3H，s)，2.63-2.82(2H，m)，2.26(3H，s)，2.37(6H，s)，1.56-1.87(2H，m)，1.22(3H，t)，
1.15-1.38(2H，m)，0.88(3H，t)，質譜(FAB)571(MH+)配方例下面舉例本發明化合物作為醫藥的配方例。
片劑組分10mg片劑實驗例37的化合物10乳糖83.4玉米淀粉18羥丙基纖維素4羧甲基纖維素鉀4硬脂酸鎂0.6合計120(mg)使用流動造粒涂覆裝置(大川原制作所)，均勻混合實施例37的化合物50g，乳糖417g，玉米淀粉90g。對此混合物以10g羥丙基纖維素溶液200g噴霧造粒。干燥后，通過20目的篩，加入20g羧甲基纖維素鉀和3g硬脂酸鎂，在旋轉制劑機(畑鐵2所)上，使用7×8.5R的杵磨制成每片100mg的片劑。
權利要求
1.一種以下述通式表示的新穎的咪唑衍生物及其制藥學上許可的鹽
式中的記號表示如下，R1低級烷基，R2
R5可以是由羧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧羰基或芳基之任一基團取代的低級鏈烯基；以低級烷氧基或芳氧基之任一基團取代的低級烷基；低級烷氧羰基或以下式表示的基團
R6氫原子或低級烷基；A1可由低級烷基取代的碳原子數為2-6的亞烷基；R3氰基或以式
表示的基團；R7氫原子或酯殘基；R4氫原子或芳烷基。
2.如權利要求1所述的新穎的咪唑衍生物或其制藥學上可許可的鹽，其特征在于，其中，R7的酯殘基為低級烷基，以式
表示的基團，或以
表示的基團，A2為低級亞烷基，X為氧原子或單鍵，R8為低級烷基或環烷基。
3.一種2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基-1H-咪唑-5-羧酸或其制藥學上許可的鹽。
4.一種2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1-乙氧羰基氧乙酯或其制藥學上許可的鹽。
5.一種2-正丁基-4-〔N-甲基-N-(3-甲基氯酰)氨基〕-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)二苯-4-基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸的1-(環己氧羰基氧)乙酯及其制藥學上許可的鹽。
6.一種以通式
表示的新穎的咪唑衍生物的制造方法，其特征在于，使以通式
表示的胺和以式R5-CO2H表示的羧酸或其活性衍生物反應(以上式中記號與權利要求1中所述相同)。
7.一種以通式
表示的新穎的咪唑衍生物的制造方法，其特征在于，使以通式
表示的胺和以式Y-A′-CO2H表示的羧酸或其活性衍生物反應，制得以通式
(以上式中，Y表示鹵原子或磺酸殘基，其它記號與權利要求1中所述的記號相同)表示的咪唑衍生物，再使該化合物經環化反應。
8.一種以通式
表示的新穎的咪唑衍生物的制造方法，其特征在于，使以通式
表示的胺與以通式R6′-Y表示的烷基化劑反應(以上式中，R6′表示低級烷基，又，其它記號與權利要求1中所述的記號相同)。
9.一種以通式
表示的新穎的咪唑衍生物的制造方法，其特征在于，使以通式
(以上式中，R4′表示芳烷基，其它記號與權利要求1中所述的記號相同)表示的化合物經脫保護基反應。
10.一種以通式
表示的新穎的咪唑衍生物的制造方法，其特征在于，將以通式
(以上式中，R3′表示以基團R7酯化了的羧基，其它記號與權利要求1中所述的記號相同)表示的酯化合物用酸或堿進行處理。
11.一種由權利要求1所述的新穎的咪唑衍生物或其制藥學上許可的鹽組成的血管緊張素Ⅱ拮抗藥劑。
12.如權利要求11所述的血管緊張素Ⅱ拮抗藥劑，其特征在于，該藥劑是一種高血壓治療劑或慢性心功能不全治療劑。
13.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物由權利要求1所述的新穎的咪唑衍生物或其制藥學上許可的鹽及制藥學上許可的載體組成。
全文摘要
本發明涉及以通式(Ⅰ)表示的新穎的4-酰胺基咪唑衍生物或其制藥學上許可的鹽及其制造方法。上述化合物(Ⅰ)因具有血管緊張素Ⅱ(AⅡ)的拮抗作用，故可用于對起因于AⅡ生理作用的各種疾癥的治療。
文檔編號C07D403/10GK1069492SQ9210971
公開日1993年3月3日 申請日期1992年8月21日 優先權日1991年8月21日
發明者渡邊俊博, 岡崎利夫, 菊池和美, 須賀亮, 稻垣治, 柳遲勛 申請人:山之內制藥株式會社