專利名稱：8-甲氧基-4′，5′-二氧呋喃(3′ 2′6′7)-香豆素的合成工藝的制作方法
8-甲氧基-4'，5'-二氫呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素具有下列結構(Ⅰ)
化合物(Ⅰ)是一個醫藥中間體，由(Ⅰ)可制備皮膚病藥物8-甲氧基補骨脂素。該藥物可治療白癜風、銀屑病(即牛皮癬)。
化合物(Ⅰ)以8-羥基-4'，5'-二氫呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素(Ⅱ)
和硫酸二甲酯(Ⅲ)(CH3)2SO4(Ⅲ)為原料，在有機溶劑中與氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉等堿反應而合成。美國專利(U.S.4129576)以(Ⅱ)、(Ⅲ)為原料，在丙酮溶劑中與碳酸鉀反應合成化合物(Ⅰ)，在該工藝中，因反應在非均相中進行，反應時間長，后處理較煩，反應收率僅為80-85%。南京大學學報4，88，(1978)報導的工藝，以(Ⅱ)、(Ⅲ)為原料，在甲醇溶液中與氫氧化鈉水溶液反應，合成化合物(Ⅰ)。該工藝采用了堿水溶液，反應在均相進行，使反應時間大為減少，后處理也較為方便，但因反應體系中有水存在，存有化合物(Ⅲ)水解的副反應，因此反應收率也只達到了86%。
本發明的目的在于避免上述現有技術中的不足之處而提供一種以化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)為原料，以季胺鹽或冠醚化合物為相轉移催化劑，在甲醇、丙酮等有機溶劑中與氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等堿作用，合成化合物(Ⅰ)。使用了相轉移催化劑，使得反應時間短，操作簡便，同時產率高。
本發明的目的可以通過以下措施達到在化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)，甲醇、丙酮等有機溶劑及碳酸鈉等堿組成的體系中，加入季胺鹽或冠醚化合物作為相轉移催化劑。催化劑的添加量為化合物(Ⅱ)投入量的1/1000～1/10(W/W)。
本發明與現有技術相比，具有下列優點由于使用了相轉移催化劑，使得反應速度加快，縮短了反應時間，簡化了操作步驟;同時反應中也無需引進水而導致副反應的發生。采用本發明工藝，可使反應時間大大減少，操作步驟簡單，反應收率可達到98%。降低了生產成本。
實施例例一在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管和滴液漏斗的四頸瓶內，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸鈉11.2g，甲醇70ml，三乙基芐基氯化銨0.07g，在攪拌下加熱至回流，滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，20分鐘內滴加完畢。繼續回流反應3小時，蒸去甲醇，殘留物中加入水70ml，攪拌加熱15分鐘，冷卻后過濾。濾餅用10ml×3冷水洗滌后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔點158.5-160℃，產率98%。
例二在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管和滴液漏斗的四頸瓶內，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸鈉11.2g，甲醇70ml，四丁基溴化銨0.04g，攪拌加熱至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分鐘內滴加完畢，繼續回流反應3小時，蒸去甲醇。殘留物中加入70ml水，攪拌加熱15分鐘，冷卻后過濾。濾餅用10ml×3冷水洗滌后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔點158-160℃，產率98%。
例三在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管和滴液漏斗的四頸瓶中，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸鉀14.6g，甲醇70ml，18-冠-60.03g，攪拌加熱至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分鐘內滴加完畢。繼續回流反應3小時，蒸去甲醇，殘留物中加入水70ml，攪拌加熱15分鐘，冷卻后過濾，濾餅用10ml×3冷水洗滌后干燥，得化合物(Ⅰ)7.25g，熔點158-160℃，產率97%例四在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝管和滴液漏斗的四頸瓶中，加入化合物(Ⅱ)14.0g，氫氧化鈉7.3g，甲醇140ml，三乙基芐基氯化銨0.15g，攪拌加熱至回流，滴加甲醇70ml和化合物(Ⅲ)13.0g的混合液，20分鐘滴加完畢，繼續回流反應3小時，蒸去甲醇，殘留物中加入140ml水，攪拌加熱15分鐘，冷卻后過濾，濾餅用20ml×3冷水洗滌后，干燥，得化合物(Ⅰ)14.1g，熔點158.5-160℃，產率94%。
權利要求
1.一種以8-羥基-4′，5′-二氫呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等堿及硫酸二甲酯為原料，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氫呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素的合成工藝，其特征在于用季胺鹽或冠醚化合物作為相轉移催化劑。
2.根據權利要求1所述的8-甲氧基-4'，5'-二氫呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素的合成工藝，其特征在于催化劑的添加量為原料8-羥基-4'，5'-二氫呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素用量的0.1%～10%(W/W)。
全文摘要
本發明系醫藥中間體8-甲氧基-4′，5′-二氫呋喃[3′，2′6，7]-香豆素的合成工藝。該工藝以8-羥基-4′，5′-二氫呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素為原料，在季胺鹽或冠醚化合物等相轉移催化劑存在下，與氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等堿和硫酸二甲酯作用，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氫呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素。與現有技術相比，本工藝簡化了操作過程，提高了反應得率，產品收率可達理論收率的98％。
文檔編號C07D493/04GK1075721SQ9210729
公開日1993年9月1日 申請日期1992年2月26日 優先權日1992年2月26日
發明者沙堅, 王毅軍, 周惠祥, 吳茂, 王曉方, 孫玉賓, 周玉 申請人:沙堅