含有水溶性藥物的控釋片的制作方法

專利名稱：含有水溶性藥物的控釋片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種控釋片，該片劑含有羥丙基甲基纖維素、一種粘合劑，一種內在疏水性成分和水溶性藥物。該片能通過濕顆粒法制得。
用于口服給藥的持續或控制釋放的產品是已知的并已被廣泛使用。羥丙基甲基纖維素已經用于此類產品。可以確信，此類片劑中的羥丙基甲基纖維素可在該片表面上部分水合形成一種凝膠層。片劑表面羥丙基甲基纖維素的水合作用和膠凝作用的速度對藥物從該片中釋放產生影響從而對此類產品的持續釋放起顯著作用。
然而，困難的是將水溶性藥物和羥丙基甲基纖維素制成控釋片。首先，要達到令人滿意的溶解程度或者控制溶解釋放成游離可溶性藥物的速度是困難的。這可能是由于在羥丙基甲基纖維素水合作用和膠凝作用發生之前該藥物從片劑中過濾掉了。其次，當要求含有高比例的可溶性藥物而不考慮其溶解度時，公知的制片技術如直接壓片和濕顆粒法可能會失敗。
小珠包衣技術可被用于形成持續釋放產品。這些產品通常包括含有包衣的藥物小珠的硬膠囊。可溶性藥物在這種類型的控釋膠束中是有效的。然而，片劑比膠囊劑有一定的優點，而在使用膠囊劑作為持續釋放的可溶性治療劑時這些優點就會喪失。
片劑比膠囊劑有一些優點。對于一些藥物，要求病人開始服用較小劑量，然后隨著時間的延長逐漸地使劑量增加到所需的水平。這樣能夠有助于避免產生不希望的副作用。在這一點上，片劑比膠囊劑更可取，因為，刻痕的藥片能夠容易地折斷成較小的劑量。
另外，制備片劑的方法如濕顆粒法比小珠包衣及膠囊形成通常是簡便的和花費較少的。更進一步，片劑使用是較安全的，因為它們很少受到損害。
因此，需要一種較可溶藥物的控釋產品，該產品具有羥丙基甲基纖維素持續和控制釋放速度的優點，相對容易和低耗費的進行濕顆粒法的優點，以及具有片劑優于膠囊劑的其它優點。
我們已經發現了一種持續釋放的片劑，該片劑包含一種能產生所需釋放速度的有效量的羥丙基甲基纖維素(它具有持續特性，而其粘結性是微不足道的)，能夠進行濕顆粒法的足量的水溶性藥物粘合劑，適于濕法制粒的有效量的內在疏水成分，和一種水溶性藥物。


圖1表示根據本發明制得的750毫克煙酸片的平均溶解過程。
圖2為根據本發明制得的煙酸(500mg)片與市售緩釋煙酸(500mg)膠囊的平均溶解過程比較圖。
控釋片包括一種藥物和一種使藥物控制或持續或緩慢釋放的親水性聚合物基質。該片劑可以包括高比例的水溶性藥物并可通過標準的濕法制粒技術制得。可以達到理想的溶解過程。可以將該片劑刻痕而使其容易滴定至所需劑量。
該藥物可以是任何常用于口服給藥的合適的水溶性治療活性材料。我們確信對本發明最有益的藥物是那些顯示出極大的可溶性以備利用羥丙基甲基纖維素包含在一種有效的控制釋放片劑中的藥物。藥物的溶解度范圍可從約0.1到30%(在25℃時)。按照RemingtonPharmaceuticalSciences提供的定義，這包括部分溶解的化合物到完全游離溶解的化合物。
本發明片劑中的藥物或活性藥的最低量通常是占片劑重量的約30%且上限可達到約90%。在此范圍內，通常可以摻入較大量的不溶性藥物。
煙酸具有約1.67克/100毫升的水溶性，它是一種包括在本發明范圍內的藥物。煙酸的化學分子式為C6H5NO2，并且已知又可稱作尼克酸。市售煙酸是細白色結晶或白色結晶粉末，來源于如Lonza和Ashland chemical。它的一般含量是占片劑重量的50-85%。其它適用于本發明的治療性活性材料包括硫酸嗎啡，鹽酸氯苯吡胺、假麻黃堿、硫酸可待因和鹽酸硫氮
酮(diltiazen hydrochloride)、阿斯匹林、acetominophen及甲氧萘丙酸。
本發明片劑的親水性聚合物基質是一種包含羥丙基甲基纖維素濕潤、水合和溶解作用的動態體系。其它可溶性賦形劑或藥物也濕潤、溶解并從基質中擴散出來而不溶性材料則固定在適當的部位直到周圍的聚合物/賦形劑/藥物復合物浸出或溶出。
控制藥物釋放最有效的途徑是通過使用羥丙基甲基纖維素。存在于整個片劑中的羥丙基甲基纖維素在片劑表面上部分水合形成凝膠層。總的來說，溶出速度和藥物利用度是依賴于可溶性藥物通過濕凝膠擴散的速度和片劑侵蝕的速度。優選的是，用具有約7-30%的甲氧基和大于7%或約7-20%的羥丙氧基取代率的羥丙基甲基纖維素形成該凝膠層。更優選的是取代率為19-30%的甲氧基和7-12%的羥丙氧基。
羥丙基甲基纖維素在它們的粘度、甲氧基的含量及羥丙氧基的含量上有所不同。其性質也有所不同。某些羥丙基甲基纖維素具有更持續的性質或者能夠控制藥物釋放。另外一些具有好的粘合性而很少具有所需的持續特性。術語“粘合性”是指能夠用作濕顆粒法制備的片劑的粘結劑，例如，將羥丙基甲基纖維素摻入水溶液中以便噴在干粉上。具有好的持續特性的羥丙基甲基纖維素用作濕法制粒技術中的粘合劑時則過分粘稠。
本發明的片劑包括約5-30%重量的具有持續特性而微有粘合特性的羥丙基甲基纖維素。此類羥丙基甲基纖維素的粘度通常不小于約1000厘泊。
更典型的是，其粘度將不小于約4000厘泊。為了改善其性能，該片劑將包括約5-20%重量(或更優選的是約8-12%重量)的具有持續特性的羥丙基甲基纖維素。
一種優選的具有持續特性的羥丙基甲基纖維素是一種具有取代類型為2208，2%的水溶液具有約100，000厘泊這樣令人滿意的粘度、甲氧基含量約為19-24%，及羥丙基氧基含量約為7-12%的羥丙基甲基纖維素。一種“控制釋放”級是優選的，其粒度至少90%能夠通過＃100USS篩目。滿足這些規格的一種市售的羥丙基甲基纖維素為MethocelK100MCR，由Dow化學公司生產。
該片劑更進一步包含或包括約2-15%重量的水溶性藥物粘合劑。在通過濕法制粒生產的片劑中的該粘合劑或粘合助劑作為片劑的膠粘劑并使片劑的強度增加。
許多合適的粘合劑是已知的。他們包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明膠、蔗糖、乳糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及類似物。為了具有好的粘合作用而不使粘合劑過量，我們優選使用約2-8%重量的粘合劑，或者更優選的，尤其合適的是使用約2-5%重量的粘合劑。
適用于本發明的優選的水溶性藥物粘合劑是具有粘合特性的羥丙基甲基纖維素。此類羥丙基甲基纖維素通常比具有好的持續特性的羥丙基甲基纖維素具有低的多的粘度。一般地，2%水溶液的粘度將低于約1000厘泊，更典型地是，低于100厘泊。
用作本發明的粘合劑的優選的羥丙基甲基纖維素，其2%水溶液具有約15厘泊這樣令人滿意的粘度、其甲氧基含量約為28-30%、羥丙基含量約為7-12%，并且該羥丙基甲基纖維素具有100%通過USS30篩目和99%通過USS40篩目的粒度。羥丙基甲基纖維素2910，即由道化學公司生產的MethocelE15滿足這些標準并且是優選的粘合劑。
其它合適的粘合劑羥丙基甲基纖維素包括MethocelES-LVP，methocelE50LVP，及MethocelK3P。也可以使用甲基纖維素MethocelAISLVP。
我們推薦的另一種粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，也稱為polyvidone、povidone及PVP。市售PVP的典型特點包括密度在1.17-1.18克/毫升及平均分子量范圍約為10，000到360，000。一般地，較高分子量的PVP更適用于本發明。原料供應廠商包括BASFWyandotte和GAF。
本發明的一種必要成分是我們所指的疏水性成分。這種成分允許對可溶性藥物與羥丙基甲基纖維素進行濕法制粒，否則，按標準的濕法制粒技術來完成是不容易的。我們已經發現，缺少這種成分時，羥丙基甲基纖維素/藥物混合物會變得象“粘團似的”并且不易獲得顆粒或粉末。
疏水性成分包括類似蠟的材料。該類似蠟的材料包括一種固體的、通常是不可溶的、具有類似蠟的密度的物質。當然它應該是可攝取的。許多此類材料是已知的，包括蠟如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、野漆樹蠟、石蠟;氫化蓖麻油;高級脂肪酸如棕櫚酸、硬脂酸及十四酸;此類高級脂肪酸的酯如取代的一、二和三甘油酯、乙酰化的單甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕櫚酸鯨蠟酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯;高級脂肪醇如鯨蠟醇、十八烷醇及肉豆蔻醇;及其混合物。
兩種類似蠟的材料是優選的，因為他們易于以粉末形式得到，價格合理、操作容易并且它們具有本發明所述的效應。這些似蠟的材料是氫化植物油和硬脂酸。氫化植物油一般主要由硬脂酸和棕櫚酸的三甘油酯組成，并可容易地買到。用于本發明的優選的氫化植物油可以從紐約的Edward Mendell，Co.，Inc，以商標Lubritab(R)產品具有0.48-0.56克/毫升的堆積密度，61-66℃的熔點，188-198的皂化植，最大0.8的非皂化物，以及最多15%通過100USS篩目、最多35%通過200USS篩目的典型粒度分布。該產品的一個優點是它可以以粉末形式得到。類似的氫化植物油可從Durkee以商標Dura-tex購得。
硬脂酸或十八酸通常是由食用資源衍生的脂肪和油制造的，而且市售硬脂酸通常是硬脂酸(C18H36O2)和棕櫚酸(C16H32O2)的混合物。硬脂酸可從許多化學廠商處購得，包括Emery In-dustries和Mallinckrodt，Inc.。
從Mallinckrodt購得的粉末狀的硬脂酸NF含有不低于40.0%的C18H36O2和不低于40.0%的C16H32O2;這兩種成分的總量不低于90.0%。其凍凝溫度不低于54℃，且碘價不超過4。
該疏水性成分的含量應該有效地使該控釋片采用濕法制粒。此含量取決于藥物的溶解度，通常為片重的2-20%。藥物越易溶解所要求使用的濃度越高。為了達到好的制粒結果和持續的釋放，該含量優選的是占片劑總重量的5-15%，或者更優選的是占片重的6-12%。
通常用于片劑中的其它成分如外用潤滑劑、染料、填充劑和膨脹劑也可按要求使用。外用潤滑劑或制片助劑可以包括硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、谷類淀粉、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、及二十二烷酸甘油酯。我們已經發現二十二烷酸甘油酯、硬脂酸鎂和膠態二氧化硅的組合物作為制片助劑是特別有效的。
該外用潤滑劑典型地在制片前加到干顆粒中，假如使用這種外用潤滑劑，其含量可高達占片劑總重量的5%。更優選的含量是占片劑重量的0.5-4%，或者為了更好地制片，其含量占片劑重量的1-3%。
當然可以使用染料以產生更令人滿意的片劑外觀。許多適用于片劑的可攝取的染料是已知的而且到處可以買到。
如果需要，可使用填充劑或膨脹劑。當制備一種含有250、500或700毫克劑量的煙酸片時，通常不使用填充劑或膨脹劑，因為該藥物自身可使片劑具有足夠的體積。然而，當使用低劑量的藥物時就需要使用填充劑或膨脹劑。許多填充劑或膨脹劑是已知的而且容易購得，包括硫酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、乳糖、蔗糖、淀粉、葡萄糖和微晶纖維素。
本發明片劑的制法是典型的濕顆粒法，可以采用常規方法或者采用流化床。假如使用，可將疏水性成分(薄片或粉末)與染料配制成均勻的混合物。將粘合劑溶于水中形成粘合劑溶液。用該粘合劑溶液將疏水性成分混合物、持續性羥丙基甲基纖維素和藥物制粒，使最終含水量低于約7%，優選的是低于5%。采用常規方法，將顆粒從混合器中移出并在烘箱中干燥。然后與外用潤滑劑混合并將混合物制片。本領域的專業人員應該知道，流化床的方法不要求烘箱干燥的步驟;取而代之的是將該組成一步法制粒并干燥。
以煙酸作為藥物時，適用的片劑包括250、500及750毫克劑量的片劑。如果開始不使用較小劑量治療，那么高劑量如750毫克會產生如不舒服的臉紅和惡心的副作用。為了滴定到標準的750毫克，可以將片劑刻痕使其容易分成較小劑量，每天服用兩次。尤其對于持續釋放片劑來說，滴定已經顯示出有助于避免煙酸治療的副作用。
按本發明制得的片劑，能夠具有理想的摹擬零級吸收特點的溶出過程或者隨著時間延長具有恒定的釋放速度。本發明的煙酸片顯示出在服用后2小時內溶出10-35%、8小時內溶出40-70%、24小時內至少溶出90%的溶出過程。甚至更優選的，煙酸片的溶出過程為2小時內釋放10-30%，8小時內釋放40-60%，24小時內完全溶出。而且本發明的片劑已經顯示出這樣的過程。
通過參考下列包括優選的具體方案的實施例可以進一步地了解本發明。
實施例1制備具有下列組成的750毫克煙酸片重量百分數毫克/片煙酸(Lonza)73.07750.0羥丙基甲基纖維素29102.5025.7(MethocelE15LV,Dow)羥丙基甲基纖維素22089.74100.0(MethocelK100MCR,Dow)氫化植物油11.56118.7(Lubritab,Mendell)二十二烷酸甘油酯0.505.1(Compritol888)硬脂酸鎂1.5015.4(Mallinckrodt)FD&CRed#40LakeDye(40%)0.131.3(Colorcon)膠態二氧化硅1.0010.3(Syloid244)按下述方法制備該片劑。將16升的水加熱到95℃，置于一個不銹鋼容器中。攪拌下將MethocelE15LV粉末緩慢加入直到形成均勻的混懸液。調節攪拌速度以避免額外的空氣從渦流進入溶液中。
緩慢加入48升很冷的水并將混合物徹底混合直到獲得清晰的溶液并使溫度低于20℃。另外再繼續混合20分鐘。
將氫化植物油通過USS16號篩并加到混合物中。將染料加到混合物中并混合直到顏色分布均勻，約需5分鐘，然后將有色混合物轉移到螺條混合器中。將煙酸粉加到該螺條混合器中并混合約10分鐘，然后加入MethocelK100MCR并再混合10分鐘。
噴入MethocelE15LV溶液并混合1分鐘，然后將所得濕顆粒過USS16號篩。
將過篩后的濕顆粒輕輕地傳送到盤上，大約每盤2千克。將該顆粒在230F的烘箱中干燥使含水量低于5%。然后將烘干的顆粒通過USS12號篩整粒。整粒后，將顆粒收集到雙股多線條桶(doublepoly-lineddrums)中。
按上述方法制成三批約200千克的原料，每批使用149.06千克的煙酸、3.97千克的MethocelE15LV、19.87千克的Metho-celK100MCR、24.84千克的Lubritab氫化植物油及0.26千克的FD&CRedDye＃40Lake40%純染料。將這批原料稱重并在螺條混合器中混合。然后將3.0千克二十二烷酸甘油酯和3.0千克的硬脂酸鎂加到螺條混合器中并將混合物混合5分鐘。采用一種標準的旋轉壓片機將所得產物壓制成750毫克的煙酸片。
實施例Ⅱ按下述方法制備750毫克煙酸片組分毫克/片用量(千克)煙酸(Lonza)750.00312.500羥丙基甲基纖維素291024.0010.000(MethocelE15LV,Dow)羥丙基甲基纖維素220894.1039.200(MethocelK100MCR,Dow)氫化植物油62.4026.00(Lubritab,Mendell)FD&CRed#40LakeDye(40%)0.700.300(Colorcon)通過流化床的方法來制備實施例Ⅱ的煙酸片。以上半量首先用于制粒。在這種制粒方法中，將33.000千克的去離子水加到不銹鋼蒸汽鍋中并加熱到95℃。攪拌下(但要避免過量起泡)，將MethocelE15LV和染料加到水中。然后加入67.000千克冷的去離子水并繼續混合約20分鐘。將該混合物冷卻到21℃。
將煙酸、MethocelK100MCR和Lubritab氫化植物油加到流化床容器中。用methocelE15LV溶液將這三種成分制成顆粒。加完制粒溶液后，將流化床容器中的材料干燥到低于1%的含水量。
將干燥的材料轉移到干凈的多線(poly-lined)容器中。使用具有12篩目的Sweco篩子，將顆粒篩入干凈的多線桶中。
使用剩余的一半成分，按經典的方法制備第二批顆粒。然后將兩批顆粒加到螺條混合器中，將這些成分混合5分鐘。將6.000千克硬脂酸鎂、2.000千克二十二烷酸甘油酯和4.000千克膠態二氧化硅加到螺條混合器中并混合5分鐘。該材料轉移到干凈的多線桶中，然后壓制成含有750.00毫克煙酸的片劑。
下面顯示的是另外兩種配方。
實施例Ⅲ化學名稱毫克/片百分含量煙酸750.078.125MethocelE15LV24.02.50(羥丙基甲基纖維素)MethocelK100MCR94.19.80(羥丙基甲基纖維素)Lubritab62.46.50(氫化植物油)FD&CRed#40染料0.70.075硬脂酸鎂14.41.50Compritol4.80.50(二十二烷酸甘油酯)Syloid2449.61.00(膠態二氧化桂)采用常規的和流化床制粒技術的生產方式來制備具有實施例Ⅲ配方的片劑。
圖1表示了六片具有實施例Ⅲ所顯示配方的片劑的平均溶出模型。
采用一種具有美國藥典(U.S.P.)轉藍的Hanson溶出裝置，以100轉/分的轉速，在900毫升水中，在37℃溫度下，將片劑溶出。在1，2，4，8，12和24小時分別從每個溶出容器中取樣，并通過紫外分光光度儀對煙酸含量進行分析。其結果顯示出令人滿意的釋放模型。
實施例Ⅳ化學名稱毫克/片百分含量煙酸750.076.220MethocelE15LV24.02.439(羥丙基甲基纖維素)MethocelK100MCR94.19.561(羥丙基甲基纖維素)Lubritab86.48.780(氫化植物油)FD&CRed#40染料0.70.073硬脂酸鎂14.41.463Compritol4.80.488(二十二烷酸甘油酯)Syloid2449.60.976(膠態二氧化硅)在實驗室中，采用常規的制粒技術制備具有實施例Ⅳ配方的片劑。
實施例Ⅴ化學名稱重量百分數毫克/片煙酸73.07500.00MethocelE15LV2.5017.11(羥丙基甲基纖維素)MethocelK100MCR9.7466.65(羥丙基甲基纖維素)Lubritab11.5679.10(氫化植物油)Compritol8880.503.42(二十二烷酸甘油酯)硬脂酸鎂1.5010.26FD&CRed#40染料0.130.89Syloid2441.006.84(膠態二氧化硅)采用常規和流化床技術，制備具有實施例Ⅴ所示組成的片劑。將按照實施例Ⅴ的配方制得的片劑的溶出模型與一種典型的市售500毫克煙酸緩釋膠囊的溶出模型進行比較。使用具有美國藥典轉藍的Hanson溶出裝置，以100轉/分的速度，在900毫升水中及37℃的溫度下，將每種產品的6個樣品進行溶出。在24小時內，從每個溶出容器中取樣，并通過紫外分光光度儀對煙酸含量進行分析。圖2表明，本發明的片劑產生了與市售500毫克煙酸緩釋膠囊相似的溶出過程。
實施例Ⅵ化學名稱占總重量的百分數毫克/片煙酸73.07250.00MethocelE15LV2.508.55(羥丙基甲基纖維素)MethocelK100MCR9.7433.32(羥丙基甲基纖維素)Lubritab11.5639.55(氫化植物油)Compritol8880.501.71(二十二烷酸甘油酯)硬脂酸鎂1.505.13FD&CRed#40染料0.130.45Syloid2441.003.42(膠態二氧化硅)采用常規的和流化床技術來制備具有實施例Ⅵ所示組成的片劑。
前面的說明書和實施例是用于說明本發明的。但是，由于本領域的專業人員在不背離本發明的精神和范圍的條件下能夠制備各種各樣具體的片劑，因此本發明體現在此后附加的權利要求書中。
權利要求
1.一種控釋非包衣片包括(a)約5-30%重量的具有持續特性的羥丙基甲基纖維素；(b)約2-15%重量的水溶性藥物粘合劑；(c)約2-20%重量的疏水性成分；和(d)一種在水中具有約0.1-30%重量溶解度的藥物；其中所說的片劑具有一種在攝取后2小時內約10-35%溶出的過程，實際上具有零級吸收特點。
2.權利要求1的控釋片，其中水溶性藥物包括煙酸并且約占片重量的50-85%。
3.權利要求1的控釋片，其中羥丙基甲基纖維素包括一種其2%的水溶液具有約100，000厘泊這樣令人滿意的粘度、甲氧基含量約為19-24%、羥丙氧基含量約為7-12%以及具有至少90%通過USS100篩目的粒度的羥丙基甲基纖維素。
4.權利要求1的控釋片，其中水溶性藥物粘合劑選自由具有粘合特性的羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、明膠、淀粉、蔗糖及乳糖組成的一組粘合劑。
5.權利要求4的控釋片，其中水溶性藥物粘合劑包括具有粘合特性的羥丙基甲基纖維素。
6.權利要求4的控釋片，其中水溶性藥物粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
7.權利要求5的控釋片，其中具有粘合特性的羥丙基甲基纖維素包括其2%的水溶液具有約15厘泊這樣令人滿意的粘度、甲氧基含量約為28-30%，羥丙氧基含量約為7-12%以及具有100%通過USS30號篩目和99%通過USS40號篩目的粒度的羥丙基甲基纖維素。
8.權利要求1的控釋片，其中疏水性成分包括一種類似蠟的不溶性材料。
9.權利要求8的控釋片，其中類似蠟的不溶性材料選自由氫化植物油和硬脂酸組成的一組材料。
10.權利要求9的控釋片，其中類似蠟的不溶性材料包括氫化植物油，該氫化植物油包括一種硬脂酸的三甘油酯。
11.權利要求1的控釋片，該片進一步包括最多達5%重量的外用潤滑劑。
12.權利要求11的控釋片，其中外用潤滑劑包括二十二烷酸甘油酯。
13.權利要求12的控釋片，其中外用潤滑劑進一步包括硬脂酸鎂。
14.權利要求1的控釋片，其中具有持續特性的羥丙基甲基纖維素約占片重的5-20%，水溶性藥物粘合劑約占片重的2-8%，疏水性成分約占片重的5-15%。
15.權利要求2的控釋片，其中在攝取該片劑2小時時煙酸釋放的重量百分數約為10-30%。
16.權利要求2的控釋片，其中在攝取該片劑8小時時煙酸釋放的重量百分數約為40-70%。
17.權利要求16的控釋片，其中在攝取該片劑24小時內至少有90%的煙酸釋放。
18.權利要求1的控釋片，該片容易被分成幾份，每份形成比整片劑量更小的劑量。
19.權利要求2的控釋片，該片含有約250毫克的煙酸。
20.權利要求2的控釋片，該片含有約500毫克的煙酸。
21.權利要求2的控釋片，該片含有約750毫克的煙酸。
22.一種非包衣的控釋片，該片劑包括(a)約5-20%重量的具有約1000或大于1000的粘度、約7-30%的甲氧基取代率和約7-20%的羥丙氧基取代率的羥丙基甲基纖維素;(b)約2-8%重量的具有低于約1000粘度的羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;(c)約5-15%重量的氫化植物油或硬脂酸;和(d)一種在室溫下具有約0.1-30%水溶解度的治療活性材料;其中所說的片劑具有一種攝取后2小時約有10-35%溶出的溶出過程，實際上具有零級吸收的特點。
23.權利要求22的控釋片，其中治療活性材料約占片重的30-90%。
24.權利要求22的控釋片，其中治療活性化合物包括煙酸并且占片重的50-85%。
全文摘要
本發明公開了一種持續或控釋片劑。該片劑包括一種水溶性藥物，一種具有持續作用的羥丙基甲基纖維素，一種藥物粘合劑及一種疏水性成分。
文檔編號C07DGK1080169SQ92105948
公開日1994年1月5日 申請日期1992年6月16日 優先權日1992年4月10日
發明者肯尼思·L·動文斯泰德, 庫爾迪普·R·馬爾豪特拉, 維多利亞·A·奧尼爾 申請人:厄普舍-斯密斯實驗室股份有限公司