專利名稱：3-取代呋喃糖苷化合物的不對稱合成的制作方法
技術領域：
本發明是涉及在具有生物活性的各種改良核苷合成中，用作中間物的3-取代呋喃糖或呋喃糖苷化合物的新穎制備方法，中間物和試劑。
近來對各種改良核苷的逆轉錄酶抑制活性的發現以及它們在人類免疫缺損病毒(HIV)感染而致的愛滋病的實際與潛在應用中作為治療劑的研究，已激發了改進制備這些改良核苷方法的興趣。特別感興趣的是制備3′-取代2′，3′-雙脫氧核糖核苷類，如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)和3′-脫氧-3′-氟代胸苷(FLT)的新方法，據報道這些化合物是HIV致細胞病變的強力抑制劑。對于3′-疊氮基，3′-氨基和3′-氟代嘧啶和嘌呤2′，3′-雙脫氧核糖核苷類似物的生物活性和合成的廣泛研究已有過報道。
通常，制造這種3′-取代核苷的方法以兩種途徑進行、(1)在2′-脫氧核苷中3′-OH功能團的取代，例如從胸苷合成AZT或FLT，或(2)制造一3-取代呋喃糖苷化合物，然后以一適當嘌呤或嘧啶堿基如胸腺嘧啶偶合。由于后面一種方法用較簡單的原料，且提供了在3′-位置上容易以許多親核劑取代，供作嘌呤或嘧啶堿基有效偶合所需的中間體，因此，它給大規模合成3-取代核苷提供了最大可能性。
已有過3-取代呋喃糖類幾種合成方法的描述，但它們都很復雜，并需要多步反應和昂貴的試劑。Fleet等“Tetrahedron”1988，44(2)625-636敘述了從D-木糖合成甲基-5-O-叔-丁基二苯硅烷基-2-脫氧-α(β)-D-蘇-五碳-呋喃糖苷和它轉變成疊氮基糖、氟代糖和氰基糖，隨后這些衍生物與保護的胸腺嘧啶堿基偶合生成胸苷化合物。Bravo等，“J.Org.Chem.”1989，54，5171-5176敘述了3-氟代呋喃糖類從下式化合物不對稱合成的方法
其中在氟化的碳上用烯丙基溴單烷基化，去除輔助的亞硫酰基后進行還原加工和雙鏈氧化開裂，提供5-O-苯甲酰基-2，3-雙脫氧-3-氟代呋喃糖。
本發明描述了一種合成3-取代呋喃糖和呋喃糖苷替代的改進方法，它不復雜，使用步驟少，所用原料簡單，便宜。
本發明是以下式表示的3-取代呋喃糖苷化合物的一種不對稱合成的改進方法
其中，M是氫或烷基(C1-C3)，A是鹵素或是部分式OR，SR，N3，
或CN中之一，其中，R是氫，分支或不分支的烷基(C1-C4)或苯基。改進的方法可用下流程圖表示
流程圖
在上面流程圖Ⅰ中，X可以是氯或溴。
本發明也可以用作制備下式Ti(OR′)nA4-n氟化劑的新方法，其中n是1到3的整數，R′是分支或不分支的烷基(C1-C4)，A如上所述。
按照流程圖Ⅰ，炔丙醇1與烯丙基氯或烯丙基溴2反應得到醇3，用鋰鋁氫還原3產生烯烴4，4環氧化得到環氧乙烷5，用帶有取代基A的合適親核劑的處理，5使區域選擇將環氧乙烷環開環，產生二醇6，6用10%鈀碳作催化劑氫化，產生式7的取代戊糖化合物。
在本發明的較佳實施例中，式Ⅰ的3-取代的呋喃糖由下列步驟制備a)炔丙醇1在pH值8-9與烯丙基氯或烯丙基溴2在溫度65-70℃的水中與CuCl或CuBr一起攪拌縮合，得到己-5-烯-2-炔-1-醇3;
b)然后，化合物3，在四氫呋喃中用LiAlH4還原，生成相應的烯丙醇，4，即反-2，5-己二烯-1-醇;
c)然后，烯丙醇4在D-(一)-酒石酸二異丙酯存在下不對稱環氧化，生成環氧乙烷化合物5，即2R，3R-環氧己-5-烯-1-醇;
d)然后，環氧乙烷化合物5在式Ti(OR′)nA4-n表示的適當親核劑處理下，區域選擇親核開環，生成式6的二醇。Ti(oR′)nA4-n中，n為1-3的整數，R′是分支的或不分支的烷基(C1-C4)，A如上所述。
e)然后，二醇化合物6順次地進行與下列各物作用ⅰ)臭氧;
ⅱ)以鈀碳為催化劑用H2氫化還原加工;
ⅲ)醇解產生式7表示的3-取代-2，3-雙脫氧-D-赤式-戊糖苷α和β異構體的混合物。
如上面步驟(C)所述的，烯丙醇化合物4通過Gao等，J.Amen.Chem.Soc，109，5765-5780(1987)所述的方法來不對稱環氧化，在此作為參考引入本發明。此法從烯烴產生環氧化產物至少有94%對映體超量。在催化量的由酒石酸酯如二乙酯或二異丙酯和異丙醇鈦(Ⅳ)制備的催化劑處理下，烯烴可被轉變成相應的環氧化物。鈦/酒石酸酯的最佳比值為1∶1.2，保持反應混合物無水是重要的，粉狀的活化分子篩作此用很好。如二氯甲烷、甲苯或異辛烷可用作溶劑。反應通常在約-20℃進行，所有反應都在叔丁基氫過氧化物(TBHP)存在下進行，雖然可用其它的過氧化物。
通常，酒石酸催化劑是通過把選用的酒石酸酯和異丙醇鈦(Ⅳ)在-20℃在溶劑如二氯甲烷中混合來制備，于其中加入烯醇或叔丁基氫過氧化物。不論最后加入的試劑是醇或叔丁基氫過氧化物，任何情況下，這三種成份都在最后試劑加入前加入并攪拌約30分鐘。所有反應都在粉狀的活化分子篩存在下進行。這30分鐘的攪拌稱為“陳化”階段，是得到高對映選擇性的重要因素。
在上面步驟(d)中，環氧乙烷化合物5通過由式Ti(OR′)nA4-n表示的試劑的溫和處理區域選擇親核開環，生成式6的二醇化合物。式中n是1-3的整數，R′是分支或不分支的1-4個碳原子的烷基，A是如上所述。
式Ti(OR′)nA4-n的親核試劑可以方便地由式Ti(OR′)4的鈦(Ⅳ)的醇鹽與適當摩爾濃度的對應酸、酸酐或三甲基硅醚反應來如下式制備
其中R″是氫，CH3CO、苯甲酰基或Si(CH3)3。例如，三異丙基氯化鈦可通過異丙醇鈦(Ⅳ)與三甲基硅氯化物反應得到。三異丙基疊氮化鈦可由異丙醇鈦(Ⅳ)在戊烷中與HN3反應得到。三異丙基硫代苯甲酸鈦鹽可由異丙醇鈦(Ⅳ)與硫代苯甲酸反應得到。
如果A是氟時，較好的親核劑是二氟二異丙醇鈦(Ⅳ)〔TiF2(OiPr)2〕，它可由在20-25℃把異丙醇鈦(Ⅳ)加于苯甲酰氟或CH3COF在正己烷中的己烷溶液中來制備。產物二氟二異丙醇鈦(Ⅳ)在一惰性氣體下過濾收集。
在取代基A不是氟化物時，開環反應的較好親核劑是三異丙醇鈦(Ⅳ)。此試劑用于在表Ⅰ列出的反應條件下區域選擇打開式
表示的化合物的環。
表 1 用(iPro)3TiA的1，1-二乙氧基-3R，4R- 環氧戊-5-醇區域選擇開環
加工后3-和4-取代乙縮醛的總產率。
上述反應條件也同樣適于化合物5即2R，3R-環氧已-5-烯-1-醇的區域選擇開環。三異丙醇鈦(Ⅳ)使高效地用親核基A溫和區域選擇打開環氧環成為可能。本方法可用于A是任何親核基的很多環氧乙烷開環反應中。
親核開環反應(步驟d)可在許多溶劑中進行，例如苯、甲苯、氯仿、甲醇或它們的混合物。通常最好試劑過量1.5摩爾。溫度條件可從0°-130℃變化，最好是80-120℃，這時反應通常在不到1小時內完成，轉化大于90%。最終產物可用色譜法把它從反應混和物中分離。
在上面步驟(e)中，式6表示的二醇化合物溶于甲醇中，在保持-60°-70℃冷卻下，將干燥臭氧通過一計泡器通入，直到反應完成。升溫至0℃后，加鈀碳，在氫氣中進行氫化直至吸收完全。加入鹽酸完成苷化，生成式7表示的3-取代-2，3-雙脫氧-赤式-戊糖化合物，它是α和β異構體的混合物。
對本領域的技術人員，在對說明書和所附權利要求書的進一步研究之后，可明確本發明的進一步目的和優點。
本發明將通過下面的非限制性特定實施例更具體地闡明。
實施例1己-5-烯-2-炔-1-醇在室溫下，將40%的氫氧化鈉溶液加到250ml飽和NaCl溶液，1ml鹽酸，8g氯化銅(Ⅰ)和28g炔丙醇的攪拌混和物中，直至pH值調至9。反應混合物在70℃浴器中加熱，將120ml烯丙基氯在80ml甲醇中的溶液滴加于其中。反應混合物的pH值小心地保持在8-9之間，如需要的話可用40%的氫氧化鈉同時加入。在完全加入烯丙基氯溶液和pH值維持在8-9之后，反應混和物在70℃攪拌3.5小時。燒瓶冷卻至室溫后，加鹽酸直到pH值為2。分離有機相，水相用50ml的醚提取3次。有機相合并，減壓除去揮發物得一油狀物，真空蒸餾得45克無色清澄液體的所需物，BP67-68℃/10mm，n20D1.4670.
13C-NMR137.69(C-5)，115.98(C-6)，82.65和81.54(C-2和C-3)，50.59(C-1)，23.21(C-4)。
C6H8O的分析計算值C，74.97;H，8.39實測值C，75.11;H8.18。
實施例2反-2，5-己二烯-1-醇9.6克實施例1所得產物溶入50ml四氫呋喃的溶液滴加入冷卻至0℃的3.8g鋰鋁氫在150ml四氫呋喃的混合物中。加完之后除去冷卻浴，使溫度回到室溫，然后再攪拌30分鐘。溫度再用3小時升至45℃，然后冷卻至0℃。將100ml的飽和氯化銨小心地滴入，將所得混和物過濾。濾塊用20ml的乙醚洗滌3次，濾液合并，用MgSO4干燥。揮發物減壓除去，殘留物真空蒸餾得7.9克無色清澄液體的所需產物，BP70-72℃/15mm，n20D1.4530.
13C-NMR137.57(C-5)，132.01和128.89(C-2，C-3)，115.40(C-6)，63.00(C-1)，36.80(C-4).
C6H10O的計算值C，73.43;H，10.27.
實測值C，72.98;H，10.01.
實施例32R，3R-環氧己-5-烯-1-醇3.0g粉狀的，活化4A分子篩和300ml干燥二氯甲烷冷卻至-20℃，2.81g(2.36ml)D-(-)-酒石酸二異丙酯和2.84g(2.99ml)的異丙醇鈦(Ⅳ)在連續攪拌下，順次加入，反應混和物在-20℃攪拌下，將40ml5MTBHP的二氯甲烷熔液在5分多種內加入。攪拌在-20℃持續30分鐘，然后將9.8g實施例2產物在50ml二氯甲烷中的溶液，在保持反應溫度在-25℃～20℃之間下滴加其中，混和物在-25至-20℃下再攪拌8-10小時，然后用8ml預冷至-20℃的以氯化鈉飽和的10%氫氧化鈉水溶液(10gNaCl+10gNaoH+95ml水)中止反應。加入乙醚使成-10%V/V的反應混和物。移開冷卻浴，使攪拌的反應混和物回升至10℃，然后再攪拌10分鐘，攪拌時加8g硫酸鎂和1g硅藻土。再繼續攪拌15分鐘，然后經一硅藻土層過濾，濾塊用乙醚50ml洗滌3次。合并的濾液用硫酸鎂干燥，在真空中蒸去溶劑，殘留物真空蒸餾得8.9g所需的產物，BP85-87℃/10mm，nD201.4458〔α〕20D+23.2(C10，CH3OH).
13C-NMR134.49(C-5)，117.28(C-6)，62.69(C-1)，58.65(C-2)，55.12(C-3)，36.45(C-4).
C6H8O的分析計算值C，63.13;H，8.83實測值C，62.88;H，8.19.
實施例4二氟二異丙醇鈦(Ⅳ)37.4g苯甲酰氯在100ml己烷中的攪拌混合物在一個20-25℃浴中冷卻時，將28.4g的異丙醇鈦(Ⅳ)滴加其中。反應進行時生成有升溫現象，生成一種白色固體在惰性氣體中濾出，真空干燥，得13.6g白色細粉狀的所需產物。
實施例52R，3S-3-氟代己-5-烯-1，2-二醇將13.6g二氟二異丙醇鈦(Ⅳ)在180ml干燥甲苯中的混合物在120℃油浴中攪拌回流加熱。將5.8克2R，3R-環氧己-5-烯-1-醇溶在10ml干甲苯中的溶液滴加于此回流反應混合物中。在完全加入后移走浴。繼續的攪拌至溫度降到25-30℃。在激烈攪拌下加入15ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌持續2小時多，pH值呈中性到略偏堿性，再加飽和碳酸氫鈉以調節pH值。反應混和物通過硅藻土過濾，濾塊用丙酮洗滌。濾液合并用MgSO4干燥，真空除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法，用50∶1的氯仿-異丙醇淋洗純化，得白色結晶固體的所需產物，m.p.37-38℃。TLC(9∶1氯仿-異丙醇)RF＝0.41.
13C-NMR134.85(d，JC-F3.5Hz，C-5)，117.62(C-6)，93.52(d，JC-F171.6Hz，C-3)，73.30(d，JC-F23.1Hz，C-2)，63，33(d，JC-F5.5Hz，C-1)，35.98(d，JC-F21.1Hz，C-4).
C6H11O2F計算值C，53.72;H，8.27;F14.17.
實測值C，53.92;H，8.01;F，13.28.
實施例6甲基3-氟-2，3-雙脫氧-2，β-D-赤式-五碳-呋喃糖苷1.5g2R，3S-3-氟己-5-烯-1，2-二醇溶于150ml甲醇的溶液冷卻至-60～-70℃。經爐干燥的臭氧通于反應混合物中經3小時，使反應混合物升溫至0℃，加0.05g的鈀碳，攪拌下計有250ml氫氣被吸收。過濾反應混和物，加1ml10%鹽酸的甲醇溶液。當反應從TLC(10∶1氯仿-甲醇)表明已完全時，用無水碳酸鉀中和反應混合物，過濾、蒸發，得1.0g所需的混合物產物。
13C-NMR106.27(C-1，β);105.84(C-1，α)，95.55(d，JC-F175.6Hz，C-3-β)，94.58(d，JC-F177.6Hz，C-3-α)，86.31(d，JC-F22.6Hz，C-4-β)，85.51(d，JC-F23.6Hz，C-4-α)，63.15(d，JC-F10.0Hz，C-5-β)，62.44(d，JC-F9.6Hz，C-5-α)，55.40(-OMe-β)，54.68(-OMe-α)，40.40(d，JC-F21.6Hz，C-2-β)，40.13(d，JC-F21.1Hz，C-2-α)，C6H11O3F的分析計算值C，47.99;H，7.38;F，12.65實測值C，47.15;H，6.69;F，11.80.
權利要求
1.一種制備以式
表示的化合物的方法，其特征在于其中M是氫或烷基(C1-C3)，A是鹵素或下式部分中之一
或CN的一種親核取代基，其中R是氫，分支或不分支的烷基(C1-C4)或苯基；步驟包括a)使式
的化合物，其中X是氯或溴，與炔丙醇反應形成已-5-烯-2-炔-1-醇；b)使a步的產物與鋰鋁氫反應，生成2，5-已二烯-1-醇；c)使b步的產物在D-酒石酸二異丙酯存在下反應，形成2R，3R-環氧已-5-烯-1-醇；d)使c步的產品與有親核取代基A的適當試劑反應，形成式
表示的化合物e)使d步的產品與臭氧反應，然后用鈀炭為催化劑氫催化還原，形成以下式表示的化合物
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于(d)步中的合適試劑有式Ti(OR′)nA4-n，其中，n是1～3的整數;R′是分支的或不分支的烷基(C1-C4)，A是F，Cl，Br，I或部分
之一或CN，上式中R是氫，分支或不分支的烷基(C1-C4)或苯基。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述R′是異丙基，n是2，A是氟。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述R′是異丙基，n是1，A是氟。
5.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述R′是異丙基，n是1，A是-N3。
6.化合物2R，3R-環氧己-5-烯-1-醇。
7.化合物2R，3S-3-氟代己-5-烯-1，2-二醇。
8.化合物2R，3S-3-疊氮基己-5-烯-1，2-二醇。
9.化合物二氟二異丙醇鈦(Ⅳ)。
10.一種制備以式
表示的化合物的方法，其特征在于M是氫或-烷基(C1-C3)，A是一從鹵素或下列部分式
中之一或CN選出的親核取代基，上式中R是氫，分支或不分支的烷基(C1-C4)或苯基;其步驟包括a)使式
的化合物，其中X是氯或溴，與炔丙醇反應形成己-5-烯-2-炔-1-醇;b)使a步的產物與鋰鋁氫反應形成2，5-己二烯-1-醇;c)使b步的產物在D-酒石酸二異丙酯存在下，在-30℃到-20℃反應8-10小時，形成2R，3R-環氧己-5-烯-1-醇;d)使c步的產物與式Ti(OR′)nA4-n的試劑反應，形成式
表示的化合物，其中n是1-3的整數;R′是分支或不分支的烷基(C1-C4)，A是如上所述的。e)使d步的產物與臭氧反應，然后用鈀炭化催化劑氫催化還原，形成以下式表示的化合物
全文摘要
制備式I表示的3-取代呋喃糖或呋喃糖苷化合物的中間物，試劑和新方法， 式I其中M是氫或烷基(C
文檔編號C07H13/06GK1066658SQ92102690
公開日1992年12月2日 申請日期1992年4月11日 優先權日1991年5月10日
發明者尤利·E·賴費爾德 申請人:美國氰胺公司