吲哚脲衍生物的制備方法

專利名稱：吲哚脲衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及具有藥理活性的化合物，它們的制備方法，含有這些化合物的組合物及它們在治療哺乳動物中的用途。
P.Fludzinski等人.，在J.Med.Chem.1986 29 2415-2418中描述了對鼠胃底血清素受體具有選擇性的N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲。
現在已經發現了一類化合物，這類化合物具有5HT1C受體拮抗活性。可以相信5HT1C受體拮抗劑具有治療CNS失調如焦慮、抑郁、強迫強制癥、偏頭痛、厭食、早老性癡呆、失眠、貪食、恐慌癥，藥物濫用戒除和/或精神分裂癥的潛力。
因此，本發明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1、R2和R3分別是氫或C1-6烷基;R4是氫、C1-6烷基、鹵素、羥基或NR8R9其中R8和R9分別是氫或C1-6烷基;R5和R6分別是氫或C1-6烷基;及R7是氫，C1-6烷基或鹵素;和其中脲部分連結在吲哚環的4-、5-或6-位。
在不同的R1-R9中烷基部分優選的是C1-2烷基，如甲基、乙基、正-和異-丙基，最優為甲基、乙基和正-丙基。
合適的R4和R7鹵素包括氯和溴。
R1的例子包括氫、甲基、乙基和正-丙基，優選甲基。R2優選甲基或氫及R3是氫、甲基、乙基、正-丙基，異-丙基或正-己基。
R4優選氫、氯、羥基或二甲氨基，最優為氫。
R5、R6和R7分別優選氫或甲基。
脲部分可以連接在吡啶環的2-、3-、4-、5-或6-位，優選在3-、4-或5-位。
脲部分優選連接在吲哚環的4-或5-位。
式(Ⅰ)化合物可以與酸，如常規藥學上可接受的酸，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和苯甲磺酸，形成酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物也可以形成溶劑化物如水化物，本發明也包括這些形式的化合物。這里，可以理解，術語“式(Ⅰ)化合物”也包括其溶劑化物。
當R5和/或R6是氫或R4是2-或4-羥基或NR8R9及至少R8和R9之一是氫時，式(Ⅰ)化合物存在著一種形式以上的互變異構體。本發明也包括這些形式中的每一個及其混合物。
某些式(Ⅰ)化合物可以存在立體異構形式包括對映體，本發明包括這些立體異構形式的每一種及其混合物包括外消旋體。通過常規方法可以將不同的立體異構形式加以分離，或通過立體有擇或不對稱合成獲得任何已給異構體。
本發明也提供了式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受鹽的制備方法，該方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
其中B連接在吲哚環的4-、5-或6-位，A和B含有偶合時形成-NR5′CONR6′部分需要的適當的一個或多個功能基，其中R5′和R6′為如式(Ⅰ)中定義的R5和R6，或可向它們轉化的基團，不同的R1′、R2′、R3′、R4′和R7′分別為式(Ⅰ)中定義的R1、R2、R3、R4和R7，或可向它們轉化的基團，然后按照需要以適當的順序將不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′分別轉化為R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互相轉化R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，并形成其藥學上可接受的鹽，或(b)式(Ⅳ)化合物的環化
其中R4′、R5′、R6′和R7′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定義，C和D包含形成被R1′、R2′和R3′(如式Ⅲ中定義)取代的吲哚環所需要的一個或多個合適的功能基，此后任意地按照需要以任何順序，將不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′轉化為R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互變R1、R2、R3、R4、R5、和6和R7，并形成藥學上可接受的鹽。
適合的A和B基團的例子是(ⅰ)A是-N＝C＝O及B是-NHR6′，(ⅱ)A是-NHR5′及B是-N＝C＝O，(ⅲ)A是-NR5′COL及B是-NHR6′，(ⅳ)A是-NHR5′及B是-NR6′COL，或(ⅴ)A是鹵素和B是-NR6′CONHR5′，其中R5′和R6′如上述定義，L是一個離去基團。適合的離去基團L的例子包括鹵素如氯或溴，咪唑，或任意被如鹵素取代的苯氧基或苯硫基。
當A是-N＝C＝O和B是NHR6′或A是NHR5′和B是-N＝C＝O時，反應適合在一種惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中及常溫下進行。
當A是-NR5′COL和B是-NHR6′或A是-NHR5′和B是-NR6′COL時，反應適合在一種惰性溶劑如二氯甲烷中在常溫下，任意地在一種堿如三乙胺或二甲基甲酰胺存在下，常溫或升溫下進行。
當A是鹵素且B是-NR6′CONHR5′時，反應適合在一種惰性溶劑如甲苯中，在升溫下，任意地在一種堿的存在下進行。
式(Ⅳ)化合物的環化可以用標準方法如在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry 1984 4，313 et.seq或J.Het.Chem 1988 25.P.1 et seq中描述的方法進行。
許多重要路線的例子包括Leimgruber合成，Fischer合成和Japp-Klingemann變異及Madelung合成。
基團C和D的例子包括(ⅵ)C＝NO2和D＝CH＝CH-NZ2，其中每個Z分別為C1-6烷基或一起代表C2-7亞烷基;
(ⅶ)C＝NR1′-N＝C(R2′)-CH2R2′和D＝H;
(ⅷ)C＝NH-N＝C(CO2X)-CH2R3′和D＝H其中X是C1-6烷基;及(ⅸ)C＝NR1′COR2′和D＝CH2R3′。
在反應變體(ⅵ)(Leimgruber合成)中，式(Ⅳ)化合物通過2-甲基硝基脲用二烷基甲酰胺OHCNZ2的二烷基乙縮醛，在加熱情況下處理來制備，及通過用適當的催化劑如鈀和活性碳任意地，在一定壓力下水解使式(Ⅳ)的產物環化，產生式(Ⅰ)化合物，其中R1＝R2＝R3＝H。
在反應變體(ⅶ)(Fischer合成)中，式(Ⅳ)化合物通過將肼基苯基脲用適當的酮R2′COCH2R3′，優選用加熱，進行脫水來制備，并通過與酸催化劑如鹽酸或硫酸加熱，使式(Ⅳ)的產物環化。
在反應變體(ⅷ)(Japp-Klingemann合成)中，式(Ⅳ)化合物通過氨基苯基脲的重氮化，接著用CH3COCH(CO2X)-CH2R3′(其中X是C1-6烷基)在堿性條件下，在醇水溶液作溶劑中進行處理來制備。
如上述Fischer合成中，可以將式(Ⅳ)的產物進行環化。
在反應變體(ⅸ)(Madelung合成)中，用堿在一種惰性溶劑中，任意地，用加熱將式(Ⅳ)化合物環化。
可以分別轉化為R2、R3、R4和R7的基團R2′、R3′、R4′和R7′的適當的例子包括酰基該酰基可以用常規方法引入，并通過常規還原，如用硼氫化鈉在一種惰性溶劑中還原，接著在一種惰性溶劑中氫解轉化為相應的烷基;烷氧羰基，該烷氧羰基可以通過水解和脫羧作用轉化為氫。在式(Ⅱ)化合物中，當R4是羥基時，它優選被保護，例如芳氧基如芐氧基，它可以通過氫化除去。
可以轉化為R1的適當的基團R1′的例子包括典型的N-保護基如烷氧羰基，特別是叔-丁氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、芐基和對-甲氧芐基，可以用常規條件將其轉化為R1氫。
可以分別轉化為R5和R6的基團R5′和R6′的適當的例子包括烷氧羰基和芐基或對-甲氧基芐基，可以用常規條件將它們轉化為R5和/或R6氫。
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的互變可以通過常規方法進行。例如如果其中R1、R2和R3是C1-6烷基，R5和R6是氫，通過常規烷基化，用2摩爾當量的C1-6烷基鹵化物和2摩爾當量的適當的堿，在一種惰性溶劑中，在R5和R6位引入C1-6烷基是可能的。
用常規條件及1摩爾當量C1-6烷基鹵化物和堿可以進行單烷基化。
用常規烷基化作用也可以引入R1C1-6烷基，例如用C1-6烷基鹵化物和堿如氫化鈉。
用常規條件，可以通過吡啶環或吲哚環的選擇性鹵化引入R4鹵和R7鹵。
應該注意需要保護不需要被互變的任何可變的R1-R7氫。
適當的保護基和它們的連接及除去方法是有機化學領域中常規的，如在Gieene T.W.‘Protective groups in Organic Syothesis'New York，Wiley(1981)中描述的。
然而，在式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物一起偶合，或式(Ⅳ)化合的環化之前，優選引入或互變基團R1-R7。
其中A是NHR5′的式(Ⅱ)化合物是已知化合物，或可以與已知化合物類似地進行制備。例如，式(Ⅱ)化合物，其中A是3-氨基，R4′是氫，2-氯或6-氯，及A是2-氨基，R4′是3-芐氧基，可以從Aldrich Chemical Company，UK.買到。R5′ C1-6烷基可以用常規方法引入，例如用還原烷基化或酰化和還原。
其中A是-N＝C＝O的式(Ⅱ)化合物，可以通過將式(Ⅱ)化合物，其中ⅰ)A是氨基，與光氣或光氣等價物，在過量堿存在下，在一種惰性溶劑中進行處理。
ⅱ)A是酰基疊氮(即CON3)，用常規條件(參考L.S.Trifonov等人，Helv.Chim.Acta 1987 70 262)通過熱重排，經過氮烯進行。
ⅲ)A是CONH2，用常規條件經過氮烯中間體進行。
其中A是-NR5′COL的式(Ⅱ)化合物，可以通過將其中A是-NHR5′的式(Ⅱ)化合物與光氣或光氣等價物，在一種惰性溶劑中，在低溫下，如果需要，在1當量堿如三乙胺的存在下進行反應來制備。
其中A是鹵素，R4′是氫的式(Ⅱ)化合物可以買到。
其中B是NHR6′的式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或可以用與已知化合物類似制備，例如，用P.Fludzinski等人J.Med.Chem.，1986，29 2415的方法，通過用Pd/C催化氫化還原相應的硝基吲哚。特別地，用與Fludzinski描述的類似方法制備式(Ⅲ)化合物，其中R1′和R2′是甲基，R3′是乙基，R6′和R7′是氫及B是NH2。
硝基吲哚可以買到，例如5-硝基吲哚，或可以進行常規制備(Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.4p.313et.Seq.(Pergamon Press 1984)和和J.Het.Chem.1988 25 P.1 et.seq.)可以除去R2′烷氧羰基得到R2′氫，通常在能有效地形成硝基吲哚的條件下進行或作為該方法中的后來步驟。
R6′烷基可以常規引入，例如通過還原烷基化或酰化和還原。
R7′ C1-6烷基可以用類似于G.Bartoli等人，J.Org.Chem.1986 51 3694和Tetrahedron1987 43 4221中描述的方法通過烷基化作用引入到硝基取代基的鄰位。
其中B是-N＝C＝O的式(Ⅲ)化合物的制備通過將式(Ⅲ)化合物其中ⅰ)B是氨基，與光氣或光氣等價物，在過量堿的存在下，在一種惰性溶劑中進行處理。
ⅱ)B是酰基疊氮(即CON3)，用常規條件通熱重排，經過氮烯進行。
ⅲ)B是CONH2，用常規條件，經過氮烯中間體進行。
其中B是-NR6′COL的式(Ⅲ)化合物可以通過將其中B是-NHR6′的式(Ⅲ)化合物與光氣或光氣等價物在一種惰性溶劑中，在低溫下，如果需要，在1當量堿如三乙胺的存在下進行反應來制備。
其中B是-NR6′CONHR5′的式(Ⅲ)化合物可以從相應的其中B是NHR6′的前體與R5′異氰酸酯在常規條件下反應來制備。
光氣等價物的例子包括三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯和氯硫代甲酸苯酯。
式(Ⅲ)化合物的新的中間體也是本發明的一部分。
式(Ⅳ)化合物可以從類似于式(Ⅰ)化合物的適當的氨基苯基衍生物制備。式(Ⅳ)化合物的中間體也成為發明的一部分。
通過與適當的酸或酸衍生物反應，可以常規地制備藥學上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物和其藥學上可接受的鹽具有5HT1C受體拮抗活性，可以相信它們具有治療或預防焦慮、抑郁、偏頭痛、厭食、強迫強制癥、早老性癡呆癥、失眠、貪食、恐慌癥、藥物濫用戒除和/或精神分裂癥的潛力。因此，本發明也提供式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，用作治療劑，特別是治療或預防焦慮、抑郁、偏頭痛、厭食、強迫強制癥、早老性癡呆癥、失眠、貪食、恐慌癥、藥物濫用戒除和/或精神分裂癥。
本發明進一步提供治療或預防哺乳動物包括人的焦慮、抑郁、偏頭痛、厭食、強迫強制癥、早老性癡呆癥、失眠、貪食、恐慌癥、藥物濫用戒除和/或精神分裂癥的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的治療上的有效量施用給患者。
另一方面，本發明也提供了用于治療或預防焦慮、抑郁、偏頭痛、厭食、強迫強制癥、早老性癡呆癥、失眠、貪食、恐慌癥、藥物濫用戒除和/或精神分裂癥的藥物生產中式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途。
本發明也提供了一種藥物組合物，該組合物包括式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
本發明的藥物組合物，可以通過在常溫常壓下混合來制備，通常采用口服、腸胃外或直腸給藥，例如可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、再生粉劑、注射或浸漬溶液或懸浮劑或栓劑。優選口服給藥組合物。
對于口服給藥的片劑和膠囊可以以單位劑量形式，可以含有常規賦形劑，如粘結劑、填充劑、片劑潤滑劑、崩解劑和可接受的濕潤劑。根據在正常藥學實踐中的已知方法，片劑可以是糖衣的。
口服液體制劑可以以這種形式，例如水溶液或油分散劑、溶液、乳液、漿或酏劑。或者在使用之前以干產品形式，使用時用水或其它適當的賦形劑再生。這種液體制劑可以含有常規的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水賦形劑(可以包括食用油)、防腐劑，及如果需要，含有常規的香料或色素。
對于腸胃外給藥，可以利用本發明化合物或其藥學上可接受的鹽和無菌賦形劑制備流體單位劑量形式。根據所使用的賦形劑和濃度，該化合物即可以懸浮也可以溶解在賦形劑中。在制備溶液中，在灌注到一個適當的小瓶或針劑瓶和封蓋之前，可以將化合物溶解以用于注射和無菌化過濾。
有效的是，將佐劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑溶解在賦形劑中。為了提高穩定性，在將組合物灌注到小瓶并真空除去水之后將其冷凍。以大體相同的方法制備腸胃外用懸浮液，只是化合物是懸浮在賦形劑中而不是溶解在其中，并且無菌化不能用過濾完成，可以在化合物懸浮在無菌賦形劑之前使其與環氧乙烷接觸使其得以無菌化。較好的是，在組合物中包括表面活性劑和潤濕劑，以有利于化合物的均一分散。
根據給藥的方式，組合物中含有活性物質重量從0.1%-99%，優選10-60%。
用于治療前面提到的疾病的化合物的劑量隨著疾病嚴重程度，患者的體重，及其它類似因素而以常規的方式變化。然而，作為通常的指導，適當的單位劑量可以是0.05-1000mg，更適合的為0.05-20.0mg，例如0.2-5mg;這樣的單位劑量可以一天給藥一次以上，例如一天2到3次，這樣，整個日劑量范圍約為0.01-100mg/kg;這樣治療可以持續數周或數月。
根據本發明給藥時，可以預料使用發明化合物沒有不能接受的毒性反應。
下列實施例說明本發明藥理活性化合物的制備。下列說明例說明本發明中間體到化合物的制備。
說明例15-氨基-1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚(D1)用類似于P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法制備標題化合物。
說明例21-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D2)在0℃，氮氣流下，將5-硝基吲哚(25g;154mM)的二甲基甲酰胺加到攪拌著的氫化鈉(5.0g，167mM)的二甲基甲酰胺(200ml)的懸浮液中。攪拌0.5h之后，加入碘甲烷(10.5ml;168mM)的二甲基甲酰胺(50ml)，并繼續攪拌2小時。然后用水將反應混合物驟冷，攪拌倒入過量的水中。過濾得到標題化合物(27.4g，94%)。
NMR(CDCl3) δ3.88(3H，s)，6.68(1H，d，J＝3)7.21(1H，d，J＝3)7.34(1H，d，J＝8)8.13(1H，dd，J＝8，2)8.59(1H，d，J＝2).
說明例35-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)將硝基吲哚(D2)(5g，28.4mM)和5%鈀-活性炭的乙醇(300ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105Pa)，在室溫氫化3小時。過濾除去催化劑，接著蒸發溶劑得到標題化合物(3.39g;95%)。
NMR(CDCl3) δ3.20(2H，寬 s)，3.70(3H，s)，6.28(1H，d，J＝3)6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.92(1H，d，J＝2)，6.96(1H，d，J＝3)，7.12(1H，d，J＝8)說明例4異氰酸3-吡啶酯(D4)用類似L.S.Trifonov等人在Helv.Chim.Acta，1987，70，262中描述的方法，從3-吡啶羰基疊氮的甲苯制備標題化合物。
說明例55-硝基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D5)用類似于說明例2中的方法，從2，3-二甲基-5-硝基吲哚制備標題化合物，產率99%。
NMR(CDCl3) δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.71(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8，2)，8.46(1H，d，J＝2).
說明例65-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)用類似于說明例3中的方法，從硝基吲哚(D5)制備標題化合物，產率91%。
NMR(CDCl3) δ2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，3.00(2H 寬 s)，3.57(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝8，2)6.80(1H，d，J＝2)，7.03(1H，d，J＝8).
說明例75-硝基-1-丙基-1H-吲哚(D7)用類似說明例2中的方法，從5-硝基吲哚和丙基碘制備標題化合物，產率96%。
NMR(CDCl3) δ0.96(3H，t，J＝7)，1.90(2H，h，J＝7)，4.13(2H，t，J＝7)，6.68(1H，d，J＝3)，7.26(1H，d，J＝3)，7.37(1H，d，J＝8)，8.10(1H，dd，J＝8，2)，8.59(1H，d，J＝2).
說明例85-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)用類似說明例3中的方法，從硝基吲哚(D7)制備標題化合物，產率100%。
NMR(CDCl3) δ0.91(3H，t，J＝7，1.83(2H，h，J＝7)，3.38(2H，寬 s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.29(1H，d，J＝3)，6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.93(1H，d，J＝2)，7.01(1H，d，J＝3)，7.14(1H，d，J＝8).
說明例91-甲基-4-硝基-1H-吲哚(D9)在0℃，氮氣流下，將4-硝基吲哚(0.5g;3.1mM)的二甲基甲酰胺加到攪拌著的氫化鈉(0.14g;3.41mM)的二甲基甲酰胺(10ml)的懸浮溶中。攪拌0.5小時后，加入碘甲烷(0.21ml;3.41mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并繼續攪拌1小時。然后用水將反應混合物驟冷，并攪拌倒入過量水中。過濾得到標題化合物(0.5g;92%)。
NMR(CDCl3δ3.89(3H，s)，7.30(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8)，8.15(1H，d，J＝8).
說明例104-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)將硝基吲哚(D9)(0.5g;2.8mM)和5%鈀-活性炭的乙醇(75ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105pa)，在室溫氫化2小時。過濾除去催化劑，接著蒸發溶劑得到標題化合物(0.44g;97%)。
NMR(CDCl3) δ3.76(3H，s)，6.42(1H，d，J＝2)，6.45(1H，d，J＝8)，6.81(1H，d，J＝8)，6.96(1H，d，J＝2)，7.05(1H，t，J＝8).
說明例111-甲基-6-硝基-1H-吲哚(D11)在0℃，氮氣下將6-硝基吲哚(1g;6.2mM)的二甲基甲酰胺(12ml)加到氫化鈉(0.27g;6.8mM)的二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中。在室溫攪拌0.5小時之后，加入碘甲烷(0.42ml，6.8mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并繼續攪拌1小時。然后用水將反應混合物驟冷，并攪拌倒入過量的水中。過濾得到標題化合物(1.03g;94%)。
NMR(CDCl3) δ3.60(3H，s)，6.60(1H，d，J＝4)，7.35(1H，d，J＝4)，7.55(1H，d，J＝10)，8.10(1H，dd，J＝10，2)，8.34(1H，d，J＝2)說明例126-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D12)將硝基吲哚(D11)(0.8g;4.55mM)和5%鈀-活性炭的乙醇(150ml)的混合物在60p.s.i.(4.14×105pa)，室溫下氫化2小時。過濾除去催化劑，接著蒸發溶劑得到粗產品。在硅膠上進行層析，用二氯甲烷作洗脫液，提供標題化合物(0.3g;45%)。
NMR(CDCl3) δ3.68(3H，s)，6.38(1H，d，J＝3)，6.55-6.65(2H，m)，6.88(1H，d，J＝3)，7.40(1H，s，J＝10).
說明例D133-甲氨基吡啶(D13)將3-氨基吡啶(5.76g;60mM)的原甲酸三乙酯(49ml)混合物攪拌回流5小時。真空除去過量溶劑得到一種油(8.53g，93%)。將該油溶解在乙醇(30ml)中，并用冰冷卻。向該溶液中逐滴加入硼氫化鈉(2.58g，68.3mM)，并在室溫攪拌17小時。用冰浴冷卻該溶液，并慢慢加入水(3ml)，接著加入5NHCL至到觀察沒有進一步氣體產生。調PH值至7，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥并蒸發得到一種油(5.10g;83%)。在硅膠上進行層析，用二氯甲烷作洗脫液，得到標題化合物(1.43g;22%)。
NMR(CDCl3) δ2.82(3H，s)，4.12(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝8，3)，7.09(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝3，1)，8.02(1H，d，J＝3).
說明例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酰胺(D14)
在0℃，氮氣流下，將98%甲酸(0.8ml，21mM)逐滴加到乙酸酐(1.68ml;15mM)中，產生乙酸甲酸酐。將溶液在50-60℃下加熱2小時，然后冷卻至室溫。加入二氯甲烷(2ml)，并在加入氨基吲哚(D3)(1g，6.88mM)的二氯甲烷(4ml)的溶液之前將該溶液冷卻至-20℃。將混合物在室溫攪拌17小時，然后蒸發至干得到一種棕色油(1.34g)。在硅膠上進行層析，用乙酸乙酯作洗脫液，得到標題化合物(1.05g;88%)。NMR(CDCl3)δ由于酰胺異構體則為混合光譜。測定值M+174C10H10N2O理論值174說明例151-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)將酰胺(D14)(1.0g;5.74mM)在0℃氮氣流下加到氫化鋁鋰(0.33g;8.7mM)的無水四氫呋喃(15ml)的懸浮液中。將溶液在室溫攪拌17小時，冷卻至0℃，然后順序加入水(3.5ml)，5N氫氧化鈉溶液(3.5ml)及水(5ml)。將溶液攪拌10分鐘，然后過濾，并蒸發得到一種棕色油(0.89g)。在硅膠上進行層析，用二氯甲烷作洗脫液，得到標題化合物(0.57g;62%)。
NMR(CDCl3) δ2.9(3H，s)，3.52(1H，s)，3.73(3H，s)，6.33(1H，d，J＝3)，6.69(1H，dd，J＝8，1)，6.87(1H，d，J＝1)，6.97(1H，d，J＝3)，7.16(1H，d，J＝8).
說明例16
1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)用類似G.Bartoli等人在J.Org.Chem.1986，51，3694和Tetrahedron 1987，43，4221中描述的方法，從1-甲基-5-硝基吲哚(D2)制備標題化合物，得到一種黃色固體，m.p.120-3℃，產率64%。
NMR(CDCl3) δ2.84(3H，s)，3.83(3H，s)，6.71(1H，d，J＝3)，7.18(1H，d，J＝3)，7.20(1H，d，J＝8)，7.99(1H，d，J＝8).
實測值M+190C10H10N2O2理論值190實測值C，63.0;H，5.3;N，14.6%.C10H10N2O2理論值C，63.1;H，5.3;N，14.7%說明例175-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)如說明例3中所述，通過催化氫化1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)制備標題化合物，得到一種深紫色油，產率92%。
NMR(CDCl3) δ2.34(3H，s)，3.1(2H，bs)，3.72(3H，s)，6.37(1H，d，J＝3)，6.71(1H，d，J＝8)，6.98(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝8).
說明例18N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-芐氧基吡啶-2-基)脲(D18)用類似在實施例1中描述的方法，從5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和2-氨基-3-芐氧基吡啶制備標題化合物。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，5.44(2H，s)，6.40(1H，d，J＝6)，7.35(7H，m)，7.61(2H，dd，J＝13，3)，7.80(2H，d，J＝3)，7.94(2H，d，J＝6).
說明例193-乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D19)用與P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的相同的方法，制備標題化合物。
說明例201，3-二乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D20)用類似說明例2中描述的方法，從硝基吲哚(D19)，氫化鈉，和碘乙烷制備標題化合物，產率92%。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8)，1.36(3H，t，J＝8)，2.40(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，4.12(2H，q，J＝8)，7.21(1H，d，J＝9)，8.02(1H，dd，J＝9，2)，8.49(1H，d，J＝2).
說明例215-氨基-1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚(D21)用類似說明例3中描述的方法，從硝基吲哚(D20)制備標題化合物，產率86%。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，1.37(3H，t，J＝8)，2.39(3H，s)，2.75(2H，q，J＝8)，4.14(2H，q，J＝8)，7.26(1H，d，J＝8)，8.04(1H，dd，J＝8，1)，8.50(1H，d，J＝1).
說明例222-甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D22)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，從2-己酮的4-硝基苯基脘制備標題化合物，產率94%。
NMR(CDCl3) δ0.94(3H，t，J＝8)，1.65(2H，m，J＝8)，2.38(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8)，7.22(1H，d，J＝9)，7.98(1H，dd，J＝9，2)，8.15(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2).
說明例231，2-二甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D23)用類似說明例2中的方法，從硝基吲哚(D22)制備標題化合物，產率89%NMR(CDCl3) δ0.90(3H，t，J＝8)，1.55(2H，m，J＝8)，2.34(3H，s)，2.70(2H，t，J＝8)，3.72(3H，s)，7.55(1H，d，J＝9)，7.92(1H，dd，J＝9，2)，8.35(1H，d，J＝2).
說明例245-氨基-1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚(D24)用類似說明例3中的方法，從硝基吲哚(D23)制備標題化合物，產率92%。
NMR(CDCl3) δ1.10(3H，t，J＝8)，1.75(2H，m，J＝8)，2.42(3H，s)，2.75(2H，t，J＝8)，3.65(3H，s)，3.95(2H，s)，6.65(1H，d，J＝9)，6.92(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9).
說明例253-正-己基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D25)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，從2-壬酮的4-硝基苯基腙制備標題化合物，產率72%。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，m)，1.30(6H，m)，1.60(2H，m)，2.42(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7)，7.22(1H，m)，8.04(1H，m)，8.20(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1).
說明例261，2-二甲基-3-正-己基-5-硝基-1H-吲哚(D26)用類似說明例2中的方法，從硝基吲哚(D25)制備標題化合物，產率74%。
NMR(CDCl3) δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.58(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70(2H，m)，3.65(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9)，7.94(1H，m)，8.46(1H，d，J＝1).
說明例275-氨基-1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚(D27)用類似說明例3中的方法，從硝基吲哚(D26)制備標題化合物，產率84%。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.55(2H，m)，2.28(3H，s)，2.62(2H，t，J＝8)，2.98(2H，s)，3.55(3H，s)，6.58(1H，m)，6.80(1H，d，J＝1)，7.0(1H，d，J＝8).
說明例282-氧戊酸乙酯(D28)將2-氧戊酸的鈉鹽(1.00g，7.25mM)溶解在水中，并酸化至pH值為1。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該溶液，干燥，并真空除去溶劑。將所得油(0.67g)溶在乙醇(50ml)中，并加入大孔樹脂15(0.67g)。將懸浮液攪拌超過48小時，過濾除去樹脂，真空除去溶劑，得到標題化合物為為一種淡色油(0.54g，64%)。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7)，1.38(3H，t，J＝7)，1.55(2H，m)，2.32(2H，t，J＝6)，4.32(2H，q，J＝7).
說明例292-氧戊酸乙酯4-硝基苯基腙(D29)將4-硝基苯基肼(0.56g，3.6mM)加到酯(D28)(0.53g，3.6mM)的乙醇溶液中，并將該懸浮液攪拌0.5小時。加入濃鹽酸(2ml)，得到一種棕色溶液。攪拌0.5小時之后，用冰冷卻該溶液，并過濾出沉淀的標題化合物(0.72g，69%)NMR(CDCl3)δ1.02(3H，m)，1.40(3H，m)，1.62(2H，m)，2.60(2H，m)，4.32(2H，m)，7.28(2H，m)，8.15(2H，m)，8.30(1H，s).
說明例303-乙基-5-硝基-1H-吲哚(D30)將2-氧代戊酸乙酯的4-硝基苯腙(D29)(0.72g，2.60mM)在濃鹽酸中加熱回流16h。將其冷至室溫后濾除沉淀的固體。在硅膠上進行層析，用二氯甲烷作洗脫劑，得到黃色固態標題化合物(0.22g;45%)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝8)，2.80(2H，q，J＝7)7.12(1H，m)，7.40(1H，d，J＝10)，8.12(1H，dd，J＝6，1)，8.44(1H，s)，8.60(1H，m).
說明例313-乙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D31)按照與說明例2相似的方法從相應的吲哚(D30)以95%的產率制得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.3(3H，t，J＝7)，2.0(2H，q，J＝7)，3.82(3H，s)，6.98(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8)，8.12(1H，dd，J＝7，1)，8.55(1H，d，J＝1).
實測值M+204。
C16H12N2O2理論值204。
說明例325-氨基-3-乙基-1-甲基-1H-吲哚(D32)按照與說明例3相似的方法從相應的硝基-吲哚(D31)以98%的產率制得標題化合物。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，m)，2.70(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.62(1H，m)，6.71(1H，s)，6.78(1H，m)，7.06(1H，m).
說明例33N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸苯酯(D33)向在四氯化碳/固體二氧化碳浴中冷卻的氯甲酸苯酯(2.21ml;17.4mM)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中先后加入5-氨基-1-甲基吲哚(D3)(2.31g;15.8mM)和三乙胺(2.40ml;17.4mM)。將混合物在-20℃(浴溫)下攪拌45分鐘，然后蒸發并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，將其用鹽水洗滌，干燥并蒸發得到標題化合物(4.29g;100%)，m.p.103-107℃(EtOAc/汽油)。
NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，6.93(1H，寬 s)，7.05(1H，d，J＝3)，7.25(5H，m)，7.40(2H，dd，J＝8，8)，7.74(1H，寬 s).
說明例342-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)將2-氯-5-硝基吡啶(1.58g，10mM)用二甲胺在甲基化酒精(18ml，100mM)中的33% W/W溶液處理。這里進行的是放熱反應，形成了黃色固體。0.5h后濾除該固體。將濾液蒸發并將殘余物與黃色固體合并，將所有物質溶解在二氯甲烷中。將該溶液用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發，得到標題化合物(1.64g;98%)，m.p.146-149℃。
NMR(CDCl3) δ3.25(6H，s)，6.48(1H，d，J＝10)，8.20(1H，dd，J＝10，3)，9.06(1H，d，J＝3).
實測值M+167C7H9N3O2理論值167。
說明例355-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)在1個大氣壓的氫氣下，將2-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)(1.64g，9.8mM)與在乙醇(200ml)中的10%鈀碳(0.16g)一起攪拌。6h后將催化劑濾除到硅藻土上并將濾液蒸發。將殘余物溶解在二乙醚中，再次過濾并在硅膠(50g)上進行層析，用乙醚作洗脫劑。將洗脫所得產品進一步用汽油(bp60-80℃)萃取純化得到紅色油狀標題化合物(0.66g;49%)。
NMR(CDCl3) δ3.00(6H，s)，6.47(1H，d，J＝9)，6.99(1H，dd，J＝9，3)，7.78(1H，d，J＝3).
實測值M+137C7H11N3理論值137。
說明例363-異丙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D36)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986.29，2415中所描述的方法從4-甲基-2-戊酮的4-硝基苯腙以62%的產率制得標題化合物。
NMR(CDCl3) δ1.42(6H，d，J＝6)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，7.28(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝7，1)，8.12(1H，s)，8.60(1H，m).
說明例371，2-二甲基-3-異丙基-5-硝基-1H-吲哚(D37)按照與說明例2相似的方法從硝基吲哚(D36)以85%的產率制得標題化合物。
NMR(CDCl3) δ1.47(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，3.68(3H，s)，7.24(1H，m)，8.04(1H，m)，8.62(1H，m).
說明例385-氨基-1，2-二甲基-3-異丙基-1H-吲哚(D38)按照與說明例3相似的方法從硝基吲哚(D37)以57%的產率制得標題化合物。
NMR(CDCl3) δ1.35(6H，d，J＝7)，2.30(3H，s)，3.15(1H，m)，3.55(3H，s)，6.60(1H，m)，7.05(2H，m).
實施例1N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E1)向在0℃下的氨基吲哚(D1)(0.71g;3.78mM)的二氯甲烷(13.5ml)溶液中加入12.5%的碳酰氯甲苯溶液(3.28ml;3.79mM)。攪拌0.5h后，加入三乙胺(1.15ml)并繼續攪拌0.5h。然后加入3-氨基吡啶(0.34g;3.6mM)的二氯甲烷(10ml)溶液，并在室溫下繼續攪拌3.5h。向劇烈攪拌了0.5h的反應混合物中加入幾滴氫氧化鈉水溶液。將反應混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并蒸發至干。將其在硅膠上層析，用二氯甲烷作洗脫劑得到標題化合物(0.2g;17%)，該標題化合物是用在乙醚/乙醇中的氯化氫轉化成的鹽酸鹽，m.p.158-165℃。
NMR(D6-DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.63(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝10)，7.64(1H，s)，7.89(1H，m)，8.31(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.13(1H，s)，9.22(1H，s)，10.12(1H，s).
實測值M+308、1640C19H20N4O的理論值308、1637。
實施例2N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E2)方法A用與實施例1描述的相似的方法，從5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，碳酰氯和3-氨基吡啶以27%的產率制得標題化合物，m.p.175-180℃。
NMR(d6-DMSO)δ3.76(3H，s)，6.34(1H，d，J＝2)，7.16(1H，dd，J＝8，2)，7.29(1H，d，J＝2)，7.37(1H，d，J＝8)，7.70(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8，8)，8.30(1H，m)，8.45(1H，J＝8)，9.08(1H，m)，9.24(1H，s)，10.03(1H，s).
實測值M+266、1667C15H14N4O的理論值266、1667。
方法B在室溫下將氨基吲哚(D3)(1.95g;13mM)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加入異氰酸3-吡啶酯(D4)溶液(由在甲苯中的3-吡啶羰基疊氮化物(2.14g;15mM)制得)中。將反應混合物攪拌17h，然后冷卻并濾除沉淀，得到粗產品(3.36g;95%)。將其溶解在熱乙醇中并加入氯化氫醚液得到標題化合物的鹽酸鹽(3.1g;80%)，它與方法A制得的相同。
實施例3N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E3)用與實施例1相似的方法從5-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)，碳酰氯和3-氨基吡啶以51%的產率制得標題化合物，m.p.330℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.12(3H，s)，2.30(3H，s)，3.60(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝9，2)，7.27(1H，d，J＝9)，7.58(1H，d，J＝2)，7.89(1H，dd，J＝9，9)，8.32(1H，m)，8.44(1H，d，J＝6)，9.11(1H，d，J＝2)，9.28(1H，s)，10.22(1H，s).
實測值M+294、1485C17H18N4O的理論值294、1481。
實施例4N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲草酸鹽(E4)用與實施例2(方法B)相似的方法，從5-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)和異氰酸3-吡啶酯(D4)以43%的產率制得標題化合物，分離得到產品是草酸鹽，m.p.165-169℃。
NMR(D6DMSO) δ0.82(3H，t，J＝7)，1.76(2H，h，J＝7)，4.10(2H，t，J＝7)，6.37(1H，d，J＝3)，7.13(1H，d，J＝9)，7.34(1H，d，J＝3)7.40(1H，d，J＝9)，7.44(1H，m)，7.69(1H，s)，8.05(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.67(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2)8.97(1H，s).
實測值M+294.1485C17H18N4O的理論值249.1481。
實施例5N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E5)
在室溫下將氨基吲哚(D10)(0.44g;3.01mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入異氰酸3-吡啶酯(D4)(從在甲苯中的3-吡啶羰基疊氮化物(0.51g;3.4mM)制得)溶液中。將反應混合物攪拌17h，然后冷卻并濾除沉淀得到粗產品(1g;100%)。將粗產品溶解在熱乙醇中并加入氯化氫醚液得到標題化合物的鹽酸鹽(0.74g;81%)，m.p.238℃。
NMR(D6DMSO) δ3.79(3H，s)，6.80(1H，d，J＝3)，7.11(2H，dd，J＝6，6)，7.30(1H，d，J＝3)，7.70(1H，dd，J＝6，2)，7.90(1H，m)，8.33(1H，d，J＝6)，8.49(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d J＝2)，9.40(1H，s)，10.80(1H，s).
實測值M+266.1170C15H14N4O的理論值266.1167。
實施例6N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E6)
在室溫下將氨基吲哚(D12)(0.3g;2.05mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入異氰酸3-吡啶酯(D4)(從在甲苯中的3-吡啶羰基疊氮化物(0.28g;2.26mM)制得)溶液中。將反應混合物攪拌17h然后冷卻并濾除沉淀得到粗產品(0.43g;79%)。將粗產品溶解在熱乙醇中并加入氯化氫醚液得到標題化合物的鹽酸鹽(0.35g;56%)，m.p.215℃。
NMR(CDCl3) δ3.73(3H，s)，6.36(1H，d，J＝2)，6.96(1H，dd，J＝11，2)，7.24(1H，d，J＝2)，7.45(1H，d，J＝11)，7.75(1H，d，J＝3)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8)，8.46(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d，J＝3)，9.49(1H，s)，10.25(1H，s).
實測值C，59.24;H，4.96;N，18.38。
C15H15N4OCl的理論值C，59.50;H，4.99;N，18.51。
實施例7N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E7)方法A在室溫下將商業上可得到的5-氨基吲哚(0.5g;3.8mM)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加入異氰酸3-吡啶酯(D4)(從在甲苯中的3-吡啶羰基疊氮化物(0.62g;4.2mM)制得)溶液中。將反應混合物攪拌2天，然后冷卻并濾除沉淀，得到粗產品(0.54g;57%)，將其溶解在乙醇中并用在乙醚中的氯化氫將其轉化為鹽酸鹽，m.p.180-185℃。
NMR(D6-DMSO) δ6.38(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8)，7.35(2H，m)，7.7(1H，s)，7.92(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8)，8.49(1H，d，J＝3)，9.12(1H，s)，9.39(1H，s)，10.41(1H，s)，11.7(1H，s).
實測值M+252C14H12N4O的理論值252。
方法B也可以用方法A的方法通過將3-甲基-4-硝基苯胺與異氰酸3-吡啶酯(D4)反應制得化合物E7。所得的硝基苯基脲可通過在加熱下與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛縮合，然后在高壓下在鈀和碳上氫化來進行Leimgruber合成以有效地生成吲哚。
實施例8N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E8)向羰基二咪唑(1.22g;7.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入在二氯甲烷(10ml)中的氨基吲哚(D3)(1.0g;6.85mM)。在室溫下攪拌15分鐘鐘后，將溶液蒸發至干。將殘余物吸收在二甲基甲酰胺(100ml)中并向該溶液中加入在二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲基氨基吡啶(D13)(0.74g;6.2mM)。將反應混合物加熱到90℃1h，然后冷卻并在劇烈攪拌下滴加入水(200ml)。冷卻過夜后，濾除沉淀并干燥得到粗產品(1.99g)。在硅膠上層析，用二氯甲烷作洗脫劑得到標題化合物(0.81g;42%)，m.p.58-60℃。
NMR(CDCl3) δ3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，6.18(1H，s)，6.39(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝3)，7.09(1H，dd，J＝8，1)，7.21(1H，d，J＝8)，7.42(1H，m)，7.57(1H，d，J＝1)，7.75(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝3，1)，8.70(1H，d，J＝1).
實測值M+280C16H16N4O理論值280實施例9N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E9)用與實施例2方法B所描述的相似的方法從1-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物。粗產品以45%的產率得到。從乙醇中重結晶得到標題化合物，m.p.168-170℃。
NMR(CDCl3) δ3.39(3H，s)，3.87(3H，s)，6.35(1H，s)，6.55(1H，d，J＝3)，7.18(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8)，7.60(1H，d，J＝1)，8.01(1H，m)，8.2(2H，m).
實測值C，68.55;H，5.79;N，19.92%C16H16N4O的理論值C，68.55;H，5.75;N，19.99%。
實施例10N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E10)向80%氫化鈉(0.06g;2mM)的二甲基甲酰胺(5ml)中的懸浮液中加入單甲基脲(E9)(0.5g;1.79mM)。在室溫下攪拌0.5h后，滴加碘甲烷(0.12ml;1.93mM)。繼續在室溫下攪拌1h，然后在50℃加熱1h。將反應混合物在冰中冷卻，然后用水驟冷。然后將混合物用二氯甲烷萃取，用水洗滌通過硫酸鈉干燥并蒸發得到粗產品(0.59g)。將其在硅膠上層析，用二氯甲烷作洗脫劑得到標題化合物(0.31g;60%)，將其自環己烷中重結晶得到白色固體(160mg)m.p.91-92.5℃。
NMR(CDCl3) δ3.18(3H，s)，3.25(3H，s)，3.71(3H，s)，6.3(1H，d，J＝3)，6.6(1H，dd，J＝8，1)，6.85(1H，m)，7.01(4H，m)，8.10(2H，m).
實測值C，69.57;H，6.21;N，19.04%。
C17H18N4O的理論值C，69.37;H，6.16;N，19.03%。
實施例11N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E11)
用與實施例8描述的相似的方法從5-氨基-1-甲基吲哚(D3)和2-氨基吡啶制得標題化合物。粗產品以83%的產率得到。用乙醇重結晶得到產率為70%的標題化合物，m.p.182-185℃。
NMR(CDCl3) δ3.8(3H，s)，6.42(1H，d，J＝3)，6.9(1H，m)，7.05(1H，d，J＝1)，7.2(1H，d，J＝8)，7.25(1H，d，J＝1)，7.32(1H，dd，J＝8，1)，7.61(1H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，d，J＝3)，9.11(1H，s)，11.18(1H，s).
實測值M+266C15H14N4O的理論值266。
實施例12N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E12)按照實施例2方法B描述的方法從5-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物。由此得到產率為21%的黃綠色粉末。
NMR(D6-DMSO) δ2.38(3H，s)，3.76(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，7.24(2H，s)，7.30(1H，d，J＝3)，7.89(1H，dd，J＝8，5)，8.33(1H，d，J＝8)，8.44(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s)，9.11(1H，銳利 d)，10.3(1H，b s).
實測值M+280C16H16N4O的理論值280實測值C，57.8;H，5.5;N，16.9%。
C16H16N4O·HCl·H2O理論值C，54.4;H，5.7;N，16.7%。
實施例13N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲鹽酸化物(E13)將攪拌的羰基二咪唑(0.34g，2.1mM)的無水二氯甲烷(5ml)懸浮液用5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)(0.29g，2mM)的無水二氯甲烷(5ml)溶液處理。0.25h后將反應混合物蒸發至干，并將殘余物溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。將3-氨基-2-氯吡啶(0.23g，22mM)加入已加熱至90℃1h的反應混合物中，然后冷卻并在劇烈攪拌下加入水(200ml)中。將沉淀過濾，干燥并用乙醇重結晶得到用在乙醚中的氯化氫轉化成的鹽酸鹽為灰白色固體的標題化合物(0.25g;42%)，m.p.155℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.30(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝3)，8.02(1H，d，J＝5)，8.49(1H，d，J＝3)，8.6(1H，d，J＝12)，9.34(1H，s).
實測值M+299，301。
C15H13N4OCl的理論值299，301。
實施例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲鹽酸化物(E14)用與實施例13所描述的相似的方法，從5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和5-氨基-2-氯吡啶以60%的產率制得標題化合物，m.p.212℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.32(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.28(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝3)，8.00(1H，dd，J＝12，5)，8.50(1H，d，J＝5).
實測值M+299，301。
C15H13N4OCl的理論值299，301。
實施例15N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羥基吡啶-2-基)脲鹽酸化物(E15)
在大氣壓和室溫下將N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-芐氧基吡啶-2-基)脲(D18)(0.37g，1mM)在乙醇(40ml)中氫化2h。將反應混合物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌。將濾液真空蒸發得到標題化合物(0.21g，74%)，該標題化合物是用在乙醚中的氯化氫轉化成鹽酸鹽，m.p.223℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.39(1H，d，J＝5)，6.95(1H，m)，7.23(2H，m)，7.3(1H，d，J＝5)，7.39(1H，d，J＝12)，7.83(2H，m)，7.95(1H，s).
實測值M+282。
C15H14N4O2的理論值282。
實施例16N-(1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E16)用與實施例2方法B所描述的相似的方法從氨基吲哚(D21)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物。以79%的產率得到粗產品。用乙醇重結晶得到標題化合物，m.p.192-193℃。
NMR(D6DMSO) δ1.12(3H，t，J＝8)，1.20(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.65(2H，q，J＝8)，4.09(2H，q，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝9，3)，7.26(1H，d，J＝9)，7.29(1H，m)，7.63(1H，d，J＝3)，7.98(1H，m)，8.17(1H，m)，8.55(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3)，8.74(1H，s).
實施例17N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E17)用與實施例2方法B所描述的相似的方法從氨基吲哚(D24)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物，m.p.132-134℃。
NMR(D6-DMSO) δ0.88(3H，t，J＝8)，1.54(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58(2H，m)，3.62(3H，s)，7.04(1H，d，J＝4)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝4)，8.45(1H，d，J＝6)，9.12(1H，s)，9.25(1H，s)，10.22(1H，s).
實測值M+322。
C19H22N4O的理論值322。
實施例18N-(1，2-二甲基-3-正己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E18)用與實施例2方法B所描述的相似的方法從氨基吲哚(D27)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物，分離的產品是游離堿。
NMR(D6DMSO) δ0.84(3H，m)，1.25(6H，m)，1.52(2H，m)，2.30(3H，s)，2.62(2H，m)，3.58(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝8，2)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.15(1H，m)，9.25(1H，s)，10.15(1H，s).
實施例19N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基)脲鹽酸化物(E19)
如實施例1所述，將4-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)(0.44g)用碳酰氯(甲苯溶液)和4-氨基吡啶連續處理。將反應混合物分配在二氯甲烷和水中并過濾。將標題化合物粗游離堿的固體濾除并在真空下干燥。分出濾液并將有機部分用鹽水洗滌，干燥并蒸發得到油狀物。將油狀物在硅膠上層析，用甲醇/氯仿(0-10%甲醇組份)作洗脫劑，得到粗游離堿。
將游離堿的兩部分合并將該物質(0.49g)在回流下懸浮在乙醇(50ml)中。簡短地從汽浴中移去后，加入HCl的乙醚液(1.1M，3ml)。將懸浮液再次回流，然后冷卻。過濾并干燥得到灰褐色固態標題化合物(0.30g)。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，6.87(1H，d，J＝3)，7.15(2H，m)，7.32(1H，d，J＝3)，7.73(1H，d，J＝7)，7.95(2H，d，J＝6)，8.60(2H，d，J＝6)，9.76(1H，s)，11.84(1H，s)，14.5(v寬)。
實測值M+266，C15H14N4O的理論值266實測值C，55.89;H，5.15;N，17.20%。
C15H14N4O·HCl·H2O的理論值C，56.16;H，5.34;N，17.47%。
實施例20N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E20)用與實施例2方法B所述相似的方法，從氨基吲哚(D32)和異氰酸3-吡啶酯(D4)以82%的產率制得標題化合物，分離的產品是游離堿。
NMR(CDCl3) δ1.26(3H，t，J＝7)，2.68(2H，q，J＝7)，3.69(3H，s)，6.85(1H，s)，7.04(1H，m)，7.30(2H，m)，7.56(1H，s)，7.95(1H，m)，8.15(1H，m)，8.65(2H，m)，8.80(1H，s).
實測值M+294，C17H18N4O的理論值是294。
實施例21N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E21)
用與實施例1所述相似的方法從氨基吲哚(D1)，碳酰氯和2-氨基吡啶制得標題化合物，分離的產品為游離堿，m.p.120-123℃。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，2.35(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.91(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9)，7.28(1H，m)，7.60(1H，m)，7.77(1H，m)，8.27(2H，m)，11.5(1H，寬 s).
實測值C，70.03;H，6.36;N，17.97%，C18H20N4O的理論值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
實施例22N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(4-吡啶基)脲鹽酸化物(E22)
用與實施例1所描述的相似的方法，從氨基吲哚(D1)，碳酰氯和4-氨基吡啶以47%的產率制得標題化合物，分離得到的產品是鹽酸鹽，m.p.237-243℃。
NMR(D6DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.30(3H，s)，2.62(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝9，2)，7.29(1H，d，J＝9)，7.64(1H，d，J＝2)，7.90(2H，d，J＝6)，8.57(2H，d，J＝6)，9.67(1H，寬 s)，11.28(1H，寬 s).
實測值M+308C18H20N4O的理論值308。
實施例23N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲氨基-5-吡啶基)脲(E23)在氮氣氛及室溫下，將5-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)(0.137g;1mM)與在無水二甲基甲酰胺(5ml)中的80%的氫化鈉(66mg;2.2mM)一起攪拌15分鐘。然后加入氨基甲酸苯酯(D33)并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后真空除去溶劑并將殘余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，用水及鹽水洗滌，干燥并蒸發。將殘余物用二氯甲烷/汽油研制，并將固體物質在硅膠上層析，用2%甲醇/二氯甲烷洗脫。這樣得到標題化合物(60mg;19%)，m.p.220-226℃。
NMR(D6DMSO) δ2.98(6H，s)，3.75(3H，s)，6.32(1H，d，J＝3)，6.62(1H，d，J＝9)，7.11(1H，d，J＝8)，7.26(1H，d，J＝3)，7.31(1H，d，J＝8)，7.66(2H，m)，8.10(1H，d，J＝3)，8.20(1H，s)，8.38(1H，s).
實測值M+309。
C17H19N5O的理論值309。
實施例24N-(1，2-二甲基-3-異丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲鹽酸化物(E24)用與實施例2方法B所述相似的方法從氨基吲哚(D38)和異氰酸3-吡啶酯(D4)制得標題化合物。
NMR(D6DMSO) δ1.42(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.22(1H，m)，3.68(3H，s)，7.12(1H，m)，7.36(1H，m)，7.90(1H，s)，7.98(1H，m)，8.38(1H，m)，8.55(1H，m)，9.20(1H，s)，9.30(1H，s)，10.22(1H，s).
實測值M+322。
C19H22N4O的理論值322。
實施例25N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E25)標題化合物可以從1，3-二乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通過水解及脫羧，然后用與說明例3和實施例2方法B所述相似的方法制得，分離得到的產品是游離堿。
m.p.164-165℃。
NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7)，1.45(3H，t，J＝7)，2.74(2H，q，J＝7)，4.12(2H，q，J＝7)，6.82(1H，bs)，6.95(1H，s)，7.10(2H，m)，7.25(2H，m)，7.58(1H，s)，8.07(1H，m)，8.24(1H，m)，8.32(1H，m).
實測值M+308C18H20N4O的理論值308。
實測值C，69.93;H，6.38;N，17.98%C18H20N4O的理論值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
實施例26N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E26)標題化合物可以從3-異丙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通過水解及脫羧，然后用與說明例3及實施例2方法B所述相似的方法制得，分離得到的產品是游離堿。
NMR(CDCl3) δ1.32(6H，d，J＝6)，3.15(1H，m)，3.76(3H，s)，6.76(1H，bs)，6.88(1H，s)，7.02(1H，m)，7.13(1H，m)，7.25(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8)，8.22(1H，m)，8.30(1H，m).
實測值M+308C18H20N4O的理論值308。
實施例27N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E27)標題化合物可以從1，3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通過水解及脫羧，然后用與說明例3及實施例2方法B所述相似的方法制得，分離得到的產品是游離堿。
m.p.210℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，6.88(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝9，1)，7.22(2H，m)，7.69(1H，d，J＝1)，8.04(1H，m)，8.16(1H，m)，8.31(1H，s)，8.68(1H，m).
實測值M+280C16H16N4O的理論值280。
體外試驗中與豬脈絡膜叢膜結合的〔3H〕-甲硫麥堿文獻資料表明5-HT1C拮抗劑具有許多治療作用，包括治療焦慮，偏頭痛，抑郁，喂養障礙和強迫強制癥(Curzon和Kennett，1990;Fozard和Gray，1989)以及早老性癡呆(Lawlor，1989，J.Arch.Gen.Psychiat.Vol.46 P.542)。
受試藥物對5-HT1C結合位置的親和力可以通過分析它們從豬脈絡膜叢膜的5-HT1C結合部位釋放3H-甲硫麥堿的能力加以測定，使用的方法與Pazos等人(1984)的方法相似。
將一團豬脈絡膜叢在20體積三羥甲基氨基甲烷Hcl緩沖液(PH7.4)(含有4mM Cacl2和0.01%抗壞血酸)中攪勻并在4℃及50，000g下離心15分鐘。將上清液除去并再次離心。這樣進一步重復兩次并在最后一次離心前培養勻漿(37℃，15分鐘)。將最后的小丸重新懸浮在20體積緩沖液中并在-70℃下保存直至使用。
將組織懸浮液(50μl)與在三羥甲基氨基甲烷Hcl緩沖液(PH7.4)中的〔3H〕-甲硫麥堿(含有0.01%抗壞血酸，4nM Cacl2)和3×10-8M螺壞
37℃下培養30分鐘。在甲苯吡
(10-6M)的存在下測定非特異性結合。將六種濃度的受試藥物(10-9到10-4M最終濃度)加在50μl的體積中。整個分析體積是500μl。用一個Skatron細胞采集機快速過濾使培養停止并用液體閃爍光譜測定法測定其放射性。測定了IC50值并用Cheng prusoff方程式計算得到pki(抑制常數的負對數)，其中
Ki＝IC501+CKdKi＝抑制常數C＝〔3H〕-甲硫麥堿的濃度Kd＝甲硫麥堿對5-HT1C結合位置的親和力。
Curzon，G.A.和Kennett，G.A.(1990).TIPS，Vol.11，181-182。
Fozard，J.R.和Gray，J.A.(1989).TIPS，Vol.10，307-309。Pazos，A.等人著(1984)。Eur.J.pharmacol，106，531-538。
結果列于表2中表2化合物 [3H]一甲硫麥堿PKiE17.6E26.8E36.7E46.7E56.7E66.5其余實施例提供的化合物的pki＞5。
5-羥色胺(5-HT)通過一個具有5-HT1C受體特性的5-HT受體導致大鼠胃底的收縮(Blackburn等人著，1990)。因此，這個組織能用于評價受試藥物的5-HT1C拮抗劑作用。
將大鼠胃條(6×4mm)在4g張力下懸浮在含Tyrode溶液的5ml浴中，充以95%O2/5%CO2的混合氣體。經過1小時平衡期后，作出了對5-HT的兩條劑量響應曲線(最終濃度，10-9到3×10-6M)。然后將受試藥物在10-6M的最終濃度下培養30分鐘并作出對5-HT的另一條劑量響應曲線。受試藥物的表現離解常數KB可用公式KB＝ (〔B〕)/(DR-1) 計算。
其中B＝受試藥物的濃度而DR＝劑量比率(為了在受試藥物存在和不存在時觀察到相同的效果，則激動劑濃度因子必須是增加的。)結果列于表3中。
Blackburn等人著(1990)，Eur.J.pharmacol.，180，229-237。
表3化合物 KBE13.2×10-8ME21×10-7ME32.5×10-8ME44.0×10-7ME52.5×10-7ME61.7×10-7M潛在的抗焦慮性質可根據File描述的群居相互作用試驗(1980 J.Neurosci.Meth.，2，219)來評價。在雄性大鼠之間的有效的群居相互作用通常通過計數相互作用的行為如跟隨，修飾，嗅，爬上爬下，咬，爬及打鬧來定量。當大鼠在一個新的且明亮的環境中相遇時這種行為得到抑制。在這種環境下抗焦慮藥將提高群居相互作用的水平。
將大鼠以8只為一組在與試驗室相鄰的固定房間中關8天。然后在試驗那天前將它們在同一個房間中單獨關3天。在試驗的那天從早晨10點開始在試驗前1h每隔15分鐘給大鼠成對地經口注射賦形劑或藥物。60分鐘后在一個獨立的房間中將它們與一個重量相配的同伴(第一次相遇)一起放在群居相互作用箱中。這個箱子是由54×37×26cm的白色甲基丙烯酸甲酯做成，沒有蓋。底部被分成24個相等的方塊且籠子被照的很亮。下一個15分鐘內有效群居相互作用被遙控電視信號監視系統記作盲區以得到所有的相互作用得分。將每只大鼠跨越的方塊數也記錄下來并總和。在每個試驗結束后將箱子用濕布仔細擦凈。不象抗焦慮藥那樣，通過刺激性作用以提高群居相互作用的治療也能提高運動力。鎮靜性的治療減低運動力。
實施例2的化合物在2-40mg/kg的劑量下能明顯提高群居相互作用。
根據最初由Geller和Seifter，(1960)Psychopharmacologia，1，482-492描述的Geller-Seifter方法來評價潛在的抗焦慮性質。這個方法對具有抗焦慮性質的藥物已經顯示出選擇性(Cook和Sepinwall，(1975)“Mechanism of Action of Benzodiazepines”ed.Costa，E.和Greengard，P.，Raven Press，New York，PP.1-28)。
按照一種可變的間隔30秒程序(VI30)訓練大鼠按壓杠桿以獲得食物獎賞。將Ⅵ30程序的5分鐘這個階段換成2-5分鐘程序(FR5)，后面這個程序中每第五次杠桿按壓都緊跟著提供一個食物丸并伴有一次0.5秒的輕微擊腳。整個研究持續大約30分鐘。大鼠在Ⅵ30程序下典型反應是高速按壓杠桿，在FR5“沖突”階段則是低速反應。抗焦慮藥提高“沖突”階段大鼠被抑制的反應速度。
將藥物在試驗前30分鐘給3-8只大鼠為一組的各組腹膜內或口服給藥。
結果用在FR5“沖突”階段中全部杠桿按壓數平方根的百分數增加來表示。平方根的轉換是必要的，以使數據標準化，從而用參數方法進行統計分析。
實施例2的化合物明顯提高“沖突”階段的反應，其劑量范圍是口服5-40mg/Kg。
權利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R1，R2和R3分別是氫或C1-6烷基；R4是氫，C1-6烷基，鹵素，羥基或NR8R9其中R8和R9分別是氫或C1-6烷基；R5和R6分別是氫或C1-6烷基；及R7是氫，C1-6烷基或鹵素；并且其中脲部分連接在吲哚環的4-，5-或6-位，該方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物進行偶合
其中B連在吲哚環的4-，5-或6-位，A和B含有當偶合時形成-NR5′CONR6′需要的適當的功能基，其中R5′和R6′如權利要求1中定義的R5和R6，或可轉化為R5和R6的基團，不同的R1′，R2′，R3′，R4′和R7′分別是式(Ⅰ)中定義的R1，R2，R3，R4和R7，或可以轉化成它們的基團，此后任意地，如果需要，以任何適當順序，將不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′分別轉化為R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互變R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，并形成其藥學上可接受的鹽，或(b)式(Ⅳ)化合物的環化
其中R4′，R5′，和R6′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定義，C和D含有形成被R1′，R2′和R3′(定義如式Ⅲ)取代的吲哚環所需要的一個或多個適當的功能基，此后任意地，如果需要，以任何順序，將不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′轉化為R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互變R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，及形成其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中脲部分連接在吡啶環的3-，4-，或5-位。
3.根據權利要求1或2的方法，其中脲部分連接在吲哚環的4-或5-位。
4.根據前面任何一項權利要求的方法，其中在不同的R1-R9中的任何烷基部分為C1-3烷基。
5.根據權利要求4的方法，其中R1是甲基，R2是甲基或氫，R3是氫，甲基，乙基，正-丙基或異-丙基，R4是氫和R5，R6和R7分別是氫或甲基。
6.根據權利要求1的方法，制備N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羥基吡啶-2-基)脲，N-(1，3-二甲基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基基)脲，N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(4-吡啶基)-脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲基氨基-5-吡啶基)-脲，N-(1，2-二甲基-3-異丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，或任何前面化合物的藥學上可接受的鹽。
7.一種藥物組合物的制備方法，該方法包括將根據權利要求1的化合物與一種藥學上可接受的載體混合。
全文摘要
吲哚脲，含有它們的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號C07D401/12GK1076197SQ9210250
公開日1993年9月15日 申請日期1992年3月9日 優先權日1992年3月9日
發明者I·T·福布斯, R·T·馬丁 申請人:比徹姆集團公司