用作白三烯拮抗劑的含喹啉酮酸的制作方法

專利名稱：用作白三烯拮抗劑的含喹啉酮酸的制作方法
白三烯構成一組自體活性激素，是在機體中由花生四烯酸生成。主要的白三烯為白三烯B4(縮寫為LTB4)，LTC4，LTD4，LTE4。這些白三烯的生物合成始于5-脂氧化酶對花生四烯酸的酶作用，生成被稱作白三烯A4(LTA4)的環氧化物，它在隨后的酶反應步驟中轉化成別的白三烯。這一生物合成及白三烯代謝的更詳細的資料可在Leukotrienes and Lipoxygenases，編輯J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特丹(1989)中得到，Rokach也在此書中討論到白三烯在機體中的作用及它們對各種疾病狀態的作用。
歐州專利申請318，093(1989.5.31)及399，818(1990.11.28)中公開了一定程度上與本發明化合物相似的、但其中并設有脂肪酮的通式結構。歐州專利申請349，062(1990.1.3)與399，291(1990.11.28，拜耳)描述了含喹啉白三烯的生物合成抑制劑，它與本化合物最明顯的區別在于喹啉部份通過醚健而不是烯健與分子的其余部份相連。在上述專利申請中公開的化合物結構如下
EP318，093Merck
本發明涉及具有白三烯拮抗劑活性的含喹啉酮酸，它們的制備方法，以及將這些化合物用于哺乳動物(特別是人)的方法和藥物組合物。
由于本發明化合物的白三烯拮抗劑活性，這些化合物可以用作抗哮喘劑，抗過敏劑、抗炎劑及細胞保護劑。它們也可用于治療心絞痛、大腦痙攣、腎小球腎炎、肝炎、內毒素血癥、眼色素層炎和同種移植排斥。
本發明為式Ⅰ表示的化合物或者其藥學上可接受的鹽
其中每個R1與R2可以各自獨立地為H或低級烷基，或連接于同一個碳原子上的R1和R2是3到6個碳原子的環;
R3為C1-C3烷基;
R4為Cl或Br;
R5為H，Cl或Br;
x為H或Cl;
n為1到4。
本發明的優選實施方案為由式Ⅰa表示的式Ⅰ化合物
定義下述的縮寫含義如下面所示AC ＝ 乙酰基n-Bu ＝ 正丁基t-Bu ＝ 叔丁基Et ＝ 乙基Me ＝ 甲基Ph ＝ 苯基Tz ＝ 1H(或2H)-四唑-5-基r.t. ＝ 室溫rac. ＝ 外消旋的THF ＝ 四氫呋喃Ms ＝ 甲基磺酸酯＝mesylateLDA ＝ 二異丙基氨基鋰DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
Et3N ＝三乙胺DMSO ＝二甲亞砜NSAID ＝非甾族抗炎藥“低級烷基”指含1到7個碳原子的烷基。低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。
光學異構體-非對映異構體-幾何異構體這里描述的化合物包含一個或更多個非對稱中心，因此可能產生非對映異構體和光學異構體。本發明意味著包括這些可能的非對映異構體及外消旋的和拆分的對映體純形式及其藥學上可接受的鹽。
這里描述的化合物包含烯類雙健，除非另有說明，這意味著包括E和Z兩種幾何異構體。
鹽本發明藥物組合物包括了式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性組份，其它的，也可以包括藥學上可接受的載體或任意選擇其它的治療性成份。術語“藥學上可接受的鹽”是指由藥學上可接受的無毒的堿，包括無機堿和有機堿所制得的鹽。從無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅的鹽等等。特別優選的為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥學上可接受的無毒的有機堿得到的鹽包括與一級、二級、三級胺的鹽;取代的胺，包括自然界存在的胺;環胺及堿離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、亞乙基二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)，葡糖胺(glucosamine)、組胺、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等所生成的鹽。
當本發明的化合物是堿性時，其鹽可由藥學上可接受的無毒酸，包括無機酸和有機酸制得。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對一甲基苯磺酸等等。特別優選的為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
可以理解的是，在下面將要討論到的治療方法中，當提到式Ⅰ化合物時就意味著也包括其藥學上可接受的鹽。
用途通式Ⅰ化合物拮抗白三烯作用的能力使它們可以用來防止或逆轉由白三烯在人體內誘發的癥狀。這種對白三烯作用的拮抗預示著這種化合物及其藥物組合物可用于治療、防止或減輕哺乳動物，特別是人體的下述癥狀1)肺不適，包括象哮喘、慢性支氣管炎及有關的氣道障礙性疾病，2)變應性和過敏性反應如過敏性鼻炎、接觸性皮炎、過敏性結膜炎等，3)發炎如關節炎、內臟炎癥，4)疼痛，5)皮膚不適如牛皮癬、特異反應性濕癥等，6)心血管疾病如心絞痛、心肌缺血、血小板聚集等，7)由免疫學或化學(環胞酶素)病因誘導的局部缺血所引起的腎功能不足，8)偏頭疼或偏頭神經痛，9)眼的疾病如眼色素層炎，10)由化學、免疫學或感染的刺激引起的肝炎，11)損傷或休克狀態如燒傷、內毒素血癥等，12)同種移植排斥，13)防止與胞質分裂治療用藥有關的副作用如白細胞間素Ⅱ和腫瘤壞死因子，14)慢性肺部疾病如囊纖維變性，支氣管炎及其它大、小氣道疾病，和15)膽囊炎。
因此，本發明化合物也可用于治療或預防哺乳動物(特別是人)的一些疾病狀態如腐蝕性胃炎;腐蝕性胃粘膜炎;腹瀉;大腦痙孿;早產;自發性流產;痛經;局部缺血;有害因素引起的肝、胰、腎臟或心肌組織的損傷或壞死;由肝毒因素如CCl4及D-半乳糖胺引起的肝的實質性損傷;局部缺血性腎衰竭;疾病誘導的肝損傷;膽汁酸鹽誘導的胰或胃損傷;由損傷或壓力誘導的細胞損害;及甘油誘導的腎衰竭。這些化合物也顯示出細胞保護作用。
通過觀察胃腸道粘膜對強烈刺激的有害作用，例如對阿斯匹林或消炎痛的潰瘍生成作用的抵抗力增加可以看出化合物對動物和人體的細胞保護作用。除了能減輕非甾族類抗炎藥對胃腸道系統的作用以外，對動物的研究還表明，細胞保護性化合物可以防止由于口服強酸、強堿、乙醇、高滲鹽溶液等引起的胃損傷。
有兩種試驗方法用于測定細胞保護的能力。這兩種測定方法為(A)乙醇誘導的損傷試驗以及(B)消炎痛誘導潰瘍試驗。它們在EP140，684中作了描述。
劑量范圍當然，用于預防或治療的式(Ⅰ)化合物劑量大小隨著所治療疾病的性質和嚴重程度，所用特定的式Ⅰ化合物和服藥的方式的不同而變化。這一劑量的大小也隨著病人個體的年齡、體重及反應的不同而變化。一般來說，用于抗哮喘、抗過敏、抗炎藥物以及除了用于細胞保護以外的應用，通常其日劑量范圍同使用別的細胞保護性藥物一樣，對哺乳動物來說為每公斤體重約0.001mg到約100mg，優選為每公斤體重0.01mg到約10mg，最優選為每公斤體重0.1至1mg，可為一次劑量或多次劑量。另一方面，在某些情況下，使用的劑量也可能有必要超出這一范圍。
當采用靜脈注射給藥時，用于抗哮喘、抗炎、抗過敏的合適劑量范圍為每公斤體重每天用大約0.001mg到約25mg式Ⅰ化合物(優選為0.01mg至約1mg)，用于細胞保護時的劑量范圍為每公斤體重每天使用約0.1mg至約100mg(優選為約1mg至約100mg，更優選由約1mg至約10mg)式Ⅰ化合物。
當采用口服給藥時，用于抗哮喘、抗炎、抗過敏的合適的劑量范圍為每公斤體重每天大約0.01mg到大約100mg，優選范圍為大約0.1mg到大約10mg式Ⅰ化合物，用于細胞保護的合適的劑量范圍為每公斤體重每天大約0.1mg到大約100mg(優選范圍為大約1mg到大約100mg，更優選范圍為大約10mg到大約100mg)式Ⅰ化合物。
用來治療眼的疾病時，可以采用在可接受的眼科制劑中含有0.001-1%重量百分數的式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液的，適于眼睛給藥的眼科劑型。
式Ⅰ化合物用作細胞保護劑時其確切的用量特別取決于服藥是為了治愈被損害的細胞還是為了防止進一步的損傷、也取決于被損傷細胞的性質(例如通過腎壞死引起的胃腸道潰瘍)、以及致病劑的性質。舉例來說式Ⅰ化合物用于避免進一步損傷時，應將式Ⅰ化合物與在其它情況下可能會引起這類損傷的NSAID(例如抗炎痛)協同給藥，在這類使用中，式Ⅰ化合物的服用時間由NSAID服用時間前30分鐘至服用后30分鐘，優選在NSAID之前或者同時服用(例如，以復合劑量形式)。
藥物組合物可以采用任何適用的給藥途徑給哺乳動物，特別是人體提供有效劑量的本發明化合物，例如可采用口服、直腸、局部、非腸道、眼部、肺部、鼻內等給藥方式。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、霜劑、軟膏劑、氣霧劑等等。
本發明的藥物組合物含有作為活性成分的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，還含有藥學上可接受的載體，并選擇性地含有其它治療成分。術語“藥學上可接受的鹽”指的是由藥學上可接受的，無毒的堿或酸制得的鹽，這些堿或酸包括無機堿或酸及有機堿或酸。
在任一特定情況下，雖然最適當的途徑要取決于被治療的疾病的性質及嚴重程度，并且也取決于活性組分的性質，在這些組合物中包括了適于口服、直腸、局部、非腸道(包括皮下、肌肉、靜脈)、眼部、肺部(鼻腔、頰吸入)或鼻腔給藥的成分。方便的是組合物制成單位劑量形式，并且可以藥學領域中任何已知的方法制備。
吸入給藥時，本發明化合物可以很方便地由加壓容器或噴霧器噴出的氣溶膠噴霧給藥。這些化合物也可以由配制的粉末給藥，粉末組合物可在吸入粉末吸入器的輔助下吸入。用于吸入法的優選傳送藥物系統為計量劑量吸入(MDI)氣霧劑，這是將式Ⅰ化合物于一合適的推進劑，如氟烴或烴類中配制成懸浮液或溶液。
式Ⅰ化合物合適的局部給藥制劑包括經皮吸收的劑型、氣霧劑、霜劑、軟膏劑、洗劑、粉劑等等。
在實際應用中，按照傳統的藥物配制技術，式Ⅰ化合物可作為活性成份與藥物載體結合成緊密混合物。載體可為各種形式，這取決于給藥方法決定的制劑形式，例如口服還是非腸道(包括靜脈)給藥。在配制口服劑型時，任何通常的藥用介質，如水、二醇類、油、醇類、香味劑、防腐劑、著色劑等可用于口服液體制劑，例如懸浮液、酏劑和溶液的情況;載體，例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘接劑、崩解劑等可用于口服固體制劑，例如粉劑、膠囊和粒劑的情況。口服固體制劑優于口服液體制劑，由于服用方便，片劑和膠囊是最好的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然應采用固體藥物載體。如果需要，片劑可利用標準含水或非水技術包復。
除了上面給出的通常的劑量形式，式Ⅰ化合物也可以通過控制釋放方式和/或給藥裝置用藥，如U.S.P.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，本文參考結合了這里提到的專利公開的內容。
適于口服的本發明的藥物組合物可為不連續的單位如膠囊劑、扁形膠囊劑或片劑，每個都含有預定量的活性成分，或如粉劑或粒劑，或于含水液體或非含水液體中的溶液或懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑。這種藥物組合物可采用任何藥學上的方法制備，但所有的方法都包括將活性成份與構成一種或更多種必要成份的載體結合的步驟。一般來說，可以通過將活性組份與液體載體或粉狀固體載體或與這兩種載體一起緊密地、均勻地混合，接著，如果需要的話，使產品成形成所要求的形式。例如片劑可選擇性地選取一種或多種附加成份，通過壓制或模壓制得。壓縮的片劑可在適當的機器上壓縮自由流動形態，如粉末或顆粒狀的活性成分，其中選擇性的混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑。模壓片劑可以用適當的機器將加濕的粉狀化合物與惰性液體稀釋劑的混合物模壓制得。理想的是，每片中含約2.5mg到大約500mg的活性成份，每個扁膠囊或膠囊含約2.5mg到約500mg的活性成份。
下面為式Ⅰ化合物的藥物劑量形式的代表例注射懸浮液(I.M.) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纖維素 5.0Tween80 0.5芐醇 9.0氯化芐烷銨鎓(Benzylkonium chloride) 1.0加注射用水至總體積1ml片劑 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纖維素 415providone 14.0予凝膠的淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500膠囊 mg/膠囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉末 573.5硬脂酸鎂 1.5600
氣霧劑 每罐式Ⅰ化合物 24mg卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025gm二氯二氟甲烷，NF 12.15gm與其它藥物結合除了式Ⅰ化合物外，本發明的藥物組合物也可以包含其它活性成份，如環氧酶抑制劑、非甾族類抗炎藥(NSAIDs)，未梢止痛藥如苯酰吡酸二氟苯水楊酸等。式Ⅰ化合物與第二種活性成份的重量比可以變化，它取決于每種成份的有效劑量。一般，每種成份都要使用有效劑量。這樣，比如當式Ⅰ化合物與NSAID結合時，式Ⅰ化合物與NSAID的重量比通常在約1000∶1到約1∶1000范圍內，優選為約200∶1到大約1∶200。式Ⅰ化合物與其它活性成份結合的用量范圍通常也在上面提到的范圍之內，但在每種情況下，活性成份都應該使用有效劑量。
NSAIDs可以按其特點分成5組(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)滅酸(fenamic acid)衍生物;
(4)聯苯基甲酸衍生物;以及(5)oxicams或其藥學上可接受的鹽。
可用的丙酸衍生物可以包括alminoprofen、苯噁丙酸、氯環己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、聯苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、fluprofen、氟聯苯丙酸、異丙苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、miroprofen、甲氧萘丙酸、oxaprozin、吡丙吩、prano-profen、噻丙吩、苯噻丙酸及苯噁硫丙酸。具有類似的止痛及抗炎性能的、結構相關的丙酸衍生物也包括在該組中。
因此，這里所定義的“丙酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們都有一自由的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(該基團也可任意地為藥物上可接受的鹽的形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型情況是該基團直接或通過羰基接到環系上，優選連接于芳環系。
可用的乙酸衍生物可以包括消炎痛，為NSAID的優選，以及醋炎痛、烯氧苯乙酸、氯環茚酸、雙氯高滅酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、雙苯噻酸、乙氧茚乙酸、異丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac、蘇靈大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、疊氮吲酸和苯酰吡酸鈉。具有相似的止痛及抗炎性能的、結構相關的乙酸衍生物也包括該組中。
因此，這里所定義的“乙酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們都含一自由的-CH2COOH基團(該基團也可任意地為藥物上可接受的鹽的形式，如-CH2COO-Na+)，典型情況是該基團直接接到環系上，優選連于芳環或雜芳環系上。
可用的滅酸衍生物可以包括氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸。具有類似的止痛和抗炎性能的、結構相關的滅酸衍生物也包括在該組中。
因此，這里所定義的“滅酸衍生物”為非麻醉型止痛藥/非甾族抗炎藥，它們具有基本結構如下
其上可具有多種取代基，而且自由的-COOH基也可為藥物上可接受的鹽，如-COO-Na+形式。
可被采用的聯苯基甲酸衍生物可包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。具有類似止痛和抗炎性能的、結構相關的聯苯基甲酸衍生物也被包括在該組中。
因此，這里定義的“聯苯基甲酸衍生物”為非麻醉型止痛/非甾族抗炎藥。它具有基本結構
其上可具有多種取代基，并且自由的-COOH基也可為藥物上可接受的鹽，如-COO-Na+的形式。
可在本發明中采用的oxicams包括異噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。具有類似的止痛及抗炎性能的，結構相關的oxicams也被包括在該組中。
因此，這里所定義的“oxicams”為非麻醉止痛/非甾族抗炎藥，其通式如下
其中，R為芳基或雜芳基環系。
下述NSAIDS也可被采用苯酰高丙酸鈉、aminoprofen、anitrazafen、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、芐吲酸賴氨酸酯(bendazac lysinate)、benzydanine、beprozin、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、環丙喹酮、氯芐叉氨酯、芐胺硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramide、emorf azone、苯乙氧茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、etersalate、etodolac、etofenamate、fanetizole mesylate、氯環苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole、戊烯苯唑酮、氟喹氨苯酯、氟胺煙酸、flunoxaprofen、fluproquazone、fopirtoline、磷酸柳酯、furcloprofen、葡炎糖、guaimesal、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、異丙茚乙酸、異噁噻酰胺、lefetamine HCl、leflunomide、氯苯甲咪唑、氯苯唑酸鈣、苯噻唑氨酯、loxoprofen、lysin clonixinate、meclofenamate sodium，meseclazone、nabumetone、異丙吲吡酮、nimesulide、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮
唑、哌異噁唑檸檬酸酯、pimeprofen、pimetacin、piproxen、氯氟吡唑酸、甲苯吡啶酮、丙谷炎痛馬來酸酯、丙喹酮、Pyridoxiprofen、噻氧噻嗪、talmetacin、氟煙酞酯、tenoxicam、thiazolinobutazone、thielavin B、tiaramide HCl、氟磺咪唑、timegadine、tolpadol、tryptamid及ufenamate。
由公司代碼表示的，下面的NSAIDs也可被采用(參見例如Pharmaprojects)480156S;AA861;AD1590;AFP802;AFP860;AI77B;AP504;AU8001;BPPC;BW540C;CHINOIN 127;CN100;EB 382;EL 508;F1044;GV3658;IITF 182;KCNTEI6090;KWE4;LA2851;MR714;MR897;MY309;ONO3144;PR823;PV102;PV108;R830;RS2131;SCR152;SH440;SIR133;SPAS510;SQ27239;ST281;SSY6001;TA60;TAI-901(4-苯甲酰基-1，2-二氫吲哚-1-羧酸);TVX2706;U60257;UR2301，以及WY41770。
最后，可采用的NSAIDs還包括水楊酸，特別是乙酰水楊酸及苯基丁氮酮及其藥物上可接受的鹽。
除了消炎痛外，其它優選的NSAIDs為乙酰水楊酸、雙氯高滅酸、聯苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟聯苯丙酸、ibuprofen、ketoprofen、naproxen、保泰松、吡氧噻嗪、蘇靈大和甲苯酰吡酸。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物也可含有其它的白三烯生物合成抑制劑，如在EP138，481(1985.4.24)，EP115，394(1984.8.8)，EP136，893(1985.4.10)及EP140，709(1985.5.8)中公開的，本文參考結合了這些內容。
式Ⅰ化合物可與其它白三烯拮抗劑結合使用，如那些在EP106，565(1984.4.25)及EP104，885(1984.4.4)中公開的，本文參考結合了這些內容。式Ⅰ化合物也可與其它的本領域已知的白三烯拮抗劑結合使用，如那些在歐洲申請號56，172(1982.7.21)及61，800(1982.6.10);和英國專利說明書2，058，785(1981.4.15)中公開的，本文也參考結合了這些內容。
含有式Ⅰ化合物的藥物組合物也可以包含作為第二種活性成份的前列腺素拮抗劑，如那些在EP11，067(1980.5.28)中公開的，或血栓烷拮抗劑，如那些在美國專利4，237，160中公開的。它們也可以包含組氨酸脫羧酶抑制劑，如a-氟甲基組氨酸，它在美國專利4，325，961中作了描述。式Ⅰ化合物也可以有效地與H1-或H2-受體拮抗劑結合，如acetamazole、在EP40，696(1981.12.2)中公開的氨基噻二唑、及苯海拉明、甲氰咪胍、famotidine、framamine、噻吡二胺、鹽酸異丙嗪、糖硝烯二胺、丁苯哌丁醇及其類似化合物，比如在美國專利4，283，408;4，362，736;及4，394，504中公開的化合物。本發明藥物組合物也可包含K+/H+ATP酶抑制劑，如美國專利4，255，431中公開的omeprazole等。式Ⅰ化合物也可以有用地與大多數細胞穩定劑結合，如1，3-雙(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羥基丙烷及在英國專利說明書1，144，905和1，144，906中描述的相關化合物。另一有用的藥物組合物是式Ⅰ化合物與5-羥色胺拮抗劑的結合，這些拮抗劑如二甲麥角新堿，在Nature，Vol.316，p126-131，1985中描述的5-羥色胺拮抗劑等。這一段中提及的每一種都參考結合到本文中。
其它優良的藥物組合物包括式Ⅰ化合物與下述藥物結合抗膽堿能藥如溴化異丙托品，支氣管擴張藥如β-激動劑(beta agonist)、舒喘寧、異丙喘寧、叔丁喘寧、酚丙喘寧等，抗哮喘藥如茶堿、膽茶堿及enprofylline，鈣拮抗劑硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、成脈安、硝苯吡酯、felodipine等及皮質類甾醇類，強的松龍、甲基強的松龍、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。
合成方法本發明化合物可以按下面的方法制備，溫度采用攝氏溫度。
流程1醛Ⅱ(U.S.P4，851，409，例24，步驟1)與乙烯基溴化鎂在一合適的溶劑，如甲苯、THF、醚或這些溶劑的混合物中反應。這樣得到的烯丙基甲醇Ⅲ在乙酸鈀催化系統催化下，與芳香鹵化物Ⅳ偶聯，得到酮酯Ⅴ。利用復合物Ⅵ〔J.Am.Chem.Soc.104，5551-3(1987)〕及硼烷，在THF溶液中還原Ⅴ的酮基，得到非對映體Ⅶ。
Ⅶ中的酯基可通過先與2當量的MeOH，再與8當量的烷基格氏試劑反應直接轉化成酮(Ⅸ)。在這個反應中使用少量的MeOH可以提高產率。另外，Ⅶ可以與N，O-二甲基羥胺反應，生成N-甲基N-甲氧基酰胺Ⅷ，將其與烷基格氏試劑反應生成酮Ⅸ。通過一系列的標準反應，包括醇的甲基磺酸酯的生成及在堿性條件下由被硫醇Ⅹ取代，可將酮醇Ⅸ轉化成Ⅺ(Ⅰ)。
很明顯，對本領域熟練技術人員來說，在帶有芐基碳的硫上具有反式立體化學的化合物Ⅺ可由還原催劑Ⅵ的反式立體異構體獲得，或者通過Mitsunobu反應(Synthesis，1-28，1981)使Ⅶ或Ⅸ上的立構中心轉向而獲得。
流程2合成Ⅺ的另一方法包括在把Ⅶ的酯基轉化成酮基之前，先引入帶有酸側鏈的硫。在此方法中，用與流程1中所述類似的方法可得到中間體Ⅻ和ⅩⅢ。
流程3流程3指出了制備有代表性的，在含酸側鏈硫基上光學活性的前體的方法，用二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、三苯膦(Ph3P)和硫羥乙酸(HSAC)處理由市場購得的醇ⅩⅣ可使其轉化成中間體ⅩⅤ。
ⅩⅣ的非對映選擇性甲基化可以通過與LDA形成二價陰離子并與碘甲烷反應完成。所得到的甲基化的醇被轉化成ⅩⅥ，經過常規的去甲基化及水解步驟，將ⅩⅥ轉化成硫醇ⅩⅦ。
很顯然，對本領域的熟練技術人員來說，從立體化學上與ⅩⅣ相反的醇開始，可以得到ⅩⅤ及ⅩⅦ相反的異構體。
流程4醇Ⅸ的甲磺酸酯ⅩⅧ可以在一合適的溶劑，如四氫呋喃、甲醇、叔丁醇或其混合物中，用ⅩⅤ或肼處理，得到中間體ⅪⅩ。后者在標準狀況下水解，得到產物ⅩⅩ(Ⅰ)。對本領域的熟練技術人員來說，與ⅩⅤ相應的硫醇基也可以用于相同的步驟，這很顯然的。
流程1
流程2
流程4
代表化合物表1列出了本發明的代表化合物。
表1
實施例 立體編號 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
測定生物活性試驗本發明化合物的白三烯拮抗劑的性質將利用下面的試驗評估。對豚鼠肺膜、豚鼠氣管中LTD4受體結合的研究以及對被麻醉的豚鼠的整體研究在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)中，對這三種實驗作了完整的描述。
哮喘鼠試驗取近交系的哮喘鼠。采用雌鼠(190-250g)和雄鼠(260-400g)。
五級，結晶并且凍干的蛋白蛋白可從Sigma Chemical Co.，圣路易斯得到。氫氧化鋁可從Regis Chemical Company，芝加哥得到。二甲麥角新堿馬來酸氫鹽由Sandoz Ltd.，巴塞爾，提供。
激發以及隨后的對呼吸的記錄在一透明的塑料盒中進行，該盒內部的尺寸為10×6×4英寸;盒頂是活動的。使用時，這個盒子由四個夾子牢固固定，并且用軟橡皮墊圈密封。在箱子每個底的中心將DeVilbiss噴霧器(No.40)通過密封圈插入其中，并且盒子的各底上都有出口。在盒子的一底上插入一Fleisch No.0000呼吸速度描記器，并將其與Grass體積壓力轉換器(PT5-A)連接，后者再通過一合適的連接體與一Beckman型R Dynograph連接。當氣溶膠化抗原時，出口開放并且呼吸速度描記器與箱室分離。當記錄呼吸方式時，出口關閉，呼吸速度描記器與室連接。為了激發，在每一個噴霧器中放入2ml3%抗原的鹽溶液，用一個小波特(Potter)隔膜泵的壓縮空氣生成氣霧劑，泵的操作條件10psi，流速8升/分。
通過注射(皮下)在鹽水中含有1mg EA及200mg氫氧化鋁的1ml懸浮液，鼠可被致敏。它們在致敏后12到24天內使用。為了清除應答產生的5-羥色胺組分，在用氣霧劑激發前五分鐘，應以靜脈注射3.0mg/kg二甲麥角新堿對鼠進行預處理。接著，將鼠露置于鹽水中的3%EA氣霧劑中整1分鐘，再記錄呼吸狀況30分鐘，由呼吸記錄測定連續呼吸困難的持續時間。
通常，或者在激發前1-4小時口服化合物，或者在激發前2分鐘靜脈注射。它們可溶解于鹽水或1%的甲基纖維素中，也可以懸浮在1%甲基纖維素中。注射體積為1ml/kg(靜脈)或10ml/kg(口服)。口服處理前鼠一定要饑餓過夜。用與僅以載體處理的對照組相比，能減少呼吸困難癥狀的持續時間的能力測定化合物的活性。通常，要以一系列劑量評價一化合物并測定其ED50。ED50的定義為減少癥狀持續時間50%的劑量(mg/kg)。
經過訓練的、清醒的松鼠猴的肺部力學實驗步驟包括將經過訓練的鼠猴放在椅上，置于氣溶膠暴露的室中。為了對照，肺部力學呼吸參數的測量要記錄30分鐘，以確定當天猴子的正常對照值。口服時，化合物可溶解或懸浮于1%的甲基纖維素溶液(methylcellulose，65HG，400cps)中，按1ml/kg體重的體積給藥。以氣霧劑方式給藥時，可采用DeVilbiss超聲噴霧器。用白三烯D4(LTD4)或蛔蟲屬抗原氣霧劑對猴子激發時，預處理的時間在5分鐘到4小時之間變化。
激發后，對各個呼吸參數，包括氣道阻力(RL)和動力學順應性(Cdyn)，將每分鐘的數據由計算機以其與對照值的變化百分數計算出來，每種試驗化合物的結果最少在激發后要連續記錄60分鐘，然后將其與先前得到的猴子的原始資料對照值進行比較。此外，對每只猴來說，激發后60分鐘的所有數值(以前的原始值及實驗值)是各自平均的，也用來計算實驗化合物對LTD4或蛔蟲屬抗原應答的抑制百分比。為了統計學分析，做了配對T一實驗。(參考McFarlane，C.S.等，prostaglandins，28173-182，1984，McFarlane，C.S.等，Agents Actions 2263-68，1987)。
對變應性羊的誘導支氣管縮小的預防A.理論已知對特定抗原〔豬蛔蟲(Ascaris suum)〕敏感的一些變應性羊對吸入激發應答，產生急性的和遲發性的支氣管反應。急性、遲發性支氣管應答反應的時間過程與在哮喘應答反應中觀察到的時間過程相近，這兩種應答反應中藥理學的改變也同在人體上發現的相近。抗原對這些羊的作用主要是觀察其在大氣道上的作用，并且很方便的監測肺循環阻力或特定肺循環阻力的變化。
B.方法動物準備成年羊，平均體重35kg(范圍18-50kg)使用的所有動物必須滿足兩個標準a)。對豬蛔蟲提取物(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的1∶1，000或1∶10，000稀釋液的皮膚反應正常;以及b)。對豬蛔蟲的吸入激發產生先前的支氣管縮小和遲發性支氣管障礙(Abraham，W.M.，Delehung，J.C.，Yerger，L.和Merchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，1983，128，839-44)。
對氣道力學的測量未經鎮靜的羊被限制一個小車上，使它們的頭部處于易于被固定的位置。在用2%的利多卡因溶液對鼻子通道進行局部麻醉后，將一氣球導管通過一個鼻孔插入食管深處，然后在可彎曲的光纖維支氣管鏡的引導下，插入一套著的氣管內管。胸膜壓力可由食管中的球狀導管估計(內裝1ml空氣)。該管的放置使得吸氣產生一負壓偏移，同時伴有可以清楚覺察到的心原性振蕩。氣管側壓的測量可以通過一側口導管(內部尺寸2.5mm)插到鼻氣管頂端的遠端。經過肺部的壓力，氣管的壓力和胸膜壓力之差是用一差動壓力轉換器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)測量的。當測量肺循環阻力(RL)時，鼻氣管管子的最遠端與呼吸速度描記器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相連接。通過示波器(Model DR-12，Electronics for Medicine，white Plains，NY)記錄流量和經肺的壓力信號。示波器與-PDP-11 Digital計算機(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相連，從經過肺部的壓力、呼吸的體積和流量聯機計算RL，其中，呼吸的體積是通過積分得到的。為了測定RL，需分析10-15次呼吸。胸廓的氣體體積(Vtg)可在身體體積描計器中測定，以得到特定的肺循環阻力(SRL＝RL·Vtg)。
氣霧劑傳送系統豬蛔蟲提取物(1∶20)的氣霧劑用一可任意放置的藥物噴霧器(Raindrop ，Puritan Bennett)產生，所生成氣溶膠的質量中值氣體動力學直徑為6.2μM(幾何標準偏差2.1)，用電子大小分析儀(Model 3030，Thermal Systems，St.Paul，MN)測定。從噴霧器噴出的物質被直接導入一塑料T一形管，它的一端連接在鼻氣管的管上，另一端連在一Harvard呼吸器的吸氣部份。氣溶膠的傳送流速為每20分鐘500毫升潮式體積。每只安慰劑組和藥物試驗組的羊都接受了同樣劑量的抗原。
實驗原始記錄在抗原激發前，應先得到SRL的基線測量值，注入試驗化合物也應早于激發前1小時，接著重復測量SRL，隨后羊經歷了用豬蛔蟲抗原進行的吸入激發。SRL值測量應在激發后立即進行并在激發后1、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5和8小時時進行。服用安慰劑和藥物試驗至少隔開14天。在更進一步的研究中，羊被給予大藥丸劑量的試驗化合物，接著在如上所述用蛔蟲屬抗原激發前0.5-1小時和在激發后8小時以后，再注入試驗化合物。
統計分析通過Kruskal-Wallis One way ANOVA試驗來比較對照組和藥物處理組動物對抗原的即刻急性反應及最高峰的遲發性反應的情況。
通過下面的實施例對本發明作了進一步解釋，這些例子只是說明，并非限制。所有的溫度都為攝氏溫度。
實施例13-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸鈉步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P.4，851，409，實施例24，步驟1)(100g，0.34mol)于甲苯(700ml)中的除氣懸浮液中，緩緩地加入1.0M乙烯基溴化鎂的甲苯/THF(370ml，0.37mol)溶液。在0℃攪拌反應1小時后，通過緩慢地加入飽和NH4Cl溶液(150ml)，接著加水(500ml)、HOAc(50ml)，使反應驟停。產物用EtOAc萃取，兩相體系經硅藻土過濾移去不溶性沉淀。水相用EtOAc(100ml)再萃取，將合并的有機相用水洗滌，再以鹽水洗滌，所得溶液經干燥(MgSO4)、蒸發，給出暗黃色殘留物，經快速色譜(EtOAc∶己烷＝1∶5接著1∶3)純化后，從柱分級得到的產品過濾得到米色固體(67.6g，mp＝110-112℃)。而濾液經濃縮，殘留物用EtOAc/己烷1∶4重結晶得到第二部份產物15.1g。
步驟22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯將步驟1產品(50.3g，156mmol)，n-Bu4NCl(86.0g，312mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，390mmol)，LiCl(6.84g，156mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.7mmol)與2-碘代苯甲酸甲酯(41.00g，156mmol)的DMF(300ml)的除氣懸浮液，在90℃下攪拌3小時，待暗紅色溶液冷卻到室溫后傾入2L冰水中。產品經熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥，過濾濃縮至干后，溶解到600ml熱甲苯中，并經一小硅膠塞(1L)過濾。標題化合物最后用EtOAc∶己烷1∶1(1.2L)重結晶，在EtOAc∶己烷1∶3(400ml)溶液中將母液重結晶，可以得到第二部份標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 3.40(4H，s)，3.92(3H，s)，7.25-7.52(6H，m)，7.63(1H，d)，7.70-7.82(3H，m)，7.95(2H，d)8.05(1H，br s)，8.11(1H，d)，8.29(1H，br s).
步驟32-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-羥基丙基)苯甲酸甲酯在-20℃下，將(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)硼雜噁唑(oxazaborole)甲硼烷復合物(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，6.34g，21.8mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液滴加到步驟2得到的酮(33.1g，72.6mmol)的THF(300ml)溶液中。然后，緩慢地加入1.0M BH3·THF(108ml)，再在3-4小時中，使反應混合物緩慢地升溫到-5℃，再將混合物加到冰冷的25%NH4OAc溶液中。產物用熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥，濃縮至干并與甲苯共蒸發兩次。將產物溶解在熱甲苯中，用甲苯及EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85，通過二氧化硅(約400ml)過濾，最后，產物以水合物形式由含4ml水的甲苯中重結晶出來。
〔α〕D+29.50(C＝1.82，CHCl3)。
步驟43-(2-乙酰基苯基)-1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙醇在0℃，將1.5M MeMgBr在甲苯∶THF1∶1(130ml，195mmol)中的溶液滴加到步驟3得到的羥基酯(11.04g，24.1mmol)(在EtOAc中干燥，用甲苯汽提除水)和MeOH(2.0mL，49.4mmol)的240ml無水四氫呋喃溶液中，反應混合物在室溫下攪拌2.5小時后，傾入冰冷的25%NH4OAc中。產物經EtOAc萃取，Na2SO4干燥，用EtOAc∶甲苯10∶90及15∶85，通過二氧化硅快速色譜純化。
〔α〕D+23.8°(C＝1.04，CHCl3)。
步驟51-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮在-40℃下，把甲磺酰氯(1.25mL，16.2mmol)及Et3N(2.8mL，20mmol)順序加入到步驟4得到的羥基酮(6.157g，13.44mmol)的135mL CH2Cl2溶液中，該混合物在-40℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3溶液，得到的標題甲磺酸酯化合物在CH2Cl2中萃取，用Na2SO4干燥、濃縮，最后所剩的痕量水通過與甲苯共蒸發兩次除去。所得甲磺酸酯以此形式用于步驟7。
步驟63-巰基-2-(S)-甲基丙酸在K2CO3(7.5g，55mmol)的50mL甲醇的懸浮液中，通氮鼓泡15分鐘除去氣體。接著，冷卻到-5℃，加入NaBH4(38mg，1mmol)。5分鐘后，加入3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸(4g，25mmol)。移去冷浴。當反應達到室溫時，慢慢加入冰HOAC(7.5ml，125mmol)并將反應混合物傾入10%HCl水溶液(25ml)及鹽水(25ml)的混合液中。用2×50ml CH2Cl2萃取，接著用10%鹽酸(10ml)，鹽水(10ml)洗滌有機相，經Na2SO4干燥、蒸發后得一黃色殘留物，在100℃/15mmHg Kugelrohr蒸餾，得到無色油狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，very br s).D-26.8°(c＝2.0，MeOH).(Chem.Pharm.Bull 1982，30，3139 中報導為[α]D-27.6°(c＝2.0，MeOH).
步驟73-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰苯基)丙基)硫基-2(S)-甲基丙酸在0℃下，向步驟6的硫醇(2.01g，16.7mmol)的15ml無水DMSO∶THF2∶1的溶液中，加入60%NaH的油溶液(1.62g，40.5mmol)，所得混合物升溫至室溫后靜置15分鐘。向這樣得到的懸浮液中加入10ml無水THF，再加入步驟5中的甲磺酸酯(13.44mmol)的25ml無水DMSO溶液。攪拌2小時后，把反應混合物傾入冰冷的25%NH4OAc中。產品用EtOAc∶THF1∶1的溶液萃取，萃取物用鹽水洗滌、Na2SO4干燥。殘留物用EtOAc∶甲苯∶HOAc7.5∶92.5∶1及10∶90∶1在二氧化硅上進行快速層析，得到油狀的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ 1.12(3H，d)，2.20(2H，q)，2.43(1H，dd)，2.53(3H，s)，2.54-2.85(3H，m)，2.94(1H，m)，4.02(1H，t)，7.26-7.35(2H，m)，7.47-7.56(5H，m)7.64(1H，br d)，7.63-8.04(6H，m)，8.35(1H，d).
步驟8向步驟7的酸(4.77g，8.77mmol)的EtOH液中加入1N NaOH(8.8ml)，蒸去溶劑，將產物溶于水中并冷凍干燥得到標題化合物。
元素分析C32H29ClNO3SNa·0.6H2O計算值C，66.62;H，5.28;N，2.43。
實測值C，66.60;H，5.09;N，2.41。
實施例2-16采用在流程1-4中描述過的工藝，可以制備化合物例2-6。用類似的方法，也可以制備實施例7-16的化合物。
實施例17(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)-環丙烷乙酸鈉鹽步驟11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P4，851，409，例24，步驟1)(100g，0.34mol)的甲苯(700mL)的除氣懸浮液中，緩緩地加入1.0M乙烯基溴化鎂的甲苯/THF(370mL，0.37mol)溶液。在0℃下攪拌一小時后，通過緩慢地加入飽和NH4Cl溶液(150mL)，接著加水(500mL)，HOAc(50mL)，使反應驟停。產物用EtOAc萃取，兩相體系經硅藻土濾去不溶性沉淀。水相用EtOAc再萃取，合并有機相后用水，接著用鹽水洗滌。溶液經干燥(MgSO4)，蒸發得到暗黃色的殘留物，通過快速色譜(EtOAc∶己烷1∶5接著1∶3)純化。產物經柱分級過濾得到米色固體67.6g，mp＝110-112℃)。而濾液經濃縮，殘留物用EtOAc/己烷1∶4重結晶，得到第二部份產物15.1g。
步驟22-(3-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯基-1-醇(步驟1，50.30g，156mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，404mmol)，LiCl(6.84g，161mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.45mmol)及2-溴苯甲酸甲酯(33.5g，156mmol)的300ml DMF 的除氣懸浮液，在95℃下攪拌4小時。反應混合物冷卻到室溫并加入1.8L水。所得產物經熱EtOAc萃取，Na2SO4干燥及濃縮，溶解在甲苯中，用甲苯經二氧化硅過濾。然后在1.2L EtOAc∶己烷1∶1的溶液中重結晶，得到65.57g標題化合物。母液在400ml EtOAc∶己烷1∶3溶液中重結晶，進一步得到8.30g標題物質(總產率86%)。
步驟3(S)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酸甲酯向冷卻到-25℃的(-)-B-氯代二異松蒎甲硼烷(72.2g，0.225mol)的THF(300mL)溶液中，滴加步驟2得到的酮(68.5g，0.15mol)的THF(350mL)溶液。所得到的橙紅色溶液在15℃下攪拌過夜，并在攪拌的同時將其傾入冰冷的水中。收集形成的沉淀，用水和EtOAc洗滌二次。得到的固體在CH2Cl2(2.5L)和6%二乙醇胺的水溶液(1.2L)中分配。有機相經鹽水洗滌，Na2SO4干燥后，蒸發掉溶劑，加入700mL MeOH。在劇烈攪拌下緩緩地加入70mL水使產品結晶。收集固體，用MeOH∶H2O10∶1的溶液洗滌得到標題化合物(44.7g，65%)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(2H，m)，3.12(3H，m)，3.90(3H，S)，4.75(1H，t)，7.22 to 7.55(8H，m)，7.67(4H，m)，7.92(1H，d)，8.10(2H，m).
步驟4(S)-N-甲基-N-甲氧基2(3-(3-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羥基丙基)苯甲酰胺向步驟3的羥基酯(4.519g，9.5mmol)及N，O-二甲基羥基胺氫氯化物(2.777g，28.5mmol)的95ml無水THF中，在0℃下，在約40分鐘內滴加入3M EtMgBr的Et2O溶液(22mL，66mmol)。混合物在0℃攪拌30分鐘后傾入冰冷的飽合NH4Cl中，產物經EtOAc萃取，Na2SO4干燥及濃縮，最后得到標題化合物。
步驟5(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-羥基丙基)苯基)乙基酮在0℃，向步驟4的羥酰胺(3.70g，7.60mmol)的80ml THF溶液中緩慢滴加1.5M MeMgBr的THF∶甲苯1∶3(25mL，37mmol)的溶液。反應混合物在0℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌4小時后，加到冷的飽和NH4Cl中。產物用EtOAc萃取Na2SO4干燥并濃縮，用EtOAc∶甲苯15∶85及20∶80溶液，通過硅膠的快速色譜純化，最后得到標題化合物。
〔α〕D＝-24.0°(C＝1，CHCl3)。
步驟6(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮該甲磺酸酯可以利用步驟5中的醇，采用例1步驟5中相同的步驟制得。
1H-NHR(CDCl3)δ 8.12(1H，d)，8.08(1H，d)7.75-7.25(13H，m)5.65(1H，d)，3.10-2.90(2H，m)2.77(3H，s)，2.59(3H，s)，2.60(3H，s)2.45-2.15(2H，m).
步驟71，1-環丙烷二甲醇在N2氣氛中，將氫化鋁鋰(50g，1.32mol)的THF溶液1.6L冷卻到-18℃。用50分鐘，將1，1-環丙烷二羧酸二乙酯(175g，0.94mol)的THF溶液1.2L滴入，在這樣的滴速下，反應的內溫保持在10℃以下。接著，移去冷浴，15分鐘后，溫度達到15℃。通過小心地依次加入50mL H2O、50mL15%NaOH，150mL H2O，使得反應驟停。當反應混合物轉成白色，通過硅藻土過濾，濾床用4L THF洗滌。蒸發得到油狀物，經蒸餾得到81g(0.79mol，84%)無色油狀標題化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，s)，3.30(2H，s)，3.58(4H，s)。
步驟81-(羥甲基)環丙烷甲基苯甲酸酯向冷卻到0℃的步驟7的二醇(81g，0.79mol)及吡啶(96mL，1.19mol)的CH2Cl2溶液(1L)中，慢慢地加入苯甲酰氯(121mL，1.03mol)。反應混合物升溫到室溫過夜，然后傾入NH4Cl水溶液中。產品用CH2Cl2萃取、鹽水洗滌、Na2S2O4干燥。殘留油先用2∶1的己烷∶EtOAc，再用1∶2的己烷∶EtOAc經快速色譜純化，首先得到116g(產率47%)的二酯，接著得到89g(產率54%)的標題醇。
1H NMR(CDCl3)δ 0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，s)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m).
步驟91-(苯甲酰氧甲基)環丙烷乙腈向冷卻到-40℃的步驟8的醇(80g，0.388mol)及三乙胺(162mL，1.16mol)的CH2Cl2(1.5L)的溶液中，加入甲磺酰氯(75mL，0.504mol)。反應混合物在20分鐘內升溫到-10℃，接著傾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。殘留油溶入DMSO(1.5L)中，分批加入氰化鈉(86g，1.76mol)。反應混合物在室溫下攪拌3天，然后傾入NaHCO3水溶液中，用Et2O萃取。有機相用鹽水洗，Na2SO4干燥后，蒸掉溶劑得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，s)，4.27(2H，s)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m).
步驟101-(羥甲基)環丙烷乙酸甲酯將步驟9的腈(0.388mol)溶解于乙醇(400mL)中，加入8N KOH(800mL)，反應混合物加熱回流過夜。蒸掉大部份乙醇，再向其中加入冰。在0℃(溶液內部不應超過10℃)滴加濃HCl(600mL)直到pH
1。酸性溶液用EtOAc萃取二次，有機相用鹽水洗滌2次，用Na2SO4干燥。蒸掉溶劑，所得固體溶于THF(500mL)中，0℃下，將重氮甲烷的Et2O溶液(約1.7L，0.85mol)加入，直到黃色保持不變，通過TLC也無酸檢出。蒸掉溶劑，殘余油用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷溶液，經過快速色譜純化，得到28.2g(產率50%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.55(4H，m)，2.45(2H，s)，2.55(1H，t)，3.5(2H，d)，3.70(3H，s).
步驟111-(乙酰硫甲基)環丙烷乙酸甲酯向冷卻到-40℃、步驟10的醇(28.2g，0.20mol)及三乙胺(82mL，0.59mol)的二氯甲烷溶液(1L)中，加入甲磺酰氯(43.5mL，0.3mol)。反應混合物在20分鐘內升溫到-10℃后，加入NaHCO3水溶液。產物用CH2Cl2萃取、鹽水洗滌、Na2SO4干燥。將甲磺酸酯(0.053mol)的一部份溶于DMF(180mL)中，冷卻到0℃，加入新制備的硫羥乙酸銫(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g，0.11mol)，該混合物在室溫下攪拌過夜。把反應混合物傾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有機相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。殘留油用10∶1的己烷∶EtOAc溶液，經快速色譜純化，得到7.5g，70%的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，s)，2.35(3H，s)，3.03(2H，s)，3.70(3H，s).
步驟12(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)環丙烷乙酸甲酯在0℃，向步驟11得到的1-(乙酰硫甲基)環丙烷乙酸甲酯(364mg，1.8mmol)的4mL乙腈除氣溶液中，加入肼(90μL，2.8mmol)。該溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在0℃，把它通過注射器轉移到甲磺酸酯(由步驟6中得到)(608mg，1mmol)及Cs2CO3(1g，3mmol)的3mL CH3CN溶液中。反應混合物在攪拌下升溫到室溫，繼續在室溫攪拌40分鐘。為了加工，反應混合物被傾入冷NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。將EtOAc溶液分離，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥。粗產品用6∶1甲苯∶EtOAc溶液，通過快速色譜純化，得到490mg(84%)的標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d)，8.01(1H，d)，7.70-7.10(13H，m)，3.83(1H，t)，3.56(3H，s)，3.0-2.68(2H，m)，2.48(4H，s)，2.40(2H，s)，2.38-2.28(2H，AB-System)2.18-2.04(2H，m)，0.47-0.30(4H，m).
步驟13(S)-1-(((3-(2-乙酰基苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)環丙烷乙酸室溫下，向甲基酯(從步驟12中得到)(490mg，0.84mmol)于甲醇(12ml)和THF(4ml)的溶液中，加入NaOH(2M，2ml)。反應溶液在室溫下攪拌6小時，用HOAc中和，并在EtOAc及鹽水二者中分配，分離EtOAc層，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4干燥并蒸發。粗產品首先用2.5∶1的己烷∶EtOAc液，再用2.5∶1∶0.05的己烷∶EtOAc∶HOAc，經過快速色譜純化，得到412mg(86%)的標題酸。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，8.01(1H，d)，7.73-7.10(13H，m)，3.90(1H，t)，3.05-2.74(2H，m)，2.67(1H，d)，2.61(1H，d)，2.51(3H，s)，2.36-2.23(2H，m)，2.11(2H，q)，0.50-0.44(4H，m).
如實施例1，步驟8所述由步驟13得到的酸制備標題化合物。
元素分析C34H31ClNNaO3S·2H2O計算值C，65.01;H，5.62;N，2.23。
實測值C，65.03;H，5.45;N，2.19。
權利要求
1.式I化合物及其藥物上可接受的鹽
其中每個R1與R2可各自獨立地為H或低級烷基，或連接到同一個碳原子的R1和R2是3-6個碳原子的環；R3為C1-C3烷基；R4為Cl或Br；R5為H、Cl或Br；X為H或Cl；n為1-4。
2.權利要求1的下式化合物
3.如權利要求1的化合物，其中取代基如下
實施例 立體編號 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
4.化合物3-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸鈉。
5.藥物組合物，含有治療有效量的權利要求1化合物及藥物上可接受的載體。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中還含有有效量的第二種活性成份，選自非甾族抗炎藥;未梢止痛劑;環氧化酶抑制劑;白三烯拮抗劑;白三烯生物合成抑制劑;H1-或H2-受體拮抗劑;抗組胺劑;前列腺素拮抗劑;和ACE拮抗劑。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中權利要求1化合物與所述的第二種活性成份的重量比范圍大約為1000∶1到1∶1000。
8.一種在哺乳動物中防止SRS-A或白三烯的合成、作用或釋放的方法，該方法包括給該哺乳動物施用有效量的權利要求1化合物。
9.一種治療哺乳動物哮喘的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1化合物。
10.一種治療哺乳動物眼睛炎癥的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1化合物。
全文摘要
具有通式Ⅰ的化合物
文檔編號C07D215/18GK1065062SQ9210207
公開日1992年10月7日 申請日期1992年2月20日 優先權日1991年2月21日
發明者M·L·貝利 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司