取代的哌啶類化合物的立體選擇性制備方法

專利名稱：取代的哌啶類化合物的立體選擇性制備方法
技術領域：
本發明涉及取代的哌啶衍生物的新的立體選擇性制備方法。
可以由本發明方法制備的取代的哌啶類及有關化合物是P物質受體拮抗劑，因此，可用于治療由于P物質過量而誘發的各種疾病。
P物質是屬于肽類中速激肽家族的天然存在的十一肽;速激肽的命名源于它們對平滑肌組織的迅速刺激作用。更具體地講，P物質是一種具有藥理活性的神經肽，它產生于哺乳動作體內(最初從腸中分離得到)，并具有特征的氨基酸順序，該順序由D.F.Veber等人描述于美國專利4，680，283號中。
在本技術領域已充分證實了P物質及其他速激肽與許多疾病的病理生理學有著廣泛的聯系。例如，已證實P物質與疼痛或偏頭痛的傳導有關〔參見B.E.B.Sandberg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，P.1009(1982)〕以及中樞神經系統的疾病(如焦慮和精神分裂癥)、呼吸道疾病和炎癥(如哮喘和類風濕性關節炎)、風濕病(如肌風濕病)及胃腸功能紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)等〔參見D.Regoliin“Trends in Cluster Headache，”，F.Sicuteri等編，Elsevier Scienfific Publishers，Amsterdam，1987，PP.85-95〕。
下述專利對采用本發明方法可以制得的取代的哌啶類及有關化合物中的幾個化合物提出了專利保護PCT專利申請PCT/US90/00116(1990年1月4日提交)、美國專利申請07/717，943(1991年6月20日提交)和美國專利申請07/724，268(題目為“3-氨基哌啶衍生物和有關的含氮雜環類化合物”，1991年7月1日提交)，所有上述申請均與本申請一起轉讓。用于制備這類化合物的其他方法參見題為“取代的哌啶類化合物的制備方法”的、1991年11月27日提交的美國專利申請，該申請也與本申請一起轉讓。
本發明涉及下式(Ⅰ)化合物的制備方法

式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基;選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基;以及具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一任意地由氮、氧或硫將其替代;其中，每個所述芳基和雜芳基可任意地由1個或多個取代基取代，所述(C3-7)環烷基可任意地由1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基

，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個碳原子的環烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，

和(C1-10)烷基

，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護基進行保護;R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，這些基團可任意地由1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個碳原子的環烷氧基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括使下式(Ⅳ)化合物

(式中R2的定義如前)或者(a)與式

化合物反應，式中R1的定義如前，X是離去基團(例如，氯、溴、碘或咪唑)，然后用還原劑處理所得酰胺，或者(b)在還原劑存在下與式R1CHO化合物反應，式中R1的定義如前，或者(c)與式R1CH2X化合物反應，式中R1的定義如前，X是離去基團(例如，氯，溴，碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)。
本文所采用的術語“鹵素”意指氯、溴、氟或碘。
式Ⅰ化合物具有手性中心，因此，可以不同形式的對映異構體存在。如上所述，式Ⅰ包括這類化合物的所有光學異構體及其混合物。
本發明還涉及上述式Ⅰ化合物的制備方法，式Ⅰ中R1和R2的定義如前，該方法包括在干燥劑存在下或采用能夠共沸除去生成水的裝置使前述式Ⅳ化合物(式中R2的定義如前)與式R1CHO化合物(式中R1的定義如前)反應，產生下式亞胺

式中R1和R2的定義如前，然后使該亞胺與還原劑反應，形成前述式Ⅰ化合物，式中R1和R2的定義如前。
本發明還涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定義如前)的制備方法，該方法包括使下式(Ⅱ)化合物還原，

式中R2的定義如前，得到式中R2的定義同前的前述式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一將由此形成的式Ⅳ化合物轉化為式Ⅰ化合物。
本發明還涉及前述式Ⅰ化合物(式中R1和R2定義如前)的制備方法，該方法包括在含金屬催化劑存在下使下式(Ⅲ)化合物與氫反應

形成前文所述的式中R2定義如前的式Ⅳ化合物，然后采用前文所述方法之一將由此形成的式Ⅳ化合物轉化為式Ⅰ化合物。
下述反應式解釋了本發明的方法和產物。除另有指明外，在反應式及下文討論中，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ，以及取代基R1，R2和X的定義如前文所述。

式Ⅳ化合物與式R1CHO化合物反應產生式Ⅰ化合物的反應，一般在下文例舉的還原劑存在下進行。反應溫度為約-60℃至約50℃。所述還原劑包括氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫和金屬催化劑，鋅和鹽酸，或甲酸。適用于該反應的反應惰性溶劑包括低級醇(如甲醇、乙醇和異丙醇)，乙酸和四氫呋喃(THF)。優選地，溶劑是乙酸，反應溫度為約25℃，以及還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。在該反應所得的物質中，CH2R1側鏈選擇性地加成在3-氨基基團，而式Ⅰ異構體是分離出的唯一產物。
作為一種替代方法，可以在干燥劑存在下或者采用共沸除去生成水的裝置，使式Ⅳ化合物與式R1CHO化合物反應，得到下式亞胺

然后在約室溫下，使該化合物與前述還原劑，優選與三乙酰氧基硼氫化鈉反應。亞胺的制備通常在諸如苯、二甲苯或甲苯(優選甲苯)的反應惰性溶劑中，在約25℃至約110℃的反應溫度下，優選在大約溶劑的回流溫度下進行。適宜的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷，異丙醇鈦/二氯甲烷和分子篩/THF。優選四氯化鈦/二氯甲烷。
一般在反應惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中，優選二氯甲烷，在約0℃至約60℃下，優選約25℃，進行式Ⅳ化合物與式R1CH2X化合物的反應。
式Ⅳ化合物與式

化合物的反應一般在惰性溶劑(如四氫呋喃或二氯甲烷)中，于約-20℃至約60℃下進行，優選在二氯甲烷中、于0℃左右進行。在諸如乙醚或THF的惰性溶劑中，用還原劑(例如，甲硼烷-二甲硫配合物，氫化鋁鋰或氫化二異丁基鋁)處理，將所得酰胺還原。該反應溫度范圍是從大約0℃至大約溶劑的回流溫度。優選在THF中，于約60℃，采用甲硼烷-二甲硫配合物進行還原。
一般采用下述方法之一將式Ⅱ吡啶還原形成相應的式Ⅳ哌啶，即，用鈉/醇，氫化鋁鋰/二氯化鋁，電解還原或者是在含金屬催化劑存在下用氫還原。用金屬鈉進行還原時，一般采用煮沸的醇，優選以丁醇作為反應介質，反應溫度為從大約20℃至大約溶劑的回流溫度，優選約120℃。采用氫化鋁鋰/三氯化鋁進行還原時，通常采用乙醚，THF或二甲氧基乙烷，優選乙醚作為反應介質，反應溫度為從約25℃至約100℃，優選約室溫。優選在室溫下進行電解還原，但是，從約10℃至約60℃的反應溫度也是適宜的。
在含金屬催化劑存在下進行氫化是優選的還原方法。適宜的氫化催化劑包括鈀、鉑、鎳、氧化鉑和銠。用于氫化的優選催化劑是鉑-炭。反應溫度范圍是約10℃至約50℃，優選約25℃。一般在約1.5至約4.0個大氣壓，優選在約3.0個大氣壓下，在適宜的惰性溶劑例如乙酸或低級醇，優選甲醇中，在近似于化學計算量的氯化氫存在下進行所述氫化反應。如果是在含金屬催化劑存在下經氫化進行還原，所分離出的產物僅為順式構型，該反應選擇性地還原吡啶環，而不是2-苯基部分。
如上所述，由相應的式Ⅲ化合物制備式Ⅳ化合物，通過下述方法進行，即，在含金屬催化劑(如鉑或鈀)存在下，用氫處理式Ⅲ化合物。一般在反應惰性溶劑(如乙酸或低級醇)中，在約0℃至約50℃下進行該反應。作為替代方法，可以用在約-30℃至約-78℃下在氨中溶解的金屬(如鋰或鈉)，或者在鈀存在下用甲酸鹽或者在鈀存在下用環己烷處理式Ⅲ化合物。優選在鈀-炭存在下，在甲醇/乙醇于水中的混合物或者是在含鹽酸的甲醇/乙醇混合物中，在約25℃下用氫處理式Ⅲ化合物。當在含金屬催化劑存在下用氫處理式Ⅲ化合物時，分離出的唯一產物是所需要的式Ⅳ化合物。未發現由于哌啶環的另一芐基位置(即，1-位氮和2-位碳之間的鍵)斷裂而衍生出的產物。
用于上述反應的起始原料式

，R1CHO和R1CH2X化合物是市售品或者采用本領域技術人員熟知的一般轉換法可以由市售原料制得。
在上述各反應中，其中某一哌啶衍生物轉變為另一哌啶衍生物(即，Ⅲ→Ⅳ和Ⅳ→Ⅰ)，該哌啶環2-位和3-位碳原子的絕對立體化學保持不變。因此，對上述各反應而言，采用具有相同立體化學的適宜起始原料可以得到外消旋混合物或純的對映體。
一般采用甲醇、乙醇或異丙醇，優選采用異丙醇作為反應惰性有機溶劑，用于拆分式Ⅰ化合物的外消旋混合物，制得該化合物的(+)-對映體。優選的拆分方法是將式Ⅰ化合物的外消旋混合物與(R)-(-)-扁桃酸在異丙醇中混合，攪拌該混合物，形成光學富集的扁桃酸鹽沉淀。將該光學富集的沉淀在異丙醇中重結晶兩次，然后通過下述方法將經過重結晶的沉淀轉化為光學純式Ⅰ化合物的游離堿，即使該沉淀在二氯甲烷與堿的水溶液之間分配，或者將該鹽的醇溶液與堿性離子交換樹脂一起攪拌。所述堿的水溶液是例如氫氧化鈉，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，優選為氫氧化鈉的水溶液。將該游離堿溶解在二氯甲烷中，然后再將其轉化為相應的鹽酸鹽。可以在約0℃至約40℃、優選約25℃下，分離扁桃酸鹽。
在前文討論或解釋的各反應中，除特別指出外，壓力并不嚴格。一般可以接受的壓力為約0.5至約5.0大氣壓，為方便起見，優選常壓，即大約1個大氣壓。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽具有P物質受體拮抗劑的活性，因此，它們的價值在于治療和預防各種各樣的臨床疾病，即通過降低P物質介導的神經傳遞來治療或預防這些疾病。所述疾病包括炎癥(如關節炎、牛皮癬、哮喘和腸炎)、焦慮、抑郁或胸腺機能障礙、結腸炎、精神病、疼痛、變應反應(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣管疾病、高敏性疾病(如毒葛)、血管痙攣性疾病(如咽痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、纖維化和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)、反射交感性營養不良(如肩手綜合癥)、癖嗜病(如醇中毒)、與應激反應有關的軀體疾病，外周神經病、神經病、神經病理性疾病(如早老性癡呆、與愛滋病有關的癡呆、糖尿病性神經病和多發性硬化)、與免疫增強或抑制有關的疾病(如系統性紅斑狼瘡)、和風濕病(如肌風濕病)。因此，這些化合物極適宜作為P物質受體拮抗劑用于控制和/或治療哺乳動物(包括人)的所有上述臨床病癥。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以通過口服、胃腸道外或局部途徑給藥。一般來說，這些化合物的最佳給藥劑量范圍是每天約5.0mg至高達約1500mg，但是，根據治療對象的體重和狀況以及所選擇的具體給藥途徑應對給藥劑量作出必要的改變。然而，最理想的劑量范圍是每天每千克體重約0.07mg至約21mg。
下述實施例解釋本發明的方法和化合物，但并不限制其范圍。
如上所述，用于本發明反應中的起始原料或是市售品，或是采用本領域技術人員熟知的一般轉換法由市售原料制得的。下文表1示出了用于實施例的式R1CHO醛的制備方法。表1標有“反應順序”一欄中，通過1個或多個小寫字母示出了用于制備這些醛的一般轉換法。在表1后的關鍵詞中解釋了用于表示這些轉換法的字母。
表1R1CHO的制備R1起始原料反應順序＊2，5-二甲氧基苯基 - 市售4，5-二氟-2-甲 3，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-5-氟-苯基 - 市售2-乙氧基苯基 - 市售2-羥基苯基 - 市售3，5-二氟-2-甲 2，4-二氟 a氧基苯基 甲氧基苯2-氯-6-氟苯基 - 市售5-氯-2-甲氧基苯 4-氯甲氧基 a基 苯3-氟-2-甲氧基苯 3-氟-2- b基 羥基苯甲醛5-氯-3-氟-2- 4-氯-2- b，a甲氧基苯基 氟苯酚
3-氯-5-氟-2-甲氧基苯基 2-氯-4-氟苯甲醚 a3，5-二氯-2-甲氧基苯基 2，4-二氯苯甲醚 a4-甲氧基苯基 - 市售2-噻吩基 - 市售2-甲氧基萘基 - 市售3-噻吩基 - 市售2，5-二氟苯基 - 市售2，4-二甲氧基苯基 - 市售2，4-二氯-6-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a2，6-二氯-4-甲氧基苯基 3，5-二氯苯甲醚 a3，4-二氯-2-甲氧基苯基 2，3-二氯苯甲醚 a2，3-二甲氧基苯基 - 市售5-溴-2-甲氧基-3-甲基 2-甲基苯甲醚 c，a苯基二環戊氧基苯基 2-羥基苯甲醛 d2-環戊氧基-5-甲氧基苯基 2-羥基-5-甲氧 d基苯甲醛5-叔丁基-2-甲氧基苯 4-叔丁丁苯酚 e，a5-仲丁基-2-甲氧基苯基 4-仲丁基苯酚 e，a5-氟-2-甲氧基苯基 4-氟苯甲醚 a2-乙酰氨基苯基 2-氨基苯甲醛 f2-甲氧基苯基 - 市售5-異丙基-2-甲氧基苯基 4-異丙基苯甲醚 a5-正丙基-2-甲氧基苯基 4-正丙基苯酚 e，a
4，5-二甲基-2-甲氧基 3，4-二甲基苯酚 e，a苯基5-庚基-2-甲氧基苯基 4-庚基苯酚 e，a2-庚氧基-5-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a5-庚氧基-2-甲氧基苯基 4-庚氧基苯酚 e，a2-(2，2，2-三氟乙氧 2-氯芐腈 g，h基)苯基喹啉-8-基 8-甲基喹啉 i5-羥基-2-甲氧基苯基 4-甲氧基苯酚 a2-甲氧基-5-苯基苯基 4-苯基苯酚 e，a4-氨基-5-氯-2-甲氧 4-氨基-5-氯- j基苯基 2-甲氧基苯甲酸2-羥基-5-三氟甲氧基苯 2-甲氧基-5-三 k基 氟甲氧基苯甲醛5-叔丁基-2-羥基苯基 4-叔丁基苯酚 a3-三氟甲氧基苯基 - 市售5-氯-2-(2，2，2- 2，6-二氯芐腈 g，h三氟乙氧基)苯基5-甲酯基-2-甲氧基苯基 5-甲酯基-2-羥 e基苯甲醛5-叔丁基-2-三氟甲氧基 三氟甲氧基苯 l，m苯基5-正丁基-2-甲氧基苯基 4-正丁基苯酚 e，a2-乙氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 n，a
苯基2-甲氧基-5-苯氧基苯基 4-苯氧基苯酚 e，a5-乙基-2-甲氧基苯基 4-乙基苯甲醚 a2-二氟甲氧基-5-三氟甲 2-羥基-5-三氟 p氧基苯基 甲氧基苯甲醛5-異丙基-2-(2，2， 4-異丙基碘苯 g，a2-三氟乙氧基)苯基2-異丙氧基-5-三氟甲氧 4-三氟甲氧基苯酚 q，a基苯基5-二甲氨基-2-甲氧基苯 5-氨基-2-羥基 e，r基 苯甲醛5-叔丁基-2-二氟甲氧基 4-叔丁基苯酚 a，p苯基2-甲氧基-5-(N-甲基 5-氨基-2-羥基 s磺酰氨基)苯基 苯甲酸5-甲巰基-2-甲氧基苯基 4-甲硫基苯酚 e，a2-甲氧基-5-甲氨基甲基 2-甲氧基-5- t苯基 (N-甲基甲酰氨基)苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺基苯基 5-甲硫基-2-甲 u氧基苯甲醛2-甲氧基-5-甲磺酰基苯 5-甲硫基-2-甲 u基 氧基苯甲醛2，5-二(二氟甲氧基)苯 2，5-二羥基苯甲 p
基 醛2-二氟甲氧基-5-二甲氨 5-氨基-2-羥基 r，p基苯基 苯甲醛2-二氟甲氧基-5-異丙基 4-異丙基苯酚 a，p苯基2-二氟甲氧基-5-甲硫基 4-甲硫基苯酚 e，m，苯基 k，p2-二氟甲氧基-5-硝基苯 2-羥基-5-硝基 p基 苯甲醛5-二甲氨基-2-(2，2， 2-氯-5-硝基芐 g，r，2-三氟乙氧基)苯基 腈 h5-乙酰氨基-2-(2，2， 5-硝基-2-(2， v，f，2-三氟乙氧基)苯基 2，2-三氟乙氧基) h芐腈2-二氟甲氧基-5-乙基苯 4-乙基苯甲醚 a，k，基 p5-氯-2-二氟甲氧基苯基 5-氯-2-羥基苯 p甲醛2-三氟甲氧基苯基 - 市售2-甲氧基-5-三氟甲氧基 4-三氟甲氧基苯酚 e，a苯基＊用于由標準合成路線制備R1CHO的試劑a)Cl2CHOCH3，TiCl4b)硫酸二甲酯
c)Br2/HOAcd)溴代環戊烷e)碘甲烷f)乙酰氯g)NaOCH2CF3h)阮內鎳，HCO2Hi)SeO2j)1)羰基二咪唑，2)N，O-二甲基羥胺，3)氫化二異丁基鋁k)BBr3l)叔丁基氯/AlCl3m)Cl2CHOCH3/AlCl3n)碘乙烷p)ClF2OHq)異丙基溴r)H2，Pd/C，HCHOs)1)甲醇/HCl，2)甲磺酰氯，3)碘甲烷，4)氫化二異丁基鋁，5)MnO2t)甲硼烷-二甲硫配合物u)單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物v)H2-Pd/BaSO4實施例1 (+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應瓶中裝入9g10%鈀-炭，180ml甲醇，275ml乙醇，6.5ml濃鹽酸和9g(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶的鹽酸鹽。在氫氣氛(40磅/吋2)中將該混合物振蕩過夜，在該體系中補加9g催化劑，然后將該混合物在氫氣氛中振蕩1天。用水(250ml)稀釋該混合物，經硅藻土(商標為Celite)過濾，用水充分洗滌硅藻土。將濾液濃縮至約600-700ml體積，用濃NaOH水溶液將之堿化，用氯仿提取，干燥(Na2SO4)氯仿提取液，濃縮后得到4.4g無色油狀標題化合物。
D(HCl 鹽 )＝+62.8°(C＝0.46，甲醇(CH3OH)).
1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，4H)，2.72(m，1H)，2.94(寬 s，1H)，3.16(m，1H)，3.80(d，1H，J＝3)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C11H16N2176.1310.實測值 176.1309.
計算值C11H16N2·2HCl·1/3H2OC，51.78;H，7.36;N，10.98.
實測值 C，51.46;H，7.27;N，10.77.
實施例2 (+)-(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶在氮氣氛中，在一園底燒瓶中放入600mg(3.4mmol)(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶，8ml乙酸和622mg(3.7mmol)2，5-二甲氧基苯甲醛，并將該混合物攪拌30分鐘。在該體導中加入1.58g(7.5mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮該混合物，用1M氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷提取。用水洗滌二氯甲烷提取液，用1M鹽酸水溶液提取。用1M氫氧化鈉水溶液將鹽酸提取液堿化，用二氯甲烷提取。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取液，濃縮，得到528mg無色油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷中，在該溶液中加入氯化氫飽和過的乙醚。過濾收集生成的白色固體，在異丙醇中于60℃攪拌2小時。過濾，得到414mg標題化合物的鹽酸鹽。再用二氯甲烷提取最初的堿化層，干燥(Na2SO4)，濃縮，又得到一部分產物(400mg)。〔α〕D(鹽酸鹽)＝+60.5°(c＝0.58，CH3OH).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)1.88(m，1H)，2.13(m，1H)，2.78(m，2H)，3.25(m，1H)，3.36(d，1H，J＝18)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝18)，3.72(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.24(m，5H).
Mass sp4質譜 m/z 326(分子離子峰)計算值 C20H26N2O2·2HCl·0.25H2OC，59.48;H，7.11;N，6.93.實測值 C，59.33;H，6.91;N，7.23.
實施例3 順式-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應瓶中裝入2.65g(15.6mmol)3-氨基-2-苯基哌啶，10.6g5%鈀-炭，106ml 1.5M的HCl-甲醇溶液。在約40磅/吋2的氫氣壓下將該混合物振蕩2.5小時。在該體系中加入水，將該混合物通過硅藻土墊過濾，用約700ml水洗滌該墊。用固體NaOH將該濾液堿化，用二氯甲烷提取2次。合并有機提取液，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，用旋轉蒸發器濃縮，得到2.4g標題化合物(黃色油狀物)。
計算值 C11H16N2O·0.25H2OC，73.08;H，9.20;N，15.89.實測值 C，72.80;H，9.46;N，15.84.
采用適宜的醛，按照類似于實施例2的方法，由(+)-(2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶或相應的外消旋體制得了實施例4-23以及25-81的標題化合物。
實施例4 順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)，1.62(m，2H)，1.96(m，1H)，2.68(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(s，3H)，3.44(d，1H，J＝14)，3.82(d，1H，J＝3)，6.38(dd，1H，J＝6，12)，6.66(dd，1H，J＝8，10)，7.16(m，5H).
HRMS 計算值 C19H22N2F2O332.1697.實測值 332.1698.
計算值 C19H22N2OF2·2HCl·0.85H2OC，54.25;H，6.15;N，6.66.
實測值 C，54.26;H，5.84;N，6.94.
實施例5 順式-3-(2-氯-4-氟芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.40(d，1H，J＝12)，3.58(d，1H，J＝12)，3.88(d，1H，J＝3)，6.75(m，1H)，6.92(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C18H20N352ClF318.1294.實測值 318.1280.
實施例6 順式-3-(2-乙氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝5)，1.40(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.27(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.69(m，3H)，3.86(d，1H，J＝2)，6.64(d，1H，J＝8)，6.78(t，1H，J＝6)，6.94(d，1H，J＝6)，7.12(t，1H，J＝8)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C20H26N2O310.2041.實測值 310.2045.
實施例7 順式-3-(2-羥基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，3H)，2.10(m，1H)，2.79(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，1H)，3.48(s，2H)，3.82(d，1H，J＝2)，6.72(m，3H)，7.08(m，1H)，7.36(m，5H).
HRMS 計算值 C18H22N2O282.1732.實測值 282.1724.
計算值 C18H22N2O·2HCl·2H2OC，55.26，H，7.20;N，7.16.
實測值 C，55.13;H，7.12;N，6.84.
實施例8 順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.68(s，3H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.57(dd，1H，J＝8，9)，6.69(dd，1H，J＝9，12)，7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C19H22N2OF2332.1698.實測值 332.1700.
計算值 C19H22N2OF2·2HClC，56.30;H，5.97;N，6.92.實測值 C，56.17;H，5.84;N，6.59.
實施例9 順式-3-(2-氯-6-氟-芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.66(m，1H)，1.90(m，1H)，2.15(m，1H)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.68(d，2H，J＝18)，3.72(d，1H，J＝18)，6.82(m，1H)，7.04(m，2H)，7.22(m，5H).
HRMS 計算值 C18H20N2ClF·2HCl·2/3H2OC，53，56;H，5.83;N，6.95.實測值 C，53.63;H，5.53;N，6.83.
實施例10 (2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
Mp 275-277℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.79(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝8)，6.92(d，1H，J＝3)，7.06(dd，1H，J＝3，8)，7.28(m，5H).
質譜 m/z 330(分子離子峰)實施例11 順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.23(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.54(d，1H，J＝8)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，8)，7.24(m，5H).
實施例12 順式-3-(2，5-二甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C20H26N2O2326.1995.實測值 326.1959.
分析計算值 C20H26N2O2·2HCl·0.3H2OC，59.34;H，7.12;N，6.92.實測值 C，59.33;H，6.96;N，6.76.
實施例13 順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.270-272℃(HCl 鹽 ).
HRMS 計算值 C19H23FN2O314.1791.實測值 314.1766.
分析計算值 C19H23FN2O·2HCl·0.5H2OC，57.58;H，6.61;N，7.07.實測值 C，57.35;H，6.36;N，7.03.
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-2.12(m，3H)，2.64-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.42(s，3H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.53(dd，1H，J＝5，10)，6.64(dd，1H，J＝3，8)，6.70-6.80(m，1H)，7.12-7.40(m，5H).
實施例14 順式-2-苯基-3-〔2-(丙-2-氧基)芐氨基〕哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，6H)，1.30(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.50(m，1H)，3.80(br s，1H)，4.06(m，1H)，6.66(m，2H)，6.90(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，5H).
HRMS 計算值 C21H28N2O324.2197.實測值 324.2180.
計算值 C21H28N2O·2HCl·1.66H2OC，59.02;H，7.85;N，6.55.
實測值C，59.07;H，7.77;N，6.69.
實施例15 順式-3-(3-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，4H)，3.88(m，1H)，6.80(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C19H23FN2O314.1794.實測值 314.1768.
計算值 C19H23FN2O·2HCl·1.5H2OC，55.08;H，6.80;N，6.76.
實測值 C，54.89;H，6.48;N，6.79.
實施例16 順式-3-(5-氯-3-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.64(s，3H)，3.86(m，1H)，6.66(d，1H，J＝9)，6.91(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C19H22FN2OCl348.1401.實測值 348.1406.
實施例17 順式-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.80(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝18)，3.54(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.88(d，1H，J＝2)，6.55(d，1H，J＝6)，6.92(d，1H，J＝9)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C19H22ClFN2O348.1401.實測值 348.1411.
計算值 C19H22ClFN2O·2HCl·0.25H2OC，53.53;H，5.79;N，6.57.實測值 C，53.58;H，5.60;N，6.41.
實施例18 順式-3-(3，5-二氯-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.56(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(m，6H).
HRMS 計算值 C19H22Cl2N2O364.1105.實測值 364.1105.
計算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.
實測值 C，51.69;H，5.50;N，6.32.
實施例19 順式-3-(4-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-266℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.10-3.22(m，1H)，3.19(d，1H，J＝12)，3.39(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.81(d，1H，J＝3)，6.65(d，2H，J＝8)，6.83(d，2H，J＝6)，7.12-7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C19H24N2O296.1885.實測值 296.1871.
計算值 C19H24N2O·2HCl·0.6H2OC，60.03;H，7.21;N，7.37.
實測值 60.08;H，7.11;N，7.45.
實施例20 順式-3-(噻吩-2-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.250-252℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.64-2.78(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12)，3.54(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝4)，6.72-6.80(m，1H)，7.02(d，1H，J＝6)，7.12-7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C16H20N2S272.1373.實測值 272.1327.
計算值 C16H20N2S·2HCl·1.1H2OC，52.62;H，6.67;N，7.67.
實測值 C，52.64;H，6.38;N，7.65.
實施例21 順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.222-225℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(m，1H)，1.52-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.90(d，1H，J＝3)，3.18-3.28(m，1H)，3.64(s，3H)，3.80(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝4)，4.07(d，1H，J＝12)，7.02-7.32(m，8H)，7.57(d，1H，J＝8)，7.60-7.70(m，2H).
HRMS 計算值 C23H26N2O346.2041.實測值 346.2043.
實施例22 順式-3-(噻吩-3-基甲氨基)-2-苯基哌啶M.p.264-267℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.40(m，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.70-1.88(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.31(d，1H，J＝12)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.65(d，1H，J＝6)，6.72(d，1H，J＝3)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C16H20N2S272.1342.實測值 272.1364.
計算值 C16H20N2S·2HCl·0.6H2OC，53.96;H，6.57;N，7.87.
實測值 C，53.97;H，6.25;N，7.77.
實施例23 順式-3-(2，5-二氟芐氨基)-2-苯基哌啶
M.p.274-276℃(HCL 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.10-3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝12)，3.44(d，1H，J＝12)，3.81(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，1H)，6.62-6.78(m，2H)，7.10-7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C18H20F2N2302.1590.實測值 302.1560.
計算值 C18H20F2N2·2HCl·0.2H2OC，57.06;H，5.96;N，7.39.
實測值 C，56.94;H，5.94;N，7.37.
實施例24 (2S，3S)-3-氨基-2-苯基哌啶在一反應瓶中放入31g10%鈀-炭，50ml水，300ml甲醇，450ml乙醇，20ml濃鹽酸水溶液和15g(0.04mole)(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽。在氫氣壓(40磅/吋2)下，將該混合物振蕩1天，并經硅藻土墊過濾。依次用2N鹽酸水溶液，水，乙醇和水洗滌濾墊，用旋轉蒸發器濃縮。在殘留物中加入水，用4N氫氧化鈉水溶液將混合物堿化。用二氯甲烷將該混合物提取4次，用硫酸鎂(MgSO4)干燥提取液，濃縮，得到2.23g標題化合物。將水溶液部分濃縮至干，并用氯仿研制，將氯仿溶液濃縮，又得到4.15g標題化合物。用該方法得到的產物其光譜性質與實施例1產物的光譜性質相同。
實施例25 順式-3-(2，4-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.65(m，1H)，1.9(m，2H)，2.15(m，1H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.4(s，3H)，3.6(d，1H，J＝15)，3.78(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.25(d，1H，J＝3)，6.35(dd，1H，J＝10，3)，6.85(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
質譜 m/z 326(分子離子峰)分析計算值 C20H26N2O2·2HClC，60.14;H，7.07，N，7.02 實測值 C，59.66;H，7.11;N，6.83.
實施例26 順式-3-(2，4-二氯-6-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.256-258℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.62(m，3H)，1.94(m，1H)，2.2(m，1H)，2.68(m，1H)，2.76(m，1H)，3.2(m，1H)，3.38(s，3H)，3.4(d，1H，J＝10)，3.64(d，1H，J＝10)，3.84(m，1H)，6.48(d，1H，J＝3)，6.84(d，1H，J＝3)，7.2(m，5H).
質譜 m/z 364(分子離子峰)分析計算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實測值 C，51.81;H，5.65;N，6.17.
實施例27 順式-3-(2，6-二氯-4-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.230-240℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，3H)，1.92(m，1H)，2.16(m，1H)，2.76(m，2H)，3.2(m，1H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.70(s，3H)，3.74(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.66(m，2H)，7.2(m，5H).
質譜 m/z 364(分子離子峰)分析計算值 C19H22Cl2NO2·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實測值 C，52.18;H，5.46;N，6.24.
實施例28 順式-3-(3，4-二氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.246-248℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.65(s，2H)，1.9(m，1H)，2.05(m，2H)，2.8(m，2H)，3.25(m，1H)，3.45(d，1H，J＝15)，3.6(d，1H，J＝15)，3.9(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計算值 C19H22Cl2N2O·2HClC，52.07;H，5.52;N，6.39.實測值 C，51.58;H，5.46;N，6.26.
實施例29 順式-3-(2，3-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.238-240℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.6(m，1H)，2.00(m，2H)，2.8(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.26(m，1H)，3.42(d，1H，J＝10)，3.52(s，3H)，3.53(d，1H，J＝10)，3.78(s，3H)，3.84(m，1H)，3.90(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.72(d，1H，J＝10)，6.84(d，1H，J＝10)，7.82(m，5H).
HRMS 計算值 C20H26N2O2326.2058.實測值 326.1991.
分析計算值 C20H26N2O2·2HCl·1/2 H2OC，58.82;H，7.16;N，6.86.Found C，58.63;H，7.26;N，6.81.
實施例30 順式-3-(5-溴-2-甲氧基-3-甲基芐基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.236-238℃(HCl 鹽).
1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(s，3H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝12)，3.43(s，1H)，3.52(d，1H，J＝12)3.90(m，1H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)，7.34(m，5H).
HRMS 計算值 C20H25BrN2O388.1144.實測值 388.1153.
實施例31 (2S，3S)-3-(2，4-二甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，2H)，2.1(m，1H)，2.8(m，2H)，3.28(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15))，3.76(s，3H)，3.88(d，1H，J＝3)，6.24(d，1H，J＝3)，6.30(dd，1H，J＝10，3)，6.86(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C20H26N2O2326.1988實測值 326.1986.
分析計算值 C20H26N2O2·2HCl·1/4H2OC，59.48;H，7.11;N，6.94.實測值 C，59.40;H，6.96;N，6.95.
實施例32 (2S，3S)-3-(2-環戊氧基芐基)氨基)-2-苯基哌啶M.p.230-232℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.75(m，13H)，2.14(m，1H)，2.80(dt，2H，J＝12，3)，2.90(m，1H)，3.28(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.60(d，1H，J＝15)，3.88( 寬 s，1H)，4.58(m，1H)，6.74(m，2H)，6.84(d，1H，J＝10)，7.12(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C23H40N2O350.2351.實測值 350.2332.
分析計算值 C23H30N2O·2HCl·2H2OC;60.12;H，7.33;N，6.10.實測值 C，59.10;H，7.19;N，6.09.
實施例33 (2S，3S)-3-(2-環戊氧基-5-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.217-219℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，13H)，2.14(m，1H)，2.82(dt，2H，J＝12，3)，2.92(m，1H)，3.14(m，2H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.72(s，3H)，3.90(d，1H，J＝15)，4.50(m，1H)，6.64(m，3H)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C24H32N2O2380.2456.實測值 380.2457.
分析計算值 C24H32N2O2·2HCl·H2OC，60.14;H，7.70;N，5.94.實測值C，61.05;H，7.67;N，5.92.
實施例34 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.262-264℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，9H)，1.38(m，2H)，1.90(m，1H)，2.14(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，7.00(d，1H，J＝3)，7.12(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C23H32N2O352.2507.實測值 352.2512.
分析計算值 C23H32N2O·2HCl·0.5H2OC，63.58;H，8.12;N，6.45.實測值C，63.75;H，8.00;N，6.42.
實施例35 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶
M.p.260-263℃(HCl 鹽).
1H NMR(CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計算值 C23H32N2O352.2507.實測值 352.2525.
分析計算值 C23H32N2O·2HCl·H2OC，62.29;H，8.18;N，6.32.實測值C，62.95;H，7.62;N，6.61.
實施例36 (2S，3S)-3-(5-氟-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.＞270℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.06(m，1H)，2.66(m，2H)，3.26(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.52(m，1H)，6.64(dd，1H，J＝10，3)，6.70(dt，1H，J＝10，3)，7.24(m，5H).
分析計算值 C19H23FN2O·5HCl·0.75H2OC，57.57;H，6.61;N，7.06.實測值 C，57.83，H，6.31;N，7.06.
實施例37 (2S，3S)-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.55(m，1H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.72(m，2H)，3.20(m，1H)，3.26(d，1H，J＝14)，3.42(s，3H)，3.52(d，1H，J＝14)，3.84(d，1H，J＝3)，6.42(dd，1H，J＝6，12)，6.70(dd，1H，J＝8，10)，7.20(m，5H).
分析計算值 C19H22F2N2O·2HCl·0.55H2OC，54.96;H，6.09;N，6.75.實測值 C，54.65，H，5.69;N，6.74.
實施例38 (2S，3S)-3-(2-乙酰氨基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.p.187-195℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(CDCl3)δ1.52(m，1H)，1.61(s，3H)，1.70(m，1H)，2.10(m，2H)，2.80(m，2H)，3.18(m，1H)，3.32(d，1H，J＝16)，3.54(d，1H，J＝16)，3.89(d，1H，J＝3)，6.88(m，2H)7.26(m，7H).
HRMS 計算值 C20H25N3O323.1997.實測值 323.1972.
實施例39 (2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶1H NMR(CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.54(m，1H)，2.0(m，2H)，2.78(m，2H)，3.23(m，1H)，3.36(d，1H，J＝14)，3.41(s，3H)，3.63(d，1H，J＝14)，3.83( 寬 s，1H)，6.61(d，1H，J＝8)，6.74(t，1H，J＝7)，6.91(d，1H，J＝7)，7.08(t，1H，J＝8)，7.12(m，5H).
實施例40 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.32(m，1H)，1.50(m，1H)，1.82(m，1H)，2.04(m，1H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝15)，3.36(s，3H)，3.54(d，1H，J＝15)，3.80(d，1H，J＝3)，6.52(d，1H，J＝10)，6.90(d，1H，J＝3)，7.04(dd，1H，J＝3，10)，7.2(m，5H).
HRMS 計算值 C20H26N2OS342.1760.實測值 342.1770.
分析計算值 C20H26N2OS·2HCl·0.25H2OC，57.20;H，6.84;N，6.67.實測值 C，57.35;H，6，76;N，6.61.
實施例41 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺酰氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.209℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.56(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.59，2.62(2S，3H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，1H)，3.49，3.52(2S，3H)，3.66(m，1H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.76(m，1H)，7.24(m，6H)，7.46(m，1H).
HRMS 計算值 C20H27N2O2S(M+1)359.1787.實測值 359.1763.
實施例42 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲磺酰基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞260℃1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.10(m，1H)，2.78(m，2H)，2.96(s，3H)，3.24(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.54(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.74(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H)，7.58(d，1H，J＝3)，7.72(d，1H，J＝10).
HRMS 計算值 C20H26N2O3S374.1658.實測值 374.1622.
實施例43 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.＞250℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.74(m，2H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝9)，6.67(d，1H，J＝3)，6.78(dd，1H，J＝6，9)，6.86(d，2H)，7.00(t，1H，J＝6)，7.22(m，7H).
HRMS 計算值 C25H28N2O2388.2151.實測值 382.2137.
實施例44 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-N-甲基甲磺酰氨基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.74(m，2H)，2.12(m，1H)，2.78(m，5H)，3.20(s，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.52(s，3H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.89(d，1H，J＝3)，6.64(d，1H，J＝9)，6.98(d，1H，J＝3)，7.14(dd，1H，J＝3，9)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C21H29N3O3S403.1992.實測值 403.1923.
分析計算值 C21H29N3O3S·2HCl·1/3H2OC，52.28;H，6.61;N，8.71.實測值 C，52.09;H，6.63;N，8.68.
實施例45 (2S，3S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃。
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.66(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝3)，4.06(m，2H)，6.66(d，1H，J＝10)，6.94(m，2H)，7.16(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C20H24F3N2O(M+1)365.1835.實測值 385.1908.
分析計算值 C20H23F3N2O·2HCl·1/3H2OC，54.19;H，5.84;N，6.32.實測值 C，54.22;H，5.57;N，6.42.
實施例46 (2S，3S)-3-(5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.267-269℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.52(d，1H，J＝15)，3.84(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.54(d，1H，J＝10)，6.92(d，1H，J＝3)，7.04(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C20H22ClF3N2O398.1368.實測值 398.1352.
分析計算值 C20H22ClF3N2O·2HClC，50.91;H，5.13;N，5.94.實測值 C，50.89;H，4.84;N，5.93.
實施例47 (2S，3S)-3-(3-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.74(m，2H)，3.18(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.46(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.80(s，1H)，6.84(d，1H，J＝10)，6.92(m，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C19H21F3N2O350.1601.實測值 350.1609.
分析計算 C19H21F3N2O·2HClC，53.91;H，5.48;N，6.62.實測值 53.84;H，5.07;N，6.59.
實施例48 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.262-264℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.20(s，9H)，1.40(m，1H)，1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.06(m，1H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.38(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.98(m，1H)，7.12(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C23H29F3N2O406.2225.實測值 406.2271.
分析計算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/3H2OC，56.92;H，6.56;N，5.77.實測值 C，56.99;H，6.41;N，6.03.
實施例49 (2S，3S)-3-(5-異丙基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞280℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(m，6H)，1.4(m，1H)，1.62(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.76(m，3H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.38(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，4.02(m，2H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.78(d，1H，J＝3)，6.94(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C23H30F3N2O(M+1)407.2303.實測值 407.2287.
分析計算值 C23H29F3N2O·2HCl·1/2H2OC，56，55，H，6.60;N，5.70.實測值 C，56.17H，6.39;N，5.77.
實施例50 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-甲氨基甲基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.242℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.38(s，3H)，2.80(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(m，4H)，3.56(s，2H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.86(d，1H，J＝3)，7.02(m，1H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C21H30N3O(M+1)340.2382.實測值 340.2400.
實施例51 (2S，3S)-3-(5-二甲氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.250-252℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.86(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，8H)，3.22(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，4.00(m，2H)，6.42(d，1H，J＝3)，6.50(m，1H)，6.64(d，1H，J＝10)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C22H28F3N3O407.2178.實測值 407.2179.
實施例52 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-甲硫基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.254-256℃.
1H NMR(游離堿CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.60(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.40(s，3H)，2.80(m，2H)，3.20(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.10(t，1H，J＝85)，6.95(m，3H)，7.25(m，5H).
HRMS 計算值 C20H25Cl2F2N2OS(M+1)379.1650.實測值 379.1668.
分析計算值 C20H24N2OF2Cl2·2HCl·1/4H2OC，52.69;H，5.86;N，6.14.實測值 C，52.36;H，5.86;N，6.14.
實施例53 (2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶M.P.260-263℃(HCl 鹽 ).
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.8(2t，3H，J＝6)，1.16(2d，3H，J＝7)，1.5(m，4H)，1.9(m，1H)，2.12(m，1H)，2.46(m，1H)，2.8(m，3H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.60(d，1H，J＝10)，6.78(broad s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計算值 C23H32N2O352.2507.實測值 352.2525.
實施例54 (2S，3S)-3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.200-203℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.56(m，1H)，1.86(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(m，2H)，3.22(m，2H)，3.36(s，3H)，3.48(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝2)，6.08(s，1H)，6.78(s，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C19H24ClN3O345.1604.實測值 345.1589.
實施例55 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-239℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.60(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.23(m，1H)，3.45(m，4H)，3.70(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.70(d，1H，J＝6)，7.34(m，12H).
HRMS 計算值 C25H28N2O372.2197.實測值 372.2172.
實施例56 (2S，3S)-2-苯基-3-(喹啉-8-基)甲基哌啶鹽酸鹽M.P.252-253℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.58(m，1H)，1.94(m，1H)，2.17(m，1H)，2.78(m，2H)，3.24(m，1H)，3.83(d，1H，J＝3)，3.96(d，1H，J＝15)，4.28(d，1H，J＝15)，7.14(m，6H)，7.32(m，2H)，7.58(t，1H，J＝4)，7.98(d，1H，J＝6)，8.46(m，1H).
HRMS 計算值 C21H23N3317.1887.實測值 317.1883.
實施例57 (2S，3S)-3-(5-庚氧基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.230℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.90(m，2H)，1.38(m，10H)，1.76(m，4H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.38(d，1H，J＝16)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.82(t，2H，J＝6)，3.88(d，1H，J＝3)，6.62(m，3H)，7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C26H38N2O2410.2928.實測值 410.2953.
實施例58(2S，3S)-3-(2-庚氧基-5-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.212-213℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.60(m，13H)，2.12(m，1H)，2.80(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.62(m，6H)，3.86(d，1H，J＝3)，6.60(m，3H)，7.23(m，5H).
HRMS 計算值 C26H38N2O2410.2928.實測值 410.2912.
實施例59 (2S，3S)-3-(5-庚基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.242-243℃(分解)1H NMR(free;CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.60(m，13H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.78(m，2H)，3.26(m，1H)，3.40(m，4H)，3.64(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝2)，6.58(d，1H，J＝6)，6.75(d，1H，J＝2)，6.92(d，1H，J＝6)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C26H38N2O394.2977.實測值 394.3009.
實施例60 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游離堿 CDCl3)δ0.9(t，3H，J＝10)，1.4(m，1H，1.54(m，2H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6)，2.80(m，2H)，3.26(s，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.44(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15)，3.90(s，1H)，6.56(d，1H，J＝10)，6.76(s，1H)，6.92(d，1H，J＝10)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C22H30N2O338.2351.實測值 338.2339.
分析計算值 C22H30N2O·2HCl·0.25H2OC，63.57，H，7.81;N，6.74.實測值 C，63.59;H，7.66;N，6.73.
實施例61 (2S，3S)-3-(4，5-二甲基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.269-270℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.96(m，2H)，2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.80(m，2H)，3.30(m，1H)，3.40(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.62(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.48(s，1H)，6.70(s，1H)，7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C21H28N2O324.2195.實測值 324.2210.
分析計算值 C21H28N2O·2HCl·0.25H2OC，62.80;H，7.60;N，6.99.實測值 C，62.64;H，7.31;N，6.86.
實施例62 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-羥基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.267-269℃(分解)1H NMR(游離堿CDCl3)δ1.3(s，9H)，1.6(m，3H)，2.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.98(m，1H)，3.22(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.92(m，1H)，6.70(m，2H)，7.14(m，1H)，7.40(m，5H).
HRMS 計算值 C22H30N2O338.2351.實測值 338.2384.
實施例63 (2S，3S)-3-(5-甲酯基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-240℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.4(m，1H)，1.6(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.75(m，2H)，3.2(m，1H)，3.35(d，1H，J＝15)，3.45(s，3H)，3.7(d，1H，J＝15)，3.85(m，4H)，6.65(d，1H，J＝10)，7.2(m，5H)，7.70(d，1H，J＝3)，7.85(m，1H).
HRMS 計算值 C21H26N2O3354.1937.實測值 354.1932.
實施例64 (2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.252-253℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝10)，1.38(m，3H)，1.56(m，3H)，1.96(m，2H)，2.18(m，1H)，2.50(t，2H，J＝10)，2.86(m，2H)，3.30(m，1H)，3.44(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.68(d，1H，J＝15)，3.82(d，1H，J＝3)，6.62(d，1H，J＝10)，6.80(s，1H)，6.86(d，1H，J＝10)，7.3(m，5H).
HRMS 計算值 C23H32N2O352.2507.實測值 352.2509.
分析計算值 C23H32N2O·2HCl·1/3H2OC，64.03;H，8.09;N，6.50.實測值 C，64.39;H，7.90;N，6.59.
實施例65 (2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.252-254℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.14(d，6H，J＝6)，1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.88(m，1H)，2.1(m，1H)，2.76(m，3H)，3.24(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.60(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，6.56(d，1H，J＝10)，6.80(d，1H，J＝3)，6.84(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C22H30N2O338.2351.實測值 338.2377.
分析計算值 C22H30N2O·2HCl·1/4H2OC，63.52;H，7.88;N，6.74.實測值 C，63.33;H，7.64;N，6.75.
實施例66 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-N，N-二甲氨基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.243-245℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.72(m，2H)，2.10(m，1H)，2.84(m，8H)，3.21(m，1H)，3.28(d，1H，J＝15)，3.55(d，1H，J＝15)，3.88(d，1H，J＝3)，6.08(t，1H，J＝72)，6.36(d，1H，J＝3)，6.46(dd，1H，J＝3，9)，6.86(d，1H，J＝9)，7.28(m，5H).
HRMS 計算值 C21H27F2N3O375.2122.實測值 375.2138.
分析計算值 C21H27F2N3O·3HCl·1/2H2OC，51.07;H，6.44;N，8.51.實測值 C，50.71;H，6.08;N，8.28.
實施例67 (2S，3S)-3-〔2，5-二(二氟甲氧基)芐基)氨基〕-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.238-239℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.64(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，2H)，3.18(m，1H)，3.28(d，1H，J＝12)，3.52(d，1H，J＝12)，3.84(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝75)，6.40(t，1H，J＝75)，6.75(m，2H)，6.94(d，1H，J＝9)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C20H22F4N2O2398.1 Found398.1591.
實施例68 (2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-二氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.263-264℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.24(s，9H)，1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，1.80(m，1H)，2.10(m，1H)，2.80(m，2H)，3.24(m，2H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.87(brs，1H)，6.18(t，1H，J＝72)，6.86(d，1H，J＝6)，7.00(brs，1H)，7.12(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C23H30F2N2O388.2321.實測值 388.2336.
實施例69 (2S，3S)-3-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.34(m，1H)，1.70(m，2H)，2.10(m，1H)，2.76(m，8H)，3.20(m，1H)，3.34(m，4H)，3.56(d，1H，J＝12)，3.82(d，1H，J＝2)，6.50(m，3H)，7.22(m，5H).
HRMS 計算值 C21H29N3O339.2306.實測值 339.2274.
分析計算值 C21H29N3O·3HCl·H2OC，54.02;H，7.34;N，9.00.實測值 C，53.84;H，7.55;N，8.92.
實施例70 (2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-246℃(分解)1H NMR(游離堿 CDCl3)δ1.08(d，3H，J＝6)，1.12(d，3H，J＝6)，1.40(m，1H)，1.64(m，1H)，1.87(m，1H)，2.08(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.51(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝2)，4.28(m，1H)，6.01(d，1H，J＝9)，6.82(m，1H)，6.91(m，1H)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C22H27F3N2O2408.2024.實測值 408.2019.
分析計算值 C22H27F3N2O2·2HClC，54.89;H，6.07，N，5.82.實測值 C，54.50;H，6.24;N，5.78.
實施例71 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽
M.P.257-259℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.44(m，1H)，1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，2.03(m，1H)，2.78(m，2H)，3.20(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.54(d，1H，J＝15)，3.87(d，1H，J＝2)，6.15(t，1H，J＝72)，6.94(m，3H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C20H21F5N2O2416.1523.實測值 416.1501.
分析計算值 C20H21F5N2O2·2HCl·1/3H2OC，48.50;H，4.81;N，5.65.實測值 C，48.45;H，4.57;N，5.66.
實施例72 (2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞275℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝6)，1.38(m，1H)，1.70(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(m，2H)，3.22(m，1H)，3.30(d，1H，J＝15)，3.68(m，3H)，3.84(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝9)，6.79(br s，1H)，6.90(m，1H)，7.2(m，5H).
HRMS 計算值 C21H25F3N2O2394.1868.實測值 394.1875.
分析計算值 C21H25F3N2O2·2HClC，53.97;H，5.82;N，6.00.實測值 C，53.85;H，5.79;N，5.95.
實施例73 (2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝9)，1.36(m，1H)，1.57(m，1H)，1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，2.48(q，2H)，2.76(m，2H)，3.24(m，1H)，3.38(m，4H)，3.60(d，1H，J＝12)，3.86(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝6)，6.74(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，6)，7.24(m，5H).
HRMS 計算值 C21H28N2O324.2202.實測值 324.2202.
實施例74 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-硝基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.66(m，1H)，1.98(m，2H)，2.82(m，2H)，3.28(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.64(d，1H，J＝15)，3.95(d，1H，J＝2)，6.30(t，1H，J＝72)，7.08(d，1H，J＝8)，7.30(m，5H)，8.04(m，2H).
FAB HRMS 計算值 C19H21F2N3O3(M+1)378.1629.實測值 378.1597.
實施例75 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-異丙基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.245-247℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.19(2d，6H，J＝7)，1.50(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(m，1H)，2.83(m，3H)，3.25(m，1H)，3.35(d，1H，J＝14)，3.60(d，1H，J＝14)，3.90(d，1H，J＝3)，6.20(t，1H，J＝75)，6.90(m，2H)，7.00(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C22H28F2N2O374.2170.實測值 374.2207.
分析計算值 C22H28F2N2O·2HCl·1/3H2OC，58.28;H，6.67;N，6.18.實測值 C，58.17;H，6.52;N，6.17.
實施例76 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-羥基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.239-240℃(分解)1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.64(m，1H)，1.90(m，1H)，2.16(m，1H)，2.82(m，2H)，3.26(m，1H)，3.36(d，1H，J＝15)，3.42(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.92(d，1H，J＝2)，6.37(d，1H，J＝2)，6.52(m，2H)，7.26(m，5H).
HRMS 計算值 C19H24N2O2312.1836.實測值 312.1865.
實施例77 (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞250℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.36(s，1H)，1.54(m，1H)，1.86(m，1H)，2.06(m，1H)，2.76(m，2H)，3.22(m，1H)，3.32(d，1H，J＝15)，3.48(s，3H)，3.58(d，1H，J＝15)，3.85(d，1H，J＝3)，6.57(d，1H，J＝9)，6.80(d，1H，J＝3)，6.92(dd，1H，J＝3，9)，7.22(m，5H).
HRMS 計算值 C20H23F3N2O2380.1711.實測值 380.1704.
分析計算值 C20H23F3N2O2·2HCl·0.2H2OC 52.57，H 5.60，N 6.13.實測值 C 52.58，H 5.40，N 5.97.
實施例78 (2S，3S)-3-(2-羥基-5-三氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.60(m，3H)，2.04(m，1H)，2.76(m，1H)，2.88(m，1H)，3.18(m，1H)，3.42(s，2H)，3.90(m，1H)，6.52(m，1H)，6.64(d，1H，J＝9)，6.89(m，1H)，7.30(m，5H).
HRMS 計算值 C19H21F3N2O2366.1545.實測值 366.1562.
分析計算值 C19H21F3N2O2·2HCl·1/3H2OC，51.25;H，4.90;N，6.29.實測值 C，51.30;H，4.75;N，6.22.
實施例79 (2S，3S)-3-〔5-乙酰氨基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)芐氨基〕-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.＞270℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.46(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，1H)，2.12(s，3H)，2.76(m，2H)，3.20(m，1H)，3.48(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.82(m，1H)，4.08(m，2H)，6.44(m，1H)，6.58(d，1H，J＝10)，6.78(m，1H)，7.26(m，5H)，7.58(m，1H).
實施例80 (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-乙基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.254-255℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.12(t，3H，J＝10)，1.36(m，1H)，1.44(m，1H)，1.82(m，1H)，2.10(m，1H)，2.48(q，2H，J＝10)，2.8(m，1H)，3.10(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.58(d，1H，J＝15)，3.9(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝85)，6.78(s，1H)，6.90(m，2H)，7.28(m，5H).
分析計算值 C21H26F2N2O·2HClC，58.19;H，6.51;N，6.47.實測值 C，57.90;H，6.52;N，6.64.
實施例81 (2S，3S)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基芐氨基)-2-苯基哌啶鹽酸鹽M.P.272-274℃.
1H NMR(游離堿;CDCl3)δ1.48(m，1H)，1.64(m，1H)，1.84(m，1H)，2.08(m，1H)，2.84(m，2H)，3.24(m，1H)，3.34(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.90(d，1H，J＝3)，6.12(t，1H，J＝70)，6.90(d，1H，J＝10)，7.02(m，1H)，7.12(m，1H)，7.3(m，5H).
分析計算值 C19H21ClF2N2O·2HCl·1/3H2OC，51.20;H，5.33;N，6.29.實測值 C，51.03，H，5.32.N，6.30.
實施例82 (2S，3S)-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶鹽酸鹽M.p.231-233℃.
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，1.84(m，1H)，2.05(m，1H)，2.78(m，2H)，3.22(m，1H)，3.42(d，1H，J＝15)，3.56(d，1H，J＝15)，3.86(d，1H，J＝3)，7.08(m，4H)，7.24(m，5H).質譜 m/z 350(分子離子峰)分析計算值 C19H21F3N2O·2HCl·0.25H2OC 53.34，H 5.54，N 6.54.實測值 C 53.19，H 5.40，N 6.54.
權利要求
1.制備下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基；選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基；以及具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫將其替換；其中，每個所述芳基和雜芳基可任意地由1個或多個取代基取代，所述(C3-7)環烷基可任意地由1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個碳原子的環烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護基進行保護；R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基。這些基團可任意地由1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個碳原子的環烷氧基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括使下式(Ⅳ)化合物
(式中R2的定義如前)或者(a)與式
化合物反應，式中R1的定義如前，X是離去基團，然后用還原劑處理所得酰胺，或者(b)在還原劑存在下與式R1CHO化合物反應，式中R1的定義如前，或者(c)與式R1CH2X化合物反應，式中R1的定義如前，X是離去基團。
2.制備下式(Ⅰ)化合物的方法
式中R1是選自二氫化茚基，苯基和萘基的芳基;選自噻吩基，呋喃基，吡啶基和喹啉基的雜芳基;以及具有3-7個碳原子的環烷基，其中所述碳原子之一可任意地由氮、氧或硫將其替換;其中，每個所述芳基和雜芳基可任意地由1個或多個取代基取代，所述(C3-7)環烷基可任意地由1個或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，氟，溴，碘，硝基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，氨基，(C1-10)烷基-S-，(C1-10)烷基
，(C1-10)烷基-SO2-，苯基，苯氧基，(C1-10)烷基-SO2NH-，(C1-10)烷基-SO2NH-(C1-10)烷基，(C1-10)烷氨基-二(C1-10)烷基，氰基，羥基，具有3-7個碳原子的環烷氧基，(C1-6)烷氨基，(C1-6)二烷氨基，
和(C1-10)烷基
，其中所述氨基和(C1-6)烷氨基中的氮原子可任意地用適宜的保護基進行保護;R2是噻吩基，二苯甲基，萘基或苯基，這些基團由1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氯，溴，氟，碘，具有3-7個碳原子的環烷氧基，任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷基和任意地由1-3個氟取代的(C1-10)烷氧基，該方法包括在干燥劑存在下或采用共沸除去生成水的裝置，使下式(Ⅳ)化合物與式R1CHO化合物(式中R1的定義如前)反應，
式中R2的定義如前文所述，生成下式亞胺
式中R1和R2的定義如前，并使該亞胺與還原劑反應。
3.按照權利要求1的方法，其中，將下式(Ⅱ)化合物還原，得到所說的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前文式Ⅳ化合物中對R2的限定。
4.按照權利要求2的方法，其中，將下式(Ⅱ)化合物還原，得到所說的式Ⅳ化合物，
式中R2的定義如前文式Ⅳ化合物中對R2的限定。
5.按照權利要求1的方法，其中，在含金屬催化劑存在下，使下式(Ⅲ)化合物與氫反應，得到所說的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前述式Ⅳ化合物中對它的限定。
6.按照權利要求2的方法，其中，在含金屬催化劑存在下，用氫處理下式(Ⅲ)化合物，得到所說的式Ⅳ化合物
式中R2的定義如前述式Ⅳ化合物中對它的限定。
7.按照權利要求1的方法，其中，由該方法形成的所說式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，R1和R2各自是任意地由1個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自氯，氟，任意地由1-3個氟取代的(C1-6)烷基，和任意地由1-3個氟取代的(C1-6)烷氧基。
8.按照權利要求1的方法，其中，由該方法形成的所說式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
9.按照權利要求2的方法，其中，由該方法形式的所述式Ⅰ化合物是下述化合物，式中，R1和R2相同或不同，并且，R1和R2各自是任意地由1個或多個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自氯，氟，任意地由1-3個氟取代的(C1-6)烷基和任意地由1-3個氟取代的(C1-6)烷氧基。
10.按照權利要求2的方法，其中，由該方法形成的所說式Ⅰ化合物是式中R1是2-甲氧基苯基，R2是苯基的化合物。
11.按照權利要求1的方法，其中，使下式(Ⅲ)化合物與在氨中的鋰或鈉反應，或者在鈀存在下與甲酸鹽反應，或者在鈀存在下與環己烷反應，得到式Ⅳ化合物，
式中R2的定義如前文式Ⅳ中對它的限定。
全文摘要
公開了用于立體選擇性制備下式(IV)和(I)所示的取代的哌啶衍生物的新方法，式中R
文檔編號C07DGK1065264SQ92102009
公開日1992年10月14日 申請日期1992年3月25日 優先權日1991年3月26日
發明者T·J·羅森 申請人:美國輝瑞有限公司