專利名稱：環取代的2-氨基-1，2，3，4，-四氫萘類和3-氨基苯并二氫吡喃類化合物的制作方法
在最近過去的幾年中已經很清楚，神經介質5-羥色胺(5-羥基色胺-5HT)與許多生理現象，包括食欲、記憶、溫度調節、睡眠、性行為、焦慮、抑郁和致幻覺行為有直接或間接的關系〔Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30，1(1987)〕。
現已認識到有多種類型的5-HT受體。這些受體分成5-HT1、5-HT2和5-HT3類受體，前者又進一步分成5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C和5-HT1D亞類。
現已證實所選出的2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類(2-氨基萘滿類)和3-氨基苯并二氫吡喃類對5-HT1A受體具有結合親和性。歐洲專利申請385，658號(1990年9月9日公布)敘述了由硫醚、亞砜和砜在8位取代的2-氨基萘滿類和在5位取代的3-氨基苯并二氫吡喃類。這些化合物也表明對5-HT1A受體具有結合親和性。歐洲專利申請343，830號(1989年11月29日公布)敘述了另一類2-氨基萘滿。這些化合物不同于前述的萘滿類，在其2位有哌嗪基或高哌嗪基，它們的作用與5-羥色胺受體結合親和性相反，呈現出5-羥色胺再吸收抑制作用。歐洲專利申請399，982號(1990年11月28日公布)敘述了其中在8位具有可以含有1或2個選自N、O或S雜原子的五或六元芳基的2-氨基萘滿類。PCT申請WO90/15047(1990年12月13日公布)敘述了其中在5-、6-、7-或8位中的任一位置由“het”取代的2-氨基萘滿類。Het是指含有氮、碳并且在某些情況下含有氧的5個原子的雜環。
現在我們發現了一類化合物，由于它們具有異常的5-HT1A活性，因此它們在治療例如性機能障礙、焦慮、抑郁和食欲減退(例如厭食)中是非常有效的。
本發明提供了在四氫萘的8位或在苯并二氫吡喃的5位具有規定的異噁唑-3-基或異噁唑-5-基取代基的新的環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類和3-氨基苯并二氫吡喃類。這些化合物對5-HT1A受體具有部分激動劑和拮抗劑作用。
更具體地說，本發明涉及下式化合物及其藥學上適用的酸加成鹽，
其中R為C1～C4烷基、烯丙基或環丙基甲基;
R1為氫、C1～C4烷基、烯丙基、環丙基甲基或芳基(C1～C4烷基);
X為-CH2或-O-;
Y與其所連接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香雜環，該雜環系選自
本發明還提供了藥用制劑，它含有下式化合物或其藥學上適用的酸加成鹽，以及藥學上適用的載體、稀釋劑或賦形劑，
其中R為C1～C4烷基、烯丙基或環丙基甲基;
R1為氫、C1～C4烷基、烯丙基、環丙基甲基或芳基(C1～C4烷基);
X為-CH2-或-O-;
Y與其所連接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳香雜環，該雜環系選自
本發明的另一實施方案是調節5-HT1A受體生物反應的方法。更具體地說，是治療多種疾病的方法，這些疾病可以通過調節哺乳動物中5-HT1A受體進行治療。所述疾病包括焦慮、抑郁、性機能障礙、腸胃道疾病、高血壓和食欲減退。所述方法中任一方法均應用下式化合物或其藥學上適用的酸加成鹽，
其中R為C1～C4烷基、烯丙基或環丙基甲基;
R1為氫、C1～C4烷基、烯丙基、環丙基甲基或芳基(C1～C4烷基);
X為-CH2-或-O-;
Y與其所連接的碳原子一起代表取代或未取代的五元芳雜環，所述雜環系選自
在上式中，術語“C1～C4烷基”意指有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。該C1～C4烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“芳基(C1～C4烷基)”意指連接有C1～C4烷基的芳香族碳環結構。該基團的實例有芐基、苯基乙基、α-甲基芐基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、4-苯基丁基等。
如以上所述，基團
定義為具有下式的取代和未取代的五元芳香族雜環
五元芳香族雜環最好是未取代的。但是，該環結構中二個碳中任何一個碳或者二個碳上的氫可以由任何一個選自下述的基團取代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4硫烷基、羥基、氨基、氰基或苯基。
多重取代也包括在本發明的范圍內。因此，按以上所述二個碳均可以被取代。但是，如果有環取代的話，那么該環優選單取代。
在上面的論述中，術語“C1～C4烷基”按前文所述定義。術語“C1～C4烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基中任何一個。術語“C1～C4硫烷基”意指甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
術語“芳基”意指芳香族碳環結構。該環結構的實例有苯基、萘基等。
由于所有本發明的化合物均具有調節哺乳動物5-HT1A受體作用的能力，因此它們均可用于治療多種疾病，但是其中某些化合物是優選的。
因此，R和R1優選均為C1～C4烷基，更加優選均為正丙基。
基團
優選為未取代的異噁唑-3-基或異噁唑-5-基。
本發明化合物具有不對稱碳原子，在下式中用星號標注的碳原子表示，
因此，每個化合物以其單獨的d-和l-立體異構體形式存在，并且還以d-和l-立體異構體的外消旋混合物的形式存在。因此本發明化合物不僅包括dl-外消旋物，而且還包括它們相關的具有旋光的d-和l-異構體。
按以上所述，本發明還包括上式所定義化合物的藥學上適用的酸加成鹽。由于本發明化合物是胺類，因此事實上它們是堿性的，可以與許多無機和有機酸反應，生成藥學上適用的酸加成鹽。由于本發明化合物的游離胺在室溫下通常是油狀物，因此最好將該游離胺轉變成其相應的藥學上適用的酸加成鹽，以便易于處理和服用，因為其藥學上適用的酸加成鹽在室溫下通常為固體。一般用于生成該酸加成鹽的酸類有無機酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，以及有機酸，如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。上述藥學上適用的鹽其實例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，6-二羧酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。較好的藥學上適用的酸加成鹽是與無機酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，以及與有機酸如馬來酸形成的鹽。
此外，某些上述鹽可以與水或有機溶劑(如乙醇)形成溶劑化物。該溶劑化物也作為本發明化合物包括在本發明的范圍內。
以下述化合物為代表進一步詳細敘述本發明范圍內涉及的化合物2-乙氨基-8-(異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，3-(二-正丙氨基)-5-(異噁唑-3-基)-苯并二氫吡喃，3-(二-正丙氨基)-5-(異噁唑-5-基)-苯并二氫吡喃等。
本發明化合物可以按本技術領域內普通專業人員熟知的方法進行制備。其中X為-CH2-的化合物可以經過8-溴-2-萘滿酮進行合成。此外，用所需的胺將8-溴-2-萘滿酮還原胺化，得到所需中間體2-氨基-8-溴萘滿。該8-溴中間體可以用于多步反應中任意一步，以制備本發明化合物。
采用前述方法，可以制得其中X為氧的本發明化合物而所采用的原料是5-取代3-苯并二氫吡喃酮。該5-取代3-苯并二氫吡喃酮可由間溴苯酚開始，通過數步反應制得。簡單地說，是在碳酸鉀存在下使間溴苯酚與烯丙基溴反應，得到烯丙基3-溴苯基醚。于N，N-二甲基苯胺存在下，在加熱下將該醚轉變成2-烯丙基-3-溴苯酚。再與氯乙酸乙酯反應，將該酚轉變成2-烯丙基-3-(羧甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧進行氧化，接著進行還原，使上述烯丙基轉變成甲酰基甲基取代基，然后再用瓊斯試劑進行氧化生成羧甲基取代基，得到的產物是(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸的乙基酯。用乙酸叔丁基酯和濃硫酸使該化合物的羧酸基團酯化，生成3-溴-2-(羰基-叔丁氧甲基)苯氧基乙酸的乙基酯。在叔丁醇鉀存在下，使上述二酯環合，生成4-叔丁氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。在酸存在下，于室溫下進行攪拌，使后者轉變成5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。
本發明化合物可以按下述方法合成在鈀或鎳催化劑，如Pd(pph3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、乙酰丙酮鎳、NiCl2(PPh3)2等存在下，使鹵素(或三氟甲磺酰基)雜環化合物(最好帶有另外的取代基)與下式化合物反應，
其中M為Li、Mg(鹵素)、Sn(烷基)3、鋅(鹵素)、Hg(鹵素)或BO2H2。
上述鋰和鎂試劑按下法制備使合適的氯、溴或碘取代的化合物分別與有機鋰試劑和金屬鎂于溶劑(如乙醚或四氫呋喃)中反應。上述鋅、錫和汞試劑按下法制備使鋰代雜環與鋅、錫和汞衍生物(如氯化鋅、氯三烷基錫烷或氯化汞)反應。硼酸衍生物按下法制備使鋰試劑與三甲基硼酸酯反應，并且將生成的硼酸酯進行酸水解。
另外，可以在鈀或鎳催化劑如Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、乙酰丙酮鎳、NiCl2(PPh3)2等存在下使由雜環(并且最好是帶有其他取代基)得到的有機金屬試劑與下式化合物反應，
其中Q為溴、碘或三氟甲磺酰基。
在雜環的有機金屬衍生物中的金屬可以是鋰、鎂(格利雅試劑)、鋅、錫、汞或硼酸(-BO2H2)。該鋰和鎂試劑可以按下法制備使合適的氯、溴或碘取代的雜環分別與有機鋰試劑和鎂金屬反應。另外，上述鋰代雜環可以按下法制備使雜環與強堿如烷基鋰或二異丙基氨基鋰反應。上述鋅、錫和汞試劑按下法制備使鋰代雜環與鋅、錫或汞衍生物(如氯化鋅、氯三烷基錫烷或氯化汞)反應。硼酸衍生物按下法制備使上述鋰試劑與三甲基硼酸酯反應，并且使生成的硼酸酯進行酸水解。
此外，本發明化合物可以通過下式化合物與下面類型的1，3-二偶極化物進行環加成制得，
其中T、U和V的定義如下
結果得到下述類型的產物，
在前面的敘述中，R8最好是氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4硫烷基、羥基、氨基、氰基和苯基中任何一個。
本發明化合物可利用許多一般反應制得。下面提供一般反應路線，基團Ra和Rc各自定義如下Ra代表氫、C1～C4烷基、CH、O(C1～C4烷基)、S(C1～C4烷基)、NH2、CN或苯基;
Rc代表氫或C1～C3烷基。
前面所述合成方法提供的化合物其中芳香雜環可以帶有取代基或者不帶有取代基。下述的一般反應提供了在芳香雜環上引入、變換和除去取代基的方法。進行上述變化的其他方法見Comprehensive Organic Transformations(Richard C.Larocke，VCH出版，Inc.，New York(1989))。在下面Ar′是指連接到2-氨基萘滿環系統C-8位或連接到3-氨基苯并二氫吡喃環系統C-5位的芳香雜環系統。
A.O(C1～C4烷基)Ar′X→Ar′OR R′O-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△Ar′OH→Ar′OR′ 堿，R′X′;或CH2N2B.羥基取代基Ar′NH2→Ar′OH 1.HONC;2.H3O+，△Ar′OMe→Ar′OH 48%HBr，△;或BBr3C.氰基取代基Ar′NH2→Ar′CN 1.HONO;2.CuCNAr′X′→Ar′CN CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△或CN-，△D.S(C1～C4烷基)Ar′NH2→Ar′SR′ 1.HONO;2.R′SH，堿Ar′X′→Ar′SR′ R′S-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△E.氨基取代基Ar′NO2→Ar′NH2H2，催化劑(即Pt或Pd)
F.氫取代基Ar′X′→Ar′H H2，催化劑;或R3′SnH，2，2′-偶氮二(2-甲基-丙腈)，△Ar′OH→Ar′H 1.5-氯-1-苯基四唑，2.H2，催化劑Ar′NH2→Ar′H 1.HONO，2.H3PO2Ar′-CH2Ph→Ar′H H2，催化劑(即Pd)(如果芐基連接到雜環的氮上，那么應用該法)Ar′SR′→Ar′H 阮內鎳本發明外消旋物的各個具有旋光性的異構體也屬于本發明的范圍。這樣的旋光異構體可以從它們各自具有旋光性的前體按以上所述方法制得，或者通過拆分外消旋混合物制得。該拆分可以在拆分劑存在下通過色譜法或重復結晶法完成。特別有用的拆分劑是d-和l-酒石酸，d-和l-二甲苯酰基酒石酸等。
制備本發明化合物的光學活性異構體的一個特別有用的方法是借助于8-取代-2-萘滿酮或5-取代-3-苯并二氫吡喃酮。用具有旋光性的α-苯乙胺使上述二個中間體中任何一個進行還原性烷基化，然后按已知的方法(如色譜法)將生成的非對映體的混合物進行分離。使α-苯乙基部分解離，得到相應取代的、具有光學活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫萘或3-氨基苯并二氫吡喃。
脫去苯乙基部分所需的條件是較劇烈的，并且有可能破壞萘滿或苯并二氫吡喃分子母核的完整性。現已發現，當應用對硝基-α-苯乙胺為特定的α-苯乙胺時，可以在較易得的和有效的、僅需溫和解離條件的情況下進行解離。
使對硝基還原，接著使生成的對氨基-α-苯乙基部分進行酸催化的溶劑分解作用，這樣就完成了對硝基-α-苯乙基部分的解離。還原硝基可以用還原劑例如三氯化鈦、氫化鋰鋁或鋅/乙酸來完成，或者用催化氫化法完成。當還原產物的單鹽酸鹽(或其他的單堿式鹽)用水或醇在室溫(或在某些情況下在升高的溫度)下處理時，發生溶劑解離。脫去對硝基-α-苯乙基部分特別合適的條件是使上述胺單鹽酸鹽在甲醇中用鉑催化劑進行氫化。
如以上所述，作為本發明化合物非常有用的中間體是相應的8-溴萘滿類化合物。現已發現，應用常規的方法，無法得到具有旋光活性的上述8-溴化合物，反之，采用對硝基-α-苯乙胺法即可制得上述化合物。
在本發明化合物的合成中，用作為起始原料的化合物是已知的，并且按通常應用的一般方法由熟悉本技術領域的專業人員可以容易地合成。
本發明的藥學上適用的酸加成鹽通常可按下法制備使本發明的1，2，3，4-四氫萘或苯并二氫吡喃與等摩爾或過量的酸進行反應。反應一般在互溶劑如乙醚或苯中進行，所需的鹽通常在約1小時至10天內由溶液中析出，然后過濾分離。
用下述實例8、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31進一步詳細敘述本發明的化合物和它們的合成方法。下述實例無意在任何方面限制本發明的范圍，并且不應這樣認為。為了進行比較，還提供了其他實例和實例的其他有關方面的內容。
實例1制備2-二-正丙氨基-8-(1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將金屬鈉(1.4g，62.5mmol)溶于乙醇(100ml)中，加入鹽酸羥胺(4.3g，62.5mmol)。該混合物于室溫下攪拌1小時，過濾除去氯化鈉。濾液加到2-二-正丙氨基-8-氰基-1，2，3，4-四氫萘(3.2g，12.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中。反應液于75℃攪拌64小時，倒入稀NaOH溶液中，并用二氯甲烷萃取。萃取液經干燥(Na2SO4)和濃縮，得到3.5g粗產物。經閃式層析純化，用含微量氫氧化銨的5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到1.37g2-二-正丙氨基-8-(亞氨基肟基)-1，2，3，4-四氫萘。
將上述產物(0.5g，1.7mmol)溶于50ml THF中，然后加入0.14ml(1.7mmol)吡啶。再向混合物中加入180mg(2.1mmol)甲乙酸酐(混合酸酐)。混合物于室溫下攪拌2小時，然后回流1小時。加入三乙胺(1當量)和1.2當量的混合酸酐。混合物于室溫下攪拌過夜，然后回流2小時之后，再于室溫下攪拌1周。將該混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到480mg殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，用3%甲醇的二氯甲烷溶液(含有微量氫氧化銨)的混合液洗脫。將合適的級份(Rf＝0.7，5%甲醇的二氯甲烷溶液和微量氫氧化銨的混合液)合并，得到130mg標題化合物。MS(FD)300(100)。
實例2制備2-二-正丙氨基-8-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽將實例1制得的二-正丙氨基-8-(亞氨基肟基)-1，2，3，4-四氫萘(290mg，1.0mmol)溶于乙醇中，并加到含乙醇鈉(向乙醇中加入30mg(1.25mmol)金屬鈉而制得)的乙醇中。在所得的混合物中乙醇的總量為15ml。加入苯甲酸甲酯(1.2ml，10.0mmol)，將混合物加熱至70℃并保持2小時，其間混合液變成略混濁。將該混合物倒入水中，然后將該含水混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.0g油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的3∶1己烷和乙酸乙酯的混合液洗脫。合并合適的級份，得到300mg固體。取其中一部分轉變成馬來酸鹽，并用乙醇和乙醚混合液重結晶，得到145mg標題化合物，為白色粉末，m.p.101～102℃。
元素分析理論值C，68.41;H，6.77;N，8.55實測值C，68.37;H，6.44;N，8.65實例3制備2-二-正丙氨基-8-(呋喃-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(1.0g，3.2mmol)溶于20ml THF中，加入94mg(3.9mmol)鎂屑。回流該混合物，并加入2滴二溴乙烷以引發形成格利雅試劑。混合物回流1小時，將0.58ml(6.4mmol)3-溴呋喃和36mg(0.03mmol)Ni(PPh3)4的20ml甲苯溶液于室溫下攪拌1小時后，使其冷至0℃，然后加入以上混合物。該混合物于室溫下攪拌3小時后加入另外的0.58ml3-溴呋喃和35mg Ni(PPh3)4。當反應未能進一步進行時，加入210mg(0.3mmol)Ni(PPh3)2Cl2，混合物于室溫下攪拌過夜。然后將其倒入水中，用氫氧化銨調節pH為10。該混合液用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉干燥并蒸發，得到0.8g殘余物。
殘余物在硅膠柱上純化2次，用4∶1己烷和乙醚的混合液洗脫，得到50mg純的標題化合物。MS(FD)297(100)。
實例4制備2-二-正丙氨基-8-(呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氫萘將呋喃(0.3ml，3.9mmol)溶于10ml THF中，混合物冷卻至-20℃，然后加入3.2ml(3.9mmols，1.2M己烷溶液)正丁基鋰。混合物于-20℃攪拌3小時。在15分鐘內將該溶液加到由1.0g(3.2mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘、190mg(0.16mmol)Pd(PPh3)4和50ml甲苯組成的回流混合物中。混合物回流3小時后，經TLC分析表明反應完成約30%。該混合物于室溫下攪拌過夜，加入85mg Pd(PPh3)4，將混合物加熱至回流。向回流的反應混合物中緩慢地另外加入1.20當量冷卻至-78℃形成的呋喃基陰離子。所得混合物回流3.5小時后，于室溫下攪拌過夜。然后倒入10%鹽酸水溶液中，并加入乙醚。分離乙醚層并用10%鹽酸水溶液萃取2次。然后將所得的水層用氫氧化銨調節至pH12，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到0.74g棕色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，用1%甲醇的二氯甲烷溶液(含微量氫氧化銨)的混合液洗脫。合并合適的級份，得到160mg標題化合物。(Rf＝0.33，含微量氫氧化銨的2%甲醇的二氯甲烷溶液)。
實例52-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽和2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，氫溴酸鹽于-78℃向8-溴-2-二-正丙氨基-1，2，3，4-四氫萘(5.0g，16.1mmol)的THF(50ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，15.1ml，24.2mmol)溶液，反應液于-78℃攪拌1小時。于-78℃向反應液中通入二氧化碳氣體，直至形成的深紫色消失。加入甲基鋰(1.4M乙醚溶液，23ml)。反應液于-78℃攪拌30分鐘并溫熱至室溫。反應液在室溫下再攪拌10分鐘，期間粉紅色消失。加入另外的10ml甲基鋰溶液，反應液再次變成粉紅色。15分鐘后粉紅色消失，再加入另外的10ml甲基鋰溶液。反應液倒入冰中，用鹽酸酸化并用乙醚萃取。將水層堿化并用二氯甲烷萃取。堿性萃取液經Na2SO4干燥并濃縮，得到3.8g粗產物。經硅膠閃式層析純化，用含微量氫氧化銨的2∶1己烷∶乙醚溶液洗脫，得到2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘，為黃色油狀物(2.7g，61%)。
將2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(3.0g，11.0mmol)溶于125ml甲苯中，然后加入4.6ml(27.5mmol)三(二甲氨基)甲烷。混合物加熱至80℃保持過夜，然后將其蒸發，殘余物溶于100ml甲醇中。加入甲基肼(2.9ml，54.9mmol)。混合物回流6小時，然后于室溫下攪拌過夜。將該混合物倒入水中，含水混合液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到3.7g殘余物，其中含有二個標題化合物。
將殘余物置于硅膠柱上，用2%甲醇的二氯甲烷溶液(含微量氫氧化銨)的混合液洗脫。合并合適的級份，得到2.1g主要異構體，2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘(Rf＝0.31，含微量氫氧化銨的2%甲醇的二氯甲烷溶液)。將該物質轉變為馬來酸鹽，該鹽用乙醇和乙醚的混合液重結晶，得到2.3g白色結晶，m.p.139.5～140.5℃。MS(FD)311(100)。
元素分析理論值C，67.42;H，7.78;N，9.83實測值C，67.42;H，7.81;N，9.80將合適的級份合并，得到165mg較少的異構體，2-二-正丙氨基-8-(1-甲基吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘(Rf＝0.27，含微量氫氧化銨的2%甲醇的二氯甲烷溶液)。將該物質轉變為氫溴酸鹽，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液重結晶，得到30mg固體，m.p.203～204℃。MS(FD)311(100)。
元素分析理論值C，50.76;H，6.60;N，8.88實測值C，50.09;H，6.61;N，8.65實例6制備2-二-正丙氨基-8-(5-羥基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘于-78℃，向8-溴-2-二-正丙氨基-1，2，3，4-四氫萘(1.0g，3.22mmol)的THF(50ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.1M，4.4ml，1.5當量)。反應液于-78℃攪拌1小時，向反應液中通入二氧化碳氣體。將所得的混合物溫熱至室溫。從反應液中除去揮發性物質后將棕色油狀物倒入水中，并用乙醚洗滌。有機相廢棄，水層經濃縮并溶于甲醇中。向溶液中通入氯化氫氣體，將反應液加熱回流3小時。冷卻后反應液倒入水(50ml)中，用NaHCO3水溶液堿化，并用乙醚萃取。乙醚萃取液經MgSO4干燥并濃縮，得到1g黑色油狀物。經閃式柱層析純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到440mg 2-二-正丙氨基-8-(甲氧基羧基)-1，3，4-四氫萘。
于-78℃由17mmol 2.42ml二異丙胺和17mmol(17ml，1M)nBuli反應生成LDA溶液。將LDA溶液溫熱至-20℃保持30分鐘，在加入2.83ml(20.96mmol)乙酸叔丁基酯以前再冷卻至-78℃。10分鐘后，向其中加入440mg(1.47mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫萘在20ml無水THF中的溶液。反應液溫熱至室溫并將其攪拌3天。
所得的混合物倒入水(50ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。萃取液經MgSO4干燥并濃縮，得到1.8g油狀物。經閃式柱層析純化，用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到160mg2-二-正丙氨基-8-(叔丁氧基羰基乙酰基)-1，2，3，4-四氫萘，為黃色油狀物。
向500mg(1.34mmole)2-二-正丙氨基-8-叔丁氧基羰基乙酰基-1，2，3，4-四氫萘的25ml甲醇溶液中加入肼(1ml，32mmole)，并于室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物，然后進行閃式層析分離產物，用1∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫，最后用MeOH/EtOAc結晶，m.p.214～216℃。
元素分析理論值C，72.81;H，8.68;N，13.41;
實測值C，73.01;H，8.81;N，13.27。
實例7制備2-二-正丙氨基-8-(5-甲氧基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘在冰浴中向25%KOH(10ml)溶液和Et2O(30ml)中加入4.29g(29mmol)1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍，制得20mmol重氮甲烷溶液。將乙醚相倒入含400mg(1.28mmol)2-二-正丙氨基-8-(5-羥基吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘的25ml甲醇中。濃縮反應液，將500mg棕色油狀粗品經閃式柱層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，分離得到標題化合物。得量190mg。用FAB譜測得正確的質量為328。
實例8制備2-二-正丙氨基-8-(異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將實例5制得的2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(0.3g，1.1mmol)和三(二甲氨基)甲烷(0.32g，2.2mmol)的甲苯溶液加熱回流5小時，并于60℃保持18小時。加入另外部分的三(二甲氨基)甲烷(0.16g，1.1mmol)，反應液于60℃再攪拌2小時。經濃縮得到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)丙烯-2-基)-1，2，3，4-四氫萘(0.39g)，為粘稠的橙色油狀物。
向2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)丙烯-2-基)-1，2，3，4-四氫萘(0.75g，2.29mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入鹽酸羥胺(0.32g，4.6mmol)，反應液于室溫下攪拌。濃縮反應液，將殘余物溶于水中。該溶液用濃氫氧化銨溶液調至堿性，并用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并濃縮，得到粘稠的淡橙色油狀物。轉變成馬來酸鹽。用乙醇/乙醚結晶，得到標題化合物，為灰白色結晶(0.24g)。m.p.136～138℃。該鹽用乙醇重結晶，得到無色結晶(155mg)。m.p.139～141℃。
元素分析理論值C，66.65;H，7.29;N，6.76;
實測值C，66.86;H，7.33;N，6.79。
實例9制備2-二-正丙氨基-8-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，鹽酸鹽。
將噻唑(0.46ml，6.5mmol)溶于10ml THF中，混合物冷卻至-78℃，然后加入正丁基鋰(6.5mmol，1.0M己烷溶液)。混合物溫熱至-20℃，然后再冷卻至-78℃。將所得混合物緩慢地加到由1.0g(3.2mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘、370mg(0.3mmol)Pd(Ph3P)4和50ml甲苯組成的回流混合物中。向混合物中加入另外的10ml THF，以便使原料完全轉為反應混合物。既便能觀察到反應，也是微乎其微的。那么噻唑的陰離子或者未形成或者分解了。另外2個當量的噻唑于-78℃用正丁基鋰的20ml THF溶液處理30分鐘。將生成的淡黃色漿狀的混合物加到回流的反應混合物中，該混合物回流45分鐘，并于室溫下攪拌過夜。反應混合物馬上變黑，將其倒入10%鹽酸水溶液中，并用乙醚洗滌。分出水層，用氫氧化銨調至堿性，用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.6g暗棕色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，并以含微量氫氧化銨的3∶1～1∶1己烷和乙醚的溶液進行梯度洗脫。合并級份12～16，得到120mg棕色油狀物。
將油狀物轉變成氫溴酸鹽，該鹽用甲醇和乙酸乙酯的混合液重結晶，得到45mg標題化合物，為褐色結晶。
元素分析理論值C，47.91;H，5.93;N，5.88實測值C，47.62;H，6.10;N，6.15
實例10制備2-二-正丙氨基-8-(2-氨基-噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(1.3g，4.8mmol)(按實例5的方法制得)溶于15ml乙酸中，加入1.2ml(5.7mmol)31%溴化氫的乙酸混合液，隨后加入0.29ml溴的乙酸溶液。混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發，將殘余物溶于甲醇中。加入硫脲(0.4g，5.2mmol)，混合物回流2小時，再于室溫下攪拌2天。倒入水中，用氫氧化銨將pH調至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.7g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1乙醚和己烷的混合液洗脫。合并合適的級份，得到0.87g標題化合物(Rf＝0.27，含微量氫氧化銨的3∶1乙醚和己烷溶液)。
制備馬來酸鹽。用乙醇結晶得到馬來酸鹽，為無色結晶，m.p.147～149℃。
元素分析理論值C，55.95;H，6.43;N，7.24實測值C，56.17;H，6.23;N，7.15實例11制備2-二-正丙氨基-8-(噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，對甲苯磺酸鹽。
向5ml 85%磷酸中加入0.87g(0.26mmol)2-二-正丙氨基-8-(2-氨基噻唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘(微溶)。通過加入20ml 35%硫酸改變溶劑。將混合物冷卻至0℃并濃縮，在反應混合物的表面下通過注射管加入460mg(6.6mmol)亞硝酸鈉的水溶液。于0℃將該混合物緩慢地加入20ml 50%次磷酸中，然后將反應混合物溫熱至室溫并保持1小時。倒入冰中并用氫氧化銨將pH調節至11。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到0.7g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脫。合并合適的級份，得到350mg油狀物。將該物質轉變成對甲苯磺酸鹽，并用乙酸乙酯和己烷的混合液重結晶，得到220mg褐色固體，m.p.143～144℃。MS(FD)315(100)。
元素分析理論值(·1/3H2O)C，63.38;H，7.09;N，5.69實測值C，63.29;H，7.01;N，5.67實例12制備2-二-正丙氨基-8-(喹啉-2-基)-1，2，3，4-四氫萘向由鎂屑(120mg，4.9mmol)和50ml THF組成的回流混合物中加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(1g，3.22mmol)。加入0.2ml 1，2-二溴乙烷(0.002mmol)以促使形成格利雅試劑。1.5小時后加入220mg(0.33mmol)Ni〔PPh3〕2Cl2的10ml THF溶液，隨后再加入800mg(4.89mmol)2-氯喹啉。溶液繼續回流15分鐘，然后將其冷卻并倒入水中，用二氯甲烷萃取3次。萃取液液經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2.1g黑色油狀物。粗產物經干燥并濃縮，得到2.1g黑色油狀物。粗產物經2次閃式柱層析純化。第1次用1∶1己烷∶乙醚洗脫，第2次用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。收集產物，得到130mg標題化合物。再用乙醇和水結晶，得到66mg固體，m.p.82℃。
元素分析理論值(·1/3H2O)C，82.37;H，8.48;N，7.68;
實測值C，82.33;H，8.44;N，7.73.
實例13制備2-二-正丙氨基-8-(喹啉-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，氫溴酸鹽。
向由520mg(21mmol)鎂和50ml THF組成的回流混合物中加入5g(16.13mmol)2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘。回流2小時后形成格利雅試劑，再用注射管加入1.05g(1.6mmol)Ni〔PPh3〕2Cl2的25ml THF溶液。5分鐘后加入3-溴喹啉(3ml，21mmol)的25ml THF溶液。反應液繼續回流1小時。
冷卻后將溶液倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。經硫酸鈉干燥后再濃縮，得到7.2g黑色油狀物。該物質經閃式柱層析純化，用1∶1乙醚∶己烷的混合液洗脫。
將該物質的一部分(500mg)轉變成氫溴酸鹽。用甲醇和乙醚結晶，得到423mg產物，m.p.200℃.
元素分析，為二氫溴酸鹽理論值C，57.71;H，6.20;N，5.38;
實測值C，57.75;H，6.27;N，5.34.
實例14制備2-二-正丙氨基-8-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，草酸鹽。
向由500mg(20mmol)鎂和50ml THF組成的回流混合物中緩慢地加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(5g，16.12mmol)的50ml THF溶液。加一滴1，2-二溴乙烷促使形成格利雅試劑。繼續回流2小時，然后加入1.05g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF溶液和3ml(31.7mmol)3-溴吡啶的25ml THF溶液。再回流15分鐘后將混合物冷卻，并倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鎂干燥并濃縮，得到10.2g黑色油狀物。
粗產物經閃式柱層析純化，用1∶1乙醚∶己烷為溶劑洗脫，得到1.05g標題化合物的游離堿。
制備草酸鹽，并用丙酮/乙醚結晶，得到173mg產物，m.p.135℃。
元素分析理論值C，69.32;H，7.59;N，7.03;
實測值C，68.94;H，7.62;N，6.90。
實例15制備2-二-正丙氨基-8-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，草酸鹽。
向由500mg(20mmol)鎂屑和50ml THF組成的回流混合物中緩慢地加入2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(5g，16.72mmol)的50ml THF溶液。加入一滴1，2-二溴乙烷以促使形成格利雅試劑。繼續回流2小時，然后加入1.05g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF溶液和3ml(31.7mmol)2-溴-吡啶的25ml THF溶液。反應液再回流15分鐘，冷卻并倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并濃縮，得到10.5g黑色油狀物。
經閃式柱層析純化，用1∶1己烷∶乙醚洗脫，得到1.5g標題化合物的游離堿。轉變成草酸鹽，用丙酮/乙醚結晶，得到215mg棕色粉末，m.p.135℃。
元素分析理論值C，69.32;H，7.59;N，7.03;
實測值C，69.12;H，7.64;N，6.88。
實例16制備2-二-正丙氨基-8-(吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，草酸鹽。
將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(5g，16.12mmol)的50ml THF溶液緩慢地加入500mg(20mmol)鎂屑與50ml THF的回流混合液中。通過滴入一滴1，2-二溴乙烷促使形成格利雅試劑。繼續回流2小時，然后加入105g(1.6mmol)Ni(PPh3)2Cl2的25ml THF溶液和3ml(31.2mmol)4-氯吡啶的25ml THF溶液。再將反應物回流1.5小時，然后冷卻，倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鎂干燥并濃縮，得到9.7g黑色油狀物。
用閃式柱層析純化，以1∶1己烷∶乙醚洗脫，得到標題化合物的游離堿(850mg)。制成草酸鹽(206mg)，并用甲醇/乙醚結晶，m.p.191℃。
元素分析理論值C，69.32;H，7.59;N，7.03實測值C，69.47;H，7.55;N，6.99實例17制備2-二-正丙氨基-8-(苯并異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，鹽酸鹽。
將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(1.0g，3.22mmol)溶于THF(25ml)中，并冷卻至-78℃，加入2.5ml正丁基鋰(1.27M己烷溶液)。1小時后加入鄰氟苯甲酰氯(0.38ml，3.22mmol)。在-78℃將混合物攪拌10分鐘。然后在-78℃加入水中止反應。反應液用氫氧化鈉調至堿性，并用二氯甲烷萃取3次。堿性萃取液經干燥(Na2SO4)并濃縮，得到2.0g殘留粗品。粗品經硅膠柱閃式層析純化，并用含微量氫氧化銨的1∶1乙醚∶己烷的混合液洗脫，得到2-二-正丙氨基-8-(2′-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫萘(340mg)。
向47.5mg丙酮肟(0.65mmol)的25ml THF溶液中加入73mg(0.65mmol)叔丁醇鉀。混合物于室溫下攪拌1小時后，通過注射管加入210mg 2-二-正丙氨基-8-(2′-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氫萘的THF溶液。將生成的混合物回流3小時后冷卻，并倒入氯化銨水溶液中。混合物用乙醚萃取，萃取液經干燥并濃縮，得到343g2-二-正丙氨基-8-〔2-(異亞丙基氨基)-氧〕苯甲酰基〕-1，2，3，4-四氫萘。
將上述化合物置于10ml 5%鹽酸和10ml乙醇的混合液中并攪拌回流2.5小時，再在室溫下攪拌過夜。然后將其倒入水中，用碳酸氫鈉調至堿性，并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鎂干燥并濃縮，得到219mg粗品。
殘余物經閃式柱層析純化，用10∶1二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到121mg標題化合物的游離堿。
將游離堿轉變成鹽酸鹽，用乙酸乙酯和乙醚的混合液結晶，得到65mg固體，m.p.186℃。
實例18制備2-二-正丙氨基-8-(5-羥基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-(叔丁氧羰基乙酰基)-1，2，3，4-四氫萘(按實例6的方法制備)(1.0g，3.3mmol)溶于25ml甲醇中。加入10當量的鹽酸羥胺(8.3g，33mmol)，并在室溫下攪拌48小時。過濾溶液以除去多余的鹽酸羥胺。然后濃縮混合液并用甲醇/乙酸乙酯結晶3次，得到標題化合物(30mg)MS(FD)314實例19制備2-二-正丙氨基-8-(5-甲氧基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將4.29g(29mmol)1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍加到用冰浴冷卻的25%KOH(10ml)和乙醚(30ml)的溶液中，得到重氮甲烷(20mmol)。將上述乙醚溶液傾入含有200mg 2-二-正丙氨基-8-(5-羥基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘的25ml甲醇溶液中。攪拌15分鐘后將氮氣通入反應燒瓶中，以除去過量的重氮甲烷。混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，經干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到1g粗品。該粗品經閃式柱層析純化，用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫。收集標題化合物(60mg)，為棕色油狀物。
實例20制備2-二-正丙氨基-8-(3-溴異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
向2-二-正丙氨基-8-碘-1，2，3，4-四氫萘(4.3g，12.1mmol)的三乙胺(100ml)溶液中加入碘化亞銅(Ⅰ)(228mg)、雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)氯化物(841mg)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.7ml)。混合物在室溫下攪拌過夜。反應液倒入水中并用乙醚萃取。萃取液用鹽水洗滌，經干燥(Na2SO4)并濃縮，得到5g粗品，粗品經閃式層析純化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到4.33g2-二-正丙氨基-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，2，3，4-四氫萘，將其用于下步反應。
在室溫下將2-二-正丙氨基-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，2，3，4-四氫萘(4.3g)和四乙基氟化銨(12.1mmol)的THF(150ml)溶液攪拌18小時，然后回流6小時。濃縮反應物并將殘余物溶于二氯甲烷中。溶液用水洗滌，經干燥(Na2SO4)并濃縮，得到3.6g棕色油狀物。經閃式層析純化，用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫，得到2-二-正丙氨基-8-乙炔基-1，2，3，4-四氫萘(1.1g，總收率為36%)。
將2-二-正丙氨基-8-乙炔基-1，2，3，4-四氫萘(900mg，3.5mmol)置于含1ml水的90ml乙酸乙酯溶液中，并于室溫下攪拌。加入Br2CNOH(715.8mg)的10ml乙酸乙酯溶液，混合物于室溫下攪拌2天后加入150mg碳酸鉀和250mg Br2CNOH。混合物再攪拌4小時，然后將其倒入水中，并用乙酸乙酯洗滌。合并乙酸乙酯洗滌液，干燥并濃縮，得到1.0g殘余物。殘余物經閃式柱層析純化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫。合并合適的級份，得到120mg產物。加入乙醚并形成固體，經過濾除去固體，將含有產物的濾液轉變成馬來酸鹽。用乙酸乙酯和己烷的混合液結晶，得到標題化合物(84mg)，m.p.113～114℃。
元素分析理論值C，55.99;H，5.92;N，5.68;
實測值C，55.77;H，5.90;N，5.48。
實例21制備2-二-正丙氨基-8-(4-甲基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(8.5g，27.4mmol)溶于80ml THF中并冷卻至-78℃，然后加入25.7ml正丁基鋰(1.6M己烷溶液)。混合物在-78℃下攪拌1小時，然后再加入2.4ml(32.9mmol)丙醛。將混合物溫熱到室溫，隨后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到9.1g黃色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，并用含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并合適的級份，得6.5g(82.0%)2-二-正丙氨基-8-(1′-羥丙基)-1，2，3，4-四氫萘，為澄清的油狀物。
將上述產物溶于250ml二氯甲烷中，并加入17.0g(78.7mmol)鉻酸氯吡啶鎓(PCC)和30g 4A分子篩。混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入250ml乙醚和硅藻土。將混合物注入短的硅膠柱中，并用乙醚洗脫。加入甲醇以便溶解由于加入乙醚而析出的棕色泥漿狀物。將該物質加到柱中，并用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。濃縮洗脫液，得到棕色油狀物，將其用柱層析進一步純化，先用2∶1己烷∶乙醚為洗脫劑，然后用純乙醚為洗脫劑。合并含有產物的級份并濃縮，得到4.7g2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氫萘。
將2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氫萘(1.5g，5.2mmol)溶于50ml甲苯中，并加入2.2ml三(二甲氨基)甲烷。混合物加熱至80℃過夜。混合液經蒸發并將殘余物溶于15ml乙酸中。加入鹽酸羥胺(730mg，10.4mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，用氫氧化銨將pH調至11并用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.5g橙色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，用含有微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚混合液洗脫。合并合適的級份，得到1.0g(61.3%)標題化合物的游離堿。
將50mg游離堿轉變成馬來酸鹽，并用乙醇和乙醚的混合液結晶，得到55mg白色結晶，m.p.118℃。
元素分析C24H32N2O5理論值C，67.27;H，7.53;N，6.54
實測值C，66.99;H，7.60;N，6.35實例22制備2-二-正丙氨基-8-(4-乙基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(5.0g，16.1mmol)溶于50ml THF中，并將混合物冷卻至-78℃，然后加入21.0ml正丁基鋰(0.92M己烷溶液)。混合物攪拌30分鐘，加入1.85ml(21.0mmol)丁醛。將混合物升至室溫并攪拌過夜，然后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發溶劑，得到6.4g殘余物。將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2%甲醇的二氯甲烷混合液洗脫，合并合適的級份，得到4.8g2-二-正丙氨基-8-(1′-羥丁基)-1，2，3，4-四氫萘，為粘稠的油狀物。
將上述油狀物(4.0g，13.2mmol)溶于200ml二氯甲烷中并加入4A分子篩(30g)。攪拌混合物并加入10.0g(46.2mmol)PCC。在室溫下持續攪拌3小時，然后將混合液注入裝有硅膠的柱上，并依次用乙醚和含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到棕色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，并用含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷混合液洗脫。合并合適的級份，得到油狀物，當其溶于乙醚時產生棕色沉淀。過濾除去沉淀，濾液經蒸發后得到3.0g2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氫萘，為淡棕色油狀物。
將叔丁醇鉀(0.82g，7.3mmol)懸浮于100ml四氫呋喃(THF)中。加入甲酸乙酯(1.0g，13.3mmol)和2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氫萘(1.0g，3.3mmol)的THF溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。加入羥胺(1.2g，16.6mmol)，接著加入足夠的水溶解固體。在室溫下將得到的混合液(pH6)攪拌20小時，然后倒入水中，用氫氧化銨將pH調至12。混合液用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物溶于100ml甲苯中，加入100mg對甲苯磺酸。混合物回流1.5小時，然后將其倒入水中并用二氯甲烷萃取，二氯甲烷萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脫，合并合適的級份，得到0.9g標題化合物。MS(FD)327(100)。
實例23制備2-二-正丙氨基-8-(3-甲基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將叔丁醇鉀(450mg，4.0mmol)懸浮于THF中，加入0.7ml(7.3mmol)乙酸乙酯和0.5g(1.8mmol)2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(按實例5的方法制備)的THF溶液。THF總的用量為30ml。在室溫下將混合物攪拌過夜，然后加入640mg(9.2mmol)鹽酸羥胺，反應混合物再于室溫下攪拌64小時。倒入水中并用氫氧化銨將pH從6調至12，然后用3∶1氯仿和異丙醇的混合液萃取混合物。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到450mg固體。將固體溶于甲苯中，加入少量對甲苯磺酸，混合物回流2小時。然后倒入水中，用氫氧化銨將pH調至12，混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到390mg棕色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，并用含微量氫氧化銨的2%甲醇的二氯甲烷混合液洗脫。合并合適的級份，得到210mg(35%)標題化合物的游離堿。
將該化合物轉變成馬來酸鹽，并用乙醇和乙醚的混合液重結晶，得到200mg標題化合物。m.p.125.5～127.5℃。
MS(FD)313(100)。
元素分析C24H31N2O5理論值C，67.27;H，7.53;N，6.54;
實測值C，67.52;H，7.29;N，6.48。
實例24制備2-二-正丙氨基-8-(3-苯基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，氫溴酸鹽。
將苯乙酮肟(750mg，5.5mmol)溶于THF中，混合物冷卻至-5℃。加入正丁基鋰(12.0ml，11.1mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌1小時。加入2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫萘(按實例6的方法制備)(0.8g，2.8mmol)的THF溶液(混合物中總的THF為100ml)，并將混合物溫熱至室溫。倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.4g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脫，合并合適的級份，得到220mg標題化合物的游離堿。
將游離堿轉變成氫溴酸鹽，用甲醇和乙酸乙酯的混合液重結晶，得到150mg白色粉末，m.p.171.5～173℃。MS(FD)374(100)。
元素分析C25H30N2OBr理論值C，65.93;H，6.86;N，6.15;
實測值C，65.74;H，6.86;N，5.92。
實例25制備2-二-正丙氨基-8-(異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，鹽酸鹽。
向2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(3.5mmol)(按實例5的方法制備)的甲醇(50ml)溶液中加入鹽酸羥胺(2.4g，35mmol)的水(10ml)溶液。溶液于室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，調pH至12，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經干燥(Na2SO4)并蒸發，得到1.5g粘稠的油狀物。經閃式層析純化，依次用含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷溶液、含微量氫氧化銨的5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到0.98g2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氫萘。
將2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氫萘(0.8g，2.8mmol)溶于THF中，使溶液冷卻至-5℃，然后加入9.2ml(9.7mmol)正丁基鋰。混合物變成深紅色。于-5℃攪拌1小時后，加入N，N-二甲基甲酰胺，混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入由硫酸(3g)和4∶1THF和水的混合液(2ml)組成的溶液中。得到的混合物回流1小時，然后倒入水中，并用氫氧化銨調pH至12。混合液用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.1g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，并用含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脫，合并合適的級份，得到210mg標題化合物的游離堿。
將游離堿轉變成鹽酸鹽，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液重結晶2次，得到100mg褐色結晶狀固體，m.p.183～184℃。
元素分析理論值C，68.14;H，8.13;N，8.37;
實測值C，67.74;H，8.30;N，8.20。
實例26制備2-二-正丙氨基-8-(4-甲基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，氫溴酸鹽。
向2-二-正丙氨基-8-丙酰基-1，2，3，4-四氫萘(0.7g，2.4mmol)(按實例21的方法制備)的甲醇(40ml)溶液中加入鹽酸羥胺(1.7g，24mmol)的水(10ml)溶液。溶液于室溫下攪拌過夜。將反應液倒入水中，調pH至12，然后用二氯甲烷萃取。萃取液經干燥(Na2SO4)并濃縮，得到760mg粗制的、用于下一步足夠純的2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丙基)-1，2，3，4-四氫萘。
將2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丙基)-1，2，3，4-四氫萘(0.76g，2.5mmol)溶于THF中，使溶液冷卻至-5℃，然后加入8.8ml(8.8mmol)正丁基鋰。混合物于-5℃攪拌1小時，在此期間混合物變成深橙紅色。加入DMF(0.39ml，5.0mmol)，并中止冷卻。將混合物攪拌45分鐘，然后倒入由硫酸(3g)和4∶1 THF和水的混合液(25ml)組成的溶液中。得到的混合物回流1小時，然后于室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，用乙醚洗滌，再用氫氧化銨溶液調pH至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到殘余物(1.0g)。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1正己烷和乙醚混合液洗脫，合并合適的級份，得到340mg標題化合物的游離堿。
將游離堿轉變成氫溴酸鹽，用甲醇和乙酸乙酯的混合液重結晶，得到215mg標題化合物，m.p.156～157℃。MS(FD)313(100)。
元素分析理論值C，61.07;H，7.43;N，7.12;
實測值C，61.06;H，7.71;N，6.72。
實例27制備2-二-正丙氨基-8-(4-乙基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-丁酰基-1，2，3，4-四氫萘(1g，3.3mmol)(按實例22的方法制備)溶于40ml甲醇中，并加入2.3g(33mmol)鹽酸羥胺水溶液。混合物于室溫下攪拌20小時，然后倒入水中，用氫氧化銨調pH至10。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發。將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的3～5%甲醇的二氯甲烷混合液進行梯度洗脫。合并合適的級份并蒸發，得到1.1g2-二-正丙氨基-8-(1-肟基丁基)-1，2，3，4-四氫萘。(Rf＝0.30，含微量氫氧化銨的4%甲醇的二氯甲烷溶液)。MS(FD)316(100)。
將產物(1.0g，3.2mmol)溶于THF中，加入5.0ml(7.0mmol)正丁基鋰。混合物于-5℃攪拌1小時，在此期間溶液呈紅色。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml，6.3mmol)，混合物于室溫下攪拌過夜。然后倒入含6g硫酸的4∶1THF和水的混合液(40ml)中。將得到的混合物回流2小時，冷卻至室溫，倒入水中并用氫氧化銨調pH至12。然后混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.15g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液洗脫。合并合適的級份，得到270mg標題化合物。(Rf＝0.28，含微量氫氧化銨的2∶1己烷和乙醚的混合液)。MS(FD)327(100)。
實例28制備2-二-正丙氨基-8-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，氫溴酸鹽。
將2-二-正丙氨基-8-(1-肟基乙基)-1，2，3，4-四氫萘(按實例25的方法制備)(1.1g，3.8mmol)溶于100ml THF中，并冷卻至-5℃。加入正丁基鋰(5.3ml，8.4mmol)，溶液呈深紅色。30分鐘后加入0.45ml(4.6mmol)乙酸乙酯，并將混合物溫熱至室溫。然后倒入水中并用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到殘余物。將殘余物溶于甲苯中，加入100mg對甲苯磺酸。混合物回流1小時后冷卻至室溫，倒入水中，用氫氧化銨調pH至12。混合物用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.1g殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上，先用含微量氫氧化銨的2∶1己烷∶乙醚的混合液洗脫，再用含微量氫氧化銨的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脫。合并合適的級份，得到260mg游離堿，將其轉變成氫溴酸鹽。該鹽用乙酸乙酯重結晶，得到115mg深色結晶，再用甲醇、乙酸乙酯和己烷的混合液結晶，得到100mg標題化合物。m.p.165～165.5℃。MS(FD)312(100)。
元素分析理論值C，61.07;H，7.43;N，7.12;
實測值C，61.30;H，7.43;N，6.92。
實例29制備2-二-正丙氨基-8-(5-甲硫基異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(按實例5的方法制備)(1.0g，3.7mmol)溶于THF中，并加到0.9g(8.1mmol)叔丁醇鉀的THF溶液中。混合物在室溫下攪拌1小時。加入二硫化碳(0.26ml，4.4mmol)，將混合物攪拌30分鐘后加入0.52ml(8.4mmol)碘甲烷。連續攪拌過夜后將混合物倒入水中，用氫氧化銨調pH至12，生成的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到1.5g黃色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，用含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷混合液洗脫，得到2-二-正丙氨基-8-〔3，3-二(甲硫基)-1-氧代-丙-2-烯-1-基〕-1，2，3，4-四氫萘(1.1g)。
將上述產物(0.36g，0.95mmol)和260mg(3.8mmol)鹽酸羥胺的10ml甲醇溶液加到甲醇鈉溶液(由130mg(5.7mmol)金屬鈉加到10ml甲醇中制得)中。混合物回流過夜后冷卻至室溫，倒入水中，用稀鹽酸調pH至2。混合物用二氯甲烷，氯仿和異丙醇(3∶1)的混合液萃取。萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到180mg殘余物。
將殘余物置于硅膠柱上進行分離，用含微量氫氧化銨的3～5%甲醇的二氯甲烷混合液進行梯度洗脫。合并合適的級份，得到90mg(27.4%)標題化合物。(Rf＝0.39，含微量氫氧化銨的3%甲醇的二氯甲烷溶液)，MS(FD)344(100)。
實例30制備2-二-正丙氨基-8-(3-甲硫基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將2-二-正丙氨基-8-〔3，3-二(甲硫基-1-氧-丙-2-烯-1-基〕-1，2，3，4-四氫萘(按實例29的方法制備)(0.64g，1.7mmol)溶于甲苯和乙酸的混合液中。加入鹽酸羥胺(1.2g，17mmol)和乙酸鈉(1.2g，14mmol)的10ml水溶液。然后加入乙醇使混合物呈均相。將混合物加熱到100℃并保持18小時，然后加入0.6g鹽酸羥胺。混合物于100℃再攪拌4小時，加入另外的0.6g鹽酸羥胺。混合物在100℃攪拌2小時，再在室溫下攪拌過夜。倒入水中，含水混合液用乙醚洗滌2次，再用10%鹽酸萃取。合并水層使其呈堿性(pH12)。混合物再用二氯甲烷萃取，萃取液經硫酸鈉干燥并蒸發，得到560mg深黃色油狀物。
將油狀物置于硅膠柱上，并用含微量氫氧化銨的1.5～2%甲醇的二氯甲烷溶液進行梯度洗脫。合并合適的級份，得到230mg產物。將產物轉變為馬來酸鹽，并用乙酸乙酯和己烷的混合液重結晶，得到210mg標題化合物，m.p.118～119.5℃。MS(FD)344(100)。
元素分析理論值C，62.59;H，7.00;N，6.08;
實測值C，62.84;H，7.04;N，6.02。
實例31制備2-二-正丙氨基-8-(4-甲氧基異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘氫溴酸鹽將2-二-正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫萘(5.0g，16.1mmol)溶于25ml THF中，并冷卻至-78℃，然后加入3.22ml正丁基鋰(1M己烷溶液)。混合物于-78℃保持1.5小時。于-78℃經導管將該溶液轉移到甲氧基乙酸甲酯(7.5ml，160mmol)的THF溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜，倒入NaHCO3溶液中，并用CH2Cl2萃取。萃取液經干燥(Na2SO4)并濃縮，得到6.8g粗產物。
將粗產物置于層析柱中，用含微量氫氧化銨的4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。合并合適的級份，得到1.4g2-二-正丙氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氫萘。
將2-二-正丙氨基-8-甲氧基乙酰基-1，2，3，4-四氫萘(1.0g)和三(二甲氨基)甲烷(1.5ml)的甲苯(25ml)溶液加熱回流1.5小時。濃縮反應液，得到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-2-甲氧基-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氫萘(1.2g)粗品。
將鹽酸羥胺(1.2g)加到2-二-正丙氨基-8-(1-氧-2-甲氧基-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氫萘(1.1g)的甲醇溶液中，在室溫下攪拌過夜。將反應液濃縮，殘余物溶于甲苯中。加入對甲苯磺酸(660mg)并將反應液加熱回流2小時。濃縮反應液，殘余物溶于水和二氯甲烷的混合液中。該混合物倒入碳酸氫鈉溶液中，得到的混合物用二氯甲烷萃取。萃取液經MgSO4干燥并濃縮，得到油狀物(600mg)。經閃式層析純化，用1∶1乙醚和己烷洗脫，得到160mg標題化合物的游離堿。將其轉變成氫溴酸鹽。用甲醇/乙醚重結晶2次，得到標題化合物，為白色結晶(86mg)，m.p.178℃。
元素分析理論值C，58.68;H，7.14;N，6.84;
實測值C，58.88;H，7.23;N，6.60。
實例32制備2-二-正丙氨基-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘將2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氫萘(按實例8的方法制備)(0.18g，0.55mmol)溶于3ml乙醇中。向混合物中加入0.07g(1.1mmol)胍，在氮氣下將混合物于60℃攪拌18小時。然后將混合物冷卻至室溫，在此期間形成固體結晶。過濾收集結晶，用異丙醇、乙醚洗滌、經真空干燥，得到70mg標題化合物，為發亮的片狀物。用異丙醇重結晶，得到無色結晶，m.p.188～189℃。
元素分析理論值C，74.04;H，8.70;N，17.27;
實測值C，74.30;H，8.70;N，17.45。
實例33制備2-二-正丙氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，草酸鹽。
將按實例8制備的2-二-正丙氨基-8-(1-氧-3-(二甲氨基)-丙-2-烯基)-1，2，3，4-四氫萘(0.75g，2.29mmol)溶于10ml甲醇中。向混合物中加入0.16ml肼，在氮氣下于室溫將混合物攪拌18小時，然后在真空下除去揮發性物質，得到深橙色殘余物。將殘余物溶于乙醚中，并置于二氧化硅層析柱上進行閃式層析。用含微量氫氧化銨的乙醚洗脫。
收集第9～13級份，合并，在真空下濃縮，得到0.39g無色粘稠的油狀物。將油狀物轉變為草酸鹽，用乙醇和乙醚的混合液結晶，得到0.26g標題化合物，為無色結晶。m.p.148～150℃。
元素分析理論值C，65.10;H，7.54;N，10.84;
實測值C，65.33;H，7.44;N，10.83。
實例34制備2-二-正丙氨基-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將金屬鈉(0.046g，2mmol)加到20ml絕對無水乙醇中。向得到的溶液中加入1.63g(12mmol)芐胺肟，然后加入0.56g(2mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫萘。將混合物攪拌回流18小時后過濾，濾液用水稀釋。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有機相，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到綠色油狀物。
將油狀物溶于二氯甲烷中，置于二氧化硅層析柱中進行閃式層析，用含微量氫氧化銨的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脫。
合并第4～7級份并在真空下濃縮，得到0.44g無色油狀物。將產物轉變為馬來酸鹽，并用乙醇和乙醚的混合液在室溫下結晶，得到0.28g標題化合物，為無色結晶，m.p.144～145℃。
元素分析理論值C，68.41;H，6.77;N，8.55;
實測值C，68.65;H，6.64;N，8.55。
實例35制備2-二-正丙氨基-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，馬來酸鹽。
將金屬鈉(0.023g，1mmol)加到10ml絕對無水乙醇中。向混合物中加入0.44g(6mmol)乙酰胺肟，再加入0.29g(1mmol)2-二-正丙氨基-8-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫萘。混合物攪拌回流4小時后冷卻至室溫，并用水稀釋。含水混合物用二氯甲烷萃取，合并有機相，經硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到0.39g淡黃色油狀物。
將油狀物溶于己烷中，并置于二氧化硅層析柱中進行閃式層析，用含微量氫氧化銨的1∶1己烷和乙醚的混合液洗脫。
合并第6～9級份并在真空下濃縮，得到0.28g無色粘稠的油狀物。將其轉變為馬來酸鹽，并用乙醇和乙醚混合液重結晶，得到110mg無色結晶，m.p.115～117℃。
元素分析理論值C，64.32;H，7.28;N，9.78;
實測值C，64.29;H，7.15;N，9.68。
如以上所述，本發明化合物對5-HT1A受體具有結合親和性。因此，本發明的另一方面是提供調節5-HT1A受體活性的方法，該方法包括給需要的哺乳動物服用藥學上有效劑量的本發明化合物。
這里所用的術語“藥學上有效劑量”是指能夠與5-HT1A受體結合的本發明化合物的量。當然，服用本發明化合物的具體劑量將取決于疾病的特定情況，其中包括服用的化合物、給藥途徑和需治療的病體的情況。通常每天服用的本發明有效化合物的劑量一般約為0.01mg/kg～20mg/kg。優選的日劑量為0.05～10mg/kg，最好為0.1～5mg/kg。
可以按許多途徑服用本發明化合物，其中包括口服、直腸給藥、經皮膚給藥、皮下給藥、靜脈給藥、肌內給藥和鼻內給藥。
已經表明，許多生理作用受腦5-羥色胺激活的神經系統影響。因此，相信本發明化合物能夠治療哺乳動物多種5-HT傳遞狀態和異常，例如性機能失調、食欲減退、抑郁、醇中毒、疼痛、老年性癡呆、焦慮、胃腸混亂、高血壓和吸煙。因此，本發明還提供了作用于上述哺乳動物5-HT受體并治療以上疾病的方法。
進行以下試驗，以表明本發明化合物與5-HT1A受體結合的能力。通過氚化了的8-羥基-2-二丙氨基-1，2，3，4-四氫萘(3H-8-OH-DPAT)特定標記的作用位置經鑒定為5-HT1A受體。該一般方法參見Wong et alJ.Neural Transm.71207-218(1988)。
在用于進行試驗之前，將來自Harlan Industries(坎伯蘭郡，IN)的雄性Sprague-Dawley大白鼠(110～150g)任意喂食Purina Chow至少3天。將大白鼠斷頭處死。迅速取出大腦，并于4℃解剖出大腦皮層。
在0.32M蔗糖中將腦組織勻化。于1000×g離心10分鐘之后，再于17000×g離心20分鐘，粗制的突觸體部分沉淀。將該顆粒懸浮在100體積的50mM Tris-HCl(pH7.4)中，在37℃保溫10分鐘，并于50000×g離心10分鐘。重復該操作，并將最終的顆粒懸浮在冰冷卻的50mM Tris-HCl(pH7.4)中。
按照以前所述的方法(參見Wong et alJ.Neural.Transm.64251～269(1985)進行3H-8-OH-DPAT結合試驗。簡單地說，是將從大腦皮層分離的突觸體膜置于2ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)、10mM優降寧、0.6mM維生素C、5mM CaCl2、2nM3H-8-OH-DPAT以及0.1～1000nm受試化合物中于37℃保溫10分鐘。用玻璃纖維(CFB)過濾器于減壓下過濾標本，中止結合作用。濾液用5ml冰冷卻的緩沖液洗滌2次，并與10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液一起置于閃爍管形瓶中。用液體閃爍光譜儀測量放射性。將10μM未標記的8-OH-DPAT也加到獨立的標本中以確定非特異性結合作用。3H-8-OH-DPAT的特異性結合是指在沒有未標記的8-OH-DPAT存在下與在有10μM未標記的8-OH-DPAT存在下結合的放射性之間的差值。
還測定了本發明化合物在體內對大腦5-HIAA(5-羥基吲哚乙酸)及血清皮質酮水平的作用。將體重為150～200g的雄性Sprague-Dawley大白鼠經皮下注射或口服給予受試化合物的水溶液。處理1小時后，將大白鼠斷頭處死并收集軀體血液。使血液凝結，然后離心分離血清。按Solem，J.H.;Brinck-Johnsen，T.的熒光分光方法測定血清中皮質酮的濃度(參見Scand.J.Clin.Invest.〔Suppl.80〕，17，1(1965))。從斷頭處死的大白鼠中迅速取出整個大腦，用干冰冷凍，并于-15℃貯存。按Fuller，R.W.;Snoddy，H.D.;Perry，K.W.等所述的方法(Life Sci.40，1921(1987))，用帶有電化學檢測裝置的液相色譜儀測定5-HIAA濃度。
本發明各化合物的試驗結果列于下面表Ⅰ。表Ⅰ中第1縱行為受試化合物的實例號;第2縱行為受試化合物的劑量，以需抑制50%3H-8-OH-DPAT結合的毫微摩爾濃度(IC50)表示;第3縱行為降低大腦5-HIAA水平經皮下給予受試化合物的最小有效劑量(MED);第4縱行為升高血清皮質酮水平經皮下給予受試化合物的MED;第5縱行為與第3縱行相同，但受試化合物是經口給予。第3～5縱行提供的結果表明，本發明化合物具有5-HT1A激動劑作用。
最好在給藥之前將本發明化合物配制成制劑。因此，本發明的另一實施方案是提供含有本發明化合物和藥學上適用載體、稀釋劑或賦形劑的藥用制劑。
可以應用熟知的和容易得到的成分制備本發明的藥用制劑。在制備本發明的藥用組合物中，通常將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者將活性成分封裝在膠囊、小藥囊、紙或其他封裝物形式的載體內。當載體用作為稀釋劑時，該載體可以是固體、半固體或液體材料，這些載體是用作為活性成分的媒介物、賦形劑或介質。因此，該組合物可以為片劑、小藥丸、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣溶膠(為固體或在液體介質中)、含有例如直到10%重量活性化合物的軟膏劑、軟或硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液、無菌包裝的粉劑等。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。上述制劑還可以另外含有潤滑劑、濕潤劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、甜味劑、芳香劑等。可以應用本技術領域已知的方法將本發明組合物配制成給患者服用后能快速釋放成活性成分、延效或延緩釋放活性成分的制劑。
最好將組合物按單位劑量形式配制，每一單位劑量形式一般含有0.1～約500mg，最好含有1～約250mg有效成分。術語“單位劑量形式”是指適合作為單位劑量用于人或其他哺乳動物的實際上獨立的單位，每個單位劑量含有經計算能產生所需治療作用并經預先測定的活性物質的劑量，以及合適的藥用載體。
下面詳細敘述組合物實例，但決不意味著對本發明的范圍有任何限制。
組合物1用下述成分制備硬明膠膠囊 劑量(mg/膠囊)2-二-正丙氨基-8-(異噁唑- 2503-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg將上述成分混合，并將其裝入硬明膠膠囊，每一粒膠囊裝460mg。
組合物2用以下成分制備片劑劑量(mg/片)2-二-正丙氨基-8-(4-甲基 250-異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽微晶纖維素 400煙霧狀的二氧化硅 10
硬脂酸 5總量 665mg將上述成分混合并壓制成片劑，每片重665mg。
組合物3制備含有以下成分的氣溶膠溶液重量%2-二異丙氨基-8-(4-甲氧基異 0.25噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽乙醇 29.75拋射劑22(氯二氟甲烷) 70.00總量 100.00將有效化合物與乙醇混合，并將混合物加到部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，移入裝填裝置中。然后將所需量裝入不銹鋼容器中并用其余的拋射劑22進行稀釋。再將氣門裝到容器上。
組合物4制備含有以下成分的片劑，每片含60mg有效成分。
2-甲基乙基氨基-8-(3-甲硫基 60mg異噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘馬來酸鹽淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg
硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總量 150mg將有效成分、淀粉和纖維素過美國篩號45目篩，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的細粉混合，然后再將該混合物過美國篩號14目篩。將制得的顆粒于50℃干燥，并且過美國篩號18目篩。使羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先過美國篩號60目篩，然后加到上述顆粒中，混合之后在壓片機上壓片，得到每片重150mg的片劑。
組合物5制備含有以下成分的膠囊劑，每粒含80mg活性成分。
2-丙氨基-8-(4-乙基異噁唑- 80mg3-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過美國篩號45目篩，將總量200mg裝入硬明膠膠囊。
組合物6制備含有以下成分的栓劑，每粒含有225mg活性成分。
2-二-正丙氨基-8-(5-羥基異 225mg噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽飽和脂肪酸甘油酯 2000mg總量 2225mg將活性成分過美國篩號60目篩，并將其混懸在預先用最低的加熱程度熱熔的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物注入標定的2g容量的栓劑模中，并使其冷卻。
組合物7制備含有以下成分的混懸劑，每5ml劑量含有50mg活性成分。
2-二烯丙氨基-8-(3-苯基異噁 50mg唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml芳香劑 適量色素 適量純水加到 5ml將活性成分過美國篩號45目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到調勻的糊狀物。用部分水稀釋苯甲酸溶液、芳香劑和色素，并在攪拌下加到上述糊狀物中。然后加入足夠量的水至得到所需體積。
組合物8制備含有以下成分的靜脈注射組合物。
2-二乙氨基-8-(異噁唑-5- 100mg基)-1，2，3，4-四氫萘鹽酸鹽等滲鹽水 1000ml含有上述成分的溶液劑通常以每分鐘1ml的速率經靜脈注射給予患抑郁癥的病體。
權利要求
1.制備下式(I)化合物或其可藥用酸加成鹽或其溶劑化物的方法，
式中R是C1-4烷基，烯丙基或環丙基甲基；R1是氫，C1-4烷基，烯丙基，環丙基甲基，或芳基(C1-4烷基)；X是-CH2-或-O-；和Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，所述環選自
式中Ra各自獨立為氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；該方法包括a)在酸性條件下使下式化合物與羥胺環合，并脫水
式中X，R，R1和Ra的定義如前，由此得到下述式(I)化合物，式中所述5-元環是3-位未取代的異噁唑-5-基；b)在酸性條件下使下式化合物與羥胺環合，脫水
式中X，R，R1和Ra的定義如前，由此得到式中所述5-元環或是異噁唑-3-基或是異噁唑-5-基的式(I)化合物；c)使下式化合物與羥胺環合，脫水
式中X，R，R1和Ra的定義如前，由此得到下述式(I)化合物，式中所述5-元環是在其3-位由甲硫基取代的異噁唑-5-基或者是在其5-位由甲硫基取代的異噁唑-3-基；d)使下式二陽離子化物與式RaCOORc(其中Rc是氫或C1-3烷基)或RaCON(CH3)2羰基衍生物環合，脫水
式中X，R，R1和Ra的定義如前，由此得到式中所述5-元環是異噁唑-3-基的式(I)化合物；e)使下式化合物
式中X，R和R1的定義如前，M是Li，Mg(鹵素)，Sn(C1-4烷基)3，Zn(鹵素)，Hg(鹵素)或BO2H2；在鈀或鎳催化劑存在下與下式化合物反應
式中Ra的定義如前，Z是鹵素或三氟甲基磺酰基；f)在鈀或鎳催化劑存在下，使下式化合物
式中X，R和R1的定義如前，Q是溴，碘或三氟甲基磺酰基；與下式化合物反應
式中Ra和M的定義如前；g)使下式化合物與式
(Ra的定義如前)1，3-偶極化合物環合，
式中X，R，R1和Ra的定義如前；由此得到式中所述5-元環是異噁唑-5-基的式(I)化合物；h)使下式化合物與式(C1-4烷基)
烷氧離子反應，
式中X，R，和R1的定義如前，Y和與之相連的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中至少有一個Rb是鹵素，而另一個Rb是氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；由此制得下述式(Ⅰ)化合物，式中至少一個Ra是C1-4烷氧基，而另一個Ra則是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；i)使式中至少一個Ra是羥基的式(Ⅰ)化合物與式(C1-4烷基)N2重氮化合物反應，由此得到式中至少有一個Ra是C1-4烷氧基的式(Ⅰ)化合物；j)使式中至少一個Ra是羥基的式(Ⅰ)化合物與C1-4烷基鹵反應，由此得到式中至少有一個Ra是C1-4烷氧基的式(I)化合物；k)使式中至少一個Ra是氨基的式(Ⅰ)化合物與HONO反應，由此形成相應的重氮化離子，然后，用水或酸將該離子轉化為式中至少一個Ra是羥基的式(I)化合物；l)使式中至少一個Ra是C1-4烷氧基的式(I)化合物與濃氫碘酸、濃氫溴酸或路易斯酸反應，由此得到式中至少一個Ra是羥基的式(Ⅰ)化合物；m)使式中至少一個Ra是氨基的式(Ⅰ)化合物與HONO反應，由此形成相應的重氮化離子，然后使該離子與CuCN反應，由此得到式中至少一個Ra是氰基的式(Ⅰ)化合物；n)使下式化合物與CuCN或氰離子反應，
式中X，R和R1的定義如前，Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中Rb的定義如前；由此形成下述式(Ⅰ)化合物，式中至少一個Ra是氰基，而另一個Ra則是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；o)使式中至少一個Ra是氨基的式(Ⅰ)化合物與HONO反應，由此形成相應的重氮化離子，然后使該離子與C1-4烷基硫醇反應，得到式中至少一個Ra是C1-4烷硫基的式(Ⅰ)化合物；p)使下式化合物與式(C1-4烷基) 烷硫離子反應，
式中X，R和R1的定義如前，Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中Rb的定義如前，由此形成下述式(Ⅰ)化合物，式中至少一個Ra是C1-4烷硫基，而另一個Ra則是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基q)使下式化合物還原
式中，X，R和R1的定義如前，Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中至少一個Rd是硝基，而另一個Ra是氫，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基，由此形成下述式(I)化合物，式中至少一個Ra是氨基，而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；r)使下式化合物還原
式中X，R和R1的定義如前，Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中Rb的定義如前；由此形成下述式(I)化合物，式中至少一個Ra是氫，而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基；s)還原式中至少一個Ra是羥基，而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基的式(I)化合物，由此得到式中至少一個Ra是氫、而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基的式(I)化合物；t)使式中至少一個Ra是氨基的式(I)化合物與HONO反應，得到相應的重氮化離子，然后用H3PO2將該離子轉化為式中至少一個Ra是氫的式(I)化合物；u)還原式中至少一個Ra是C1-4烷硫基，而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基的式(I)化合物，由此得到式中至少一個Ra是氫，而另一個Ra是氫，C1-4烷基，C1-4烷氧基，羥基，氨基，氰基或苯基的式(I)化合物；v)使式(I)化合物與可藥用有機或無機酸反應，由此得到所說化合物的可藥用酸加成鹽；w)式(I)化合物與水或醇類溶劑形成溶劑化物；x)使下式化合物與光學活性的α-苯乙胺反應
式中X是-CH2-或-O-，Y和與之相連接的碳原子一起為取代或未取代的芳雜5-元環，該環選自
式中Ra的定義如前；分離所得非對映異構體混合物，然后斷裂α-苯乙基部分，由此得到基本上光學活性純的式(I)化合物；y)使下式化合物
式中X，R，R1和Ra的定義如前與下式二陰離子化合物反應
由此得到式中所述5-元環為異噁唑-5-基的式(I)化合物。
2.按照權利要求1的方法，其中X是-CH2-。
3.按照權利要求1或2的方法，其中R和R1均為C1-4烷基。
4.按照權利要求3的方法，其中R和R1均為正丙基。
5.按照權利要求1至4中任一項的方法，其中，一個Ra是氫，而另一個Ra選自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，氨基，氰基或苯基。
6.按照權利要求5的方法，其中，一個Ra是氫，而另一個Ra選自甲基，乙基，苯基，羥基，甲氧基或甲硫基。
7.按照權利要求1至4中任一項的方法，其中，所述5-元環是未取代的異噁唑-3-基。
8.按照權利要求1至4中任一項的方法，其中，所述5-元環是未取代的異噁唑-5-基。
9.按照權利要求1至8中任一項的方法，其中，采用光學活性的α-苯乙胺部分，即，對硝基-α-苯乙胺，得到了光學活性的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發明提供了新的環取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類和3-氨基苯并二氫吡喃類化合物，它們對5-羥色胺1A受體具有結合活性。
文檔編號C07D261/08GK1063870SQ9210079
公開日1992年8月26日 申請日期1992年2月7日 優先權日1991年2月8日
發明者C·S·赫希斯泰特, D·L·胡澤, J·M·紹斯, R·D·泰特斯 申請人:伊萊莉莉公司