作為白細胞三烯拮抗物的飽和羥烷基喹啉酸的制作方法

專利名稱：作為白細胞三烯拮抗物的飽和羥烷基喹啉酸的制作方法
白細胞三烯(leukotrienes)構成了一組局部作用的激素，它是在活的系統中由花生四烯酸產生的。主要的白細胞三烯是白細胞三烯B4(LTB4)，LTC4，LTD4和LTE4。這些白細胞三烯的生物合成首先由花生四烯酸上的酶5-脂氧合酶起作用，產生人們所熟知的白細胞三烯A4(LTA4)的環氧化物，然后該環氧化物通過后來的酶步驟轉變成其它的白細胞三烯。關于該白細胞三烯的生物合成及其新陳代謝的詳細描述已在Leukotrienes and Lipoxygenases，編輯J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特旦(1989)中有所介紹。在該書中，Rokach還討論了該白細胞三烯在活的系統中的作用和它們對各種疾病狀態的影響。
該現有技術描述了某些具有類似白細胞三烯拮抗物作用的含喹啉化合物。因此，EP318，093(Merck)描述了結構A的化合物。EP315，399(Rorer)公開了結構B。EP348，155(Rorer)描述結構C。
本發明涉及具有類似白細胞三烯拮抗物的作用的飽和羥烷基喹啉酸，以及它們的制備方法，和在哺乳動物中(特別是人)使用這些化合物的方法和藥物配方。
由于它們具有類似白細胞三烯拮抗物的作用，所以本發明的化合物可用作為抗氣喘，抗過敏、抗炎癥，和細胞保護試劑。它們還可用于治療絞痛，大腦性痙攣，腎小球性腎炎，肝炎，內毒素血癥，眼色素層炎，和同種移植物排斥。
通過化學式Ⅰ可以更好的認識本發明的化合物
其中R1為H，鹵素，-CF3，-CN，-NO2，或N3;
R2為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，CH2CF3，取代或未取代的苯基，取代或未取代的芐基，取代或未取代的2-苯乙基，或連接到相同碳上的兩個R2基團可以形成一個高達8元的環，該環含有選自O，S和N中的0-2個雜原子。
R3為H或R2;
CR3R22可以是標準的氨基酸基團;
R4為鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，NR3R3，NR3C(O)R7或R3;
R5為H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-NR3R3，-OR3，低碳的烷基，或-C(O)R3;
R6為-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)NR12R12;
R7為H或C1-C4烷基;
R8為A)含有3-12個核心碳原子和1或2個選自N，S或O中的核心雜原子的單環或雙環雜環基團，在該雜環基團中每個環是由5或6個原子形成的，或B)基團W-R9;
R9含有低于20個的碳原子，并且為(1)一種烷基基團，或(2)一種有機無環或單環羧酸的烷基羰基基團，在單環羧酸的環上含有不超過1個雜原子;
R10為-SR11，-OR12，或-NR12R12;
R11為低碳的烷基，-C(O)R14，未取代的苯基，或未取代的芐基;
R12為H，R11，或連接在相同N上的兩個R12基團可形成含有選自O.S.和N的1-2個雜原子的5或6元環;
R13為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，-CF3，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R14為H或R13;
R15為R3或鹵素;
R16為H，C1-C4烷基，或OH;
R17為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，或取代的或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R18為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，-CF3，或取代的或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基;
R19為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳炔基，-CF3，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R20為H，C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，芐基，苯乙基，或吡啶基或連接到相同N上的兩個R20基團形成一個飽和的5或6元環，在該環上含有選自O.S和N的1-2個雜原子;
R21為H或R17;
R22為R4，CHR7OR3，或CHR7SR2;
m和m′獨立地為0-8;
n和n′獨立地為0或1;
P和P′獨立地為0-8;
當r為1，X2為O，S，S(O)或S(O)2時，m+n+p為1-10;
當r為1，X2為CR3R16時，m+n+p為0-10;
當r為0時，m+n+p為0-10;
m′+n′+p′為0-10;
r和r′獨立地為0或1;
S為0-3;
Q′為-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-CN，-C(O)NR12R12，-NR21S(O)2R13，-NR12C(O)NR12R12，-NR21C(O)R18，-OC(O)NR12R12，-C(O)R19，-S(O)R18，-S(O)2R18，-S(O)2NR12R12，-NO2，-NR21C(O)OR17，-C(NR12R12)＝NR12，-C(R13)＝NOH;或如果Q′為-C(O)OH并且R22為-OH，-SH，-CHR7OH或-NHR3，那么通過失去水Q′和R22和與它們相連的碳連接形成一個雜環;
Q2為OH或NR20R20;
W為O，S或NR3;
X2和X3獨立地為O，S，S(O)，S(O)2，或CR3R16;
Y為-CR3R3-CR3R3-，或
Z1和Z2獨立地為-HET(-R3-R5)-;
HET為苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基;以及它們的藥物可接受的鹽類。
解釋下面的縮寫所代表的意義Et＝乙基Me＝甲基Bz＝芐基Ph＝苯基t-Bu＝叔丁基i-Pr＝異丙基n-Pr＝正丙基c-Hex＝環己基c-Pr＝環丙基1，1-C-Bu＝1，1，-雙環丁基1，1-c-Pr＝1，1-雙-環丙基(如HOCH2(1，1-c-Pr)CH2CO2Me為甲基1-(羥基甲氧基)環丙烷乙酸酯)c-＝環Ac＝乙酰基Tz＝1H(或2H)-四唑-5基Th＝2-或3-噻吩基C3H5＝烯丙基CHCH2CH＝1，2-環丙烷二基
c-Pen＝環戊基c-Bu＝環丁基Phe＝苯二基Pye＝吡啶二基fur＝呋喃二基thio＝噻吩二基DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯DHP＝二氫吡喃DIAD＝二異丙基偶氮二羧酸酯r.t.＝室溫烷基，鏈烯基，和炔基包括直鏈，支鏈，和環狀結構及其它們的結合。
“烷基”包括“低碳烷基”并且延伸到包括具有高達20個碳原子的碳片段。烷基基團的例子包括辛烷基，壬烷基，降冰片烷基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，二十烷基，3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬烷基，2-(環十二烷基)乙基，金剛烷基，及其類似物。
“低碳烷基”指的是具有1-7個碳原子的烷基基團。低碳烷基基團的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲和叔丁基，戊基，己基，庚基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，2-甲基環丙基，環丙基甲基，及其類似物。
“低碳鏈烯基”意指2-7個碳原子的鏈烯基基團。低碳鏈烯基基團的例子包括乙烯基，烯丙基，異丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，環丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，及其類似物。
“低碳炔基”意指具有2-7個碳原子的炔基基團。低碳炔基基團的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-己炔基，及其類似物。
“烷基羰基”意指具有1-21個碳原子的直鏈，支鏈或環狀結構的烷基羰基基團。烷基羰基基團的例子為2-甲基丁酰，十八酰，11-環己基十一酰及其類似物。因此，該11-環己基十一酰基因為C-Hex-(CH2)10-C(O)-。
取代的苯基、芐基、2-苯乙基和吡啶基意指在芳環上具有1或2個取代基的結構，這些取代基選自低碳烷基，R10，NO2，SCF3，鹵素，-C(O)R7-C(O)R10，CN，CF3，和CN4H。
鹵素指的是F，Cl，Br和I。
Q′的前體藥物(Prodrug)酯(即當Q′＝-C(O)OR6時)意指如在J.Med.Chem.，21，No.8，746-753(1978)中由Saari等人描述的、在Chem、Pharm.Bull.，32，NO.6，2241-2248(1984)中由Sakamoto等人描述的、和在J.Med.Chem.，30，NO.3，451-454(1987)中由Bundgaard等人描述的酯。
在R8限定的范圍內，一些有代表性的單環或二環雜環基團是2，5-二氧代-1-吡咯烷基，(3-吡啶羰基)氨基，1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異氮茚基-2基，
1，3-二氫-2H-異氮茚-2基，2，4-咪唑啉二酮-1基，2，6-哌啶二酮-1基，2-咪唑基，2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯(dioxolen)-4-基， 啶-1-基，嗎啉-1-基，和 嗪-1-基。
當Q1和R22和與它們連接的碳形成一個環時，由此而形成的環包括內酯，內酰酯，和硫代內酯。
所要指出的是在一個具體的分子中，任何取代基(如，R1，R2，m，X等)的限定與在該分子中其它的限定無關。因此，-NR3R3代表-NHH，-NHCH3，-NHC6H5等等。
當兩個R3，R12或R20基團通過N連接形成雜環時則該雜環包括吡咯烷、 啶，嗎啉，硫代嗎啉， 嗪和N-甲基 嗪。
“標準的氨基酸”，(其基團可以是CR3R22)意指下面的氨基酸丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，精氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，谷氨酰氨，甘氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，和纈氨酸。(參見F.H.C.Crick，Symposium of the Society of Experimental Biology，12 140(1958))。
此文所描述的一些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生非對映異構體和旋光異構體。本發明的意圖是包括這類可能的非對映異構體以及它們的外消旋的和拆分、旋光活性形式。采用普通技術可以拆分旋光(R)和(S)異構體。
此文所描述的一些化合物含有烯雙鍵，除非另有說明，這些化合物都包含E和Z幾何異構體。
優選的化學式Ⅰ的化合物是具有以下基團的那些化合物，其中R1為H，鹵素，CF3，或-CN;
R2為C1-C4烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，或連接到相同碳上的兩個R2基團形成高達6個碳的環;
R3為H或R2;
CR3R22可以是標準的氨基酸基團;
R4為-OR3，-SR3，NR3R3，NHC(O)CH3，或R3;
R5為H或鹵素;
R6為-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)-NR12R12;
R7為H或C1-C4烷基;
R8為A)一個單環或雙環的雜環基團，該基團含有3-12個核心碳原子和1或2個選自N.S和O的核心雜原子，在該雜環基團中的每個環是由5或6個原子構成的，或B)基團W-R9;
R9含有高達20個碳原子，并且是(1)一個烷基基團或(2)一個烷基羰基基團;
R10為-SR11，-OR12或-NR12R12;
R11為低碳烷基，-C(O)R14，未取代的苯基，或未取代的芐基;
R12為H，R11，或連接到相同N上的兩個R12基團形成5或6元環，該5或6元環含有1-2個選自O.N和S的雜原子;
R13為低碳烷基，-CF3，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基;
R14為H或R13;
R15為R3或鹵素;
R16為H，C1-C4烷基，或OH;
R22為R4，-CH2OR3，或-CH2SR2;
m和m′獨立地為0-4;
n和n′獨立地為0或1;
P和P′獨立地為0-4;
當r為1，X2為O或S時，m+n+p為1-9;
當r為1，X2為CR3R16時，m+n+p為0-9;
當r為0時，m+n+p為0-9;
m′+n′+p′為1-9;
r和r′獨立地為0或1;
S為0-3;
Q1為-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，-NHS(O)2R13;或如果Q1為C(O)OH和R22為-OH，SH，-CH2OH或-NHR3，那么通過失去水Q1和R22和與它們連接的碳可以形成一個雜環;
Q2為OH;
W為O，S，或NH;
X2和X3獨立地為O，S，或CR3R16;
Y為-CR3R3-CR3R3或
Z1和Z2分別為-HET(-R3-R5)-;
HET為苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基;
和其藥物可接受的鹽。
另一組優選的化合物為其中的R22α到Q1為低碳烷基，CF3，或取代或未取代的苯基。
更優選的化學式Ⅰ的化合物由化學式Ⅰa表示
其中R1為H，鹵素，CN或CF3;
R22為R3，-CH2OR3，或-CH2SR2;
Q′為-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;
m1為2或3;
P1為0或1;
m+p為1-5;
剩余的基團其定義如化學式Ⅰ中所限定;
及其藥物可接受的鹽類。
另一組更優選的化合物如化學式Ⅰa所示，其中m′為O;
且剩余的基團如化學式Ⅰa限定的。
最優選的化學式為Ⅰa的化合物是在碳α到基團Q1上還有低碳烷基。
另一組更優選的化學式Ⅰ的化合物由化學式Ⅰb表示
其中R1為H，鹵素，CN或CF3;
R22為R3，-CH2OR3，或-CH2SR2;
Q1為-C(O)OH，1H(或2H)-四唑基，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;
m為0，2或3;
P為0或1;
P1為1-4;
m+p為0-4;
剩余的基團如化學式Ⅰ所限定的;
以及其藥物可接受的鹽類。
鹽本發明的藥物組合物含有作為一種活性組份的化學式Ⅰ的化合物或其藥物可接受的鹽，該組合物還可以含有藥物可接受的載體，和任選的其它治療組分。術語“藥物可接受的鹽”指的是由藥物可接受的的無毒性的堿，包括無機堿和有機堿制成的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁，銨，鈣，銅，三價鐵，二價鐵，鋰，鎂，三價錳鹽，二價錳，鉀，鈉，鋅及其類似物。特別優選的是銨、鈣、鎂，鉀和鈉鹽。從藥物可接受的有機無毒性堿所得到的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽、和叔胺鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺，環狀胺和陽離子交換樹脂，如精氨酸，甜菜堿，咖啡堿。膽堿，N，N′-二芐基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨乙醇，2-二甲氨乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基
啶，葡糖胺，氨基葡糖(glucosamine)，組氨酸，哈胺(hydrabamine)，異丙胺，賴氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，
嗪，
啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，緩血酸胺及其類似物。
當本發明的化合物是堿性的，可以從藥物可接受的無毒酸制備鹽，這些酸包括無機酸和有機酸。包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，谷氨酸，溴化氫，氯化氫，羥異磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，Pamoic，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，鄰-甲苯亞磺酸，及其類似物。特別優選的是檸檬酸，溴化氫，氯化氫，馬來酸，磷酸，硫酸和酒石酸。
應該清楚，在討論下面就要談到的治療方法時，參考化學式Ⅰ的化合物指的是還包括藥物可接受的鹽。
應用本發明的化合物具有適度的類似白細胞三烯生物合成過程的抑制物的活性，它具有實用性，這主要是因為該化合物具有極好的類似白三烯作用的拮抗物的活性的緣故。
化學式Ⅰ的化合物所具有的拮抗白細胞三烯作用的能力使得該化合物可用于預防或逆轉(reversing)人體內由白細胞三烯而引起的癥狀。這種對白細胞三烯作用的拮抗作用表明該化合物和其藥物組合物對治療，預防，或改善哺乳動物，尤其是人類的下列疾病是有用的1)肺的病癥，包括如氣喘，慢性支氣管炎，和相關的梗阻性氣管疾病，2)過敏和過敏性反應如過敏性鼻炎，接觸性皮炎，過敏性結膜炎，及其類似病癥，3)炎癥，如關節炎或腸炎疾病，4)疼痛，5)皮膚病如牛皮癬，異位性濕疹，及其類似疾病，6)心血管病癥，如絞痛，心肌缺血，高血壓，血小板凝集及其類似疾病，7)由免疫或化學(Cyclosporin)病原誘發的局部缺血所引起的腎機能不全，8)偏頭痛或集束性頭痛，9)眼病如眼色素層炎，10)由化學，免疫，或感染刺激引起的肝炎，11)外傷或休克狀態如灼傷，內毒素血癥及其類似疾病，12)同種移植物排斥，13)與細胞分裂(Cytokines)的治療施藥有關的副作用的預防如Interleukin Ⅱ和腫瘤mecrosis因子，14)慢性肺病如膽囊纖維化，支氣管炎和其它小的和大的氣管疾病，和15)膽囊炎。
因此，本發明的化合物還可以用于治療或預防哺乳動物(尤其是人)的疾病狀態如侵蝕性gartritis，侵蝕性食管炎;腹瀉;大腦性痙攣;早產，自發性流產;痛經;局部缺血;有毒物質誘發的肝、胰、腎或心肌組織的損傷或壞死;由肝毒劑如CCl4和D-半乳糖胺引起的肝實質損傷;局部缺血腎衰竭;疾病誘發的肝損傷;膽汁鹽誘發的胰或胃損傷，創傷或緊張誘發的細胞損傷，甘油誘發的腎衰竭。該化合物還具有細胞保護(Cytoprotective)作用。
化合物的細胞保護活性可以在動物和人體內通過觀察胃腸粘膜對強刺激有害作用，如阿司匹林或消炎痛的致潰瘍作用的抵抗性增加而得知。除了減少非甾類消炎藥物對胃腸道的作用之外，動物研究表明細胞保護性化合物將防止由口服強酸、強堿、乙醇，高滲鹽溶液及其類似物質而誘發的胃損傷。
我們可以采用兩種測定方法來測量細胞保護能力。這兩種測定為;(A)乙醇誘發的損傷測定和(B)消炎痛誘發的潰瘍測定，在EP140，684中對這兩種測定方法都作了描述。
劑量范圍化學式Ⅰ的化合物的預防或治療劑量理所當然的隨著待治療的病癥的嚴重程度，以及特定的化學式Ⅰ的化合物及其給藥方式而變化。該用量也將隨著各個病人的年齡、重量和反應而改變。通常，用于抗氣喘，抗過敏的或抗炎癥的日劑量范圍(除用于細胞保護的之外)一般是在每公斤哺乳動物體重約0.001mg～100mg的范圍之內，優選的約為0.01～10mg/kg，最優選的約為0.1-1mg/kg(單一的或分散的劑量)。另一方面，在某些情況下，所使用的劑量超出以上的限定范圍也是可能的。
對于采用靜脈內給藥的組合物，用于抗氣喘，抗炎癥或抗過敏的適當的劑量范圍為每公斤體重每天約為0.001mg-25mg(優選的約為0.01-1mg)重量的化學式Ⅰ化合物，用于細胞保護時，則每公斤體重每天約為0.1-100mg優選的約為1-100mg，更優選的約為1-10mg重量的化學式Ⅰ化合物。
在口服組合物的情況下，用于抗氣喘，抗炎癥或抗過敏的適當的劑量范圍為，例如每公斤體重每天約為0.01-100mg，優選的約為0.1-10mg/kg重量的化學式Ⅰ化合物，當用于細胞保護時，其范圍為每公斤體重每天約為0.1-100mg，優選的約為1-100mg，更優選的約為10-100mg重量的化學式Ⅰ化合物。
對于治療眼睛疾病時，可以采用適于眼睛給藥的眼藥制劑，在可使用的眼藥配方中可含有0.001-1%重量的化學式Ⅰ化合物的溶液或懸浮液。
特別地，作為細胞保護劑使用的化學式Ⅰ化合物的精確用量將取決于它是用于治愈損傷的細胞還是用來避免將來的損傷，取決于損傷的細胞(如胃腸潰瘍對腎壞死)的性質，以及取決于致病試劑的性能。舉例來說使用化學式Ⅰ的化合物以避免將來的損傷時是同時施用化學式Ⅰ的化合物與非甾類的消炎藥物，(該消炎藥物可能會引起這類損傷，如消炎痛)。對于這類使用，將化學式Ⅰ的化合物在給藥NSAID后30分鐘以內給藥30分鐘。優選的是先于NSAID或與NSAID同時給藥，(如，以結合的劑量形式)。
藥物組合物可以采用任何適當的給藥方式向哺乳動物，尤其是人提供有效劑量的本發明的化合物。例如，可以采用口服、直腸服用，局部、腸胃外的，眼的，肺的，鼻的，及其類似的服用方式。劑量形式包括片，錠劑，分散體，懸浮液，溶液，膠囊，乳膏，軟膏，氣溶膠，及其類似形式。
本發明的藥物組合物含有化學式Ⅰ的化合物作為一種活性組份或含有其藥物可接受的鹽，該組合物還可以含有藥物可接受的載體和任選的其它治療組份。術語“藥物可接受的鹽”指的是從藥物可接受的無毒性的堿或酸(包括無機堿或酸和有機堿或酸)制備的鹽。
該組合物包括適用于口服，直腸的，局部的，腸胃外的(包括皮下的，肌內的和靜脈內的)，眼的(適于眼的)，肺的(鼻或頰吸入)，或鼻給藥的組合物，不過，在任何給定的情況下，最合適的方式將取決于待治療的疾病性質和嚴重狀況以及該活性組分的性能。它們可以很方便地以單位劑量的形式存在，并且用藥物領域中眾所周知的方法制備。
對于吸入給藥方式，則可以很方便地以一種取自加壓容器或噴霧器的氣溶膠噴霧形式提供本發明的化合物。該化合物還可以以配制的粉末方式提供，該粉末組合物可以借助于吸入粉末的收入器吸入。優選的用于吸入的輸送系統是一種計量的藥劑吸入(MDI)氣溶膠，通過在適當的推進劑(如，碳氟化合物或碳氫化合物)中制成化合物Ⅰ的懸浮液或溶液而制成該氣溶膠。
適當的化合物Ⅰ的局部配方包括transdermal儀，氣溶膠，霜，軟膏，洗液，細的粉末，及其類似物。
在實際應用中，可以按照普通的藥物化合技術將作為活性組分的化學式Ⅰ的化合物與藥物載體緊密摻合。載體可以有多種方式，其方式取決于給藥所要求的制劑形式，如，口服或腸胃外的服用(包括靜脈內的)。在制備口服劑量形式的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質，在制備口服液的情況下，如，懸浮液， 劑，和溶液時，如，可以采用水，乙二醇，油，乙醇，芳香劑，防腐劑，著色劑，及其類似物;在制備口服固體的情況下，例如，粉末，膠囊和片時，載體如淀粉，糖，細晶質的纖維素，稀釋劑，研磨劑，潤滑劑，粘結劑，分散劑，及其類似物，口服固體制劑比液體制劑優先。
由于它們的給藥形式表明片和膠囊是最有益的口服劑量單位，這兩種單位中顯然都使用了固態藥物載體。如果需要的話，通過標準的水溶液或無水溶液技術對藥片進行涂覆。
除了以上表示的普通劑量形式之外，還可以通過可調的釋放裝置和/或供給裝置提供化學式Ⅰ的化合物，這些裝置如US3，845，770;US3，916，899;US3，536，809，US，3，598，123;US3，630，200和US4，008，719所描述的哪些裝置，這些專利引入此文作為參考。
適用于口服的本發明的藥物組合物可作為松散的形式存在，如膠囊，偏囊劑或片劑，其每一種含有預定量的活性組分，它可以作為粉末或顆粒或作為一種水溶液，無水溶液，水包油型乳狀液，油包水型乳狀液的溶液或懸浮液。這類組合物可以用任何藥物學方法制備，但所有方法均包括使活性組分與一種或多種組分構成的載體進行結合的步驟。一般，通過將活性組分與液態載體或磨細的固態載體或其兩者均勻緊密地混合，然后，如果需要的話，將該產品制成所需的形狀，從而制成該組合物。例如，通過壓制或模制，任選地將它與一種或多種輔助組分一起制成片狀。可以通過在適當的機器中加壓自由流動形式的如粉末或顆粒狀的活性組分，(任選地與一種粘結劑，潤濕劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混合)就可以制成壓片。模制的片可以通過在適當的機器中模壓用一種惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物而制備。需要的話，每片可含有約2.5～500mg的活性組分，每個偏囊劑或膠囊可含有約2.5～500mg的活性組分。
下面的實施例是有代表性的化學式Ⅰ化合物的藥物劑量形式可注射的懸浮液(I.M) mg/ml化學式Ⅰ的化合物 10甲基纖維素 5.0吐溫80 0.5芐醇 9.0氯芐烷銨 1.0注入水至總體積為1ml片 mg/片化學式Ⅰ的化合物 25微晶纖維素 415聚烯吡酮(providone) 14.0預先膠化的淀粉 43.5硬脂酸鎂 2.5500
膠囊 mg/膠囊化學式Ⅰ的化合物 25乳糖粉 573.5硬脂酸鎂 1.5600氣溶膠 每筒化學式Ⅰ的化合物 24mg卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025gm二氯二氟甲烷，NF 12.15gm與其它藥物結合除了化學式Ⅰ的化合物之外，本發明的藥物組合物還含有其它活性組分，如環氧酶抑制劑，非甾類的消炎藥(NSAIDs)，外止痛藥劑如苯酰吡酸鈉二氟苯水楊酸及其類似物。化學式Ⅰ的化合物與第二種活性組分的重量比可以有所變化，它將取決于每種組分的有效劑量。通常，均采用有效劑量的組分。因此，例如當將化學式Ⅰ的化合物與NSAID結合時，化學式Ⅰ的化合物與NSAID的重量比約為1000∶1-1∶1000，優選的約為200∶1-1∶200。化學式Ⅰ的化合物與其它活性組分結合的重量范圍也是落在以上提到的范圍之內，但在每種情況下，只使用有效劑量的活性組分。
NSAID按其特征可以分成五組(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)滅酸衍生物;
(4)氧噻嗪(oxlcam)衍生物;及(5)聯苯羧酸衍生物;
或其藥物可接受的鹽。
可以使用的丙酸衍生物包括烯氨苯丙酸，苯噁丙酸，氯環己苯酸丙酸，氯咔唑丙酸，聯苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟聯苯丙酸(fluprofen)，氟聯苯丙酸(flurbiprofen)，異丁丙酸，茚酮苯丙酸，苯酮苯丙酸，miroprofen，甲氧萘丙酸，噁
拉嗪(oxaprozin)，吡丙芬，雙吡苯丙酸，噻丙吩，苯噻丙酸，和苯噁硫丙酸。具有類似的止痛和消炎特性且在結構上相近的丙酸衍生物也被包括在這個組中。
因此，在此文中，將“丙酸衍生物”定義為非麻醉止痛/非甾類的消炎藥，該藥具有一個游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團(任選地，該基團可以是藥物可接受的鹽基團形式，例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，該基團典型地是直接或通過羰基官能團連接到環系上的，優選地是連接到一種芳環系上的。
可以使用的乙酸衍生物包括消炎痛，其中優選的是NSAID，醋炎痛，烯氯苯乙酸，氯環茚酸，雙氯高滅酸，二氯苯氧苯乙酸，氯苯噻唑乙酸，雙苯噻酸，乙氧茚乙酸，異丁苯乙酸，氧
酸，Oxpinac，蘇靈大，噻庚乙酸，甲苯酰吡酸，疊氮吲哚酸和苯酰吡酸鈉。具有類似的止痛和消炎特性且在結構上相近的乙酸衍生物也被包括在這個組中。
因此，在此文中，將“乙酸衍生物”定義為非麻醉止痛/非甾類消炎藥，該藥具有一個游離的-CH2COOH基團(任選地，它可以是以藥物可接受的鹽類形式存在的，例如，-CH2COO-Na+)，典型地它直接連接到一個環系上，優選的是連接到一個芳香環系上。
可使用的滅酸衍生物包括氟滅酸，甲氯滅酸，甲滅酸，氮氟滅酸和鄰甲氯滅酸。具有類似的止痛和消炎特性且在結構上相近的滅酸衍生物也被包括在這個組中。
因此，在此文中，將“滅酸衍生物”定義為非麻醉止痛/非甾類消炎藥，該藥含有一個基本結構
其中該結構中可以含有各種各樣的取代基，并且其中的游離基-COOH可以以藥物可接受的鹽類形式存在，例如-COO-Na+。
可使用的聯苯羧酸包括二氟苯水楊酸和氟苯乙酰水楊酸。具有類似的止痛和消炎特性且在結構上相近的聯苯羧酸衍生物也被包括在這個組中。
因此，在本文中，將“聯苯羧酸衍生物”定義為非麻醉止痛/非甾類的消炎藥，該藥含有一個基本結構
其中該結構中可含有各種各樣的取代基，并且其游離基團-COOH可以以藥物可接受的鹽類形式存在，例如，-COO-Na+。
本發明可使用的氧噻嗪包括異噁噻酰胺，吡氧噻嗪，噻氧噻嗪，和噻吩噻嗪(tenoxicam)。具有類似的止痛和消炎特性且在結構上相近的氧噻嗪也被包括在這個組中。
因此，在本文中，將“氧噻嗪”定義為非麻醉止痛/非甾類的消炎藥物，該藥物的化學通式為
其中R為一個芳基或雜芳環系。
還可以使用下列NSAID苯酰高滅酸鈉，氨苯丙酸，anitrazafen，喹氨茴哌酯，醋硫葡金，苯吲酸賴氨酸酯(bendazac lysinate)，炎痛靜(benzydanine)，雙苯硫胺(beprozin)，溴四唑哌啶，丁苯唑酸，桂吲乙酸，環丙喹酮，氯芐叉胺酯，芐氨硫吲唑，甲吲醋肟酸，delmetacin，detomidine，dexindoprofen，二槭素(diacerein)，di-fisalamine，雙苯哌醋胺(difenpyramide)，emorfazone，苯乙氨茴酸，塞庚苯胺，甲嘧啶唑，etersalate，乙哚乙酚(etodolac)，etofenamate，fanetizole mesylate，氯環苯乙酸，苯吲柳酸，fenflumizole，戊烯保泰松，氟喹氨苯酯，氟胺煙酸，flunoxaprofen，氟丙喹酮，fopirtoline，磷酸柳酯，furcloprofen，葡炎痛，guaimesal，丁苯丙氧肟酸，三苯唑酸，羥煙甲苯胺(isonixim)，異丙茚乙酸，異噁噻酰胺，lefetamine HCl，leflunomide，氯苯甲咪唑，氯苯唑鈣，苯噻唑氨酯，loxoprofen，溶素氯胺煙酸酯(lysin clonixinate)，甲氯滅酸鈉，甲氯唑噁酮，nabumetone，異丙吲吡酮，nimesulide，苯呋丙酸，吲哚酸，苯氧氮
酸，哌異噁唑檸檬酸，庚二苯丙酸(pimeprofen)，茚哌硫酯，piproxen，氯氟吡唑酸，甲苯吡啶酮，丙谷炎痛馬來酸，丙喹酮，吡哆醇丙酸，噻氧噻嗪，talmetacin，氟煙酞酯，tenoxicam tenoxicam，thiazolinobutazone，thielavinB，羥哌苯噻酮HCl，氟磺咪唑，timegadine，tolpadol，tryptamid和ufenamate。
還可以使用以公司代號表示的下列NSAIDS，(參見pharmaprojects)480156S，AA861，AD1590，AFP802，AFP860，AI77B，AP504，AU8001，BPPC，BW540C，CHINOIN127，CN100，EB382，EL508，F1044，GV3658，ITF182，KCNTEI6090，KME4，LA2851，MR714，MR897，MY309，ONO3144，PR823，PV102，PV108，R830，RS2131，SCR152，SH440，SIR133，SPAS510，SQ27239，ST281，SY6001，TA60，TAI-901(4-苯甲酰基-1-茚滿羧酸)，TVX2706，U60257，UR2301，和WY41770。
最后，可以使用的NSAIDs還包括水楊酸酯，特定的乙酰水楊酸和苯基保泰松，及其藥物可接受的鹽。
除了消炎痛之外，其它優選的NSIDs是乙酰水楊酸，雙氯高滅酸，聯苯丁酮酸，苯氧苯丙酸，氟聯苯丙酸，異丁苯丙酸，苯酮苯丙酸，甲氧萘丙酸，保泰松，吡氧噻嗪，蘇靈大和甲苯酰吡酸。
含有化學式Ⅰ化合物的藥物組合物還含有抑制白細胞三烯生物合成的抑制劑，如EP138，481(1985年4月24日)，EP115，394(1984.8.8)，EP136893(1985.4.10)和EP140，709(1985.5.8)中所公開的那些物質，這些文獻引入此文作為參考。
還可以將化學式Ⅰ的化合物與白細胞三烯拮抗物結合使用，這些拮抗物如在EP106，565(1984，4，25)和EP104，885(1984.4.4)中所公開的(這里引入此文作為參考)以及現有技術中已知的其它一些物質，如在EP申請號56，172(1982，7，21)和61，800(1982.6.10)，以及英國專利申請號uk2，058，785(1981，4.15)中公開的那些物質，這些文獻引入本文作為參考。
含有化學式Ⅰ化合物的藥物組合物還可以包含作為第二種活性組分的前列腺素拮抗物(如在EP11，067(1980，5，28)中所公開的那些物質)，或血栓烷拮抗物(如在US 4，237，160中公開的那些物質)。它們也可以含有組氨酸脫羧酶抑制劑，如在US4，325961中描述的α-氟甲基組氨酸。化學式Ⅰ的化合物與H1或H2受體拮抗物結合是有益的，這類拮抗物如2酰基咪唑(acetamazole)、aminothiadiazoles，(由EP40，696公開，1981.12，2)，苯海拉明，tamotidine，framamine，噻吡二胺，異酸異丙嗪，呋喃硝胺，丁苯哌丁醇和其類似化合物，(如在US4，283，408;US4，362，736和US4，394，508中所公開的那些化合物)。該藥物組合物還可以含有K+/H+ATP酶抑制劑如US4，255，431中公開的Omeprazole，及其類似物。也可將化學式Ⅰ的化合物與大多數細胞穩定劑結合，如1，3-雙(2-羧基鉻-5-基氧)-2-羥基丙烷和在英國專利申請1144905和1144906中公開的類似化合物。另一種有用的藥物組合物是將化學式Ⅰ化合物與5-羥色胺拮抗物結合起來例如二甲麥角新堿，在Nature，Vol、316.第126-131頁，1985中描述的5-羥色胺拮抗物及其類似物。本文所涉及的各種文獻引入此文是作為參考之用。
其它有益的藥物組合物是將化學式Ⅰ化合物與抗膽鹼能的物質結合起來，這類物質如溴化異丙托品，支氣管擴張藥如β興奮劑舒喘寧，異丙喘寧，叔丁喘寧，酚丙喘寧，及其類似物，以及抗氣喘的藥物茶堿。膽堿茶堿和enprofyline，鈣拮抗物硝苯吡啶，硫氮
酮，硝吡乙甲酯，戊脈安，硝苯吡酯，felodipine，等以及皮質類甾醇，氫化可的松，甲強松，倍他米松，地塞米松，氯地米松及其類似物。
有代表性的化合物表Ⅰ列舉了本發明的有代表性的化合物。表Ⅱ是對表Ⅰ化合物的元素分析。

合成方法按照下面的方法制備本發明的化合物。溫度是攝氏度。
方法A用2當量的堿如正丁基鋰在適當的溶劑如THF中于-100℃下處理溴代酸Ⅱ，然后在-78℃得到Ⅲ，將Ⅲ與Ⅳ(參見EP206，751，1986.12.30;EP318，093，1989.5.31和US4，851，409，1989.7.25)反應得到羥基酸Ⅴ，接著用調節劑如甲醇/Hcl.CH2N2或MeI/K2CO3酯化Ⅴ，然后向Ⅴ中加入一種有機金屬試劑以得到二醇Ⅵ。然后，將Ⅵ的芐醇與硫羥Ⅸ反應，制得Ⅶ，該反應是通過(1)在三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應制得氯化物;和(2)在堿如氫氧化鈉或碳酸銫的存在下用硫羥Ⅸ取代氯而進行的。在Q′為一種酯的情況下，與堿如NaoH，LioH或K2CO3(其后酸化)發生水解得到酸Ⅷ。Ⅶ和Ⅷ都是結構Ⅰ的代表物。
方法B用試劑如NaBH4使酮Ⅳ還原成芐醇。采用調節劑如四溴化碳/1，2，-雙(二苯基膦基)乙烷使該芐醇轉化成芐的溴化物，用三苯基磷處理得到膦嗡鹽Ⅹ。采用堿如六甲基二硫胺(disilazide)鉀，形成Ⅹ的內鎓鹽，并將其加入到乳醇中。使用調節劑如(1)EtoAc中的MnO2和(2)MnO2/HCN/MeoH氧化芐醇以得到酯Ⅺ。然后使用路易斯酸如AlCl3或Ticl4將硫羥Ⅸ加到Ⅺ中得到硫醚Ⅻ。當在這些條件下Q′是穩定的情況下，Ⅻ與有機金屬化合物如鋰鹽或鎂鹽的反應將會得到叔醇ⅩⅢ，該化合物是結構Ⅰ的代表物。
方法C將用方法E獲得的酯ⅩⅩⅦ用堿如NaoH水解以得到ⅩⅣ，將ⅩⅣ與另一種有機金屬反應并將反應混合物用氯化三甲硅烷急冷以得到羥基酮ⅩⅤ。然后在堿如二乙胺的存在下使該芐醇與甲磺酰氯反應。用Ⅸ的硫酯衍生物取代所獲得的甲磺酰酯結果得到ⅩⅥ。最后，用試劑如NaBH4在ⅩⅥ上進行有機金屬反應或還原，結果得到醇ⅩⅧ。采用這種方法，可以加入兩種不同的R基團以得到仲或不對稱的叔醇。
方法D采用試劑如2-氯-N-甲基吡啶碘化物將羥酸ⅩⅦ(包括在ⅩⅣ內)環化成內酯ⅩⅪ，然后向ⅩⅪ中加入一種有機金屬試劑以得到二醇ⅩⅫ。最后，象方法C中那樣用硫羥Ⅸ取代仲醇得到硫醚ⅩⅩ。
方法E將醛ⅩⅩⅢ，(Ⅳ的一種衍生物)與一種有機金屬試劑反應，并用氧化劑如活化的二氧化鎂將所得到的芐醇氧化成ⅩⅩⅣ。然后在堿如二異丙基氨化鋰的存在下，將ⅩⅩⅣ與碘化物ⅩⅩⅤ反應以得到烷基化產物ⅩⅩⅥ。將其與氫硼化鈉反應或加入一種有機金屬試劑得到羥基酯ⅩⅩⅦ。接著象對方法D中的乳醇那樣進行處理以得到硫醚ⅩⅩⅧ。
方法F將用堿如KH或NaH處理ⅩⅩⅨ而得到的酮ⅩⅩⅨ的烯醇酯與二甲基碳酸鹽反應以得到酮基酯ⅩⅩⅩ。用堿如NaH烯醇化ⅩⅩⅩ，并用碘化物ⅩⅩⅪ(ⅩⅩⅤ的甲基酯)進行處理。接著在一定條件如在乙酸中用Hcl加熱的條件下使所得到的加合物脫去羧基以得到酯ⅩⅩⅫ和相應酸的混合物。用試劑如重氮甲烷或甲基碘化物和K2CO3酯化該混合物得到ⅩⅩⅫ，然后用方法G中所述的方法將它變成ⅩⅩⅩⅢ或其差向異構體。
方法G采用一定條件例如用MeI和K2CO3加熱，或使之與重氮甲烷反應酯化羥酸ⅩⅦ，用一種氧化劑如活化的二氧化鎂處理該羥基酯以得到酮酯ⅩⅩⅩⅣ。然后用手性噁唑硼烷(oxazaborolidine)ⅩⅩⅩⅤ在甲硼烷/THF絡合物存在的情況下還原該酮。將該酯與一種有機金屬反應得到二醇ⅩⅩⅩⅥ，(手性ⅩⅫ)。在堿如4-(二甲基胺)吡啶存在的情況下，用叔丁基氯化二苯硅烷保護該仲醇，用2-四氫呋喃酯保護叔醇，并除去甲硅烷基酯，最后得到ⅩⅩⅩⅦ。采用下列條件如(1)用三苯基磷化氫，二乙基偶氮二羧酯和一種酸如R-(-)α-甲氧基苯基乙酸進行處理(手性酸改善了溶解)，和(2)用堿如NaOH水解所得到的酯，將ⅩⅩⅩⅦ的手性中心轉化從而得到ⅩⅩⅩⅧ。象方法C那樣形成甲磺酰酯，并用硫羥Ⅸ進行取代，接著用調節劑如甲醇中的吡啶鎓對甲苯磺酸鹽水解2-四氫呋喃得到硫化酯ⅩⅩⅩⅨa和ⅩⅩⅩⅨb。
方法H采用試劑如四氫呋喃中的甲硼烷使苯乙酸XL還原成醇XLI。用一個當量的Grignard試劑形成乙醇化物，隨后用鎂處理得到XLI的二鎂鹽。將其加入到酮或醛中，得到醇XLII。然后，使用下列條件如(1)與甲磺酰氯和三乙胺形成甲磺酰酯，(2)在N1N-二甲基甲酰胺中由溴化鈉取代該甲磺酰酯，由此形成溴化物XLIII。然后如前所述地形成XLIII的二鎂鹽，并將它加入到酮Ⅳ中。然后將該加合物象方法C中所說的那樣與硫羥Ⅸ反應以得到XLV。
方法I用碘化物XLVI處理酮酯ⅩⅩⅩ，并象方法F那樣脫去羰基。將該酮用試劑如NaBH4還原得到醇XLVII。通過在甲苯中與一種有機金屬反應，將腈XLVII轉變成胺XLVIII。然后按方法C中所述的方式加入硫羥Ⅸ得到XLIX。將一種碘化物與胺XLIX反應得到一種仲胺或叔胺。XLIX和L都是結構Ⅰ的代表物。
方法J將乙烯基溴化鎂或烯丙基溴化鎂加入到Ⅳ的醛衍生物中得到LI。采用R.C.Larock等人(Tetrahedron Letters，30，6629(1989))的方法，將芳基鹵化物LII偶合到醇LI上得到LIII。當Q3為一種酯或一種醇時，采用方法G中所述的方法，可將LIII轉變成LIV或其異構體，它是Ⅰa的一種代表結構。同樣，當Q3為Q1時，將酮LIII象方法G中所述的那樣用ⅩⅩⅩⅤ手性還原，隨后形成甲烷酰酯并用硫羥LV取代，結果得到LVI，它是Ⅰb的一種代表結構。
在下面的圖中
確定生物活性的測定方法采用以下的測定方法測試化學式Ⅰ的化合物，以確定其哺乳動物白細胞三烯拮抗物活性及其抑制白細胞三烯生物合成的能力。
用下面的測定方法評估本發明化合物的白細胞三烯拮抗物的特性。
在豚鼠肺膜，豚鼠氣管中進行LTD4受體結合研究和在麻醉的豚鼠中進行活體研究T.R.Jones等人，Can.J.Physiol.Pharmacol，67，17-28(1989)對這三種試驗都進行了全面的描述。
采用以下的測定方法測試化學式Ⅰ的化合物，以確定其對哺乳動物白細胞三烯生物合成的抑制能力。
5-脂氧合酶抑制的確定采用僅僅微量改變的Riendeau和Leblanc(Biochem.Biophys.Res.Commun.，141，534-540，(1986))的方法，通過測定經10，000xg之后〔14C〕-花生四烯酸向5-HETE和5.12-二HETE的轉化情況來測量5-脂氧合酶的活性，取自鼠PMN白細胞的上清液部分催化。培養混合物中含有25mM Na+/K+磷酸鹽緩沖液，pH7.3，1mM ATP0.5mMCaCl2，0.5mM鹽巰基乙醇的混合物，以及在0.2ml終體積中等分體積的酶制劑。在添加位于2ml乙醇中的〔14C〕-花生四烯酸(25.000DPM)以誘發反應之前，在37℃下用抑制劑預先將該酶培養2分鐘，使其最終濃度為10mM。在DMSO中，所加入的抑制劑是500倍的濃縮溶液。在37℃下培養10分鐘后，通過加入0.8ml的二乙基醚/甲醇/1M檸檬酸(30∶4∶1)而終止反應。以1000xg的速度離心試樣5分鐘，并且通過在Baker Si250F-PA或whatman硅膠60A LKGF板上用二乙基醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)作為溶劑對其有機相進行TLC分析。采用Berthold TLC分析器LB2842確定在花生四烯酸，5-HETE和5，12-二HETE位置處的放射活性遷移量。由培養10分鐘后花生四烯酸轉變成5-HETE和5，12-二HETE的百分率計算出5-酯氧合酶的活性。
人體多晶型核(PMN)白細胞LTB4測定A.人體PMN的制備從前7天內未用藥的志愿者體內通過肘前靜脈穿刺術獲得人血。將血立刻加入到10%(V/V)檸檬酸三鈉(0.13M)或5%(V/V)鈉肝素(1000IU/mL)中。如Boyum.所述，通過紅細胞的葡聚糖沉降，隨后通過Ficoll-Hypaque(比重1.077)進行離心作用，從而從抗凝血的血液中分離出PMN。通過向在三羥甲基氨基甲烷緩沖液中的氯化銨(0.16M)暴露而后溶解，由此除去污染的紅細胞，并且在用HEPES(15mM)緩沖的并用含Ca2+(1.4mM)和Mg2+(0.7mM)，pH7.4的鹽溶液平衡的Hanks中以5×105細胞/ml濃度再次懸浮PMN。用Trypan蘭排除法測定存活力，典型地，其存活力超過98%。
B.LTB4的生殖和放射免疫測定將PMNs(0.5mL;2.5×105細胞)置于塑料管中，用所需濃度的試驗化合物或以載體(DMSO，最終濃度0.2%)作為對比物進行培養(37℃，2分鐘)。通過加入鈣離子載體A23187(最終濃度10mM)或在對照物試樣中加入載體，開始合成LTB4，并使之在37℃下進行5分鐘。然后通過加入冷的甲醇(0.25ml)終止該反應，除去所有的PMN反應混合物的樣品，以用于LTB4的放射免疫測定。
將放射免疫測定緩沖劑(RIA)緩沖劑(磷酸鉀1mM;二鈉EDTA0.1mM;硫柳汞0.025mM;明膠0.1%，pH7.3)中的已知濃度的真實LTB4試樣(50ml)或用RIA緩沖劑1∶1稀釋的PMN反應混合物加到反應試管中。然后加入〔3H〕-LTB4(100ml RIA緩沖液中10nCi)和LTB4抗血清(在RIA緩沖劑中100ml的1∶3000烯釋液)，并旋轉試管。在°4下培養一整夜以使反應平衡。為了從游離的LTB4中分離出受束薄的抗體，加入等分試樣(50ml)的活性炭(在含0.25% Dextran T-70的RIA緩沖液中的3%的活性炭)，轉動試管，并在離心作用(1500xg;10分鐘;4℃)之前，在室溫下放置10分鐘。將含有與抗體結合的LTB4的上清液傾析到小瓶中，并加入水溶膠2(4ml)。用液體閃爍譜計確定放射活性。初步研究表明帶入放射免疫測定中的甲醇量對結果沒有影響。Rokach等人2已經描述了抗血清的特異性和該方法的靈敏性。計算試驗以及對照(約20ng/106細胞)試樣中所產生的LTB4量。用四參數計算法給出抑制劑量-反應曲線，并從該曲線確定IC50值。
在下面的測定中，測試化學式Ⅰ的化合物，以確定其作為白細胞三烯拮抗物和白細胞三烯生物合成抑制劑的活體活性。
……(1)Boyum，A.Scand.J.Clin.Lab.Invest.，(21(Supp 97))，77(1968)。
(2)Rokach，J.，Hayes，E.C.;Girard，Y..;Lombardo，D.L.;Maycock，A.L.;Rosenthal，A.S.;Young，R.N.;Zamboni，R.;Zweerink，H.J.Prostaglanding Leukotrienes and Medicine，13，21(1984)。
氣喘的鼠的測定從近交系的氣喘鼠中得到鼠。雌的(190-250g)和雄的(260-400g)鼠都可以使用。從Sigma化學公司，St.Louis，處得到結晶的且冷凍干燥的五級卵清蛋白。從Regis化學公司Chicago獲得氫氧化鋁。由Sandoz Ltd.，Basel提供二甲麥角新堿馬來酸氫酯。
在一個內徑為10×6×4英寸的清潔的塑料盒子中刺激小鼠，然后記錄呼吸頻率。盒子的頂部是可卸去的;在使用時，用四個夾子將盒子牢固地固定在一個地方，用松軟的緩沖墊圈密封盒子。通過該室每個端部中心，將Devilbiss噴霧器(40號)密封插入，盒子的每一端有一個出口。將一個Fleisch No.0000呼吸速度描記器插入到盒子的一端上，并與Grass容量壓力變換器(PT5-A)連接，然后將該變換器通過適當的連接器與Beckman Type R Dynograph連接。當抗原成煙霧狀散開時，出口是打開的，呼吸速度描記器與該室隔斷。在記錄呼吸圖期間，關閉出口并將呼吸速度描記器與該室連接。為了進行刺激，將溶于鹽水的2ml 3%抗原溶液加入到每個噴霧器中，并用來自小型Potter隔膜泵的空氣以10Psi和81/分鐘的流速形成氣溶膠。
通過向鼠體內注射(皮下注射)1ml含1mgEA和200mg溶于鹽水中的氫氧化鋁的懸浮液使鼠過敏。該液體在12和24天內使鼠過敏。為了去除該反應的血清素組分，在用氣溶膠刺激之前用3.0mgm/kg的二甲麥角新堿對鼠作靜脈內預處理5分鐘。然后將鼠暴露于溶于鹽水中3%EA的氣溶膠中達整整1分鐘，再記錄其30分鐘內的呼吸曲線。由呼吸記錄測量連續呼吸困難的持續時間。
通常，在刺激前1-4小時口服化合物或刺激前2分鐘靜脈內給藥。也可以將化合物溶解在鹽水或1%甲基纖維素中，或懸浮在1%甲基纖維素中。注射的體積為1ml/kg(靜脈內注射)或10ml/kg(口服)。口服前，使待試驗的鼠餓一整夜。根據它們減少呼吸困難癥狀持續時間的能力并與一組用載體處理的對照物作比較，來確定其活性。通常，以一系列劑量評價一種化合物并確定一個ED50。將該數值定為抑制50%癥狀持續時間的劑量(mg/kg)。
經過訓練的松鼠猴的肺力學試驗過程包括將訓練過的松鼠猴放置在氣溶膠暴露室的椅子上。為了進行對照，30分鐘內記錄呼吸參數的肺力學測定結果，以確定那一天每個猴子的標準對照值。對于口服給藥，將化合物溶解或懸浮在1%的甲基纖維素溶液(甲基纖維素，65HG，400cps)中，并且用量為1ml/kg體重。在用氣溶膠形式施用化合物時，使用DeVilbiss超聲噴霧器。在用白細胞三烯D4(LTD4)或Ascaris抗原的氣溶膠刺激以前，預處理期的變化范圍為5分鐘到4小時。
刺激后，用計算機計算每個分鐘的數值作為每個呼吸參數與對照值的百分變化，該呼吸參數包括氣道阻力(RL)和動態順應性(Cdyn)。在刺激后至少60分鐘內獲得每個試驗化合物的結果，再將其與最初獲得的那個猴子的過去的基數對照值進行比較。此外，分別將每個猴子在刺激后60分鐘內的所有值(過去的基數值和試驗值)平均，并用來計算試驗化合物的LTD4或Ascaris抗原反應的所有百分抑制率。對于統計分析，采用成對的t試驗。(參考McFarlane，C.S.等，Prostaglandins，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等，Agents Actions，22，63-68(1987))。
過敏綿羊中誘導性支氣管收縮的預防A.原理某些已知的對特異抗原(Ascaris suum)敏感的過敏綿羊對吸入刺激具有劇烈和遲緩的支氣管反應。劇烈和遲緩的支氣管反應的時間過程近似于在氣喘中所觀察到的時間過程，這兩種反應的藥理改性類似于在人體中所發現的藥理改性。在大的氣道中可以大量觀察到這些綿羊中抗原的效果，并且很方便地通過肺阻力或特異肺阻力的變化而對該效果進行監測。
B.方法動物制備采用平均重量為35kg(范圍為18-50kg)的成年綿羊。所使用的所有動物有兩個指標a)它們對1∶1，000或或1∶10，000稀釋的Ascaris Suum提取液(Greer Diagnostics，Lenois，NC)具有一個自然的皮膚反應，b)它們對Ascaris Suum吸入刺激能明顯地產生急性支氣管收縮和遲緩的支氣管梗阻反應，(Abraham，W.M.，Delehunt，J.C.，Yerger，L.和Marchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))。
氣道力學的測量將未經處理的羊限制在一個處于傾斜位置的車內，將羊頭固定。用2%利度卡因鹽酸鹽溶液局部麻醉鼻孔后，將一個球形管通過一個鼻孔插入到食管下部中。然后采用一個軟光纖支氣管鏡作為導管，通過另一個鼻孔將一個套層的氣管內管插入到動物中。用食管中的球形導管(用1ml的空氣填滿)測定側壓，該導管的位置應使呼吸能產生帶有清晰可識別的心臟振動的負壓偏差。用插入的并位于鼻管端部的側面帶孔的導管(內徑2.5mm)測量氣管中的側壓。肺轉移壓(即氣管壓和側壓之間的差壓)是用差壓傳感器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)測量的。壓力傳感感器導管系統的測試說明在壓力間沒有相移，并且流動頻率為9Hz，為了對肺阻(RL)進行測定，將鼻管的最大端連接到一個呼吸速度描記器上(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)。在示波器(Model DR-12;Electronics for Medicine，white Plains，NY)上記錄了肺轉移壓和流動信號，該示波器連接到一個PDP-11 Digital計算機(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)上用于從由積分和流速得到的肺轉移壓和呼吸體積連機計算出RL。用10-15次呼吸的分析值來確定RL。用人體體積描記器測量胸內氣體體積(Vtg)，以得到特定肺阻(SRL＝RL·Vtg)。
氣溶膠輸送系統采用一個活動醫學噴霧器(Raindrop ，puritan Beunett)產生Ascaris Suurm提取液(1∶20)的氣溶膠，當用電子粒度分析器(Model 3030;Thermal Systems St.Paul，MN)測定時，該噴霧器產生了氣體動力學直徑為6.2μM的氣溶膠。該噴霧器的輸出端對著一塊塑料t一片，其一端與鼻管相連，另一端連接到Harvard呼吸器的呼吸部分。以每分鐘20的速率以500ml的起伏體積提供氣溶膠。因此，在空白對照和藥物試驗中，每只羊都接受了1個當量劑量的抗原。
實驗記錄在抗原刺激之前，測量SRL的基數值，在刺激前1小時開始注入該試驗化合物，重復測量SRL，然后用Ascaris Suum抗原對羊進行吸入刺激，在抗原刺激瞬間和抗原刺激后1，2，3，4，5，6，6.5，7，7.5和8小時時測定SRL。空白對照物和藥物試驗隔開14天。在進一步的試驗中，向羊提供一個大塊劑量的試驗化合物，然后在蛔蟲(ascaris)刺激前注射該試驗化合物0.5-1小時并且在以上所述的ascaris后注射8小時。
統計分析采用Kruskal-wallis單向ANOVA試驗，來比較在對照物和藥物處理過的動物中對抗原的劇烈隨即反應和最遲反應。
通過下面的實施例進一步確定了本發明該實施例只用來詳述本發明而不是限定本發明，所有的溫度為攝氏溫度。
實施例13鈉3-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)-苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫代)-2-甲基丙酸鹽步驟1乙基3-(乙酰硫)-2-甲基丙酸酯用5.6ml(78mmol)的硫羥乙酸稀釋乙基2-甲基丙酸酯(39mmol)，并在65℃下攪拌36小時。然后將混合物用醚稀釋，用水洗滌并用Na2SO4干燥其有機相。蒸發至干燥，產生有機油狀標題物質，并在下一步驟中使用。
步驟2乙基3-巰基-2-甲基丙酸酯在-20℃下，將3N NaOH(150ml，450mmol)一滴一滴地加入到溶于700ml MeOH中的乙基3-(乙酰硫)-2-甲基丙酸酯(66.47克，349mmol，步驟1)中，在該溫度下攪拌混合物達30分鐘。然后加入25%Aq NH4OAc，用EtOAc萃取標題硫羥，并在MgSO4上干燥，濃縮并蒸餾以產生42.52g(82%)標題物質，它是一種油bp96-98℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.36(6H，m)，1.50(1H，t，SH)，2.66(2H，m)，2.81(1H，m)，4.19(2H，q).
步驟33-巰基-2-甲基丙酸將溶于55ml MeoHTHF3∶2中的步驟2的酯(6.67mmol)和1.0N NaOH(13ml)的混合物在室溫下攪拌24小時。然后加入25%Aq的NH4OAc，將混合物用HOAc酸化。用EtoAc萃取標題的酸，并在Na2SO4上干燥。在100℃/15mmHg下進行Kugelrohr蒸餾以得到無色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，很brs).
步驟43-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)-苯基)-3-(2-(甲氧基羰基)苯基)丙基)-硫)-2-甲基丙酸在-10℃下，將AlCl3(2.437g，18.3mmol)加入到一種溶液中，該溶液是將甲基2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉)乙基)苯基)-2-丙基)苯甲酸酯(EP318，093，1989，5.31，實施例36，步驟1)(1.013g，2.28mmol)和3-巰基-2甲基丙酸(356mg，2.96mmol(步驟3)溶于25ml CH2Cl2中而制成的，在0℃下于黑暗中攪拌該混合物2小時。然后加入冷的NH4OAc，EtOAc和THF，繼續攪拌該混合物直到油完全溶解。用EtOAc∶THF1∶1萃取該產物，用Na2SO4干燥并濃縮。用500μl 10N的NaoH在EtOH中形成這種酸的鈉鹽。在Amberlite離子交換樹脂XAD-8上將其提純。用水洗脫分離出鈉3-巰基-2-甲基丙酮鹽，用甲醇洗脫得到標題酸，它帶有不純鈉鹽。將該化合物溶解在飽和的aq NH4Cl中用EtOAc∶THF1∶1萃取，用Na2SO4干燥，并用快速色譜法在二氧化硅上用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1提純，以得到766mg(60%)的標題酸。
步驟5 3-((1-(3-(2-(7-氯-2喹啉)乙基)-苯基)-3-(2-(2-(羥基-2-丙基)苯基)-丙基)硫)-2-甲基丙酸向在0℃下溶解在10ml的THF中的，步驟4中的酯(626mg，1.11mmol)中緩慢地加入1.5M MeMgBr(4.0ml，6.0mmol)，將混合物在0℃下攪拌2小時，在室溫下攪拌2小時。在0℃下加入飽和的NH4Cl溶液，用EtOAc萃取該產物，用Na2SO4干燥，并用快速色譜法，在二氧化硅上用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1和7.5∶92.5∶1提純。最后在一個μ多孔硅膠(μ-Porasil)柱(直徑12mm，流速8.9ml/分)上，采用丙酮∶甲苯∶HOAc5∶95∶1進行HPLC，從而獲得246mg，39%的純的標題化合物。
步驟6向溶解在10ml EtOH中的步驟5的酸(243mg，431mmol)中加入1.0N NaOH(430μl)。蒸發掉溶劑，冷凍干燥該產物以得到250mg黃色固體狀的標題化合物。
分析計算C33H35NO3SClNa·1.5H2OC，64.85，H，6.27，N，2.29測得值C，64.29，H，6.26，N.2.21實施例143-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)-苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫)-丙酸鈉步驟1甲基3-((1-(3-(2-(7-氯-2喹啉)-乙基)苯基)-3-(2-(甲氧基羰基)苯基)-丙基)硫)丙酸酯采用實施例13，步驟4的方法，但不進行離子交換樹脂提純，將甲基3-巰基丙酸酯加入到甲基2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯基)-2-丙基)苯甲酸酯(實施例13步驟4)中以得到77%的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.08(2H，m)，2.45(4H，m)，2.75(1H，m)，2.90(1H，m)，3.20(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60(3H，s)，3.82(3H，s)，3.88(1H，dd)，7.15-7.33(6H，m)，7.38-7.50(3H，m)，7.84(1H，d)，7.87(1H，d)，7.98(1H，br s)，8.20(1H，d).
步驟23-((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)-苯基-3-(2-甲氧基羰基)苯基)丙基)-硫)丙酸將步驟1中的雙酯(875mg，1.56mmol)溶解在75ml MeOH和7.5ml THF中。在室溫下，加入水溶液1M K2CO3(15ml，15mmol)，將該混合物攪拌一整夜。在降壓下將混合物濃縮，然后用HCl 1M和飽和的水溶液NH4Cl中和直到pH＝5-6。用EtoAc(3×20ml)萃取該酸酯，用Na2SO4干燥其有機相，過濾并蒸發以得到一種油。用快速色譜法。在硅膠上采用EtoAc∶甲苯∶丙酮∶HCOOH(10∶83∶7∶0.2)進行提純得到605mg(71%產率)的標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ2.08(2H，m)，2.46(4H，m)，2.75(1H，m)，2.90(1H，m)，3.18(2H，m)，3.30(2H，m)，3.80(3H，s)，3.90(1H，dd)，7.15-7.32(6H，m)，7.38-7.50(3H，m)，7.82(1H，d)，7.87(1H，d)，8.0(1H，br s)，8.19(1H，d).
步驟3象實施例13步驟5那樣，將步驟2中的酸酯轉變成叔醇。用叔-丁基二苯基甲硅烷基酯提純該醇。用CH2Cl2中的叔丁基二苯基甲硅烷基氯，三乙基胺和4-二甲基氨基吡啶來影響甲硅烷基酯的形成。用四丁基氟化銨在HOAc和THF中進行水解，最終如實施例13步驟6那樣獲得該標題化合物。
分析計算的C32H33NO3SClNa·0.5H2OC，66.37，H，5.92;N，2.42。
測得值C，66.15;H，5.62;N，2.24。
實施例732-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯基)-3-((3-羥基-3甲基丁基)硫基)丙基)5-氯苯甲酸按照實施例158的方法制備標題化合物，但這里是采用甲基2-溴-5氯苯甲酸酯。
實施例1023-(S)-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2喹啉)乙基)-苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)-丁酸步驟1甲基3(S)-(乙酰硫基)丁酸酯向在-23℃下溶于THF(100ml)中的pph3(40mmol，10.48g)的溶液中滴加DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)(40mmol，6.28ml)，在-23℃下攪拌該混合物16小時，在這段期間內得到白色的沉淀物。緩慢地加入甲基3(R)-羥基丁酸酯(20mmol，2.36g)和硫羥乙酸(40mmol，2.85ml)的THF(30ml)溶液，然后再緩慢地將混合物加熱至25℃，并在25℃下攪拌16小時。在真空中將大多數的THF除去，并加入EtoAc(10ml)和己烷(100ml)。通過過濾除去不溶物，用色譜法在硅膠上提純殘余物以獲得標題化合物(產率45%)。25D＝-21°(c＝3，CHCl3).
1H NMR(乙酮 d6)δ1.30(3H，d)，2.25(3H，s)，2.45-2.80(2H，m)，3.62(3H，s)，3.75-3.95(1H，m).
步驟2按照方法J制備標題化合物，該步驟是從3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯甲醛(實施例158)和甲基3(S)-巰基丁醇酯開始的，后者通過將甲基3(S)-(乙酰基硫基)丁醇酯與MeCN中的肼反應以使巰羥脫去保護而獲得的實施例1093-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)乙基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)丙基)硫基)3-甲基丁酸步驟13-芐硫基-3-甲基丁酸將3，3-二甲基丙烯酸(7g，70mmol)和芐基巰醇(8.9ml，7.5mmol)在哌啶(70ml)中的溶液加熱回流2天。然后蒸發掉哌啶，在EtOAc和1N HCl的水溶液之間分開該產物。用鹽水洗滌其有機相，并用MgSO4干燥。將溶劑蒸發后，用Kugelrohr裝置在高真空下(1mmHg)下蒸餾該產物，以得到15.5g的標題化合物(產率99%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.67(2H，s)，3.82(2H，s)，7.30(5H，m).
步驟23-巰基-3-甲基丁酸將約300ml的NH3在保持在-70℃的三頸瓶中冷凝。然后以小塊形式加入8.3g的Na(0.35mol)并劇烈攪拌。在-78℃下滴加溶解在THF(50ml)中的取自步驟1的3-芐硫基-3-甲基丁酸(15.5g，69mmol)。將深蘭色的溶液在-78℃下攪拌1小時，加入固態的NH4Cl和NH4Cl水溶液直到深蘭色消失。然后將溶液加熱到室溫，用氮蒸汽蒸發掉氨。用HOAc酸化該反應混合物，用EtOAc進行萃取、用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。將溶劑蒸發掉，采用剩余的油而不進行進一步的提純。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(6H，s)，2.38(1H，s) and 2.72(2H，s).
步驟3按實施例102制備標題化合物，但這里是采用3-巰基-3-甲基丁酸。
實施例1214-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)丙基)硫基)-3，3-二甲基丁酸步驟1甲基3，3-二甲基-4-羥基丁酸酯向保持在-78℃溶于THF(300ml)中的LAH(氫化鋁鋰)(4.9g，0.129mol)的溶液中緩慢加入(45分鐘)溶于THF(350ml)中的2，2-二甲基琥珀酐(16.5g，0.129mol)。劇烈攪拌45分鐘后，將反應混合物加熱到-60℃，并將其倒入1M的酒石酸鉀水溶液(500ml)中，在室溫下攪拌2小時。然后將該混合物用HOAc(150ml)酸化，用EtOAc萃取三次。用鹽水洗滌結合的有機相，用Na2SO4干燥，將剩余的油溶解在Et2O中，加入溶于Et2O中的重氮甲烷溶液(約300ml，0.15mol)直到保持黃色。加入NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取該酯，用MgSO4干燥。通過閃光色譜法用2∶3的EtOAc∶己烷提純該油，以得到標題化合物(13.5g，72%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(6H，s)，2.33(3H，br s)，3.42(2H，s)，3.70(3H，s).
步驟2甲基-4(乙酰硫)-3，3-二甲基丁酸酯向保持在0℃溶于THF(700ml)的pph3的溶液107.8g。0.411mol)中滴加DEAD(64.7ml，0.411mol)，在0℃下攪拌該混合物30分鐘，直到絡合物沉淀。然后滴加(機械攪拌)步驟1的乙醇(30g，0.205mol)和巰羥乙酸(29.4ml，0.411mol)在THF(300ml)中的溶液。在4℃下放置4天后，將反應混合物蒸干，將白色的沉淀物懸浮在30∶1己烷∶EtOAc中并過濾。然后通過快速色譜法，用甲酮而后用100∶1甲酮∶EtOAc提純殘余的油，得到標題化合物。產率31g，74%。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，2.27(2H，s)，2.37(3H，s)，3.00(2H，s)，3.65(3H，s).
步驟3按照實施例102制備標題化合物，但這里是采用由肼處理甲基3，3-二甲基-4-(乙酰硫)丁酸酯而獲得的甲基3，3-二甲基-4-巰基丁酸酯。
實施例1361-(((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙基)硫基)甲基)-環丙烷乙酸步驟11，1-環丙烷二甲醇在氮氣下，將溶于1.6L THF中的LiAlH4(50g，1.32mol)的溶液冷卻到-18℃。然后在50分鐘內以使反應的內部溫度保持在低于10℃的速率滴加溶于1.2L THF中的二乙基1，1-環丙烷二羧酸酯(175g，0.94mol)的溶液。除去冷卻浴，15分鐘后，溫度達到15℃。通過小心地加入50ml H2O，然后加入50ml 15%NaOH，再加入150ml的H2O使反應淬冷。在該混合物轉變成白色后，用c鹽過濾該物質，并用4L的THF洗滌鹽床。經蒸發得到一種油，將其蒸餾得到81g(0.79mol，84%)無色油狀的標題化合物。
b.p131-138℃/15mmHg1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，s)，3.30(2H，s)，3.58(4H，s).
步驟21-(羥基甲基)環丙烷甲基苯甲酸酯向在0℃下冷卻的步驟1的二醇(81g，0.79mol)和吡啶(96ml，1.19mol)在CH2Cl2(1l)中的溶液中緩慢地加入苯甲酰基氯(121ml，1.03mol)。將反應混合物加熱到室溫一整夜，并將其倒入NH4Cl的溶液中。用CH2Cl2萃取該產物，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。通過快速色譜法用2∶1己烷∶EtOAc而后用1∶2己烷∶EtOAc提純該殘余油。首先得到116g雙酯(產率47%)，然后得到89g(54%產率)的標題醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，s)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m).
步驟31-(苯甲酸基甲基)環丙烷乙腈。
向在-40℃下冷卻的步驟2的乙醇(80g，0.388mmol)和Et3N(162L，1.16mol)在CH2Cl2(1.5l)的溶液中加入甲磺酰氯(75ml，0.504mol)。將反應混合物加熱至-10℃達20分鐘，然后將其倒入NaHCO3的水溶液中，并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌該有機相，并用Na2SO4干燥。然后將殘余油溶解在DMSO(1.5L)中，分批加入NaCN(86g，1.76mol)。在室溫下攪拌該反應混合物3天，然后將其倒入NaHCO3的水溶液中，并用Et2O萃取。用鹽水洗滌其有機相，用Na2SO4干燥。蒸發掉溶劑得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，s)，4.27(2H，s)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m).
步驟4甲基1-(羥基甲基)環丙烷乙酸酯將步驟3中的腈(0.388mol)溶解在乙醇(400ml)中。加入8N KOH(800ml)，將反應混合物加熱回流一整夜。蒸發掉大部分乙醇，將冰加入到該混合物中。在0℃(溶液內的熱度不超過10℃)下滴加濃縮的HCl(600ml)直到其pH值約為1。用EtOAc萃取該酸兩次，用鹽水洗滌其有機相兩次，用Na2SO4干燥。蒸發掉溶劑，并將該固體溶解在THF(500ml)中。在0℃下加入重氮甲烷在Et2O(約1.7L，0.85mol)中的溶液直到保持黃色，通過TLC不再觀察到酸。蒸發掉溶劑，通過快速色譜法，用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷提純殘余的油以得到28.2g(產率50%)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.55(4H，m)，2.45(2H，s)，2.55(1H，t)，3.5(2H，d)，3.70(3H，s).
步驟5甲基1-(乙酰硫基甲基)環丙烷乙酸酯向在-40℃下冷卻的步驟4的乙醇(28.2g，0.20mol)和Et3N(82ml，0.59mol)在CH2Cl2(1l)中的溶液中加入甲磺酰氯(43.5ml，0.3mol)。將反應混合物加熱到-10℃保持20分鐘，然后加入NaHCO3的水溶液。用CH2Cl2萃取該產物，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。然后將部分該甲磺酰酯(0.053mol)溶解在DMF(180ml)中并冷卻到0℃。加入新制備的巰羥乙酸銫(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g.0.11mol)，并在室溫下攪拌該混合物一整夜。將該反應混合物倒入NaHCO3水溶液中，并用Et2O萃取。用鹽水洗滌其有機相，并用Na2SO4干燥。然后通過快速色譜法，用10∶1己烷∶EtOAc提純以得到產率為7.5g，70%的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，s)，2.35(3H，s)，3.03(2H，s)，3.70(3H，s).
步驟6按照實施例102制備標題化合物，但這里使用了甲基1-(巰基甲基)環丙烷乙酸酯，該物質是由肼處理的甲基1-(2酰基硫甲基)環丙烷乙酸酯產生的。
實施例1411-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)丙基)硫)環丙烷乙酸步驟1甲基1-(乙酰基硫基)環丙烷乙酸酯將8.7g溶于11.1ml硫代乙酸中的甲基環亞丙基乙酸酯溶液(Tetrahedron Lett.1986.27，1281)在85℃下加熱2小時，然后用Vigreux柱蒸餾得到一種黃色油，b.p.90℃/250mmHg。通過用5∶1己烷∶EtOAc對這種黃色油進行快速色譜法以獲得無色油狀的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.00(4H，two m)，2.28(3H，s)，2.65(2H，s)and 3.70(3H，s).
步驟2按實施例102的方法制備標題化合物，但這里使用了甲基1-巰基環丙烷乙酸酯，該物質是由甲基1-(乙酰硫基)環丙烷乙酸酯產生的。
實施例1582-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2喹啉)乙基)苯基)3-((3-羥基-3-甲基丁基)硫)丙基)-5-氯苯基乙酸按照方法J，用3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)苯甲醛，甲基2-溴-5氯苯基乙酸酯，和3-羥基-3-甲基丁烷巰羥作為原料制備該標題化合物。首先通過用鋰二異丙基胺使7-氯-2-喹啉脫去質子，以及用3-氰芐基溴進行烷基取代，然后再用甲苯中的DIBAC還原該腈，從而制備得到3-(2-(7-氯-2-喹啉)乙基)-苯甲醛。
通過在甲基3-巰丙酸酯上使MeMgBr反應而制備得到3-羥基-3甲基丁烷巰羥。
權利要求
1.一種化學式I的化合物
其中R1為H，鹵素，-CF3，-CN，-NO2或N3；R2為低碳烷基，低碳鏈烯基，低碳炔基，-CF3，-CH2F，-CHF2，-CH2CF3，取代的或未取代的苯基，取代或未取代的芐基，取代或未取代的2-苯乙基，或連接到相同碳上的兩個R2基團，可形成一個8元環該8元環含有選自O、S、N中的0-2個雜原子；R3為H或R2；CR3R22可以是標準的氨基酸基團；R4為鹵素，-NO2，-CN，-OR3，-SR3，NR3R3，NR3C(O)R7或R3；R5為H，鹵素，-NO2，-N3，-CN，-SR2，-NR3R3，-OR3，低碳烷基，或-C(O)R3；R6為-(CH2)s-C(R7R7)-(CH2)sR8或-CH2C(O)NR12R12；R7為H或C1-C4烷基；R8為A)含有3-12個核心碳原子和1或2個選自N、S或O中的核心雜原子的單環或二環雜環基團，在該雜環基團中每個環是由5或6個原子形成的，或B)基團W-R9；R9含有高達20個的碳原子，并且為(1)一種烷基基團，或(2)一種有機無環或單環羧酸的烷基羧基基團，在該單環羧酸的環上含有不超過1個的雜原子；R10為-SR11，-OR12，或-NR12R12；R11為低碳的烷基，-C(O)R14，未取代的苯基，或未取代的芐基；R12為H，R11，或連接在相同N上的兩個R12基團形成5或6元環，在該環上含有選自O、S、和N中的1-2個雜原子；R13為低碳的烷基、低碳的鏈烯基、低碳的炔基，-CF3，或取代或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基；R14為H或R13；R15為R3或鹵素；R16為H，C1-C4烷基，或OH；R17為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，或取代或未取代的苯基、芐基，或2-苯乙基；R18為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，-CF3，或取代或未取代的苯基，芐基，或2-苯乙基；R19為低碳的烷基，低碳的鏈烯基，低碳的炔基，-CF3，或取代或未取代的苯基、芐基、或2-苯乙基；R20為H，C1-C4烷基，取代或未取代的苯基，芐基、苯乙基，或吡啶基或連接到相同N上的兩個R20基團形成一個飽和的5或6元環，在該環上含有選自O，S，和N中的1-2個雜原子；R21為H或R17；R22為R4，CHR7OR3，或CHR7SR2；m和m1獨立地為0-8；n和n1獨立地為0或1；p和p1獨立地為0-8；當r為1，X2為O，S，S(O)，或S(O)2時，m+n+p為1-10；當r為1且X2為CR3R16時，m+n+p為0-10；當r為0時，m+n+p為0-10；m1+n1+p1為0-10；r和r1獨立地為0或1；S為0-3；Q1為-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5-基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-CN，-C(O)NR12R12，-NR21S(O)2R13，-NR12C(O)NR12R12，-NR21C(O)R18，-OC(O)NR12R12，-C(O)R19，-S(O)2R18，-S(O)2NR12R12，-NO2，-NR21C(O)OR17，-C(NR12R12)=NR12，-C(R13)=NOH；或如果Q1為-C(O)OH且R22為-OH，-SH，-CHR2OH或-NHR3，那么通過失水，Q1和R22和與它們連接的碳形成一個雜環；Q2為OH或NR20R20；W為O，S或NR3；X2和X3獨立地為O，S，S(O)，S(O)2，或CR3R16；Y為-CR3R3-CR3R3-或
Z1和Z2獨立地為-HET(-R3-R5)-HET為苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基，及其藥物可接受的鹽類。
2.權利要求1的化合物，其中R1為H，鹵素，CF3或-CN;R2為C1-C4烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，或連接到相同碳原子上的兩個R2基團形成一個高達6個碳原子環;R3為H或R2;CR3R22可以是標準的氨基酸基團;R4為-OR3，-SR3，NR3R3，NHC(O)CH3，或R3;R5為H或鹵素;R6為-(CH2)S-C(R7R7)-(CH2)S-R8或-CH2C(O)NR12R12;R7為H或C1-C4烷基;R8為A)含有3-12個核心碳原子和1或2個選自N，S或O中的核心雜原子的單環或二環雜環基團，在該雜環基團中每個環是由5或6個原子形成的，或B)基團W-R9;R9含有高達20個碳原子并且是(1)一種烷基基團或(2)一種烷基羰基基團;R10為-SR11，-OR12，或-NR12R12;R11為低碳烷基，-C(O)R14，未取代的苯基，或未取代的芐基;R12為H，R11或連接到相同N上的兩個R12基團形成一個5或6元環，該5或6元環含有1-2個選自O，S和N中的雜原子;R13為低碳烷基，-CF3，或取代或未取代的苯基、芐基、或2-苯乙基;R14為H或R13;R15為R3或鹵素;R16為H，C1-C4烷基，或OH;R22為R4，-CH2OR3或-CH2SR2;m和m1獨立地為0-4;n和n′獨立地為0或1;p和p1獨立地為0-4;當r為1，且X2為O或S時，m+n+p為1-9;當r為1，且X2為CR3R16時，m+n+p為0-9;當r為0，m+n+p為0-9;m′+n′+p′為1-9;r和r′獨立地為0或1;S為0-3Q1為-C(O)OR3，1H(或2H)-四唑-5基，-C(O)OR6，-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，-NHS(O)2R13;或如果Q1為C(O)OH和R22為-OH，-SH，-CH2OH或-NHR3，那么Q1和R22和與它們連接的碳在失水后可形成一個雜環;Q2為OH;W為O，S，或NH;X2和X3獨立地代表O，S，或CR3R16;Y為-CR3R3-CR3R3-或
Z1和Z2獨立地為-HET(-R3-R5)-HET為苯，吡啶，呋喃，或噻吩的雙基;及其藥物可接受的鹽。
3.權利要求1的化合物，其中R22α～Q1為低碳烷基，CF3或取代或未取代的苯基。
4.化學式Ⅰa的權利要求1的化合物
其中R1為H，鹵素，CN或CF3;R22為R3，-CH2OR3，或-CH2SR2;Q1為-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5基;-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，-NHS(O)2R13;m′為2或3;p′為0或1;m+p為1-5;及其藥物可接受的鹽。
5.權利要求4的化合物，其中m′為O。
6.權利要求4的化合物，其中碳α-Q1為低碳烷基所取代。
7.化學式Ⅰb的權利要求1的化合物
其中R1為H，鹵素、CN或CF3;R22為R3、-CH2OR3，或-CH2SR2;Q1為-C(O)OH，1H(或2H)-四唑-5基;-C(O)NHS(O)2R13，-C(O)NR12R12，或-NHS(O)2R13;m為0，2或3;p為0或1;p1為1-4;m+p為0-4;及其藥物可接受的鹽類。
8.化學式Ⅰ′的權利要求1的化合物
其中取代基如下
9.一種藥物組合物，它含有有效治療量的權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
10.權利要求9的藥物組合物，它另外含有一種有效量的選自以下組的第二種活性組分非甾類消炎藥物;外周止痛劑;環加氧酶抑制劑;白細胞三烯拮抗物;白細胞三烯生物合成抑制劑;H2受體拮抗物;抗組胺劑;前列腺素拮抗物;血栓烷拮抗物;血栓烷合成抑制劑;和ACE拮抗物。
11.按照權利要求10的藥物組合物，其中第二種活性組分是非甾類的消炎藥物。
12.按照權利要求11的藥物化合物，其中權利要求1所述的化合物與所述的第二種活性組分的重量比為1000∶1～1∶1000。
13.一種用于在哺乳動物中防止SRS-A或白細胞三烯合成，作用，或釋放的方法，它包括向所述的哺乳動物施加有效量的權利要求1的化合物。
14.權利要求13的方法，其中該哺乳動物是人。
15.治療哺乳動物氣喘的方法，它包括向需要這類治療的哺乳動物施加有效藥物量的權利要求1的化合物。
16.治療哺乳動物眼睛炎癥疾病的方法，它包括向需要這類治療的哺乳動物施加有效藥物量的權利要求1的化合物。
17.權利要求16的方法，其中哺乳動物是人。
全文摘要
具有化學式I的化合物，其中名基團如說明中所定義。該化合物是白細胞三烯拮抗物和白細胞三烯生物合成的抑制劑。這些化合物可用作為抗氣喘，抗過敏，消炎和細胞保護劑，它們還可用于治療絞痛，大腦性痙攣，腎小球性腎炎，肝炎，內毒素血癥，眼色素層炎，和同種移植物排斥。
文檔編號C07D215/12GK1061408SQ9111082
公開日1992年5月27日 申請日期1991年10月11日 優先權日1990年10月12日
發明者M·L·貝利, S·萊杰, P·羅伊, Y·B·項, M·拉貝爾 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)有限公司