治療劑的制作方法

專利名稱：治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的治療劑，它可用作抗糖尿病藥，尤其用作降血糖藥;還涉及上述藥劑的制備方法及含有它們的藥用組合物。
本發明提供式Ⅰ化合物及其藥物學上可接受的鹽
式中R1是苯基或被囟素、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、2-4個碳的烷酰基、或基團S(O)nR8(其中n＝0或1，R8是1-3個碳原子的烷基)取代的苯基;
R2是含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-7個碳原子的環烷基或式Ⅱ基團
式中R6和R7可相同或不同，它們是H或含1-4個碳原子的烷基;
R3是H或1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪基;
R4是(a)H，(b)1-6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪基，該脂肪基可以被羥基或其酰基化衍生物、含1-3個碳原子的烷氧基、含1-3個碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含3-7個碳原子的碳環基團、吡啶基或氰基取代，(c)含3-7個碳原子的碳環，該碳環可以被羥基取代，其前提是當R1是苯基時，R3、R4、R6和R7不都是甲基;
或者基團R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅲ雜環
式中R4，R9和R10可相同或不同，它們是H或1-4個碳原子的烷基，D是2-5個碳原子的亞烷基，該亞烷基可以被1個或多個1-3個碳原子的烷基取代;
或者基團R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅳ雜環
式中R4的定義同前，但不能是H;其中R11是H或含1-2個碳原子的烷基，E是含2-4個碳原子的亞烷基，該亞烷基可被一個或多個含1-3個碳原子的烷基取代;
或者R3和R4與它們相連的氮原子一起形成式Ⅴ雜環
式中G是4-6個碳原子的亞烷基;該亞烷基中可插有氧、硫、亞磺酰基、磺酰基或可帶有下列取代基的氮原子(a)含3-7個碳原子的碳環，(b)甲磺酰基或(c)含1-3個碳原子的烷基，該烷基又可被羥基或含1-3個碳原子的烷氧基取代;所述亞烷基可被下述取代基取代(a)一個或多個含1-3個碳原子的烷基，而該烷基又可以被羥基取代，(b)一個或多個羥基或其酯，(c)一個或多個烷氧基，(d)氧基或其衍生物(例如肟或肟醚)或(e)一個或多個式S(O)mR8基團，式中m＝0或1，R8是含1-3個碳原子的烷基;和R5代表H或1個或多個取代基，所述取代基任意選自囟素、含1-4個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、三氟甲基或式S(O)mR8(式中m＝0，1或2，R8是含1-3個碳原子的烷基)。
在優選的式Ⅰ化合物中，R1是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲硫基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基或4-乙酰基苯基。
在R2是烷基的優選化合物中，R2含1-5個碳原子(例如叔丁基)。在R2是環烷基的優選式Ⅰ化合物中，環烷基是環己基。
在R2是式Ⅱ基團的優選式Ⅰ化合物中，R6和R7分別是H或甲基(例如R2是氨基或甲氨基)。
在R3和R4不形成雜環的一部分的優選式Ⅰ化合物中，R3是H或含1-3個碳原子的烷基(例如甲基或乙基)，而R4是(a)H，(b)1-3個碳原子的烷基(例如乙基)，該烷基又可以被甲氧基、吡啶基或二甲氨基取代(例如R4是2-甲氧基乙基，2-吡啶基乙基或2-二甲氨基乙基)，或(c)被羥基取代的苯基。
在R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅲ雜環的一組優選式Ⅰ化合物中，R9和R10可相同或不同，它們是H或含1-3個碳原子的烷基(例如甲基)，D是-(CH2)3-，R4是H。在特別優選的化合物中，式Ⅲ代表2-哌啶亞基。
在R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅳ雜環的第二組優選式Ⅰ化合物中，E是-CH2-CH2-，R11是氫或甲基，R4是甲基、正丁基或2-羥乙基。在特別優選的化合物中，式Ⅳ代表1-甲基-2-咪唑烷亞基，1-(正丁基)-2-咪唑烷亞基，1-(2-羥乙基)-2-咪唑烷亞基或1，3-二甲基-2-咪唑烷亞基。
在R3和R4與與之相連的氮原子一起形成式Ⅴ雜環的優選式Ⅰ化合物中，G代表選自下列基團的基團-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2-CH＝CH-(CH2)2-，-(CH2)2O(CH2)2-，-(CH2)2OCHMeCH2-，-CMe2CH2O(CH2)2-，-(CH2)2S(CH2)2-，-(CH2)2SO(CH2)2-，-(CH2)2SO2(CH2)2-，-(CH2)2NMe(CH2)2-，-(CH2)2NEt(CH2)2--(CH2)2N(SO2Me)(CH2)2-，-(CH2)2N(CH2CH2OH)(CH2)2-，-(CH2)2CHMe(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)2-，-CH2CH(OH)(CH2)3-，-CH2CH(CH2OH)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CH2OH)(CH2)2-，
-(CH2)2CH(OH)(CH2)2-，-(CH2)2C(OH)(Me)(CH2)2-，-(CH2)2CH(OMe)(CH2)2-，-CH2CH(OMe)(CH2)3-，-(CH2)2CH(CONMe2)(CH2)2--(CH2)2CO(CH2)2--(CH2)2C＝NOH(CH2)2-，-(CH2)2C＝NOMe(CH2)2-.
在R3與R4一起形成式Ⅴ雜環的特別優選的式Ⅰ化合物中，基團NR3R4是3-羥基-1-吡咯烷基、哌啶子基、1，2，5，6-四氫吡啶基、4-甲基哌啶子基、3-羥基哌啶子基、4-羥基哌啶子基、4-羥基-4-甲基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-羥甲基哌啶子基、4-羥甲基哌啶子基、4-二甲氨基甲酰基哌啶子基、4-哌啶酮-1-基、4-哌啶酮肟-1-基、4-哌啶酮肟甲醚-1-基、嗎啉代、2-甲基嗎啉代、3，3-二甲基嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基、4-甲磺酰基-1-哌嗪基。
在特別優選的式Ⅰ化合物中，-N＝C(R2)NR3R4是N-甲基特戊基脒基，環己基甲脒基，N，N-二甲基胍基，N，N′-二甲基胍基，N-甲基-N-(2-吡啶基乙基)胍基，N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胍基，N-甲基-N-(2-二甲氨基乙基)胍基，N-(4-羥苯基)-N-甲基胍基，
N，N-(3-氧亞戊基)胍基，N，N-(2-甲基-3-氧亞戊基)胍基，N，N-(1，1-二甲基-3-氧亞戊基)胍基，N，N-(3-硫亞戊基)胍基，S-氧化N，N-(3-硫亞戊基)胍基，S，S-二氧化N，N-(3-硫亞戊基)胍基，N，N-(3-甲基-3-氮亞戊基)胍基，N，N-(3-乙基-3-氮亞戊基)胍基，N，N-[3-(2-羥乙基)-3-氮亞戊基]胍基，N，N-(3-甲磺酰基-3-氮亞戊基)胍基，N，N-(2-羥基亞丁基)胍基，N，N-亞戊基胍基，N，N-(2-亞戊烯基)胍基，N，N-(3-甲基亞戊基)胍基，N，N-(2-羥基亞戊基)胍基，N，N-(3-羥基亞戊基)胍基，N，N-(3-羥基亞戊基)胍基，N，N-(3-羥基-3-甲基亞戊基)胍基，N，N-(2-羥甲基亞戊基)胍基，N，N-(3-羥甲基亞戊基)胍基，N，N-(3-二甲基氨基甲酰基亞戊基)胍基，N，N-(2-甲氧基亞戊基)胍基，N，N-(3-甲氧基亞戊基)胍基，N，N-(3-氧代亞戊基)胍基，N，N-(3-羥亞氨基亞戊基)胍基，N，N-(3-甲氧基亞氨基亞戊基)胍基。
在優選的式Ⅰ化合物中，R5代表H或一個或多個選自氟、甲基、甲氧基或甲硫基的取代基(優選的是一個或兩個取代基)。當有一個以上取代基時，它們可以相同或不同。
具體的式Ⅰ化合物是下列化合物及其藥學上可接受的鹽2-(2-哌啶亞基氨基)聯苯2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯N-(2-聯苯基)-N′-甲基新戊酰脒N-(2-聯苯基)環己烷-1-甲脒2-(1-甲基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯2-(1-正丁基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯2-[1-(2-羥乙基)-2-咪唑烷亞基氨基]聯苯N-(2-聯苯基)-N′，N″-二甲基胍N-(2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(4-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒N-(4-甲氧基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒N-(5-甲氧基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒N-(3′-甲基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒N-(4′-甲磺酰基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒N-(4-甲基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒N-(5-甲氧基-2-聯苯基)-N′N′-二甲基胍N，N-二甲基-N′-(5-甲硫基-2-聯苯基)胍N-(4′-乙酰基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍N，N-二甲基-N′-(3-甲基-2-聯苯基)胍N，N-二甲基-N′-(6-甲基-2-聯苯基)胍N-(5-氟-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍N-(3′-氟-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍
N，N-二甲基-N′-(3′-甲基-2-聯苯基)胍N，N-二甲基-N′-(4′-甲磺酰基-2-聯苯基)胍N，N-二甲基-N′-(4′-甲基-2-聯苯基)胍N-(2-聯苯基)-N′-(4-羥基苯基)-N′-甲基胍N，N-二甲基-N′-(3′-甲硫基-2-聯苯基)胍N-(2-聯苯基)哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-1，2，5，6-四氫吡啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-甲基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(4-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(5-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(3-甲基-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(5-甲基-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(4-甲硫基-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-3-甲氧基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-3-羥甲基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-羥甲基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-甲氧基亞氨基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-二甲基氨基甲酰基哌啶-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒N-(2-聯苯基)-2-甲基嗎啉-4-甲脒N-(2-聯苯基)-3，3-二甲基嗎啉-4-甲脒N-(2-聯苯基)硫代嗎啉-4-甲脒
N-(2-聯苯基)硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-甲脒N-(2-聯苯基)-3-羥基吡咯烷-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(4-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(3-甲基-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-甲基-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(4-甲硫基-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(5-甲硫基-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲脒N-(2-聯苯基)-N′-甲基-N′-[2-(2-吡啶基)乙基]胍N-(2-聯苯基)-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)胍N-(2-聯苯基)-N′-甲基-N′-(2-甲氧基乙基)胍N-(2-聯苯基)-4-甲磺酰基哌嗪-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-哌啶酮-1-甲脒N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)-N，N′-二甲基胍N-(4′-氯-2-聯苯基)-N，N′-二甲基胍N-(4′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(2′-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(3′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒N-(3′-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒N-(2-聯苯基)-3-羥基哌啶-1-甲脒N-(2-聯苯基)-4-羥基亞氨基哌啶-1-甲脒
N-(2-聯苯基)硫代嗎啉-1-氧化物-4-甲脒N-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-N，N′-二甲基胍式Ⅰ化合物可以作為與藥學上可接受的酸形成的鹽而存在。這種鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、棕櫚酸鹽以及與酸性氨基酸(如谷氨酸)形成的鹽。式Ⅰ化合物及其鹽也可以媒合物(例如水合物)的形式存在。
一些式Ⅰ化合物含一個或多個不對稱碳原子，并存在不同的旋光異構體。當式Ⅰ化合物含一個手性中心時，化合物存在兩種對映體，本發明包括兩種對映體及其混合物。當式Ⅰ化合物含多個手性中心時，化合物可以存在非對映體。本發明包括每一種非對映體及其混合物。
本發明還包括含有治療有效量的式Ⅰ化合物和藥學上可接受稀釋劑或載體的藥用組合物。
在治療應用中，活性化合物可以口服、直腸、非腸道或局部給藥，優選的是口服給藥。因而本發明藥用組合物可以采取任何已知的藥用組合物形式用于口服、直腸、非腸道或局部給藥。適用于上述組合物的藥學上可接受的載體是制藥領域內公知的。本發明組合物可包含0.1-90%(重量)的活性化合物。本發明組合物通常制成單位劑量的形式。
用于口服的組合物是本發明優選的組合物，下面是這種給藥方式的已知的制劑形式，例如片劑、膠囊、糖漿和水或油混懸液。制備這些組合物所用的賦形劑是制藥領域內公知的賦形劑。片劑可用下法制備將活性化合物與惰性稀釋劑(如磷酸鈣)、崩解劑(如玉米淀粉)和潤滑劑(如硬脂酸鎂)混合，用已知的方法將混合物制片。可以用本領域技術人員公知的方法制成能持續釋放本發明化合物的片劑。必要時，可用已知的方法包上腸衣，例如用醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯。同樣，包含活性化合物的膠囊，例如硬或軟明膠囊，可以用常規方法制備，也可含或不含外加賦形劑，必要時，用已知的方法包上腸衣。每一片劑和膠囊一般含50-500mg活性化合物。其它用于口服的組合物包括，例如含活性化合物的水溶液;在無毒懸浮劑(如羧甲基纖維素鈉)存在下的水性介質中含有活性化合物的水混懸液;在適當的植物油(例如花生油)中包含本發明化合物的油混懸液。
在某些制劑中，使用非常細小的顆粒形式的本發明化合物也許是有利的。例如由流能磨獲得的顆粒。
在本發明組合物中，必要時，可以將本發明活性化合物與其它相容的藥學活性成分結合。
含治療有效量式Ⅰ化合物的藥用組合物可用來治療人類的低血糖。在該治療中式Ⅰ化合物的日給藥量為50-3000mg。優選的給藥途徑是口服。
現在我們來討論制備式Ⅰ化合物的方法，這些方法構成了本發明的另一方面。
將式Ⅵ氨基苯化合物
與酰胺或式R2·CO·NR3R4脲在縮合劑的存在下反應可制得式Ⅰ化合物。縮合劑的例子有磷酰氯、亞硫酰氯、光氣、五氯化磷或苯磺酰氯。
R2和R3與與之相連的碳和氮原子一起形成式Ⅲ所示的環的式Ⅰ化合物可通過在縮合劑存在下將式Ⅵ氨基苯化合物與(a)式Ⅶ內酰胺反應而制得，式Ⅶ如下
所述縮合劑的例子有磷酰氯、亞硫酰氯、氰尿酰氯、光氣、四氯化碳/三苯基膦、五氯化磷或苯磺酰氯。或者將式Ⅵ氨基苯化合物與(b)式Ⅷ化合物、(c)式Ⅸ化合物反應而制得;或者(d)當R4是H時在磺酰氯(例如苯磺酰氯)的存在下將式Ⅵ氨基苯化合物與式Ⅹ化合物反應而制得。式Ⅷ如下
其中R12是氯、-O-POCl2、-OSCl2、-OCOCl或-OSO2Ph，B-是陰離子如囟素離子(如Cl-)或POCl-4。
式Ⅸ如下
其中R13是烷基，B-是陰離子，如氟硼酸根或甲基硫酸根。
式Ⅹ如下
R2和R3與與之相連的碳和氮原子一起形成式Ⅳ所示的環的式Ⅰ化合物可通過在縮合劑的存在下將式Ⅵ氨基苯化合物與式Ⅺ脲反應制得，所述縮合劑的例子有磷酰氯、亞硫酰氯、光氣、五氟化磷或苯磺酰氯。式Ⅺ如下
R2和R3與與之相連的碳和氮原子一起形成式Ⅳ所示環的式Ⅰ化合物可通過將Ⅻ化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)(其中R14和R15是氫)與式ⅩⅢ二胺反應制得。式Ⅻ和ⅩⅢ如下
R2是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者是3-7個碳原子的環烷基，且基團NR3R4是NH2的式Ⅰ化合物可通過在氯化鋁的存在下(亦可不用)使式Ⅵ化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)與式R2CN氰基化合物反應制得。
R2是NH2的式Ⅰ化合物可通過使式Ⅵ化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)與式R3R4NCN氰基酰胺反應制得。反應可在液體反應介質(例如間甲苯酚)中進行或在無液體載體的情況下將反應混合物共熱。
R2是NH2的式Ⅰ化合物可通過將式ⅩⅣ化合物與式NHR3R4胺反應制得，反應可以在液體反應介質(例如乙醇)中進行。式ⅩⅣ如下
R2是式Ⅱ基團(其中R6是烷基，R7是H或烷基)的式Ⅰ化合物可通過將式Ⅻ化合物(其中R14是基團R6，R15是基團R7)與式HNR3R4胺反應制得。反應可在醇介質(例如乙醇或正丁醇)中進行，還可以在堿如吡啶或三乙胺存在下或在氫氧化鉀和乙酸鉛的存在下進行。當HNR3R4是氨時，可將氨溶解在醇介質中，反應可以在高壓下密封反應容器中進行。
R2是式Ⅱ基團(其中R6是烷基，R7是H或烷基)的式Ⅰ化合物可通過將式ⅩⅤ硫脲與式HNR3R4胺反應制得。式ⅩⅤ如下
其中R14是基團R6，R15是基團R7。反應可在堿(例如氫氧化鉀或碳酸鉀)和乙酸鉛的存在下進行。當HNR3R4是氨時，可將氨溶解在醇介質(例如乙醇)中，反應可以在高壓下密封反應容器中進行。
R2是式Ⅱ基團(其中R6是烷基，R7是H且R3是H)的式Ⅰ化合物可通過將式ⅩⅥ碳化二亞胺與式H2NR4胺反應制得。式ⅩⅥ如下
式Ⅵ化合物可通過將式ⅩⅦ化合物的硝基還原制得。式ⅩⅦ如下
例如用(a)氫和阮內鎳催化劑(b)氫和鈀/碳催化劑(c)硫化鈉(d)溶于鹽酸、乙酸乙酯或乙醇中的氯化錫＝水合物，或(e)鐵在酸存在下進行還原。
R12是基團OPOCl2，OSOCl，OCOCl和OSO2Ph的式Ⅷ化合物可通過將式Ⅶ化合物分別與磷酰氯、亞硫酰氯、光氣或苯磺酰氯反應制得。
式Ⅸ化合物可通過使式Ⅶ化合物與烷基化劑(例如硫酸二烷基酯、氟硼酸三烷氧基鎓/或三氟化硼醚化合物/疊氮烷)反應，然后用碳酸鈉或氫氧化鈉溶液堿化而制得。
式Ⅻ化合物可通過將碘甲烷與式ⅩⅤ硫脲反應制得。
式ⅩⅣ化合物可通過使氫氧化鉀與式Ⅻ化合物在乙酸鉛存在下反應制得。式Ⅻ中，R14和R15都是H或R14是苯甲酰基，R15是H。
式ⅩⅣ化合物可通過使式ⅩⅤ硫脲(其中R14和R15是H)(a)在堿(如碳酸鈉)和銅催化劑(如氯化亞銅和氯化銅)的混合物的存在下與氯化鈉反應(b)在乙酸鉛存在下與氫氧化鉀反應制得。
式中R14和R15是氫的式ⅩⅤ硫脲化合物可通過氨與式ⅩⅧ異硫氰酸酯反應制得，式ⅩⅧ如下
R14是烷基且R15是H的式ⅩⅤ化合物可通過使式Ⅵ氨基苯與式R14NCS異硫氰酸烷基酯反應而制得。
式ⅩⅥ碳化二亞胺可通過使式ⅩⅤ硫脲與亞氯酸鈉反應制備，式ⅩⅤ中R14是基團R4，R15是H。
式ⅩⅧ化合物可通過使式Ⅵ化合物與硫光氣在液體反應介質(如二氧六環)中反應制得。
下列實施例給出的式Ⅰ化合物的降血糖活性已被下述實驗表明。使重量為150-200g的大鼠禁食18小時，然后皮下注射葡萄糖(800mg/4ml/kg)接著口服待試化合物(Xmg，4或5ml 0.2%Agar/kg)。2小時后和4小時后眼眶取血，用特異的葡萄糖氧化酶方法(Kadish AH.Little RL and Sternberg J.C，Clin Chem 14 116)在Beckman葡萄糖分析儀上測定血漿葡萄糖與未給試驗化合物但給以0.2%瓊脂勻漿的對照動物比較，計算血漿葡萄糖降低百分率。如果化合物在X至200的任意值上在2小時或4小時或兩者同時表現出15%或更高的血漿葡萄糖降低百分率則被認為具有降血糖活性。
將上述試驗中在任意X值所得結果綜合后，按下列標準將每一化合物的降血糖活性分類。當在一個具體的X值處有一組以上結果時，便采用降低百分數的平均值對化合物的活性分類。
A 在2小時和4小時都降低25%以上B 在2小時降低25%以上，在4小時降低不到25%C 在2小時降低15-25%，在4小時降低25%以上D 2小時和4小時均降低15-25%E 2小時降低15-25%，4小時降低15%以下F 2小時降低15%以下，4小時降低15%以上下文每一實施例最終產物的活性在下面表A中給出。
表A實施例 X 活性 實施例 X 活性1 100 B 2 25 A3 36 F 4 25 E5 37 A 6 35 B7 35 B 8 37 A9 37 B 10 36 D11 35 B 12 34 B13 200 E 14 200 D15 200 E 16 200 A17 80 D 18 200 E19 200 D 20 25 D21 25 D 22 25 B23 25 D 24 200 E25 200 A 26 200 E27 200 D 28 200 A29 25 B 30 25 B31 25 A 32 35 A33 200 A 34 25 B35 200 A 36 25 C37 200 E 38 35 B39 25 D 40 25 B41 34 B 42 35 B43 25 F 44 25 A45 200 B 46 32 E47 25 B 48 200 E49 25 A 50 200 B51 200 A 52 25 B53 200 A 54 25 B55 25 C 56 25 A57 25 D 58 25 B59 160 D 60 200 B
表A(續)實施例 X 活性 實施例 X 活性61 25 D 62 200 B63 200 B 64 200 D65 25 A 66 200 C67 25 D 68 25 A69 44 B 70 34 A71 25 B 72 25 B73 25 B 74 25 D75 25 B 76 200 B現在將通過對幾個實例的描述說明本發明。每一化合物用包括元素分析和光譜分析在內的標準實驗室技術表征。每一實施例的產物在上述試驗中都表現出降血糖活性。
實施例1將2-哌啶酮(4g)的苯(40ml)溶液、2-氨基聯苯(3.3g)的苯(15ml)溶液與磷酰氯(3.7ml)的混合物在60-65℃下加熱5小時，產生的油狀物溶于甲醇中。用57%氫碘酸處理得2-(2-哌啶亞基氨基)聯苯氫碘酸鹽(m.p.172℃)，用甲醇與乙醚的混合物(1∶2)重結晶。
實施例2將1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(5.5g)的苯(30ml)溶液、2-氨基聯苯(5.1g)的苯(20ml)溶液和磷酰氯(4.4ml)的混合物在80-85℃下加熱20小時，得2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯(m.p.90-91℃)，用己烷重結晶。
實施例3
將N-甲基新戊酰氨(4.8g)的苯(50ml)溶液、2-氨基聯苯(5g)的苯(25ml)溶液和磷酰氯(3.9ml)的混合物在65-70℃下加熱12小時，得固體(m.p.70-71℃)，用己烷重結晶。將固體溶解在甲醇(25ml)中并用富馬酸處理得N-(2-聯苯基)-N′-甲基新戊脒富馬酸鹽(m.p.164-165℃)，用甲醇和乙醚混合物(1∶1)重結晶。
實施例4將2-氨基聯苯(3.4g)、環己烷腈(6.5g)和無水氯化鋁(8g)在100℃下加熱8小時，然后在120℃下再加熱8小時得到產物，用中性氧化鋁柱色譜提純，用二氯甲烷洗脫得N-(2-聯苯基)環己烷-1-甲脒(m.p.148-150℃)。
實施例5在冰浴冷卻下，制備2-氨基聯苯(10.2g)、硫光氣(10.4g)、二氧六環(50ml)和水(100ml)的混合物。升溫到30℃，并在30℃下攪拌3小時得2-聯苯基異硫氰酸酯黃色油狀物。
在10-30℃下用氨的乙醇(100ml)飽和溶液處理2-聯苯基異硫氰酸酯(10.2g)4小時，然后在30℃下再處理16小時得N-(2-聯苯基)硫脲(m.p.183-184℃)。
將N-(2-聯苯基)硫脲(9.6g)、碘甲烷(2.9ml)和丙酮(100ml)的混合物在55℃加熱3小時得1-(2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽。
將1-(2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽(5.6g)和N-甲基乙二胺(3.3g)與乙醇(70ml)的混合物加熱回流48小時，除去溶劑得油狀物，將其溶于甲醇(25ml)中并用富馬酸(1.7g)處理得2-(1-甲基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯富馬酸鹽(m.p.168-169℃)，用甲醇與乙醚混合物(1∶1)重結晶。
實施例6將1-(2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽(6.5g，按實施例5的方法制備)和N-正丁基乙二胺(6.1g)的乙醇(75ml)溶液的混合物加熱回流75小時。除去溶劑得油狀物，蒸餾之(2mmHg;b.p.183℃)。將餾出物溶于甲醇并用富馬酸處理得2-(1-正丁基-2-咪唑烷亞基氨基)聯苯富馬酸鹽(m.p.120-121℃)，用丙-2-醇和乙醚混合物(1∶1)重結晶。
實施例7將1-(2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽(12g，按實施例5的方法制備)和N-(2-羥乙基)乙二胺(10g)的乙醇(145ml)溶液的混合物加熱回流165小時。除去溶劑得油狀物，將其溶于甲醇并用富馬酸處理得2-[1-(2-羥乙基)-2-咪唑烷亞基]氨基聯苯富馬酸鹽(m.p.165-166℃)，用丙-2-醇和乙醚混合物(1∶2)重結晶。
實施例8將2-氨基聯苯(6.3g)、異硫氰酸甲酯(3.8g)和二氯甲烷(45ml)的混合物在室溫下攪拌4天，得到N-(2-聯苯基)-N′-甲基硫脲(m.p.152-153℃)。
將N-(2-聯苯基)-N′-甲基硫脲(10.5g)、碘甲烷(6.8g)和丙酮(75ml)的混合物加熱回流2.5小時得1-(2-聯苯基)-2，3-二甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽。
將1-(2-聯苯基)-2，3-二甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽(7g)和33%甲胺的乙醇(250ml)溶液的混合物在室溫下攪拌56天得N-(2-聯苯基)-N′，N″-二甲基胍(m.p.101-102℃)，用己烷重結晶。將樣品(2.4g)溶于甲醇(25ml)中并用富馬酸(1.16g)處理得N-(2-聯苯基)-N′，N″-二甲基胍富馬酸鹽(m.p.192-193℃)，用丙-2-醇重結晶。
實施例9將2-氨基聯苯鹽酸鹽(9.2g)和N，N-二甲基氨腈(4.8g)與間甲苯酚(30ml)在90-95℃下加熱10小時得油狀物，將其溶于甲醇(60ml)，用富馬酸(4.5g)處理得N-(2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍富馬酸鹽(m.p.175-176℃)，用甲醇和乙醚的混合物(2∶3)重結晶。
實施例10將2-氨基-4-甲氧基聯苯鹽酸鹽(7g)和N，N-二甲基氨腈(3.1g)與間甲苯酚(40ml)的混合物在90-95℃下加熱28小時得N′-(4-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.146-148℃)，用己烷重結晶。取樣(1.7g)溶于甲醇(10ml)并用富馬酸(0.7g)處理得N-(4-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍富馬酸鹽[m.p.170℃(分解)]，用甲醇和乙醚的混合物(1∶3)重結晶。
實施例11將2-氨基聯苯鹽酸鹽(6.17g)和4-氰基嗎啉(5.05g)與間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱15小時得N-(2-聯苯基)-4-嗎啉甲脒(m.p.153-154℃)，用乙酸乙酯重結晶。將N-(2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒(3.5g)溶解于甲醇(15ml)并用富馬酸(1.45g)處理，得N-(2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒富馬酸鹽(m.p.222-223℃)，用甲醇和乙醚的混合物(1∶1)重結晶。
實施例12將2-氨基-4-甲氧基聯苯鹽酸鹽(4.4g)和4-氰基嗎啉(3.14g)與間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱20小時，得N-(4-甲氧基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒(m.p.140-142℃)，用乙酸乙酯重結晶。將N-(4-甲氧基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒(1.2g)溶于甲醇(10ml)并用富馬酸(1.45g)處理，得N-(4-甲氧基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒富馬酸鹽[m.p.120℃(分解)]，用甲醇/乙醚混合物(1∶1)重結晶。
實施例13用三氟乙酸酐(5ml)滴加處理冷的(5℃)N-乙酰基間茴香胺(1.65g)和硝酸銀(1.69g)的三氯甲烷(10ml)漿液。在5℃下攪拌6小時，23℃下攪拌12小時后，將反應混合物注入冰水中。用二氯甲烷提取粘性殘留物得固體，用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑用硅膠柱提純，得N-乙酰基-2-硝基-5-甲氧基苯胺金黃色針狀結晶(m.p.129℃)用氫氧化鈉(0.3g)的乙醇(10ml)溶液回流進行N-去乙酰化，得2-硝基-5-甲氧基苯胺(m.p.115℃)。
將2-硝基-5-甲氧基苯胺(3.7g)的水(25ml)溶液與36%鹽酸(7.7ml)在80℃下共同加熱30分鐘。然后在0℃下滴加硝酸鈉水溶液(1.8g溶于5ml水中)處理。1小時后，過濾混合物，將濾液在23℃下加入二甲胺(35%水溶液，3.9ml)和碳酸鈉(8.2g)的水(340ml)溶液中。在23℃下12小時后，過濾收集固體并將其溶于苯(100ml)中。將溶液加熱回流并用對甲苯磺酸(4.0g)處理，在Dean-Stark水分離器中加熱回流4小時，將反應混合物靜置48小時，然后分配于冷10%氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之中。蒸發有機層剩下油狀物，用乙酸乙酯己烷作洗脫劑用硅膠柱提純，得5-甲氧基-2-硝基聯苯，將其溶于乙醇(30ml)，與硫化鈉(5.3g)共同加熱回流8小時。用硅膠柱提純產物，得2-氨基-5-甲氧基聯苯，再將它轉化為其鹽酸鹽(m.p.167℃)。
將2-氨基-5-甲氧基聯苯鹽酸鹽(0.9g)與N-氰基哌啶(0.45g)的間甲苯酚(1ml)溶液在140℃加熱8小時得N-(5-甲氧基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)混合物結晶得N-(5-甲氧基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒淡棕色晶體(m.p.155℃)。
實施例14將2-氨基-3′-甲基聯苯鹽酸鹽(1.09g)、N-氰基哌啶(0.6g)和間甲苯酚(0.5ml)的混合物在100℃下加熱3小時得N-(3′-甲基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒(m.p.131℃)。
實施例15將4-甲磺酰基碘苯(18g)、2-溴硝基苯(12.7g)和銅粉(12g)在120℃下加熱30小時，得殘留物。經硅膠柱層析提純，依次用5∶95、10∶90、25∶75、最后用40∶60的乙酸乙酯/己烷混合物洗脫得4′-甲磺酰基-2-硝基聯苯(m.p.178℃)。
將4′-甲磺酰基-2-硝基聯苯(5g)與硫化鈉水合物(17.3g)和乙醇(100ml)在90-95℃下共同加熱6小時得2-氨基-4′-甲磺酰基聯苯(m.p.164-165℃)。
將2-氨基-4′-甲磺氧基聯苯鹽酸鹽(2.3g)、N-氰基哌啶(1.3g)和間甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加熱10小時，得N-(4′-甲磺酰基-2-聯苯基)哌啶-1-甲脒，(m.p.128-129℃)，用己烷重結晶。
實施例16將2-氨基-4-甲基聯苯鹽酸鹽(7.7g)和4-氰基嗎啉(5.9g)與間甲苯酚(45ml)的混合物在90-95℃下加熱15小時得N-(4-甲基-2-聯苯基)嗎啉-4-甲脒，(m.p.154-155℃)，用己烷重結晶。
實施例17將2-氨基-5-甲氧基聯苯鹽酸鹽(0.4g)與N，N-二甲基氨腈(0.3ml)的間甲苯酚(0.5ml)溶液在110℃下共同加熱8小時，所得殘留物用乙醚研制，用丙酮/乙醚(1∶1)混合物重結晶得N-(5-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍鹽酸鹽(m.p.160℃)。
實施例18將溴(1.7ml)的甲醇(20ml)溶液用溴化鉀飽和，在-5℃下將它加入硫氰酸鉀(7.3g)和2-聯苯胺(5.07g)的甲醇(80ml)溶液中，1小時加完。23℃下1小時后，將反應混合物注入冰水混合物中，加入碳酸氫鈉固體以調節PH值至8，用二氯甲烷提取，得2-氨基聯苯基-5-硫氰酸酯。
將硼氫化鈉(3.0g)加入15℃的2-氨基聯苯基-5-硫氰酸酯(11.06g)的甲醇(260ml)溶液中，15分鐘加完。將混合物加熱回流15分鐘。用乙醇(60ml)稀釋85%氫氧化鉀水溶液(3.2g)，并在10℃下將其滴入。加入碘甲烷(3.4ml)的乙醇(25ml)溶液，將混合物在23℃下攪拌2小時。加入冷水，用乙醚提取混合物得2-氨基-5-甲基硫代聯苯。
80℃下，將2-氨基-5-甲基硫代聯苯鹽酸鹽(1.6g)與N，N-二甲基氨腈(0.8g)在間甲苯酚(1ml)中反應6小時，將所得無色固體溶解在甲醇(50ml)中，并用富馬酸(0.61g)的甲醇(50ml)溶液處理，得N，N-二甲基-N′-(5-甲硫基-2-聯苯基)胍半富馬酸鹽無色固體(m.p.207℃)。
實施例19將氯化亞錫(13.1g)分批(每批少量)加入攪拌和冷卻(0℃)的4′-乙酰基-2-硝基聯苯(3g，按J.Chem.Soc.C840，1966所述方法制備的)乙酸乙酯(100ml)冷溶液中，15分鐘加完。室溫下攪拌10小時后，將反應混合物分配在20%氫氧化鈉水溶液(40ml)和乙酸乙酯(100ml)中。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，蒸發除去溶劑所得殘留物轉化為4′-乙酰基-2-氨基聯苯鹽酸鹽。
在80℃，將無水4′-乙酰基-2-氨基聯苯鹽酸鹽(2.6g)與N，N-二甲基氨腈(2.5ml)在間甲苯酚(7ml)中反應5小時，得N-(4′-乙酰基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(2.3g)無色固體(m.p.174-175℃)，用丙酮與己烷的混合物重結晶。
使上述的游離堿(1.3g)的甲醇(5ml)溶液與富馬酸(0.54g)的甲醇(2ml)溶液反應，得N-(4′-乙酰基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍富馬酸鹽，無色固體(m.p.194-195℃)，用甲醇重結晶。
實施例20將3-甲基-2-硝基聯苯(1g)與水合硫化鈉(4.5g)和乙醇(25ml)在90-95℃下共同加熱28小時得2-氨基-3-甲基聯苯(m.p.66-67℃)，用己烷重結晶并轉化為其鹽酸鹽。
將2-氨基-3-甲基聯苯鹽酸鹽(2.65g)、N，N-二甲基氨腈(1.3g)和間甲苯酚(20ml)的混合物在90-95℃下加熱18小時，得N，N-二甲基-N′-(3-甲基-2-聯苯基)胍無色固體(m.p.144-145℃)，用己烷重結晶。
實施例21將2-氨基-6-甲基聯苯鹽酸鹽(2.98g)、N，N-二甲基氨腈(1.46g)和間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱6小時，得N，N-二甲基-N′-(6-甲基-2-聯苯基)胍(m.p.181-182℃)，用己烷重結晶。
實施例22將2-氨基-5-氟聯苯鹽酸鹽(3.6g)、N，N-二甲基氨腈(1.68g)和間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱8小時，得N-(5-氟-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.160-161℃)，用己烷重結晶。
實施例23將2-氨基-3′-氟聯苯鹽酸鹽(3.6g)、N，N-二甲基氨腈(1.7g)和間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱8小時，得N-(3′-氟-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.109-110℃)，用己烷重結晶。
實施例24將2-氨基-3′-甲基聯苯鹽酸鹽(1g)、N，N-二甲基氨腈(0.67g)和間甲苯酚(1ml)的混合物在100℃下加熱3小時，得N，N-二甲基-N′-(3′-甲基-2-聯苯基)胍(m.p.116℃)，用己烷重結晶。
實施例25將2-氨基-4′-甲磺酰基聯苯鹽酸鹽(3.3g)、N，N-二甲基氨腈(1.55g)和間甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加熱14小時，得N，N-二甲基-N′-(4′-甲磺酰基-2-聯苯基)胍(m.p.94-95℃)，用己烷重結晶。
實施例26將2-氨基-4′-甲基聯苯鹽酸鹽(5.3g)，N，N-二甲基氨腈(2.55g)和間甲苯酚(25ml)的混合物在90-95℃下加熱10小時，得N，N-二甲基-N′-(4′-甲基-2-聯苯基)胍(m.p.147-148℃)，用己烷重結晶。
實施例27在攪拌下將氫氧化鉀(20.2g)的乙醇(250ml)溶液加入4-硝基苯酚(50g)的乙醇(250ml)溶液中。滴加芐基溴(60.71g)，混合物加熱回流3小時，然后靜置過液。過濾分出固體，用乙醇洗滌，懸浮于水中30分鐘，過濾收集固體，真空干燥，該固體為4-芐氧基硝基苯。
將硫氫化鈉-水合物(40g)加入4-芐氧基硝基苯(25g)的乙醇(800ml)溶液中，將反應混合物加熱回流4小時。除去溶劑，殘留物用水處理，用乙醚提取。干燥乙醚提取液，蒸發得4-芐氧基苯胺，用己烷提取的方法提純。
在0℃下，將硫光氣(12.63g)加入攪拌的碳酸鈣(11.05g)的二氯甲烷(100ml)和水(100ml)的懸浮液中。在0℃下滴加對芐氧基苯胺(16.5g)的二氯甲烷(100ml)的溶液，30分鐘加完，混合物在15℃下攪拌4小時，分出有機相，干燥，蒸發溶劑，用沸騰己烷提取殘留物得4-芐氧基苯基異硫氰酸酯(m.p.69℃)。
10℃下，將25%氨水溶液(150ml)加入4-芐氧基苯基異硫氰酸酯(17.3g)的乙醇(100ml)溶液中，混合物攪拌6小時，靜置過夜，過濾收集，真空干燥得N-(4-芐氧基苯基)硫脲(m.p.184-185℃)。
將氫氧化鉀(25.2g)的水(70ml)的熱溶液加入懸浮在沸水(80ml)中的N-(4-芐氧基苯基)硫脲(11.34g)中。加入熱的乙酸鉛三水合物(71.5g)的水(80ml)溶液中，混合物加熱回流1小時，趁熱過濾。將濾液冷卻，用乙酸酸化至PH值7，用二氯甲烷提取，得4-芐氧基苯氨腈白色固體，經硅膠閃色譜提純(按Still等J.Org.Chem.1978，43，2923-2925所述方法)，用己烷和氯仿洗脫得4-芐氧基苯氨腈(m.p.105℃)。
攪拌下將碳酸鉀(9.6g)加入4-芐氧基苯氨腈(6.3g)的丙酮(450ml)溶液中。加入4-甲苯磺酸甲酯(9g)的丙酮(50ml)溶液，混合物攪拌7小時，蒸發除去溶劑，殘留物懸浮于水中，用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥提取液，蒸發除去溶劑，所得殘留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物研制，得N-甲基-4-芐氧基苯氨腈(m.p.116℃)。
將N-甲基-4-芐氧苯基氨腈(3.6g)加入2-氨基聯苯鹽酸鹽(3g)的間甲苯酚(8ml)懸浮液中，混合物在90-95℃下加熱3小時，然后加到水中。用碳酸氫鈉固體堿化水層，用乙醚提取，用Na SO干燥提取液，除去溶液，用沸騰己烷提取殘留物，得N-(4-芐氧基苯基)-N′-(2-聯苯基)-N-甲基胍。
將N-(4-芐氧苯基)-N′-(2-聯苯基)-N-甲基胍(3g)的甲醇(150ml)溶液與氫在40磅/英寸的壓力和10%鈀/碳(1g)存在下反應8小時得N-(2-聯苯基)-N′-(4-羥苯基)-N′-甲基胍，將它轉化為其富馬酸鹽(m.p.212℃)，用甲醇/乙醚(1∶1)混合物結晶。
實施例28將3-甲基硫代碘苯(30g)、2-硝基溴苯(24g)和銅粉(23g)的混合物在120℃下加熱34小時，殘留物用硅膠柱色譜提純，以己烷洗脫，得3′-甲硫基-2-硝基苯(m.p.42-43℃)。
將3′-甲硫基-2-硝基苯(8g)與硫化鈉水合物(15.6g)和乙醇(200ml)在90-95℃下共同加熱5小時，得2-氨基-3′-甲硫基聯苯(m.p.114-115℃)棕色油狀物，將它轉化為其鹽酸鹽。
將2-氨基-3′-甲硫基聯苯鹽酸鹽(3.3g)、N，N-二甲基氨腈(1.55ml)和間甲苯酚(10ml)的混合物在90-95℃下加熱14小時，得N，N-二甲基-N′-(3′-甲硫基-2-聯苯基)胍(m.p.94-95℃)，用己烷重結晶。
實施例29-63將R1是苯基的式ⅪⅤ化合物(Ag，按下文制備方法A-G的方法制備)、式HNR3R4胺(Bg)和乙醇(Cml)的混合物在90-95℃下的蒸汽浴中加熱D小時，得表1所列產物，對表1的注解如下(1)游離堿在乙酸乙酯中重結晶
(2)游離堿于己烷中重結晶(3)游離堿被轉化為其富馬酸鹽，用甲醇重結晶鹽的熔點見表1。
(4)游離堿于乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物中重結晶。
(5)反應產物油狀物，依次用己烷、乙酸乙酯/己烷(1∶1)混合物和乙酸乙酯洗脫，在氧化鋁柱上提純得游離堿，將它轉化為其富馬酸鹽，于丙酮/乙醚(1∶1)混合物中結晶。
(6)將反應混合物在55-60℃下加熱8小時。
(7)將游離堿轉化為其富馬酸鹽，于甲醇/乙醚(1∶2)混合物中重結晶。
(8)將游離堿轉化為其富馬酸鹽，用丙-2-醇重結晶，以半水合物的形式分離出。
(9)產物以3/4富馬酸鹽的形式分離出。
(10)將產物轉化為其半富馬酸鹽，用甲醇/乙醚(1∶3)混合物重結晶，以半水合物形式離析出。
(11)將反應混合物在55-60℃下加熱16小時。
(12)將反應混合物在90-95℃下加熱2小時后，加入4-二甲氨基吡啶(80mg)，再繼續加熱4小時。
(13)游離堿用乙酸乙酯/己烷(3∶2)混合物重結晶。
(14)反應所得固體經氧化鋁柱色譜提純，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(98∶2)混合物洗脫，用乙酸乙酯重結晶。
(15)產物依次用二氯甲烷和己烷提取得無色晶體，(16)反應在二甲氧基乙烷中進行。
(17)將游離堿轉化為其富馬酸鹽，用甲醇/乙醚(1∶1)混合物重結晶。
(18)用2當量富馬酸處理游離堿得吸濕性固體，未測定其熔點。

制備方法A在0-5℃下，使2-氨基聯苯(10g)與硫光氣(10.2g)在二氧六環(15ml)和水(50ml)的混合物中反應30分鐘并在室溫下反應2小時，同時攪拌，得2-聯苯基異硫氰酸酯黃色油狀物。
使2-聯苯基異硫氰酸酯(9.1g)的乙醇(25ml)溶液與25%氨水溶液(50ml)在室溫下反應18小時得N-(2-聯苯基)硫脲(m.p.187-188℃)。
使N-(2-聯苯基)硫脲(7.8g)的水(60ml)懸浮液與氫氧化鉀(19.15g)的水(60ml)溶液反應加入乙酸鉛三水合物(12.96g)的水(60ml)溶液，反應混合物在90-95℃下加熱30分鐘，過濾。冷卻下用乙酸酸化濾液，得2-聯苯基氨腈無色固體(m.p.85-87℃)。
制備方法B將苯甲酰基異硫氰酸酯(8.78g)、2-氨基-3-甲基聯苯(9.85g)和二氯甲烷(75ml)的混合物在室溫下反應2小時，得N-苯甲酰基-N′-(3-甲基-2-聯苯基)硫脲(m.p.172-173℃)。
將N-苯甲酰基-N′-(3-甲基-2-聯苯基)硫脲(16.2g)、氫氧化鈉(2g)和乙醇的混合物加熱回流2小時，得N-(3-甲基-2-聯苯基)硫脲泡沫狀固體。
將N-(3-甲基-2-聯苯基)硫脲(11.3g)、乙酸鉛三水合物(17.7g)、氫氧化鉀(26.1g)和水(50ml)的混合物在90-95℃下加熱30分鐘，得3-甲基-2-聯苯基氨腈黃色油狀物。
制備方法C0-5℃下，使2-氨基-4-氟聯苯(12g)與硫光氣(9.6g)在二氧六環(20ml)和水(100ml)的混合物中反應30分鐘，再在室溫下反應2小時，得4-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯淺黃色油狀物。
室溫下，使4-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯(12g)的乙醇(10ml)溶液與25%氨水溶液(40ml)反應8小時，得N-(4-氟-2-聯苯基)硫脲白色固體(m.p.185-187℃)。
使N-(4-氟-2-聯苯基)硫脲(11g)的水(70ml)懸浮液與氫氧化鉀(25.2g)的水(70ml)溶液反應，加入乙酸鉛三水合物(17g)的水(70ml)溶液，反應混合物在90-95℃下加熱40分鐘，得4-氟-2-聯苯基氨腈(m.p.68-70℃)。
制備方法D室溫下，使2-氨基-5-氟聯苯(7.8g)與硫光氣(7.2g)在二氧六環(15ml)和水(60ml)的混合物中反應2小時，得5-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯棕色油狀物。
室溫下，使5-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯(9.3g)的乙醇(40ml)溶液與28%氨水溶液(80ml)反應24小時，得N-(5-氟-2-聯苯基)硫脲黃色固體(m.p.188-190℃)。
使N-(5-氟-2-聯苯基)硫脲(8g)的水(40ml)懸浮液與氫氧化鉀(18.2g)的水(40ml)溶液和乙酸鉛三水合物(12.3g)的水(70ml)溶液反應。反應混合物在90-95℃下加熱1小時，得5-氟-2-聯苯基氨腈黃色油狀物。
制備方法E0-5℃下，使2-氨基-5-甲基聯苯(7g)與硫光氣(5.7g)在二氧六環(20ml)和水(50ml)的混合物中反應30分鐘，再在室溫下反應1小時，得5-甲基-2-聯苯基異硫氰酸酯黃色油狀物。
室溫下，使5-甲基-2-聯苯基異硫氰酸酯(7.5g)的乙醇(20ml)溶液與25%氨水溶液(60ml)反應2小時，得N-(5-甲基-2-聯苯基)硫脲無色固體(m.p.175-177℃)。
使N-(5-甲基-2-聯苯基)硫脲(6.5g)的水(50ml)懸浮液與氫氧化鉀(15g)的水(50ml)溶液反應，并加入乙酸鉛三水合物(10.2g)的水(50ml)溶液，反應混合物在90
下加熱1小時，得5-甲基-2-聯苯基氨腈無色固體(m.p.80℃)。
制備方法F將4-甲硫基-2-硝基苯胺(27.6g)、亞硝酸戊酯(22.5ml)和氯化銅(4.5g)的無水苯(250ml)溶液加熱回流9小時，得4-甲硫基-2-硝基聯苯(m.p.51-52℃)。
用氯化錫水合物(64g)的乙酸乙酯(300ml)溶液在室溫下將4-甲硫基-2-硝基聯苯(15g)還原15小時，得2-氨基-4-甲硫基聯苯黃色油狀物。
在10℃下，使2-氨基-4-甲硫基聯苯(10.8g)與硫光氣(4.6ml)在二氧六環(10ml)和水(200ml)的混合物中反應，然后在室溫下反應15小時，得4-甲硫基-2-聯苯基異硫氰酸酯黃色油狀物。
室溫下，使4-甲硫基-2-聯苯基異硫氰酸酯(11.5g)的乙醇(100ml)溶液與25%氨水溶液(20ml)反應15小時，得N-(4-甲硫基-2-聯苯基)硫脲無色固體(m.p.166-167℃)。
將N-(4-甲硫基-2-聯苯基)硫脲(9.6g)、氫氧化鉀(8.5g)、乙酸鉛三水合物(12.5g)和水(165ml)的混合物在90-95℃下加熱30分鐘，得4-甲硫基-2-聯苯基氨腈。
制備方法G將苯甲酰基異硫氰酸酯(9.44g)加到5℃下的2-氨基-5-甲硫基聯苯(10.3g)的三氯甲烷溶液中混合物在室溫下保持12小時，除去部分溶劑。所得固體懸浮于己烷中，過濾分離，加到沸騰的氫氧化鈉水溶液(24.5g溶于200ml水)中，得5-甲硫基-2-聯苯基硫脲。
將5-甲硫基-2-聯苯基硫脲(9g)和氫氧化鉀水溶液(9g溶于150ml水)加熱至沸，然后加入乙酸鉛三水合物(12.8g)的水(85ml)溶液。混合物加熱回流1小時，過濾。加入冷的冰乙酸(4ml)，中和濾液，得5-甲硫基-2-聯苯基氨腈(m.p.85℃)。
實施例64將N-芐基哌嗪(8.8g)、甲磺酰氯(4.3ml)、無水碳酸鉀(20g)和無水乙腈(100ml)的混合物在室溫下攪拌5小時，得N-芐基-N′-甲磺酰基哌嗪(m.p.115-116℃)。
將N-芐基-N′-甲磺酰基哌嗪(12.4g)、環己烯(5.1ml)、10%Pd/C(2g)和甲醇(120ml)的混合物加熱回流7小時，得1-甲磺酰基哌嗪(m.p.90-91℃)。
將2-聯苯基氨腈(3.8g)、1-甲磺酰基哌嗪(3.8g)和乙醇(60ml)的混合物在90-95℃下加熱12小時，得N-(2-聯苯基)-4-甲磺酰基哌嗪-1-甲脒(m.p.178-180℃)，用乙醇重結晶。
實施例65將N-(2-聯苯基)氨腈(2.5g)，4-哌啶酮鹽酸鹽(5.8g)、碳酸氫鈉(4.4g)和乙醇(30ml)的混合物在室溫下攪拌4天，得N-(2-聯苯基)-4-哌啶酮-1-甲脒(m.p.139-140℃)，用二甲氧基乙烷/己烷(1∶2)混合物重結晶。
實施例66將3-甲磺酰基碘苯(26.8g)、2-硝基溴苯(19.2g)和銅粉(18.2g)的混合物在120℃下加熱27小時，所得殘留物經硅膠柱色譜提純，先后用己烷和乙酸乙酯/己烷混合物(其中乙酸乙酯含量逐漸升至60%)洗脫，得3′-甲磺酰基-2-硝基聯苯(m.p.124-125℃)。
將3′-甲磺酰基-2-硝基聯苯(14g)與亞硫酸鈉水合物(51g)和乙醇(400ml)在90-95℃下共同加熱10小時，得2-氨基-3′-甲磺酰基聯苯(m.p.114-115℃)。
將苯甲酰異硫氰酸酯(4g)、2-氨基-3′-甲磺酰基聯苯(6.1g)和二氯甲烷(30ml)在室溫下反應2小時，得N-苯甲酰基-N′-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)硫脲(m.p.179-180℃)。
將N-苯甲酰基-N′-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)硫脲(8.2g)、氫氧化鈉(0.9g)和乙醇(20ml)的混合物加熱回流1.5小時，得N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)硫脲泡沫狀固體。
將N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)硫脲(6.1g)、乙酸鉛三水合物(7.6g)、氫氧化鉀(11.2g)和水(30ml)的混合物在90-95℃下加熱30分鐘，得N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)氨腈黃色油狀物。
將N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)氨腈(2.7g)和33%二甲胺的乙醇溶液(25ml)加熱回流3小時，得N-(3′-甲磺酰基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.113-114℃)，用乙酸乙酯重結晶。
實施例67在0-5℃下，使2-氨基-4′-氯聯苯(8.7g)與硫光氣(7.4g)在二氧六環(10ml)和水(10ml)的混合物中反應20分鐘，然后在室溫下反應3小時，得4′-氯-2-聯苯基異硫氰酸酯(m.p.63℃)黃色固體。
使4′-氯-2-聯苯基異硫氰酸酯(7.6g)的乙醇(100ml)溶液與25%氨水溶液(15ml)在室溫下反應18小時，得N-(4′-氯-2-聯苯基)硫脲(m.p.175-177℃)。
使N-(4-氯-2-聯苯基)硫脲(7.1g)的水(60ml)懸浮液與氫氧化鉀(15.1g)的水(60ml)溶液反應，加入乙酸鉛三水合物(10.3g)的水(60ml)溶液，反應混合物在90-95℃下加熱1小時，得4′-氯-2-聯苯基氨腈(m.p.106-107℃)。
使4′-氯-2-聯苯基氨腈(2.2g)和33%二甲胺的乙醇(5ml)溶液在90-95℃下加熱2小時，得N，N-二甲基-N′-(4′-氯-2-聯苯基)胍(m.p.150-152℃)，用己烷重結晶。
實施例68將2-氨基-4′-氟聯苯(1.5g)和苯甲酰異硫氰酸酯(1.3g)與二氯甲烷(20ml)的混合物加熱回流6小時，得N-苯甲酰基-N′-(4′-氟-2-聯苯基)硫脲無色固體(m.p.123-124℃)。
將N-苯甲酰基-N′-(4′-氟-2-聯苯基)硫脲(2.8g)和氫氧化鈉(0.4g)和水(10ml)的混合物在90-95℃下加熱8小時，得N-(4′-氟-2-聯苯基)硫脲無色固體(m.p.140-142℃)。
將N-(4′-氟-2-聯苯基)硫脲(1.4g)、乙酸鉛三水合物(2.15g)的氫氧化鉀(3.18g)與水(60ml)的混合物在90-95℃下加熱1小時，得4′-氟-2-聯苯基氨腈無色固體(m.p.95-96℃)。
將4′-氟-2-聯苯基氨腈(1g)和4-羥基哌啶(0.6g)與乙醇(10ml)的混合物在90-95℃下加熱3小時，得N-(4′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒無色固體(m.p.132-133℃)，用乙酸乙酯重結晶。
實施例69使2-氨基-2′-氟聯苯基(5g)與苯甲酰異硫氰酸酯(4.4g)在二氯甲烷(120ml)中室溫下反應8小時，得N-苯甲酰基-N′-(2′-氟-2-聯苯基)硫脲(m.p.110-111℃)。
將N-苯甲酰基-N′-(2′-氟-2-聯苯基)硫脲(9.5g)和氫氧化鈉(1.14g)和水(80ml)的混合物90-95℃下加熱8小時，得N-(2′-氟-2-聯苯基)硫脲無色固體(m.p.175-177℃)。
將N-(2′-氟-2-聯苯基)硫脲(6g)、乙酸鉛三水合物(9.25g)和氫氧化鉀(13.65g)與水(180ml)的混合物在90-95℃下加熱3小時，得2′-氟-2-聯苯基氨腈無色固體(m.p.68-69℃)。
將4′-氟-2-聯苯基氨腈(2.1g)和N-甲基哌啶(1.5g)與乙醇(25ml)的混合物在90-95℃下加熱3小時，得游離堿，將其與富馬酸(1.78g)在甲醇(70ml)中反應得N-(2′-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒二富馬酸鹽(m.p.201-202℃)，用甲醇/乙醚(2∶3)混合物重結晶。
實施例70將2′-氟-2-聯苯基氨腈(2.5g)和4-羥基哌啶(1.4g)與乙醇(30ml)的混合物在蒸汽浴上加熱回流2小時得黃色泡沫狀固體，在甲醇(10ml)中與富馬酸(1.3g)反應得N-(2′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒富馬酸鹽無色固體(m.p.214-215℃)，用甲醇/乙醚(1∶2)混合物重結晶。
實施例71在二氧六環(15ml)和水(70ml)的混合物中，使2-氨基-3′-氟聯苯(10g)和硫光氣(9.2g)在室溫下反應1.5小時，得3′-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯棕色油狀物。
使3′-氟-2-聯苯基異硫氰酸酯(11.2g)的乙醇(50ml)溶液與28%氨水溶液(100ml)在室溫下反應24小時，得N-(3′-氟-2-聯苯基)硫脲(m.p.157-159℃)。
使N-(3′-氟-2-聯苯基)硫脲(10g)的水(50ml)懸浮液與氫氧化鉀(22.8g)的水(50ml)溶液和乙酸鉛三水合物(15.4ml)的水(50ml)溶液反應。將反應混合物在90-95℃下加熱1小時，得3′-氟-2-聯苯基氨腈。
使3′-氟-2-聯苯基氨腈(4.1g)和4-羥基哌啶(1.95g)與1，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在90-95℃下加熱4小時，得N-(3′-氟-2-聯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲脒無色固體(m.p.147-148℃)，用乙酸乙酯重結晶。
實施例72將3′-氟-2-聯苯基氨腈(4.1g)和N-甲基哌啶(1.9g)與1，2-二甲氧基乙烷(30ml)的混合物在90-95℃下加熱4小時，得N-(3′-氟-2-聯苯基)-4-甲基哌啶-1-甲脒(m.p.117-118℃)，用己烷重結晶。
實施例73將2-聯苯基氨腈(4g)、3-羥基哌啶(2.5g)和乙醇(30ml)的混合物在90-95℃加熱8小時，得棕色油狀物，經氧化鋁柱色譜提純，依次用己烷，二氯甲烷與己烷的1∶4，2∶3，3∶2和4∶1的混合物洗脫，再用二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合物洗脫，所得固體用乙酸乙酯重結晶得N-(2-聯苯基)-3-羥基哌啶-1-甲脒(m.p.144-145℃)。
實施例74將2-聯苯基氨腈(3.9g)、4-哌啶酮肟(4.5g)和乙醇(50ml)的混合物在室溫下攪拌6小時，然后在50-60℃下攪拌5小時得棕色固體，經氧化鋁柱色譜提純，依次用己烷，二氯甲烷與己烷的1∶4，2∶3，3∶2和4∶1的混合物洗脫，再用二氯甲烷/甲醇(99∶1)混合物洗脫，所得固體用乙酸乙酯重結晶得N-(2-聯苯基)-4-羥基亞氨基哌啶-1-甲脒(m.p.175-176℃)。
實施例75將實施例49的產物(4g)、偏高磺酸鈉(3.17g)、水(10ml)和甲醇(100ml)的混合物在室溫下攪拌20小時，得N-(2-聯苯基)硫代嗎啉-1-氧化物-4-甲脒(m.p.170-171℃)，用1，2-二甲氧基乙烷/己烷(1∶1)混合物重結晶。
實施例76將4′-羥基-2-硝基聯苯(10.4g)、硫酸二甲酯(9.15g)的丙酮(350ml)溶液和無水碳酸鉀(22g)加熱回流10小時，所得油狀物用硅膠(150g，100-200目)柱色譜提純，用己烷洗脫，得4′-甲氧基-2-硝基聯苯(m.p.55-56℃)。
室溫下，用氯化錫二水合物(47g)還原4′-甲氧基-2-硝基聯苯(9.5g)的乙酸乙酯(250ml)溶液16小時，得2-氨基-4′-甲氧基聯苯(m.p.30℃)。
使2-氨基-4′-甲氧基聯基(10g)與硫光氣(8.7g)在二氧六環(25ml)和水(80ml)中，在0℃下反應3小時，得4′-甲氧基-2-聯苯基異硫氰酸酯淺黃色油狀物。
使4′-甲氧基-2-聯苯基異硫氰酸酯(12.7g)的乙醇(30ml)溶液與28%氨水(20ml)在0℃下反應2小時，得N-(4′-甲氧基-2-聯苯基)硫脲(m.p.158-159℃)。
使N-(4′-甲氧基-2-聯苯基)硫脲(14.7g)與碘甲烷(9.3g)在甲醇(60ml)中在熱水浴中溫和回流3小時得1-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲氫碘酸鹽半固體。使上述氫碘化物(8g)在二氯甲烷(100ml)中與10%氫氧化鈉水溶液(25ml)在0℃下反應得1-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲淡黃色固體(m.p.94-96℃)。
將1-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-2-甲基-2-硫假脲(5.6g)的無水乙醇(40ml)溶液與33%二甲胺的乙醇溶液(25ml)的混合物在室溫下保持3個月，得N-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍(m.p.130-131℃)，用乙酸乙酯重結晶。
用富馬酸(0.6g)的甲醇(10ml)溶液與樣品(1.5g)反應得N-(4′-甲氧基-2-聯苯基)-N′，N′-二甲基胍富馬酸鹽(m.p.190-191℃)，用甲醇/乙醚(1∶3)混合物重結晶。
實施例77
用本發明化合物制備藥用組合物的方法說明如下。在說明中“活性化合物”一詞代表任一本發明化合物，尤其是任一前述實施例的最終產物。
a)膠囊制備膠囊時，將10重量份活性化合物和240重量份乳糖打散并混合。將混合物裝入硬明膠囊，每顆膠囊包含單位劑量活性化合物的單位劑量份。
b)片劑由下列成分制備片劑重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物、乳糖和部分淀粉打散、混合，所得混合物與聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液共同制粒。干燥并與硬脂酸鎂和剩下的淀粉混合。將混合物在制片機中壓片得每片含單位劑量活性化合物或部分單位劑量活性化合物的片劑。
c)腸衣片劑按上述(b)所述方法制得片劑，按常規方法用20%乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇二氯甲烷(1∶1)溶液將片劑包上腸衣。
d)栓劑在制備栓劑中，將100重量份活性化合物與1300重量份甘油三酯栓劑基質混合，將混合物制成每栓含治療有效量活性成分的栓劑。
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，式Ⅰ如下
式中R1是苯基或被囟素、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷氧基、2-4個碳的烷酰基、或基團S(O)nR8(其中n=0或1，R8是1-3個碳原子的烷基)取代的苯基；R2是含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含3-7個碳原子的環烷基或式Ⅱ基團
式中R6和R7可相同或不同，它們是H或含1-4個碳原子的烷基；R3是H或1-4個碳原子的直鏈或支鏈脂肪基；R4是(a)H，(b)1-6個碳原子的直鏈或支鏈脂肪基，該脂肪基可以被羥基或其酰基化衍生物、含1-3個碳原子的烷氧基、含1-3個碳原子的烷硫基、烷基化或未烷基化的氨基、含3-7個碳原子的碳環基團、吡啶基或氰基取代，(c)含3-7個碳原子的碳環，該碳環可以被羥基取代，其前提是當R1是苯基時，R3、R4、R6和R7不都是甲基；或者基團R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅲ雜環
式中R4，R9和R10可相同或不同，它們是H或1-4個碳原子的烷基，D是2-5個碳原子的亞烷基，該亞烷基可以被1個或多個1-3個碳原子的烷基取代；或者基團R2和R3與它們相連的碳和氮原子一起形成式Ⅳ雜環
式中R4的定義同前，但不能是H；其中R11是H或含1-2個碳原子的烷基，E是含2-4個碳原子的亞烷基，該亞烷基可被一個或多個含1-3個碳原子的烷基取代；或者R3和R4與它們相連的氮原子一起形成式V雜環
式中G是4-6個碳原子的亞烷基；該亞烷基中可插有氧、硫、亞磺酰基、磺酰基或可帶有下列取代基的氮原子(a)含3-7個碳原子的碳環，(b)甲磺酰基或(c)含1-3個碳原子的烷基，該烷基又可被羥基或含1-3個碳原子的烷氧基取代；所述亞烷基可被下述取代基取代(a)一個或多個含1-3個碳原子的烷基，而該烷基又可以被羥基取代，(b)一個或多個羥基或其酯，(c)一個或多個烷氧基，(d)氧基或其衍生物(例如肟或肟醚)或(e)一個或多個式S(O)mR8基團，式中m=0或1，R8是含1-3個碳原子的烷基；和R5代表H或1個或多個取代基，所述取代基任意選自囟素、含1-4個碳原子的烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、三氟甲基或式S(O)mR8(式中m=0，1或2，R8是含1-3個碳原子的烷基)，所述方法包括下列各步(A)在縮合劑存在下，將式Ⅵ氨基苯化合物與式R2·CO·NR3R4酰胺或脲反應，式Ⅵ如下
(B)式Ⅵ氨基苯化合物(或其鹽形式)與式R2CN氰基化合物反應得NR3R4是NH2的式Ⅰ化合物(C)式Ⅵ氨基苯化合物(或其鹽形式)與式R3R4NCN氨腈化合物反應得R2是NH2的式Ⅰ化合物，(D)式ⅪⅤ化合物
與式NHR3R4胺反應得R2是NH2的式Ⅰ化合物，或(E)式Ⅻ化合物與式NHR3R4胺反應得R2是NR6R7基團的式Ⅰ化合物，式Ⅻ如下
式中R14是基團R6，R15是基團R7。
全文摘要
本發明介紹式I化合物及其鹽，其中各取代基定義見說明書。它們可用來治療糖尿病，尤其用來治療血糖過多。
文檔編號C07D207/12GK1072173SQ9111077
公開日1993年5月19日 申請日期1991年11月14日 優先權日1990年5月17日
發明者B·高普蘭 申請人:布茨公司