專利名稱：三低級烷氧基苯衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及特別在醫藥上用作肺表面活性物質的分泌促進劑的三低級烷氧基苯衍生物及其鹽，其光學活性體及其溶劑化物以及其醫藥組合物及其制備方法。
動物肺部存在一種稱之為肺表面活性物，主要成分為磷脂質的生理活性物質。肺表面活性物質主要由肺胞的Ⅱ型上皮細胞合成和分泌，它不但存在于肺胞區，而且覆蓋整個呼吸道的內壁。已經知通，肺表面活性物質具有降低肺胞表面張力，防止肺胞萎縮的作用。這種作用在維持呼吸功能上起重要的生理作用。很多文獻指導說，導致急性呼吸衰竭的嬰兒呼吸窘迫綜合征是由于缺乏肺表面活性物質引起的，在成人的呼吸窘迫綜合征中，也會發生肺表面活性物質減少和功能降低。此外，Hallman等人報告說，在伴有呼吸衰竭的慢性疾病患者中也會出現肺表面活性物質的異常(Journal of Clinical Investigation70673-683，1982)。
肺表面活性物質除了起抗萎縮作用之外，作為整個呼吸道的機體防御機制也起重要的作用。大量文獻報道說，它不僅對肺水腫具有防御作用，而且對細菌或病毒引起的感染，誘發呼吸道炎癥或哮喘的大氣污染和抗原也具有防御作用。另外，肺表面活性物質在潤滑呼吸管腔、激活粘液線纖毛輸送，排除呼吸道內異物等方面也起著重要的作用。
如上所述，因為肺表面活性物質在呼吸系統中具有各種生理功能，所以一般認為其質的變化及量的減少與很多呼吸疾病的發作和加重有關。因此，通過促進肺表面活性物質的分泌，就有可能治療或預防各種呼吸疾病。例如，新生嬰兒或成人的呼吸窘迫、困擾綜合征的急性呼吸衰竭、急性或慢性支氣管炎、感染性疾病、哮喘以及慢性呼吸衰竭。
而且，有人認為，給可能早產的孕婦服藥，可以預防新生嬰兒呼吸窘迫綜合征的發作。
以往，已有人嘗試把肺表面活性物質用作肺表面活性劑，這種肺表面活性物質及其配合劑由天然的或遺傳工程方法制得，(參見特公平1-13690號公報、特表昭63-501792號公報、特開平2-53798號公報)。但是，關于促進機體內肺表面活性物質分泌的物質，僅在作為祛痰劑市售的氨溴醇(AmbroxolMerck Index第11版、第62-63頁、392Ambroxol)中發現有這種活性(Post等人，Lung 161349-359，1983)。
另外，關于三低級烷氧基苯衍生物，以往在Journal of Medicinal chemistry，9631，1966中，曾以式
表示的基團取代的三甲氧基苯作為具有抗組胺作用的化合物公開過。
此外，在特開昭62-240653號公報中，公開了作為咽峽炎治療藥的由以下一般式表示的化合物。 然而，這些文獻中既沒有公開也沒有暗示三低級烷氧基苯衍生物可促進肺表面活性物質分泌。
在這樣的技術水平狀況下，本發明的發明者們以研制對肺表面活性物質的分泌具有良好的促進作用的化合物作為目的，對各種合成化合物進行了篩選，發現了以以下一般式(Ⅰ)所表示的新穎三低級烷氧基苯衍生物及其鹽以及其光學活性體等比氨溴醇更具有良好的肺表面活性物質的分泌促進作用，并完成了本發明。
(Ⅰ)(式中的符號表示以下含義。
R1、R2及R3可相同或不同，為低級烷基。
A以式
表示的基團。
R4及R5可相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基。但R4和R5與鄰接氮原子構成一體，可以形成吡咯烷基。哌啶子基、嗎琳代基、硫代嗎啉基，或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基。)本發明化合物(Ⅰ)在化學結構上的特征在于由
所示的基團(式中R4及R5的含義同上所述)取代的低級烷氧基苯方面。
上述Journal of Medicinal Chemistry中所述的化合物與本發明化合物(Ⅰ)，在結構上的差異表現在由
取代方面。
上述特開昭62-240653號公報所述的化合物，當R2是CONHR7時的R7被限定為C3-12烷基等，不包括R7為氫的化合物。而且，在該公報的以一般式所示的化合物中，雖然在文字上提到了R1為三烷氧基苯基的化合物，但沒有其具體實施例。在實施例中，僅僅提出了4-二甲氧基苯基、苯基和4-氯苯基。
因此，本發明化合物(Ⅰ)是一種在化學結構上與眾所周知的化合物不同的新型化合物。
以下，將詳細地敘述本發明化合物。
本說明書的一般式的定義，除非另作說明，術語“低級”表示1至6個碳原子的直鏈或者支鏈。
因而，作為“低級烷基”具體可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。作為“芳基”，較合適的可以列舉苯基和萘基等。
“芳烷基”最好為上述的“低級烷基”的任意的氫原子可由上述的“芳基”取代的基團，作為芳基，以苯基為例，可以列舉芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基、6-苯基戊基、二苯甲基、三苯甲基等。
本發明化合物，在R4及R5是低級烷基，尤其是甲基時最合適。
此外，本發明的化合物可形成鹽。故本發明包括其鹽類。作為這樣的鹽類，有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、皮考啉酸、甲磺酸、乙磺酸等的有機酸的酸的加成鹽，谷氨酸、天冬氨酸等的酸性氨基酸的鹽和銨鹽。
本發明化合物(Ⅰ)當取代基A為
時，其碳原子成為不對稱碳原子，存在光學異構體。本發明包括這些分離形式及混合物形式的異構體。
本發明還包括本發明化合物(Ⅰ)的各種溶劑化物和各種結晶物質。
本發明的化合物(Ⅰ)可以利用其基本骨架結構及各種取代基的特性，應用種種合成方法制備。以下說明其典型的制備方法。
(上述反應式中，R1、R2、R3、R4以及R5的含義如上所述，M代表氫原子或堿金屬。)這里所使用的堿金屬有鉀、鈉。
以下，詳細敘述各種制備方法。
第1制備方法一般式(Ⅰa)所示的A為的丁酰胺衍生物，可以通過一般式(Ⅱ)所示的相應的丁腈衍生物水解來制備。
因為在本反應中水解并沒有過度進行，所以可以采用醇式苛性堿的堿水解。
反應在諸如叔丁醇等醇中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀等的苛性堿的存在下，溫度加熱到50℃以上進行比較有利。
本發明起始化合物(Ⅱ)采用上述Journal of Medicinal Chemistry刊登的方法或基于它的方法(參見下述的反應式)可容易地制得。
(上述反應式中，R1、R2、R3、R4及R5的含義同上所述，Y為鹵原子。)也就是說，本發明起始化合物(Ⅱ)，通過使一般式(Ⅴ)所示的三低級烷氧基苯基乙腈與一般式(Ⅵ)所示的取代的氨乙基鹵化物或其鹽反應可容易地制得。
在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等對反應呈惰性的有機溶劑中，使用化合物(Ⅴ)以及與其等摩爾乃至過量摩爾的化合物(Ⅵ)或其鹽，在有氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉這樣的堿金屬醇等的堿[使用化合物(Ⅵ)的鹽時，約為2當量，不用鹽時，約為1當量]存在情況下，反應通常在常溫下并按需要加溫進行。
第2制造方法在本發明化合物中，一般式(Ⅰb)所示的尿素化合物，可以通過使一般式(Ⅲ)所示的乙二胺與異氰酸或其堿金屬取代物反應制備。
反應最好在無溶劑下或者水中或者醋酸、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃等有機溶劑中或者它們的混合溶劑等對反應呈惰性的溶劑中，使用大致當量的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)，通常在常溫下，必要時短時間地加熱下進行。
本方法的起始化合物(Ⅲ)，通過使3，4，5-三低級烷氧基苯胺與N，N-二取代氨基乙基鹵化物發生作用，便可容易地制得。
由上述方法得到的反應生成物，可離析精制成游離化合物，其鹽或各種溶劑化物。鹽可由常規的加酸反應制造。
離析、精制采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等常規的化學操作方法進行。
本發明的光學異構體可以采用光學離析取得。也就是說，光學離析是利用要離析的消旋體和手征性的化合物反應所生成的二種非對映異構物的物理常數之差進行的。本發明的目的化合物是胺，故而作為手征性的化合物，讓光學活性的酸產生作用，制成結晶性的非對映異構體鹽，再分別使其鹽結晶，取出難溶性的鹽，再對其進行復分解，便可取得作為目的物的光學活性體。
這時可以使用以下酸作為光學活性酸(+)或(-)-順式-2-苯酰胺基環己烷羧酸(+)或(-)反式-2-苯酰胺基環己烷羧酸(+)或(-)-二-對甲苯酰基-L或D-酒石酸(+)或(-)-聯苯酰-L或D-酒石酸(+)或(-)-二乙酰基-L或D-酒石酸(-)-蘋果酸(-)-樟腦酸(+)-樟腦-10-磺酸(+)-苦杏仁酸等以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
光學離析不僅可采用上述的非對映異構體鹽分離法，而且可用光學活性色譜法。
圖1示出了對用實驗例2的表面活性劑洗凈肺之后的呼吸功能的恢復作用，以肺柔量作為指標進行研究的結果。縱座標是以用Tween 20[商品名，花王阿特拉斯(株)制造，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。以下縮略為Tween20。]洗肺前的肺容積為依據的肺容積的變化百分率的值，橫座標為時間(分)。
表示對照組(control)(N＝10)，
表示氨溴醇50mg/kg p.o(N＝4)，
表示實施例19的光學活性體(+)化合物10mg/kg p.o(N＝4)，
表示實施例14的化合物10mg/kg p.o(N＝4)的研究結果。N表示所用的豚鼠數目，＊表示對于對照組可靠性限界P＜0.05，＊＊表示對對照組可靠性限界P＜0.01。
本發明化合物(Ⅰ)、其鹽、其光學活性體以及其溶劑化物等均具有促進肺表面活性物質分泌的作用，它們可以用作為因該物質減少、缺乏或者功能下降而引起的疾病，例如新生嬰兒呼吸困擾綜合征、成人呼吸困擾綜合征、肺氣腫、急性或慢性呼吸疾病，急性或慢性支氣管炎、種種感染癥、哮喘等呼吸道疾病的治療劑和預防劑。
本發明化合物對肺表面活性物質的分泌的促進作用用下述方法得到了確認。
實驗例1 肺表面活性物質分泌的促進作用(實驗方法)在實驗中，使用體重300-350克的哈特萊(hartley)類雄性豚鼠。
把50mg/kg的化合物一次投入豚鼠腹腔內，3小時后，用100mg/kg戊巴比妥鈉使鼠麻醉，并從腹部主動脈和主靜脈中抽血使其致死。再用冰冷卻過的生理鹽水10ml/kg洗肺二次。將二次洗肺液合在一起作為一試樣，在4℃下，以1000轉/分離心10分鐘之后，把上層清液用于測定肺表面活性物質。
從洗肺液上層清液中，用Folch等人提出的方法(Journal of Bio-logical Chemistry 226497-502，1957)萃取脂質。然后用Gilfillan等人提出的方法(Journal of Lipid Research 241651-1656，1983)萃取其主要成分飽和型磷脂酰膽堿，作為肺表面活性物質的指標。即用氯仿∶甲醇(2∶1)的溶劑萃取脂質，用鋨酸(100mg/ml)使不飽和型的脂質酸化之后，用中性氧化鋁柱，以氯仿∶甲醇∶7當量氨水(70∶30∶2)溶劑，萃取飽和型磷脂酰膽堿。用Nescoat PL Kit-K(日本商事株式會社)測定飽和型磷脂酰膽堿量，并求出相對于對照組(給予溶劑)的增率。
(實驗結果)用上述的方法研究本發明化合物的肺表面活性物質分泌促進作用的結果表明，例如實施例7及14的化合物，與對照組相比，具有30%以上的肺表面活性物質分泌促進作用。
實驗例2 用Tween20洗肺后的呼吸功能恢復作用(實驗方法)用表面活性劑Tween20洗肺時，由于肺表面活性物質被去除導致惰性化而引起呼吸功能下降。以Tween20洗肺前、后肺的柔量作指標，研究了用藥物恢復呼吸功能的作用。
在尿烷(1.2g/kg i.p.)麻醉哈特萊類雄性豚鼠(體重650-750克)，再用加拉明(1mg/kg i.p.)使其自發停止呼吸，然后以10ml/kg及60次/分作人工呼吸。用3.8%Tween20水溶液(10ml/kg)洗肺二次。藥物在Tween20洗肺五分鐘后經口投入。把15cm H2O壓力下的肺內。容積作為肺的柔量(complaine)定時地予以測定。
(實驗結果)圖1所示的是用上述方法研究的結果。如圖所表明那樣，實施例14及19的化合物在氨溴醇(對照化合物)的1/5用量時也可有效地使肺的柔性恢復，其作用也比氨溴醇明顯得多。
含一種或二種以上本發明化合物作有效成分的制劑可用制藥上常用的載體、賦形劑及其他添加劑調制成片劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服液(包括糖漿)、注射劑、吸入劑、栓劑、皮下注射劑、油膏、皮膚粘貼劑、粘膜粘貼劑(例如口腔內粘貼劑)、粘膜液劑(例如鼻用液劑)等等。這些制劑可經口服或非腸道給藥或經母體給藥。
本發明化合物的臨床用量取決于用藥病人的疾病、癥狀、體重、年齡和性別以及給藥途徑等。
例如，對患新生嬰兒呼吸困擾綜合征的新生嬰兒，以靜脈注射，1日為1-500mg，經母體用藥1日為1-5000mg，最好為1-2000mg，對于其他疾病，成人口服給藥1日為1-2000mg，最好為1-500mg，經非腸道給藥為1-2000mg，最好為1-500mg，可分成1次或2-4次用藥。
將1.0g經研磨的氫氧化鉀加入到0.84g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈的8ml2-甲基-2-丙醇的溶液中。反應混合物回流加熱1小時。冷卻后，濾除不溶物，濾液在減壓下濃縮。在所得的殘留物中加入乙酸乙酯及10%鹽酸水溶液。用氫氧化鈉使分液所得的水層呈強堿性且鹽析，堿性物質用乙酸乙酯萃取。順次用水與飽和鹽水(1∶1)的混合溶液、飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮到干。用乙酸乙酯使所得的0.59g結晶狀殘留物重結晶，得到0.35g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺。
理化性質熔點 110-112℃元素分析值(C15H24N2O4)C(%) H(%) N(%)理論值 60.79 8.16 9.45實驗值 60.56 8.11 9.39實施例2-6以與實施例1相同的方法得到以下的化合物。
實施例2
4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質質量分析值(m/z)324(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS 內部標準)δ0.97(6H，t，J＝7Hz)，1.7～2.4(4H，m)，2.50(4H，q，J-7Hz)，3.48(1H，t，J＝8Hz)，3.81(3H，s)，3.83(6H，s)，5.30(1H，br s)，5.80(1H，br s)，6.49(2H，s)實施例3
4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質質量分析值(M/Z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內部標準)δ1.7～2.0(4H，m)，1.9～2.4(2H，M)，2.4～2.7(6H，m)，3.54(1H，t，J＝7Hz)，3.83(3H，s)，3.86(6H，s)，5.40(1H，br s)，5.87(1H，br s)，6.54
(2H，s)實施例4
4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質元素分析值(C18H28N2O4·0.3EtOAc)C(%) H(%) N(%)理論值 63.55 8.44 7.72實驗值 63.38 8.45 7.95質量分析值(m/z)336(M+)實施例5
4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈質量分析值(M/Z)338(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內部標準)δ1.7～2.2(2H，m)，2.2～2.5(6H，m)，3.48(1H，t，J＝7Hz)，3.6～3.8(4H，m)，3.80(3H，s)，3.82(6H，s)，5.52(2H，br s)，6.48(2H，s)
實施例6
4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺起始化合物4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁腈理化性質熔點162-164℃元素分析值(C21H28N2O4C(%) H(%) N(%)理論值 67.72 7.58 7.52實驗值 67.89 7.62 7.49實施例7
將3ml濃鹽酸及27ml乙醇的混合溶液加入到10.8g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺的30ml乙醇的溶液中。在室溫下，攪拌混合物2小時。濾取分離的固體，在減壓下干燥，得到12，2g4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。
理化性質熔點194-197℃
元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.6H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 52.43 7.68 8.15 10.32實驗值 52.52 7.81 8.15 10.59在相對濕度74%的氣氛下，使上述化合物放置6天，成為穩定的2水合物。
以與實施例7相同的方法，得到以下的實施例8-12的化合物。
實施例8
4-二乙基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-二乙基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質熔點60-64℃元素分析值(C17H29N2O4Cl·1.3H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 53.13 8.29 7.29 9.23實驗值 53.29 8.42 6.83 9.17實施例9
4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-(1-吡咯烷基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質熔點201-203℃元素分析值(C17H27N2O4Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 56.90 7.58 7.81 9.88實驗值 56.66 7.62 7.67 10.09實施例10
4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-哌啶子基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質熔點192-195℃元素分析值(C18H29N2O4Cl·0.8H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 55.82 7.96 7.23 9.15實驗值 56.02 7.86 6.93 9.28實施例11
4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-嗎啉代基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質熔點222-224℃核磁共振譜(DMSOd6，TMS內部標準)δ2.0～2.5(2H，m)，2.7～3.3(4H，m)，3.2～3.6(3H，m)，3.61(3H，s)，3.74(6H，s)，3.6～4.0(4H，m)，6.64(2H，s)，6.92(1H，br s)，7.54(1H，br s)，11.55(1H，br s)實施例12
4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽起始化合物4-(N-乙基-N-苯基氨基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺理化性質熔點105-110℃元素分析值(C21H29N2O4Cl·0.6H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 60.09 7.25 6.67 8.45實驗值 60.04 7.41 6.57 8.72
實施例13
將10ml無水三氟乙酸加入到1.59g3，4，5-三甲氧基苯胺的15ml二氯甲烷的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，減壓下餾去溶劑。在30ml所得殘留物的丙酮溶液中，加入1.32g2-氯乙基二甲胺·鹽酸鹽和7.3g經研磨的氫氧化鉀。反應混合物加熱回流2小時后，加入30ml水，在室溫下攪拌5小時。反應混合物在減壓下濃縮，再用1N鹽酸稀釋，使其呈酸性。該水溶液用乙酸乙酯洗滌之后，用氫氧化鈉使其呈堿性，用乙酸乙酯萃取生成物。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶液，所得的殘留物用硅膠色譜法(洗脫液氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到0.32g油狀物。
在0.32g所得的油狀物的5ml乙酸和5ml水的溶液中，滴入0.23g異氰酸鉀的3ml水的溶液。反應混合物在室溫下攪拌3.5小時后，用水稀釋，再用氫氧化鈉使其呈堿性，生成物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，所得的殘留物由乙酸乙酯-己烷重結晶，得到0.24g1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
理化性質質量分析值(M/Z)298(MH+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內部標準)δ2.26(6H，s)，2.43(2H，t.J＝7Hz).
3.75(2H，t，J＝7Hz)，3.85(6H，s)，
3.86(3H，s)，4.53(2H，br s)，6.57(2H，s)實施例14
在攪拌下，將4N氯化氫-二噁烷溶液滴入到220mg 1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素的3ml乙醇與15ml的溶液中。濾取生成的結晶，減壓下干燥，得到230mg 1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽。
理化性質熔點184-186℃元素分析值(C14H24N3O4Cl·H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 47.79 7.45 11.94 10.08實驗值 47.54 7.24 11.91 10.26實施例15
以與實施例13相同的方法，得到1[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
起始化合物3，4，5-三甲氧基苯胺及1-(2-氯乙基)吡咯烷·鹽酸鹽理化性質熔點130-131.5℃元素分析值(C16H25N3O4)C(%) H(%) N(%)理論值 59.43 7.79 12.99實驗值 59.29 7.76 12.83實施例16
以與實施例14相同的方法，得到1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽起始化合物1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素理化性質熔點173-175.5℃元素分析值(C16H25N3O4·1.3(H3ClO)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 48.75 7.39 10.66 11.69實驗值 48.70 7.25 10.73 11.75實施例17
以與實施例13相同的方法，得到1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素。
鹽酸鹽理化性質元素分析值(C17H27N3O4)C(%) H(%) N(%)理論值 60.51 8.07 12.45實驗值 60.27 8.10 12.35實施例18
以與實施例14相同的方法，得到1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素·鹽酸鹽起始化合物1-(2-哌啶子基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素理化性質熔點168-172℃元素分析值(C17H27N3O4·2HCl·0.5H2O)C(%) H(%) N(%)理論值 48.69 7.21 10.02實驗值 49.08 7.04 10.06實施例19使11.84g由實施例1所得的4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺和9.75g(-)-順式-2-苯酰胺基環己烷羧酸加熱溶解于140ml乙酸乙酯。混合物放置14小時。過濾析出的結晶，分成結晶部分和母液部分。
濾取的結晶在減壓下干燥。使所得的11.44g結晶由120ml丙酮中重結晶，得到7.89g結晶。該結晶再由100ml丙酮中重結晶，得到6.03g結晶[[α]20D＝-49.0，(C＝1.0，MeOH)]。使所說的結晶懸浮于150ml乙酸乙酯中，用10%碳酸鈉水溶液洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，得到透明的乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮到干，得到2.23g固體。在其15ml乙醇的溶液中加入0.75ml濃鹽酸。混合物在4℃下放置一夜，用吸取方式捕集析出的結晶，在減壓下干燥，得到1.96g(-)-4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。20D＝-60.7(C＝1.0，MeOH)元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.6H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 52.43 7.68 8.15 10.32實驗值 52.47 7.69 8.18 10.26熔點201～203℃以上所得的母液部分用15%碳酸鈉洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮到干，得到3.49g固體。使2.33g所得固體(+)-順式-2-苯酰胺基環己烷燒羧酸加熱溶解于80ml乙酸乙酯中。用吸取方式捕集析出的結晶并干燥。使4.72g所得的結晶自50ml丙酮中重結晶，得到3.33g結晶[[α]20D＝+49.8，(C＝1.0，MeOH)]。使所說的結晶懸浮于100ml乙酸乙酯中，用10%碳酸鈉水溶液洗滌2次，用飽和鹽水洗滌3次，得到透明的乙酸乙酯溶液。乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮到干，得到1.37g固體。在其9.5ml乙醇溶液中加入0.46ml濃鹽酸。混合物在4℃下放置一夜，用吸取方式捕集析出的結晶，減壓下干燥，得到1.18g(+)-4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺·鹽酸鹽。20D＝+59.9(C＝1.0，MeOH)
元素分析值(C15H25N2O4Cl·0.5H2O)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理論值 52.71 7.67 8.20 10.37實驗值 52.60 7.62 8.17 10.43熔點201～202℃由此所得的兩種光學活性體在用光學活性柱的高速液體光譜分析的同時，顯示的光學純度為99.9%。
柱α1-AGP(4.0mm i.d.x 10cm)柱溫25℃洗提液0.03M磷酸緩沖液PH6.5流速0.8ml/分檢測UV 230nm處方例1[吸入制劑]粉末吸入劑實施例14的化合物 1mg乳糖 39mg總量 40mg使1g實施例14的化合物和39g乳糖均勻混合，微粉化，過篩后，用膠囊充填機將其充填入3號膠囊內，即制成粉末吸入劑。
處方例2[吸入制劑]懸浮劑實施例14的化合物 0.15g山梨醇甘油三油酸酯(トリオレィン酸ソルピタン) 0.21g二氯一氟甲烷 5.16g
二氯一氟甲烷 5.16g二氯四氟乙烷 5.16g二氯二氟甲烷 10.32g總量 21.0g使150g實施例14的化合物和210g山梨醇甘油三油酸酯均勻混合。把0.36g所得的混合溶液充填入20ml鋁罐中之后，插入閥門裝置且卷邊接縫。接著，在加壓下，用壓力氣體量管把規定量的推進劑注入容器，制成噴霧器。
處方例3[吸入制劑]溶液劑實施例14的化合物 0.15g蒸餾水 4.2ml烷基二甲基芐基氯化銨 0.01g二氯一氟甲烷 5.16g二氯四氟乙烷 5.16g二氯二氟甲烷 10.32g總量 25.0g使150g實施例14的化合物，10g烷基二甲基芐基氯化銨以及4.21蒸餾水均勻混合。把4.36g所得的混合液充填入20ml鋁罐中之后，插入閥門裝置且卷邊接縫。接著，加壓下，用壓力氣體量管把規定量的推進劑注入容器，制成噴霧器。
處方例4片劑實施例14的化合物 100mg
乳糖 56mg玉米淀粉 37mg羥基丙基纖維素 6mg硬脂酸鎂 1mg總量 200mg使100g實施例14的化合物，56g乳糖及37g玉米淀粉均勻混合。接著，加60g10%羥基丙基纖維素，進行濕式造粒。過篩后，干燥。在所得的造粒物中加入1g硬脂酸鎂且混合。
用8m/m 6.4R的臼形桿壓片，制成藥片。
處方例5膠囊劑實施例14的化合物 50mg結晶纖維素 40mg結晶乳糖 109mg硬脂酸鎂 1mg總量 200mg使50g實施例14的化合物、40g結晶纖維素、109g結晶乳糖及1g硬脂酸鎂均勻混合，用膠囊充填機將其充填入3號膠囊中，制成膠囊劑。
處方例6凍結干燥劑1管形瓶內實施例14的化合物 25mgD-甘露糖醇 33mg
糖醇且溶解，再加水達到1升。該溶液經滅菌過濾后，每瓶分別灌裝1ml，凍結干燥，使用時成為溶解型注射藥。
權利要求
1.一種三低級烷氧基苯衍生物，其鹽、其光學活性體或其溶劑化物，其特征在于它由以下一般式(Ⅰ)表示一般式(Ⅰ)
(Ⅰ)(式中R1、R2及R3可相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基。A式-CH-或-N-表示的基因。但R4及R5與鄰接氮原子構成一體，可形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉基，或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基)。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于R4及R5可相同或不同，為低級烷基。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于R4及R5都為甲基。
4.根據權利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于所說的化合物為鹽和(或)光學活性體。
5.根據權利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于所說的化合物為1-(2-二甲基氨基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)尿素或其鹽酸鹽。
6.根據權利要求1-3之一所述的化合物，其特征在于所說的化合物為4-二甲基氨基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁酰胺或其鹽酸鹽，或者其光學活性體。
7.一種醫藥組合物，其特征在于它由權利要求1所述的三低級烷氧基苯衍生物(Ⅰ)、其鹽、其光學活性體或其溶劑化物，以及制藥學上容許的載體組成。
8.根據權利要求7所述的醫藥組合物，其特征在于它是肺表面活性物質分泌促進劑。
9.一種促進病人的肺表面活性物分泌的方法，其特征在于它包括把臨床上的有效量的權利要求7所述的醫藥組合物向病人給藥。
10.一種三低級烷氧基苯衍生物的制備方法，其特征在于由以下一般式(Ⅰa)表示的衍生物一般式(Ⅰa)
(Ⅰa)(式中R1、R2、R3、R4及R5的含義同上所述。)該衍生物由以下一般式(Ⅱ)表示的丁腈化合物水解來制備，一般式(Ⅱ)
(Ⅱ)(式中R1、R2、及R3可相同或不同，為低級烷基，R4及R5可相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基。但R4和R5與鄰接氮原子連成一體，可形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基。)
11.一種三低級烷氧基苯衍生物的制備方法，其特征在于由以下一般式(Ⅰb)表示的衍生物
(Ⅰb)(式中R1、R2、R3、R4及R5的含義同上所述。)通過由以下一般式(Ⅲ)表示的乙二胺化合物一般式(Ⅲ)
(Ⅲ)(式中R1、R2及R3可相同或不同，為低級烷基。R4及R5可相同或不同，為低級烷基、芳烷基或芳基，但是，R4和R5與鄰接氮原子連接在一起，可形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、或者4位可由低級烷基取代的哌嗪基。)與由一般式(Ⅳ)表示的異氰酸或者其堿金屬取代物反應來制備。一般式(Ⅳ)(式中M為氫原子或堿金屬)
全文摘要
本發明涉及由一般式(I)(見摘要附圖)(式中R
文檔編號C07D295/145GK1061218SQ91109520
公開日1992年5月20日 申請日期1991年10月25日 優先權日1990年10月25日
發明者原弘, 丸山龍也, 齊藤宗敏, 間瀨年康 申請人:山之內制藥株式會社