柳丁氨醇及其中間體的制備方法

專利名稱：柳丁氨醇及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及芳基乙醇胺的制備，尤其是柳丁氨醇和英國專利說明書第1，200，886號、1，214，012號和1，266，058號公開的此類型的其它芳基乙醇胺的制備。此外，本發明還涉及某些新的硼絡合物和某些乙縮醛、半乙縮醛和芳基乙二醛水合物的制備，它們可用作制備所述芳基乙醇胺，特別是柳丁氨醇的中間體。
英國專利說明書第1，200，886號公開了某些芳基乙醇胺及兩種制備方法，芳基乙醇胺是藥用活性化合物，可用作抗高血壓劑和支氣管擴張劑。
通過囟代乙酰苯酮與芐基保護的叔丁胺縮合來制備柳丁氨醇的方法在下列文獻中已有報導英國專利說明書1，200，886;“Pharmazeutische Wirkstoffe(Synthesen，Patente，Anwendungen)”，Vol.5，Kleeman和Engel著(2nd ed.New York and Stuttgart)P.813，1982;和“Pharmaceutiscal Manufacturing Encyclopedia”，第2版，Vol.l，Marshall Sittig著，Noyes Publication，Park Ridge，New Jersey，USA，1988，pp.31-33。這些方法的缺點是，柳丁氨醇的產率低，同時還產生大量不需要的付產物。效率低的部分原因是必須使用多種還原劑(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉)和鈀/碳催化劑的氫化，再加上多個提純工序。效率低的另一原因是必須在胺上使用芐基保護基團，以免胺二烷基化，這樣又需要進一步去保護和提純工序。
英國專利說明書1，247，370指出了制備柳丁氨醇的方法，即叔丁胺與芳基乙二醛縮合，接著用氫化鋰鋁和硼氫化鈉多次還原。該專利還指出了一種芳基乙二醛的制備方法，該方法是多步的，采用低溫(例如室溫)和較長的反應時間(例如長達一周)，使不穩定的芳基乙二醛的聚合這一不利現象降至最小。該方法的缺點是柳丁氨醇的產率低并產生大量的不需要的付產物。
芳基乙二醛是制備藥用化合物的常用中間體。芳基乙二醛化合物的常規制備方法是本領域公知的。N.Kornblum，J.W.Powers，G.J.Anderson，W.J.Jones，H.O.Larson，O.Levand和W.M.Weaver[JACS，Vol.79(1957)p.6562.];J.March[Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，3rd ed.John Wiley & Sons;New York，New York，(1985)pp.1081-1083]和英國專利說明書1247370指出了用二甲基亞砜將伯囟化物和伯醇的酯氧化生成醛的方法。M.B.Floyd;M.T.Du，P.F.Fabio，L.A.Jacob和Berrard D.Johnson[J.Org.Chem.Vol.50(1985)pp.5022-5027]和R.Desmond，S.Mills，R.P.Volante和I.Shinkai[Synthetic Comm.Vol.19(3和4)(1989)pp.379-385]公開了將乙酰苯酮與氫溴酸水溶液在二甲基亞砜中反應生成乙二醛的方法。G.Cardillo，M.Orena和S.Sandi[J.C.S.Chem.Comm.(1976)pp.190]公開了通過囟化物與鉻酸鉀在六甲基膦酰胺中，在冠醚的存在下，反應制備醛的方法。K.R.Henery Logan和T.L.Fridinger[Chemical Communications(1968)pp.130-131]公開了α，α-二氯乙酰苯酮在甲醇中用甲醇鈉處理轉化為苯基乙二醛的方法。V.E.Gunn和J.P.Anselme[J.Org.Chem.Vol.42，No.4，(1977)pp.754-75]公開了用N，N-二乙基和N，N-二芐基羥胺將苯甲酰甲基溴轉化為苯基乙二醛。H.A.Riley和A.R.Gray[Organic Synth.Coll.Vol.2，pp.509-511]公開了以二氧化硒為氧化劑將乙酰苯酮轉化為苯基乙二醛的方法。上述方法有嚴重的局限性。例如，大部分文獻教授的都是芳基乙二醛的直接制備，芳基乙二醛是易變的或不穩定的。而且，這些方法也不適宜用廣泛的底物或前體制備芳基乙二醛。此外，上述大部分方法都使用有毒性氧化劑如氧化硒、鉻酸鹽等，它們不適合用于制備藥用化合物。
此外，我們發現用溴化氫水溶液作溴化劑對于某些芳基底物是不適宜的，這是因為采用水性試劑會導致不需要的環上溴代。
考慮到先有技術中教授的方法所存在的問題，顯然有必要提供一種制備芳基乙醇胺(如柳丁氨醇)的方法，該方法產率較高，同時廢物或付產物較少。也有必要提供一種制備柳丁氨醇的新中間體或衍生物，使所述化合物的制備方法得以簡化。我們驚異地發現，上述目的可以通過使用制備芳基乙二醛水合物的特定前體達到，即乙縮醛和半乙縮醛。這些乙縮醛和半乙縮醛比芳基乙二醛水合物穩定得多，可以在溫和的條件下除去保護基而產生期望的芳基乙二醛水合物。此外，我們發現了一種單一的還原劑，它可以代替英國專利1，247，370和1，200，886所述的復合還原劑用于制備柳丁氨醇。也有必要提供一種比先有技術只需較少反應步驟和提純步驟的方法。此外，還有必要提供一種制備乙縮醛和半乙縮醛衍生物的有效方法，乙縮醛和半乙縮醛可用作制備期望的芳基乙二醛水合物的底物或前體。采用這樣的中間體和方法相信可以克服上述參考文獻中制備柳丁氨醇方法中的局限和問題。
在第一實施例中，本發明目的在于新的硼芳基乙醇胺絡合物，其
式中Y是OR17或OH，其中，R17是C-1至C-6烷基;R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。最好Y是-OCH3，R3代表H，R5代表叔丁基。硼芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)可用作制備芳基乙醇胺(如柳丁醇胺)的有價值的中間體。
在第二實施例中，本發明目的在于下式芳基乙醇胺的制備方法
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。該方法包括將第一實施例中硼芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)-A和-B裂解，給出期望的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。最好通過向反應混合物中加入酸和醇來裂解芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)-A和-B。將反應混合物蒸餾以除去用過的硼也是優選的。式中R3是H，R5是叔丁基的芳乙醇胺(ⅩⅣ)稱為柳丁氨醇。
在第三實施例中，本發的目的在于式(ⅩⅣ)芳基乙醇胺的制備方法，該方法包括用硼烷-硫醚試劑還原下式Schiff堿，給出(ⅩⅣ)。
式中R3和R5與第二實施例的定義相同;Ar′是
式中R9代表氫或酰基;R″代表氫或烷基。硼-硫醚試劑最好具有如下結構
其中R13和R15可以相同或不同，代表C-1至C-6烷基，或與硫原子一起代表含有3～6個碳原子和1或2個碳或氧原子的環;或者與硫原子一起代表聚合硫烴。
在本發明的第四實施例中，第三實施例的Schiff堿(Ⅺ)是通過將乙二醛水合物(Ⅸ)或半乙縮醛(Ⅴ)與胺H2NR5(Ⅹ)(其中R5如上文定義)接觸制得的。式(Ⅸ)和式(Ⅴ)如下
式中Ar′和R3的定義同第三實施例，R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基。
在本發明的第五實施例中，第四實施例的乙二醛水合物(Ⅸ)是通過水解乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)制得的
式中Ar′和R3的定義同第二和第三實施例，R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基。
在本發明的第六實施例中，第五實施例的乙縮醛水合物(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)是通過將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R的定義同第四實施例)接觸制得的，式(Ⅱ)如下
式中，Ar′和R3的定義同第二或第三實施例，L是離去基，例如溴、氯、碘、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、對溴苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基，或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得乙縮醛或半乙縮醛(Ⅶ)或(Ⅴ)，式(Ⅰ)如下
其中Ar′和R3的定義同第二或第三實施例。
在第七實施例中，本發明的目的在于乙縮醛和半乙縮醛
的制備方法。上式中
Ar代表芳基或取代芳基，R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基，且，R3代表氫、烷基、芳基或取代芳基。該方法包括將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R如上文定義)接觸，式(Ⅱ)如下
其中Ar和R3如上文定義，L是離去基，例如溴、碳、氯、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、對溴苯磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得乙縮醛或半乙縮醛(Ⅶ)或(Ⅴ)，式(Ⅰ)如下
其中Ar和R3的定義同前。
在第八實施例中，本發明的目的在于式(Ⅸ)的乙二醛水合物的制備方法。式(Ⅸ)如下
其中Ar和R3的定義同第七實施例。該方法包括將第七實施例制得的乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)水解得到水合物(Ⅸ)。
在第九實施例中，本發明的目的在于下式化合物的制備方法
其中Z是-NH2，-OH或OR6，R6代表氫或1～10個碳原子的烷基;R7和R8各自代表氫，烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基，其前提是R7和R8不都是氫，或R7和R8與氧原子一道形成五元或六元環。最好R7和R8代表氫或1～10個碳原子的烷基，但必須R7或R8只有一個是烷基，最好是1～4個碳原子的烷基。最佳的是Z是-OCH3，R7和R8各自代表甲基、異丙基或正丁基。
與其它已知方法比較，本發明的優點是它能夠更高效更經濟地通過乙縮醛、半乙縮醛和芳基乙二醛水合物中間體制得某些芳基乙醇胺，如柳丁氨醇，即產率高、純度高、時間短、付產物少。本發明的優點是能提供新的中間體，如硼芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)、乙縮醛和半乙縮醛(ⅩⅩ)，它們可用來簡化柳丁氨醇的制備方法。在一個實施例中，本發明的優點是提供一種使用單一還原劑還原同一分子中三個不同基團的方法。在另一實施例中，本發明制備芳基乙二醛水合物的方法具有適用于廣泛的制備底物的優點。本發明還有一優點是能夠在高于室溫的溫度下制備芳基乙二醛化合物、乙縮醛和半乙縮醛，同時幾乎沒有或根本沒有由不穩定芳基乙二醛聚合產生的付產物。當使用溴化劑時，本發明的優點是可以利用無水溴化氫或溴來減少或消除環上溴代。還有一個優點是，與其它已有的方法相比，它只需少得多的反應步驟或提純步驟。
除非另有說明，本文所用的術語定義如下烷基-代表具有1-10個碳原子的直鏈飽和烴基，最好具有1-6個碳原子;或者代表含3-10個碳原子的支鏈烴基，最好具有3-6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、十二烷基等;“取代烷基”一詞是指有一個或多個氫原子被囟素、羥基、芳基或環烷基取代的烷基;
環烷基-代表含3-10個碳原子的飽和烴環，最好含3-6個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
酰基-代表-CO-J基團，其中J代表烷基、環烷基或芳基。
芳基-代表含至少一個苯型環的碳環基團，芳環部分含6-14個碳原子，例如苯基、萘基、茚基、茚滿基等;“取代芳基”一詞是指被一至三個分別選自下列取代基取代的芳基所述取代基是芳基、烷基、烷氧基、囟素、三囟甲基、氰基、硝基、-CONH2、羥基、保護的羥基、羥烷基、保護的羥烷基、巰基或羧基及其鹽或酯。
芳烷基或取代芳烷基-是指烷基與芳基或取代芳基鍵合而成的基團，例如苯甲基、2-氯苯乙基等。
雜環基-代表碳環中含至少一個O，S和/或N原子的環狀基團，同時具有足夠數目的離域π電子以提供芳香性，芳雜環基團有2-14個(2-16個更好)碳原子。例如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，1-，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-噠嗪基，3-，5-或6-(1，2，4-三嗪基)，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基等;
雜環烷基-代表通過烷基與雜環基鍵接而成的基團;
羥烷基-代表按上文定義的、其中一個氫原子被羥基取代的烷基基團，例如羥甲基、2-羥乙基等;
被護羥基或被護羥烷基-代表按上文定義的羥基或羥烷基，其中羥基被轉化為被保護的基團例如-OCH3，-OCH2苯基，＝OCOCH3，-OSi(CH3)3，-OSi(CH3)2(叔丁基)，
等，以免參與反應。當然也可以使用本領域公知的其它保護基。經一次或多次反應后，保護基可用本領域公知的標準方法除去，例如用無機酸(如鹽酸)水解;
囟素-代表氟、氯、溴或碘;
三鹵甲基-代表三氯甲基和三氟甲基;
烷氧基-代表通過氧原子共鍵價連結的上文定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基、己氧基、癸氧基等;
羧基-代表-COOH基團;且巰基-代表-SR′基團，其中R′代表烷基或芳基;
聚合硫烴-代表含硫、氫和碳原子的聚合物，硫原子以硫醚構型存在于聚合硫烴中，即，-C-S-C構型。
本方法以及與本發明有關的中間體如下列反應路線所示，其中Ar、Ar′、R3和R5按上文式(ⅪⅤ)、(Ⅺ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)定義，Hal是囟素，L是離去基
式中Hal代表囟素(如氯、溴或碘)且R3代表氫、烷基或芳基的式(Ⅱ)化合物可通過將式(Ⅰ)化合物與囟化劑和亞砜如二甲基亞砜接觸來制備。所用的囟化劑可選自能將一種囟素元素最好是氯或溴引入化合物(1)的一大類化合物。這樣的囟化劑包括但并不限于溴(Br2)，碘(Ⅰ2)氯(Cl2)，溴化氫(HBr)和氯化氫(HCl)。囟化劑的用量為每摩爾化合物(Ⅰ)約2摩爾至催化量的囟化劑，優選約0.8-約0.4摩爾囟化劑。反應最好在無水的條件下進行。使用所述試劑的方法是公知的，可參見J.March，Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanisms and Structure，第三版，John Wiley and Sons，New York，(1985)，1346pp.所述。所用的亞砜可以是烷基亞砜，其中每個烷基取代基有一至四個碳原子，例如二甲基亞砜(即CH3SOCH3或DMSO)，二乙基亞砜，二丙基亞砜和二丁基亞砜，以DMSO最為優選。亞砜的用量從過量到大約2∶1摩爾化合物(1)[亞砜摩爾數1摩爾化合物(Ⅰ)]，以約20-4摩爾亞砜為好，約10-6摩爾亞砜更好，約6摩爾亞砜最好。式(Ⅱ′)化合物可通過將化合物(Ⅰ′)與式LCl的酸性氯化物在堿的存在下接觸來制備，式中L是離去基團，典型的離去基有甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、對溴苯磺酰基和甲基磺酰基等，參見上述J.March，pp.444和628。
乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)可通過將化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)與亞砜和醇ROH(其中R是按上文定義的烷基、環烷基、羥烷基或芳基)接觸制得，亞砜的用量與上述制備化合物(Ⅱ)的用量相似。在制備乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)中所用的醇可以是含羥基的一大類有機化合物，見Condensed Chemical Dictionary(第10版，Gessner G.Hawley改寫，Van Nostrand Reinhold Company，New York，1981)定義。醇可以是一羥基(一個-OH基團)或二羥基(兩個-OH基團-二醇)醇。典型的一羥基醇包括甲醇(即CH3OH)、乙醇、丙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、正己醇、4-甲基-2-戊醇等。一羥基醇還包括C-3至C-8環醇，如環己醇，環庚醇等;C-6至C-15芳醇，如苯酚、芐醇、1-萘酚等;和雜環醇，如;2-羥基吡啶、糖醇等。二醇可以包括C-2至C-10二醇，如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁二醇、戊二醇等。適當時，也可使用上述醇的混合物，如兩種或兩種以上一羥基醇的混合物或一羥基醇與二羥基醇的混合物。醇的用量范圍可由過量到約2∶1(乙醇摩爾數1摩爾化合物(Ⅱ))，約30-10摩爾的醇更好，約20-15摩爾的醇最好。一般來說，使用較多量的醇易于使乙醛縮(Ⅶ)較半乙縮醛(Ⅴ)更易生成。
在反應過程中通常要攪拌反應物。可以將反應物接觸足夠長的時間以完成期望的反應，這可由原料的消失觀察到。該時間將取決于溫度和所用的試劑，范圍可由約15分鐘到24小時或更長，優選約1小時。
乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)可通過常規的方法回收，例如溶劑萃取、過濾、相分離、結晶等。一般是將混合物加入冰水中，將沉淀過濾，得到期望的乙縮醛(Ⅴ)和半乙縮醛(Ⅶ)。
芳基乙二醛水合物(Ⅸ)可通過用無機或有機酸(如鹽酸、硫酸或乙酸)將反應混合物中的乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)水解的常規方法制備。酸的用量范圍可以由過量至每摩爾乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)用約0.1mol酸，每摩爾乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)用約10-0.5摩爾酸更好。類似地，可將酸與任何分離的或回收的乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)接觸給出芳基乙二醛水合物。當含有乙縮醛(Ⅶ)和半乙縮醛(Ⅴ)的反應混合物中已有足夠水解的酸時，便不必向反應混合物中再加酸了。
芳基乙二醛水合物(Ⅸ)脫水后可以轉化為它相應的芳基乙二醛(Ⅸ′)，如下列平衡所示
R最好是氫。
實施本發明方法最好除使用過量的反應物本身之外不使用任何溶劑。但當使用外加溶劑時，所述溶劑可包括芳香烴，如二甲苯、苯、甲苯等;或6-10個碳原子的烷烴。使用外加溶劑時，溶劑的用量范圍由與任一反應物比較均過量至足以至少使一種或多種反應物和/或所需產物部分溶劑化。值得注意的是化合物(Ⅰ)向乙二醛水合物(Ⅸ)的轉化可以很方便地在單一釜或反應容器中高產率地進行，見下文實施例1所述。
Schiff堿(Ⅺ)可以通過半乙縮醛(Ⅴ)或芳基乙二醛水合物(Ⅸ)與伯胺H2NR5(Ⅹ)縮合而得，其中R5按前文定義。最好反應物是等摩爾或者使較廉價的反應物(通常是胺)過量。縮合可以在適當溶劑的存在下進行，包括C-1至C-6鏈烷醇，如甲醇、乙醇、己醇等;前文所述的芳香烴;C-5至C-10脂肪烴;醚類，如乙醚、乙二醇二甲醚(DME)或二噁烷;四氫呋喃(THF);或上述溶劑的任意混合物。或者縮合可以很簡潔地進行，其中使用過的胺(Ⅹ)，最好使用DME或甲苯。用來制備Schiff堿(Ⅺ)的有機溶劑一般也應作為下步反應的溶劑，即用硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)的還原反應的溶劑，這是因為在縮合之后，在單一釜中進行還原反應更經濟。縮合可以在0℃至溶劑回流溫度的范圍內進行，最好在大約室溫下進行。
用硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)還原Schiff堿(Ⅺ)，接著用醇和酸處理可制得新的硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)，硼烷-硫醚試劑可以是如下結構
式中R13和R15可以相同或不同，可以代表C-1至C-6烷基或與硫原子一起代表含3-6個碳原子的雜環，該雜環可以含1或2個硫或氧原子;或者R13和R15與硫一起代表聚合硫代烴。R13和R15是C-1至C-6烷基為好，是乙基更好，是甲基最好。R13和R15是甲基的硼烷-硫醚試劑稱為硼烷-硫化二甲基(BMS)，是市售液體。優選的是R13和R15與硫原子一起代表美國專利4，029，706和3，928，293號所述的聚合硫烴。上述專利描述了硼烷硫聚合物絡合物，即三氫化硼(BH3)與不溶性交聯硫烴聚合物固體粒子的絡合物，更具體地說后者是含大量硫原子的、固體的、粒子的、不溶的、交聯的脂肪族、環脂族或芳香族硫烴聚合物，所述硫原子是硫醚構型。聚合硼烷硫聚合物絡合物的特征是硫烴聚合物中的大部分硫原子(至少80%)都與BH3分子絡合。硼烷硫聚合物絡合物在室溫下是穩定的。其穩定性及該絡合物是固體的性質使其易于使用和回收(即通過過濾回收)。硼烷硫聚合物絡合物可以通過將二硼烷氣體與選定的聚醚接觸制得，見美國專利4，029，706號和3，928，293號中所述，其中的關于制備方法的敘述作為對比文獻并入本文。硼烷硫聚合物絡合物的優點是大大減弱了含硫氣味，Schiff堿與非聚合硼烷-硫醚試劑的反應會產生這種氣味。而且，用過的硼烷硫聚合物試劑可以很方便地用常規方法(如過濾)從反應混合物中回收。
最好選擇合適的硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)使用過的硼和有機硫化物反應物易于除去例如，用過的甲硫醚可通過蒸餾除去，用過的硼可在加入甲醇和乙酸后用蒸餾的方法以硼酸三甲酯的形式從反應混合物中除去。最好用無水疏質子溶劑，如甲苯，DME、THF、二噁烷、二甲苯等。硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)的用量范圍從過量到約1.7摩爾[硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)摩爾數1摩爾Schiff堿(Ⅺ)]，以約5-2摩爾為好、約3-2摩爾更好，約2摩爾最好。還原反應的溫度范圍可以由室溫至溶劑的回流溫度，例如DME作溶劑84℃，反應足夠長時間以完成期望的反應，例如2-12小時或更長時間。在Schiff堿(Ⅺ)和硼烷-硫醚試劑(Ⅻ)反應之后，硼烷-芳基乙醚胺絡合物被認為是一種聚合的形式，如下式所示
其中，波浪線(~~~~~~~)表示硼烷-芳基乙醇胺絡合物可以通過硼原子與其它硼-芳基乙醇胺絡合物聚合。該聚合絡合物可斷開成單個單體，如通過將含聚合絡合物的反應混合物與適當的C-1至C-6醇接觸。硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)-A或-B單體最好在醇的存在下向反應混合物中加入酸的方法而裂解為芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。所用的酸可以是多種有機弱酸中的任一種，如乙酸、丙酸或丁酸，優選的是乙酸。優選的醇是C-1至C-6醇，最優選的是甲醇。酸的用量范圍從過量到大約4當量[酸當量數1當量硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)]，更優選約10-4當量酸。醇的用量范圍從過量到大約10當量[醇當量數1當量硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)]，優選的是用約1000-100當量醇。
硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)一般以瞬間中間體的形式存在于反應介質中，如絡合物結構中括號所示。式中Y是-OH的硼-芳基乙醇絡合物(ⅩⅢ)可以用任何方便的方法回收，例如向反應混合物中加入水，接著用與水不混溶的溶劑(如乙酸乙酯)提取。式中Y是-OR6的硼-芳基乙醇胺(ⅩⅢ)可通過向反應混合物中加入式HOR6的醇(其中R6按上文定義)接著除去過量溶劑的方法回收。
加入醇和酸后，將用過的硼，如硼酸三甲酯，從反應混合物中蒸出，剩下需要的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。蒸餾在真空中進行，溫度范圍是大約35℃-40℃，應蒸餾足夠長的時間，例如約2-12小時或更長，以完成期望的反應。
所需的芳基乙醇胺(ⅪⅤ)可以用常規方法從反應混合物中回收，例如溶劑萃取、過濾、相分離、蒸餾、結晶等方法。最好將稀硫酸與水不混溶的有機溶劑(如2-丙醇)一起加到含芳基乙醇胺(ⅪⅤ)的反應混合物中。芳基乙醇胺(ⅪⅤ)以硫酸酯的形式(例如硫酸柳丁氨醇酯)沉析出來，接著過濾，將其從反應混合物中分離出。
值得注意的是5-乙醛酰基-水楊酸甲酯水合物向柳丁氨醇硫酸酯的轉變可以很方便地在單一釜或反應容器中高產率地進行，見下文實施例7所述。
下述實施例說明本發明及其實施方法，而不是對本發明總范圍的限定。
實施例15-(二羥乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(10)
在步驟(a)中，將6.23g(0.077mol)溴化氫氣體通入處于500ml園底燒瓶中的180ml分子篩干燥過的異丙醇中。將12.5g 5-乙酰基-2-羥基苯甲酰胺(1)(MW179.17，0.0698mol)和29.3ml DMSO(32.3g，0.413mol)加入該溶液中，得到的懸浮液在適當的攪拌下加熱到約85℃，平緩蒸餾。在整個反應過程中補充損失的異丙醇。
反應過程用1H-核磁譜(NMR)和高壓液相色譜(HPLG)監控。反應在三小時內完成，得到含70%的5-[雙(1-甲基乙氧基)乙酰基]-2-羥基苯甲酰胺(2)和2-羥基-5-[羥基(1-甲基乙氧基)苯甲酰胺(3)的反應混合物。在步驟(b)中向反應混合物中加入1.8g濃硫酸和100ml水組成的溶液。同時，加熱混合物餾出異丙醇。餾出90%的異丙醇后，另加入100ml水，將混合物冷卻至50℃。剩下的異丙醇在減壓下(300mmHg)餾出。攪拌下冷卻至室溫，出現結晶。濾出白色晶體，用水充分洗滌，在60℃的鼓風烘箱中干燥16小時，得12.2g標題化合物(10)(83%產率)。
實施例25-(二羥乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(10)
在250ml的園底三頸瓶上裝上短冷凝管、加料漏斗和溫度計，在氮氣氛中將12.5g(0.07mol)5-乙酰基-2-羥基-苯甲酰胺(1)、30ml DMSO和50ml正丁醇加入瓶中。將所得漿液在攪拌下加熱至95℃。通過加料漏斗加入4.5g(0.056mol)HBr氣體和50ml正丁醇組成的溶液，20分鐘加完。在加料過程中反應溫度上升至98℃反應進程用HPLC(70∶30，乙腈∶水，加2.5%乙酸，1.5ml/mm，254nm，使用Zorbax ODS 4.6mm×25cm柱)通過5-乙酰基-2-羥基苯甲酰胺(1)(保留時間(tr)＝2.23分鐘)的消失跟蹤。20分鐘后，移去熱源，用100ml冰急冷該含有5-(二丁氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(5)和5-(丁氧基羥基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(6)的反應混合物攪拌3分鐘。分離出所得的正丁醇層，再用100ml水洗滌，接著加入150ml水。正丁醇在32℃下真空恒沸蒸餾，直至收集到200ml餾出物。向所得溶液中加50ml異丙醇，將懸浮液攪拌10分鐘，冷卻至20℃。通過加料漏斗向所得漿液中加50ml濃鹽酸，同時溫度控制在20-25℃之間，然后在室溫下攪拌反應混合物。當用HPLC探測剩下少于0.5%5-(二丁氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(5)(tr＝6.7min)時，便認為水解是完全的(9.5小時)，這時用30min時間加入250ml水。將反應混合物冷卻至大約5℃，攪拌20分鐘，過濾，濾餅用150ml水、50ml異丙醇/水(1/1)，最后用100ml水洗滌。在45℃的烘箱中干燥濾餅得12.6g標題化合物(10)，淺黃色固體(產率85.5%)。
實施例35-(二甲氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(8)
向瓶口裝有機械攪拌和回流冷凝器的2升三頸園度燒瓶中先后加入180ml DMSO和100g(0.388mol)5-(溴代乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(7)。攪拌反應混合物直至得到均相溶液。向反應混合物中加入1升甲醇，將混合物在氮氣氛下于油浴中加熱至85-90℃回流。反應進程用HPLC或1HNMR監控，當反應物消耗完畢后(大約回流22小時)，反應被認為已經完全，這時，反應混合物含大約70%5-(二甲氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺和大約30%2-羥基-5-(羥基甲氧基乙酰基)苯甲酰胺。減壓蒸餾出大約1升甲醇，殘留物注入1.5升冰水中，5-(二甲氧基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺優先沉淀出來，將其濾出，用水洗滌，真空干燥得66g(產率71%)標題化合物(8)實施例45-(二羥基乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺(10)
向瓶口裝有機械攪拌和回流冷凝器的500ml三頸園底燒瓶中加入33ml DMSO和200ml分子篩干燥的異丙醇，接著加入20g(0.077mol)5-(溴乙酰基)-2-羥基苯甲酰胺，反應混合物在油浴中加熱回流5小時，保持反應混合物內部溫度為85-90℃。加入200ml水，常壓下將異丙醇以恒沸混合物(130ml)的形式蒸出。再加130ml水，繼續在減壓下蒸餾，直至又餾出70ml餾出物。將反應混合物冷卻，濾出灰白色晶體，用水洗滌，在45℃的鼓風烘箱中干燥過夜，得15.14g標題化合物(10)(產率92%)
實施例5用HBr氣體制備5-乙醛酰基-水楊酸甲酯水合物
將盛有40g(0.206mol)5-乙酰基水楊酸甲酯的60ml二氯甲烷的三頸瓶浸入油浴中，加入70ml異丙醇。蒸餾除去過量的二氯甲烷。當內部溫度達77℃時，向混合物中加入126ml(1.77mol)DMSO，將反應混合物加熱至80℃。保持油浴溫度在約85-90℃，用20分鐘的時間向混合物中加入溶有HBr氣體(10.85g，0.134mol或0.65當量)的40ml異丙醇溶液(放熱)，當加入一半HBr溶液時，攪拌混合物，蒸出二甲硫醚((CH3)2S)和異丙醇，監測餾出物體積，蒸餾出82ml溶劑后，緩慢加入異丙醇(IPA)，同時保持穩定的餾出速率。當HPLC測定出反應完全后，向反應混合物中加入81ml 2.4N硫酸(H2SO4)，降低溫度至75℃，真空蒸餾除去殘留異丙醇、整個蒸餾過程中保持70-75℃的油浴溫度。總共收集到120ml餾出物后，標題化合物開始沉析。75℃下加入水同時攪拌。攪拌30分鐘后，用90分鐘的時間將反應混合物冷卻至15℃使沉淀完全。過濾反應混合物，用水(3×60ml)洗滌濾餅，50℃下干燥16小時，得39.6g標題酮醛水合物(產率85%)。
實施例6用HBr水溶液制備5-乙醛酰基-水楊酸甲酯水合物
將盛有40g(0.206mol)5-乙酰基水楊酸甲酯的6ml二氯甲烷的三頸瓶浸入油浴中，加入82ml異丙醇。蒸餾除去過量的二氯甲烷。當內部溫度達77℃時，向混合物中加入126ml(1.77mol或8.6當量)DMSO，將反應混合物回到至85℃-90℃。保持油浴溫度在約95-100℃，用20分鐘的時間向混合物中加入33ml(0.29mol或1.4當量)HBr水溶液(48%)(放熱)，當快加完HBr水溶液時，開始蒸餾除去甲硫醚和異丙醇。攪拌混合物并監測餾出物體積。蒸餾出82ml溶劑后，緩慢加入20ml、IPA以保持穩定的餾出速率。用HPLC測定反應完全后，向反應混合物中加入70ml 2.4N硫酸(H2SO4)，降低溫度至75℃，真空蒸餾除去殘留異丙醇總共收集到165ml餾出物后，標題化合物開始沉析。在75℃和攪拌下加入30ml乙腈(CH3CN)與70ml水的混合物。攪拌30分鐘后，用90分鐘的時間將反應混合物冷卻至15℃使沉淀完全。過濾反應混合物，用水(3×300ml)洗滌濾餅并在50℃的鼓風烘箱中干燥16小時，得39.5g標題化合物(產率85%)。
實施例7從5-乙醛酰基-水楊酸甲酯水合物制備柳丁氨醇
柳丁氨醇硫酸酯在室溫下，將叔丁胺(16.2g，0.221mol)加入5-乙醛酰基水楊酸甲酯水合物(50g，0.221mol)的DME(乙二醇二乙醚，400ml)溶液中。將所得淡橙色溶液攪拌5分鐘，直至形成澄清溶液。將此澄清溶液加熱回流。水和DME共沸蒸餾除去。總共收集到200ml餾出物后，將反應溶液冷卻至25℃。在70℃下將反應混合物徐徐加入含49ml(0.49mol)10.0M甲硼烷-二甲硫醚(BMS)的200ml DME溶液中。所得混合物進一步回流25小時。用HPLC監測，反應完全后真空蒸餾除去過量DME。含硼和芳基乙醇胺絡合物的殘留物隨后冷卻至0℃。用300ml甲醇處理殘留物，得到芳基乙醇胺的硼酸甲酯。恒沸蒸餾將硼酸酯以硼酸三甲酯(B(OCH3)3)的形式除去，在反應混合物中剩下所需的芳基乙醇胺。再加入300ml甲醇和乙酸(85ml)以確保能完全除去硼酸三甲酯，真空蒸餾至接近干燥。含無硼芳基乙醇胺的殘留物冷卻至25℃，再先后加入濃硫酸(10.4g，0.221mol)的水(64ml)溶液和570ml異丙醇。柳丁氨醇以白色固體析出。在室溫下將反應混合物攪拌12小時、在0℃攪拌30分鐘后濾出柳丁氨醇硫酸酯，用異丙醇(2×50ml)洗滌，50℃下干燥12小時，得49.75g標題化合物(產率78%)。
權利要求
1.硼芳基乙醇胺絡合物，其單體形式如式(ⅩⅢ)的A和B所示
式中Y是OR17或OH，其中，R17是C-1至C-6烷基；R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基。
2.下式所述的芳基乙醇胺的制備方法，
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基，該方法包括將權利要求1的硼芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)-A或-B裂解，給出期望的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)。
3.權利要求2的方法，其中通過向反應混合物中加入酸和醇使硼-芳基乙醇胺絡合物(ⅩⅢ)-A和-B裂解。
4.權利要求3的方法，其中芳基乙醇胺(ⅩⅣ)是通過將用過的硼從反應混合物中蒸除后而回收的。
5.下式芳基乙醇胺的制備方法，
式中R3和R5各自代表氫、烷基、芳基或取代芳基，包括用硼烷-硫醚試劑還原Schiff堿(Ⅺ)，得到硼-芳基乙醇胺絡合物，然后將其裂解給出所需的芳基乙醇胺(ⅩⅣ)，式(Ⅺ)如下
式中R3和R5如上文定義，且Ar′是
式中R9代表氫或乙酰基，R″代表氫或烷基。
6.權利要求5的方法，其中硼烷-硫醚的結構如下
其中R13和R15可以相同或不同，代表C-1至C-6烷基，或與硫原子一起代表含有3～6個碳原子和1或2個硫或氧原子的環;或者與硫原子一起代表聚合硫烴。
7.權利要求5的方法，其特征在于Schiff堿(Ⅺ)是通過將乙二醛水合物(Ⅸ)或半乙縮醛(Ⅴ)與胺H2NR5(Ⅹ)(其中R5代表氫、烷基或芳基或取代芳基)縮合制得的，式(Ⅸ)和式(Ⅴ)如下
式中Ar′和R3的定義同權利要求5，R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基。
8.權利要求7的方法，其特征在于乙二醛水合物是通過水解乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)制得的，式(Ⅶ)和(Ⅴ)如下
其中Ar′和R3的定義同權利要求5;R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基。
9.權利要求8的方法，其特征在于乙縮醛(Ⅶ)或半乙縮醛(Ⅴ)是通過將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R的定義同權利要求8)接觸制得的，式(Ⅱ)如下
式中，Ar′和R3的定義同權利要求2，L是離去基，或者將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和上文定義的醇ROH接觸而制得，式(Ⅰ)如下
其中Ar′和R3的定義同權利要求5中的定義。
10.式(Ⅶ)或(Ⅴ)的乙縮醛和半乙縮醛的制備方法，式(Ⅶ)和(Ⅴ)如下
式中Ar代表芳基或取代芳基;R代表烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基，和R3代表氫、烷基、芳基或取代芳基，該方法包括將式(Ⅱ)化合物與亞砜和醇ROH(R如上文定義)接觸，式(Ⅱ)如下
其中Ar和R3如上文定義，L是離去基，或者，將式(Ⅰ)化合物與囟化劑、亞砜和醇ROH接觸制得式(Ⅶ)或(Ⅴ)乙縮醛或半乙縮醛，式(Ⅰ)如下
其中Ar和R3的定義同上。
11.式(Ⅸ)的乙二醛水合物的制備方法，式(Ⅸ)如下
其中Ar和R3的定義同權利要求10，該方法包括分別水解權利要求10的式(Ⅶ)和(Ⅴ)乙縮醛或半乙縮醛。
12.下式的乙縮醛和半乙縮醛
其中Z是-NH2，-OH或-OR6，R6代表氫或1～10個碳原子的烷基;R7和R8各自代表氫、烷基、取代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜環基或雜環烷基，其前提是R7和R8不都是氫，或R7和R8與氧原子一道形成五元或六元環。
13.權利要求12的乙縮醛或半乙縮醛，其中Z是-OCH3。
14.權利要求13的乙縮醛或半乙縮醛，它是5-(雙(1-甲基乙氧基)乙酰基)-2-羥基苯甲酸甲酯或5-((羥基-1-甲基乙氧基)乙酰基)-2-羥基苯甲酸甲酯。
全文摘要
本發明公開了芳基乙醇胺，特別是柳丁氨醇的制備方法，以及它們的新的硼、乙縮醛和半乙縮醛中間體的制備方法。
文檔編號C07C235/84GK1059904SQ9110891
公開日1992年4月1日 申請日期1991年9月10日 優先權日1990年9月11日
發明者譚宙宏, T·K·西魯文加丹姆, 趙士雄, M·格林, T·L·麥卡利斯特, C·科隆, 李君寧 申請人:先靈公司