專利名稱：(6，7-取代-8-烷氧基-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-o的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備用作藥物的8位上有烷氧基的喹諾酮羧酸的新穎的重要中間體化合物，(6，7-取代-8-烷氧基-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯及其鹽及其水合物，以及它們的制備方法。
關于在8位上有烷氧基的喹諾酮羧酸衍生物的制備方法，有以下兩種已知的方法。
(1)(日本專利公開昭62-252772中介紹的)
(2)(日本專利公開昭63-198664)中介紹的)
但是，如方法(1)所述，在8位上有一個烷氧基供電子基，7位的反應性降低，因此，在溫和的反應條件下，只能得到極低量8-烷氧基喹諾酮羧酸目的衍生物。而且，當使反應條件劇烈時，8位上的烷氧基發生去烷基化，變成羥基，因此不能得到高純度的目的產物。
由于方法(2)是通過形成氟化硼螯合化合物而進行的，所以可得到高產量的目的產物。但是，氟化硼酸相當貴以致生產成本變高。而且難于用常用的工業設備來制備它，因為在制備此中間體時氟化氫作為副產物出現。
在這些情況下，本發明的發明者對8位上有烷氧基的喹諾酮羧酸的工業制備方法作了艱苦的研究，結果發現，使用以通式(Ⅰ)表示的(6，7-取代-8-烷氧基-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯，它們的鹽和水合物作為中間體，解決上述問題。
換言之，不僅本發明的螯合化合物適合于它的工業生產，因為在合成目的產物的時侯不產生能腐蝕反應釜的副產物氟化氫和其它物質，而且還有這樣的特征，即使用此螯合化合物可得到高產量、高純度的目的產物。
此外，還有一個優點，即以比已知方法便宜得多的成本進行制備。
本發明的化合物可以通式(Ⅰ)表示。
其中X表示鹵原子;R表示有2-6個碳原子的脂肪族酸基，有可任意選擇地被鹵原子取代的2-6個碳原子的脂肪族酸基，或有7-11個碳原子的芳香族酸基;R1表示低級烷基;R2表示氫原子、鹵原子、氨基或硝基;Z表示鹵原子、
(其中n為1或2，R3表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自無關地分別表示氫原子、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基或苯基)或
(其中K為0、1或2，1為0、1或2，m為0或1，R6表示氫原子、鹵原子、低級烷基或羥基，R7表示氫原子、低級烷基或取代的低級烷基、R8表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)，或氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
本發明的螯合化合物可按下面的反應步驟進行制備。
其中X′表示鹵原子;R9表示氫原子或低級烷基;X、R、R1、R2如上所述;Z1是從Z的定義中排除鹵原子的Z基團。
1)在溶劑的存在下，使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物進行反應，可制備通式(Ⅳ)的化合物，其中Z為鹵原子。通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物可以采用相當于通式(Ⅱ)的化合物1-50當量(優選5當量)的量。
作為反應溶劑，可采用有機酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)。這時，反應溫度在20-200℃的范圍內，優選20℃到所用溶劑沸點的范圍。
通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物可以這樣制備在氯化鋅的存在下，使硼酸和有機酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸)或有機酸酐(如乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐)反應。所用硼酸的量相對通式(Ⅱ)的化合物為1.1-2當量，優選為1.5當量。在這種情況下，所得到的三酸基硼酸酯衍生物不經分離即可直接用來和通式(Ⅱ)的化合物進行反應。
2)通式(Ⅰ)的化合物(其中Z為鹵原子外的基團)可這樣制備使通式(Ⅳ)所表示的化合物(這是通式(Ⅰ)的一個特例，其中Z為鹵原子)與通式(Ⅴ)表示的環氨基化合物進行縮合。
其中Z′表示
(其中n為1或2，R3表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自無關地分別表示為氫原子、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基或苯基)或
(其中K為0、1或2，1為0、1或2，m為0或1，R6表示氫原子、鹵原子、低級烷基或羥基，R7表示氫原子、低級烷基或取代的低級烷基，R8表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)或氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
通式(Ⅳ)(其中Z為鹵原子)的化合物與通式(Ⅴ)表示的環氨基化合物之間的反應可在無溶劑或在極性溶劑的存在下進行，極性溶劑為，例如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)、吡啶、甲基吡啶等。
反應溫度可任意地選擇在從室溫至200℃的范圍內，優選從室溫至100℃。
更詳細地說，恰當地是在從室溫至50℃的溫度下，在2-10倍體積的上述溶劑中，使通式(Ⅰ)的化合物(其中Z為鹵原子)與1-5個倍摩爾通式(Ⅳ)表示的環氨基化合物反應1-50小時。這時，采用三乙胺、二氮雜二環堿或碳酸鉀等也是可取的。
下面用實施例更詳細地說明本發明，但本發明不受這些實施例的任何限制。
實施例1向57.2g(0.925mol)硼酸和1.24g氯化鋅的混合物中加入乙酸酐300ml，于110℃下攪拌1.5小時。
向此反應混合物中加入冰乙酸400ml，在同一溫度下再攪拌1小時。
待冷卻后，于50-60℃下加入1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯200g(0.619mol)，此后再加入冰乙酸200ml，然后使其反應5小時。
將反應混合物減壓濃縮，將油狀殘渣傾入8升冰水中，過濾收集所得的沉淀，并將沉淀懸浮于3升水中并過濾收集，然后干燥，得(1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸O3，O4)二(乙酸酯-O)-硼酸酯249g，為一淺桔黃色粉末。
熔點113-117℃元素分析值(%)(按C18H16BF2NO8· 1/4 H2O計)計算值C，50.56;H，3.89;N，3.28實測值C，50.32;H，3.71;N，3.33核磁共振譜(CDCl3，δ)1.13-1.60 (4H，m，)1.92 (6H，S，-OCOCH3)4.2 (3H，d，J＝2Hz，-OCH3)4.33-4.73 (1H，m，)7.97-8.28 (1H，dd，J＝8Hz，10Hz，5-H)9.24 (1H，S，2-H)實施例2向12.3g(29.1mmol)(1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(乙酸酯-O)硼酸酯中加入2-甲基哌嗪4.38g(43.7mmol)、三乙胺8.2ml和乙腈30ml所組成的混合物，然后于室溫下攪拌過夜。
將蒸去溶劑所得到的殘渣溶于40ml乙酸乙酯中。在用水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得〔1-環丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯12.9g(得率91.0%)。
熔點126-129℃。
元素分析值(%)(以C23H27BFN3O8·3/4H2O計)計算值C，53.45;H，5.56;N，8.13實測值C，53.36;H，5.46;N，7.93核磁共振譜(CDCl3，δ)
0.84-1.47 (7H，m，)2.04 (6H，S，-OCOCH3)2.47 (1H，＝N-′H)2.82-3.66 (7H，m，)3.80 (3H，s，-OCH3)4.10-4.35 (1H，m，)7.93 (1H，d，J＝12Hz，5-H)9.12 (1H，S，2-H)實施例3將(1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(乙酸酯-O)-硼酸酯2.0g，順-3-叔-丁氧羰基氨基-4-甲基吡咯烷1.4g，乙腈6ml和三乙胺1.6g加在一起，在室溫下攪拌24小時。
溶于乙酸乙酯后，再用水洗滌。
在用無水硫酸鈉干燥后，濃縮并干燥，得〔7-(順-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯2.8g(得率98.2%)。
熔點146-148℃元素分析值(%)(以C28H35BFN3)O10·1 3/4 H2O計)計算值C，52.97;H，6.11;N，6.62實測值C，53.01;H，5.73;N，6.57由本發明制得的〔1-環丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)硼酸酯和〔7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯，可轉變成8-烷氧基喹諾酮羧酸，后者經下面的方法并可用于工業生產。
參照例1向14.2g(29.1mmol)〔1-環丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)硼酸酯中加入50ml(0.36mol)三乙胺、264ml乙醇和66ml水的混合物，然后在攪拌下回流6小時。
將反應液冷卻后，濾去不溶物，將濾液濃縮并干燥，得黃色油狀物。將此油狀物在加熱條件下溶于240ml乙醇，冷卻后，過濾收集所生成的沉淀，得1-環丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸9.1g(83.4%)。
參照例2將2.8g〔7-(順-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4〕二(乙酸酯-O)-硼酸酯溶于二氯甲烷，在用水冷卻下滴加入40ml三氟乙酸。
在室溫下攪拌30分鐘后，將其濃縮。在殘渣中加入40ml水，用NaOH水溶液中和后，用乙酸乙酯進行提取。
將有機層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮并干燥。
加入10ml乙醇，使其在加熱下溶解，冷卻后過濾收集所生成的沉淀，接著干燥，得7-(順-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸1.0g(57.4%)。
熔點214-215℃。
權利要求
1.用通式(Ⅰ)表示的(6，7-取代-8-烷氧基-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)二(酰氧基-O)硼酸酯及其鹽及其水合物
其特征在于，其中X表示鹵原子；R表示有2-6個碳原子的脂肪族酸基，有可任意選擇地被鹵原子取代的2-6個碳原子的脂肪族酸基，或為7-11個碳原子的芳香族酸基；R1表示低級烷基；R2表示氫原子、鹵原子、氨基或硝基；Z表示鹵原子、
(其中n為1或2，R3表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自無關地分別表示氫原子、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基或苯基)或
(其中K為0、1或2，1為0、1或2，m為0或1，R6表示氫原子、鹵原子、低級烷基或羥基，R7表示氫原子、低級烷基或取代的低級烷基、R8表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)，或氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
2.通式(Ⅰ)其中Z為鹵原子的化合物的制備方法，其特征在于，將通式(Ⅱ)的化合物
其中，X、X′分別表示鹵原子，R1表示低級烷基，R2表示氫原子、鹵原子、氨基或硝基，R9表示氫原子或低級烷基，與通式(Ⅲ)的三酸基硼酸酯衍生物其中R表示有2-6個碳原子的脂肪酸基，有2-6個可任意選擇地被鹵原子取代的碳原子的脂肪酸基，或有7-11個碳原子的芳香族酸基起反應。
3.通式(Ⅰ)其中Z為鹵原子的化合物的制備方法，其特征在于，在氯化鋅的存在下，使硼酸在有機酸或有機酸酐中起反應，得三酸基硼酸酯衍生物，該品可不經分離，即可使其與通式(Ⅱ)的化合物
其中X、X'分別表示鹵原子，R1表示低級烷基，R2表示氫原子、鹵原子、氨基或硝基，R9表示氫原子或低級烷基進行反應。
4.通式(Ⅰ)化合物，其中Z為鹵原子外的基團，的制備方法，其特征在于，使通式(Ⅳ)表示的化合物，即通式(Ⅰ)中Z為鹵原子的一個特例，
其中X、X′分別表示鹵原子，R表示有2-6個碳原子的脂肪酸基、有2-6個可任意選擇地被鹵原子取代的碳原子的脂肪酸基或有7-11個碳原子的芳香酸基，R1表示低級烷基，R2表示氫原子、鹵原子、氨基或硝基，與通式(Ⅴ)表示的環氨基化合物。其中Z′表示
(其中n為1或2，R3表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基，R4和R5各自無關地分別表示為氫原子、低級烷基、取代的低級烷基、環烷基或苯基)或
(其中K為0、1或2，1為0、1或2，m為0或1，R6表示氫原子、鹵原子、低級烷基或羥基，R7表示氫原子、低級烷基或取代的低級烷基，R8表示氫原子、低級烷基、酰基、烷氧羰基或芳烷基)或氮雜環丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基進行縮合反應。
全文摘要
以通式(I)表示的新穎的化合物(6，7-取代-8-烷氧基-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸-O
文檔編號C07F5/02GK1059527SQ9110466
公開日1992年3月18日 申請日期1991年7月6日 優先權日1990年7月6日
發明者高木直美, 文挾廣信, 松久保浩 申請人:杏林制藥株式會社