氨基二環化合物的制作方法

專利名稱：氨基二環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的N-氨基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮衍生物，這些化合物的制備，含有它們的藥物以及它們作為治療劑的用途也包括在本發明的范圍之內。
在EP-A-0046597中，描述了某些二氮雜二環辛烷二酮衍生物，它們具有與天然前列腺素的藥理性質類似的藥理性質，正如由它們模擬或拮抗在各種生物制劑中的天然前列腺素的生理作用的能力所證實的。
我們現已發現了一類新的N-氨基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮衍生物，它們具有特別優異的藥理性質，這是由于它們改善了對PGD2類受體的選擇性使之超過了對其它類型的前列腺素類受體的選擇性，因此增大了作用于這類受體的能力。這種選擇性可應用于治療和預防與這類受體有關的疾病，如血小板聚集和眼內壓增大。
因此，根據本發明的第一個方面，提供了式(Ⅰ)化合物及其鹽、酯和其它生理功能衍生物
其中X化表硫原子或氧原子或基團-NR1或-CR1R2-，它們以α-或β-構型存在，其中R1和R2是氫或直鏈或支鏈的C1-5烷基;
X1代表C1-5直鏈或支鏈的亞烷基，C3-5直鏈或支鏈的亞鏈烯基或取代或未取代的C6或C10芳基，芳基上的任意取代基是一個或多個C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，鹵素和三鹵代甲基;
X2代表氰基，羧基，甲酰氨基，羥甲基，C2-5烷氧羰基或5-四唑基;
Z1代表的基團選自-NH-CH2-R3和-N＝CH-R3，其中R3選自基團-CO-Y和-CH(Y′)Y，Y選自C3-8烷基，C3-8鏈烯基，苯基-C1-4烷基和苯基(其中此兩種情況下的苯基可任意地被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、鹵素和三鹵代甲基)，4至8個碳原子的環烷基以及含有至少一個氧、硫或氮雜原子的5和6元雜環基，以及Y′選自羥基、氫、C1-4烷氧基和C1-5烷酰氧基;
Z2代表氫，C1-12烷基(直鏈或支鏈)，C2-12鏈烯基或炔基，C6或C10芳基，或C6或C10芳基-C1-12烷基(其中芳基可任意地被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、鹵素和三鹵代甲基)，或3至5個碳原子的環烷基;
術語“生理功能衍生物”包括例如式(Ⅰ)化合物的酰胺和在體內能轉化為式(Ⅰ)化合物和/或它們的鹽或衍生物的所述化合物的生物前體或“前藥物”。式(Ⅰ)化合物及其鹽、酯和生理功能衍生物的溶劑化物如水合物也包括在本發明的范圍之內。
根據其優良的藥理性質，優選的式(Ⅰ)化合物包括這些化合物，即其中的X代表硫原子、氧原子或亞甲基，它們以β-構型存在;
X1代表C3-4直鏈烷基鏈;
X2是羧基或其相應的C1-4烷基酯或鹽;
Z1選自基團-NH-CH2-R，其中R是式-CH(Y′)Y基團，其中的Y1是羥基以及Y是苯基，3至8個碳原子的烷基或4至8個特別是6個碳原子的環烷基;以及Z2選自氫，C1-6直鏈和支鏈的烷基以及C3-C6環烷基特別是乙基和丙基。
對治療血栓栓塞病來說，最優選的式(Ⅰ)化合物是5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮。對治療眼病來說，兩個最優選的式(Ⅰ)化合物是5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)六氫化環戊二烯并-[d]咪唑-2-(1H)-酮和5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮。
對于醫療用途來說，特別有用的鹽是具有藥物上可接受的陽離子如堿金屬例如鈉和鉀，堿土金屬例如鈣和鎂，銨或有機堿特別是胺如乙醇胺的鹽。具有非藥物上可接受的陽離子的鹽也包括在本發明的范圍之內，它們用作制備藥物上可接受的鹽或衍生物的中間體或用于非治療應用中，例如在體外或在體內的前列腺素類受體的鑒別。
當Z1是如上所定義的五或六元雜環基時，該基團的環可是飽和或不飽和的。實例包括吡啶基、噻吩基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。
除了當明確地指出相反的意思外，在說明書中的式(Ⅰ)和其他通式均包括其表示的所有立體異構體，特別地，這種通式包括對映體、外消旋體和非對映體。
正如上面所指出的，式(Ⅰ)化合物具有有用的藥理性質，該藥理性質與天然前列腺素的藥理性質類似。因此，這些化合物可以模擬或拮抗各類前列腺素D的作用。例如，式(Ⅰ)化合物被發現可模擬PGD2對血小板的抗聚集作用以及減少眼內壓。
式(Ⅰ)化合物優越于在EP-A-0046597中公開的2，4-二氮雜二環[3.3.0]辛烷-3，7-二酮衍生物，這些化合物已表明能顯著地改善對DP類受體的選擇性使之超過了對其他類型的前列腺素類受體的選擇性，從而顯著地增大了作用于DP類受體的能力。因此，作為抗血小板聚集劑和減少眼內壓劑，這些化合物比EP-A-0046597中的2，4-二氮雜二環[3.3.0]辛烷-3，7-二酮衍生物具有更大的治療指數。
因此，根據本發明的第二個方面，提供了式(Ⅰ)化合物用于治療人或動物體的方法，特別是治療或預防血栓栓塞病或由眼內壓增大引起的疾病例如青光眼。術語“血栓栓塞病”是指其病因與血小板聚集有關的疾病。
本發明的化合物特別用于治療和預防心肌梗塞、血栓形成和中風。這些化合物也可用于促進外科手術后的血管移植物的能力，以及用于治療動脈硬化并發癥和其它疾病如動脈粥樣硬化，由于脂血癥和其它臨床疾病造成的血塊缺損，這些其它臨床疾病的基本病因與脂類失調或血脂過多癥有關。這些化合物還可用作血液和其它液體的添加劑，這些液體用于人造的體外循環和分離體部分的灌注。式(Ⅰ)化合物以及它們的鹽和衍生物也可用于治療外周的血管疾病和咽峽炎，正如上面所指出的，也可用于治療眼病，特別是由眼內壓增大引起的疾病例如青光眼。
根據本發明的第三個方面，提供了預防或治療哺乳動物的血栓栓塞病以及預防或治療哺乳動物由眼內壓增大引起的疾病的方法，它包括給所述的哺乳動物服用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其鹽、酯或其它生理功能衍生物。
在下文中，術語“式(Ⅰ)化合物”包括所述化合物的鹽、酯和其它生理功能衍生物以及其所有的溶劑化物。
達到期望的生物作用所需的式(Ⅰ)化合物的量取決于許多因素，例如所選擇的具體化合物，所打算的用途，給藥方式和接受者的一般狀況。一般地，日劑量預期在每千克體重0.1mcg至20mg范圍內。例如，靜脈內的劑量可在5mcg或10mcg至1mg/kg范圍內，它們適宜以每分鐘0.01至50mcg/kg輸注給藥。適合此用的輸注液體每毫升可含有0.001至100，如0.01至10mcg.優選1至10mcg/ml。單位劑量可含有10mcg至100mg，例如用于注射的針劑瓶可含有0.01至1mg，口服的單位劑量制劑如片劑或膠囊可含有0.1至50如2至20mg。這些劑量單位可單獨或分多次給藥，如每天1，2，3或4次。
更具體地，當式(Ⅰ)化合物用于抑制血小板聚集時，一般希望在合適的液體即患者的血液或灌注液中所達到的濃度為每升約1mcg至10mg例如10mcg至1mg。對于眼用來說，一般優選的濃度范圍為0.04g/l至10g/L。
根據本發明的第四個方面，提供了藥物制劑，它包括作為活性成份的至少一種式(Ⅰ)化合物以及至少一種藥物載體。當然，在與制劑中其它成份相容的意義上，該載體必須是“可接受的”并且應對接受者無害。載體可是固體或液體，且最好以單位劑量制劑與式(Ⅰ)化合物配制，例如片劑可含有0.05%至95%重量活性成份。其它的藥物活性物質也可存在于本發明的制劑中，例如，當治療血栓栓塞病時，使用β-腎上腺素能受體阻滯劑如普萘洛爾，或當治療眼內壓時，使用毒蕈堿興奮劑如匹魯卡品或β-拮抗劑如噻嗎洛爾。
根據本發明的第五個方面，提供了制備藥物的方法，它包括將式(Ⅰ)化合物與藥物上可接受的載體混合。制劑可用藥學上眾所周知的任何方法制備，它主要包括將制劑的組份混合。
根據本發明的制劑包括那些適合于口服、頰的(如舌下的)、腸胃外的(如皮下的、肌內的、真皮內的和靜脈內的)和局部的(如眼的)給藥的制劑，盡管在任何給定的情況下，大多數合適的給藥途徑取決于所治療的疾病的性質和嚴重程度以及活性化合物的性質。
適合于口服給藥的制劑可以單獨的單位形式提供，如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，其每一單位均含有預定量的活性化合物;粉劑或粒劑;在水溶液或非水溶液中的溶液或懸浮液;水包油或油包水的乳液。這些制劑可用藥學上的任何方法制備，所有的方法均包括使活性成份與一種或多種合適的成份所組成的載體進行結合的步驟。一般地，本發明的制劑的制備是將活性成份與液體或細碎的固體載體或兩者一起進行均勻和完全地混合，然后，如果必要的話，將產品加工成形為所需的形狀。例如，片劑可通過將粉狀或粒狀的活性成份任意地與一種或多種輔助成份進行壓制或模制而制得，壓制的片劑可通過將自由流動狀如粉狀或粒狀的活性成份任意地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑或分散劑進行壓制而制得。模制的片劑可通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀活性成份進行模制而制得。
適合于面頰(如舌下)給藥的制劑包括由在香料基如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成份構成的錠劑，以及由在惰性基如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成份構成的錠劑。
適合于腸胃外給藥的制劑通常包括活性成份的無菌含水制劑，這些制劑最好與接受者的血液具有等滲性，盡管這些制劑也可通過皮下的或肌肉的注射給藥，但最好通過靜脈內進行給藥。這些制劑可方便地通過將活性成份與水進行混合，并使產品無菌且與血液具有等滲性而制得。
局部的制劑特別適合于眼用，并且最好采用下列形式，如軟膏、乳膏、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油液。可用于這些制劑的載體包括石油凝膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇及其混合物。活性成份一般以濃度0.1至15%W/W組合物例如約0.5至2%W/W存在。
正如上面所指出的，由于其前列腺素DP-受體的性質，式(Ⅰ)化合物可用于天然前列腺素及其受體的生理活性的藥理特性化和鑒別。
根據本發明的第六個方面，提供了式(Ⅰ)化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預防血栓栓塞病或由眼內壓增大引起的疾病。
式(Ⅰ)化合物可用任何常規方法如用下面描述的方法進行制備。因此，根據本發明的第七個方面，提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其官能等價物，
X2-X1-X-H (Ⅱ)其中X、X1和X2如上所定義。
在堿如堿金屬醇鹽的存在下，與式(Ⅲ)化合物反應，
其中Z1和Z2如上所定義，A是以α-或β-構型存在的合適的離去基團;
以及任意地將如此得到的式(Ⅰ)化合物轉化為其他的式(Ⅰ)化合物或兩者的鹽、酯或其它生理功能衍生物。
離去基團A可是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、鹵素或任何其它合適的基團。
式(Ⅱ)化合物可方便地使用其鹽的形式，即X2-X1-X-M+其中M+是堿金屬陽離子如鈉。每當量式(Ⅰ)化合物需使用兩當量式(Ⅱ)化合物，以避免需要接著進行堿處理。
當使用上述方法制備其基團X以α-構型存在的式(Ⅰ)化合物時，應使用其離去基團A以β-構型存在的式(Ⅲ)化合物。同樣，制備其X以α-構型存在的式(Ⅰ)化合物，需要其離去基團A以β-構型存在的式(Ⅲ)起始原料。后面的起始原料可以由相應的含有以β-構型存在的不同離去基團的式(Ⅲ)起始原料來制備，即使后面的原料與合適的試劑反應，以便使第二個(所需的)離去基團(也以β-構型存在)取代第一個離去基團(以β-構型存在)。因此，例如，其A代表鹵原子以β-構型存在的式(Ⅲ)化合物可通過相應的其A代表烴磺酰氧基以β-構型存在的式(Ⅲ)化合物可通過相應的其A代表烴磺酰氧基以β-構型存在的式(Ⅲ)化合物與合適的鹵陰離子源例如堿金屬鹵化物如氯化鋰進行反應來制備。
式(Ⅲ)化合物其中A代表以α-或β-構型存在的離去基團可通過式(Ⅳ)化合物
其中Z2和Z1如上所定義，羥基以α-或β-構型存在，與合適的便于引入以同樣構型存在的基團A的試劑反應來制備。例如，式(Ⅳ)化合物可與烴磺酰鹵如氯化物反應從而引入烴磺酰基。該反應適宜在有機堿如吡啶存在下進行。
羥基以β-構型存在的式(Ⅳ)化合物可由羥基以α-構型存在的式(Ⅳ)化合物通過轉化來制備，例如，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，按照Mitsunobu的方法(Tetrahedron Lett.(1972)1279)。
式(Ⅳ)化合物其中Z1和Z2如前定義可通過將式(Ⅴ)化合物
其中Z2如上定義，在堿存在下于合適的溶劑如甲醇中，與下式化合物反應來制備。
其中R3如上所定義。
式(Ⅴ)化合物其中Z2如上所定義可通過使用合適的還原體系如催化氫化將式(Ⅵ)化合物還原來制備
其中Z2如上所定義，Z3是如上定義的Z1或另外的亞氨基保護基如亞芐基亞氨基-N＝CH-ph。
式(Ⅵ)化合物可通過將式(Ⅶ)化合物
其中Z2和Z3如上所定義，與合適的還原劑如金屬氫化物反應來制備，硼氫化鈉特別適合于此應用。
式(Ⅶ)化合物可通過在酸或堿條件下將式(Ⅷ)化合物進行環化來制備
其中Q代表羰基或羰基保護基，例如亞乙二氧基。當使用酸性條件時，該反應通常產生羰基的脫保護并伴隨雜環的環化。當使用堿性條件環化時，如果存在羰基保護基，則應在酸條件下于前面的步驟中將其除去。
式(Ⅷ)化合物的制備可通過將式(Ⅸ)化合物
其中Q和Z3如上所定義，與氰酸或Z2-取代的異氰酸酯反應或另外與光氣或其等價物反應，然后用合適的Z2-取代的胺處理，其中Z2如上所定義。
式(Ⅸ)化合物可通過在堿如吡啶存在下于合適的優選非質子的溶劑如甲苯中將式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)化合物反應來制備。
其中Q和Z3如上所定義，B是離去基團，優選溴。
式(Ⅹ)化合物可用常規方法由環戊-2-烯酮來制備。例如，在制備5-溴-3，3-亞乙二氧基環戊烯時，按照DePuy的方法(J.Org.Chem.28，3508(1964))。
本發明還提供了新的式(Ⅱ)至(Ⅹ)中間體。
下列實施例用來說明本發明。
合成實施例實施例15-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥亞乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮的制備(a)、環戊烯酮乙二醇縮酮環戊烯酮乙二醇縮酮是按照文獻的方法參見E.W.Garbisch，J.Org.Chem.，30，2109(1965)，由環戊酮、乙二醇和溴反應接著脫鹵化氫制備的。
(b)、5-溴-3，3-亞乙二氧基環戊烯5-溴-3，3-亞乙二氧基環戊烯是用DePuy的方法(J.Org.Chem.，29，3508(1964))由步驟(a)的化合物制備的。
(c)、苯甲醛1，4-二氧雜螺[4，4]壬-6-烯-8-基腙將步驟(b)的烯丙基溴(0.178mol)溶于甲苯(50ml)中并將此溶液攪拌冷卻至-40℃。在5分鐘內迅速加入苯甲醛腙(0.141mol)的甲苯(50ml)溶液，接著加入三乙胺(25g)。將溶液緩慢溫熱至15℃并在此溫度下攪拌16小時。然后再將混合物緩慢回流5小時。冷卻后，在減壓下濾出所形成的三乙胺氫溴化物，將所得溶液真空濃縮并用色譜法(硅膠，乙醚)純化，得到油狀的所需產物(18.9g)。
(d)、苯甲醛2-(1，4-二氧雜螺[4，4]壬-6-烯-8-基)-4-丙基縮氨基脲將步驟(c)的化合物(16g)和吡啶(12.25g)加到甲苯(300ml)中，并將所得溶液冷卻至0℃。向此攪拌的混合物中于10分鐘內迅速加入光氣的甲苯溶液(12.5%，125ml)，將溶液溫熱至15℃后再攪拌20分鐘。在0℃下于5分鐘內將正丙胺(20ml)加到溶液中，再攪拌30分鐘后，加入水(200ml)。分離有機層并用無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后得到褐色膠狀的所需產物(21.0g)。
(e)、1-亞芐基氨基-3-丙基四氫化環戊二烯并[d]咪唑-2，5(1H，3H)-二酮將步驟(d)化合物(21g)的丙酮溶液(150ml)在15℃下攪拌，同時于10分鐘內分批加入樟腦磺酸(2.5g)。4小時后，將混合物真空濃縮，加入水(150ml)和氯仿(100ml)，然后分離有機相。將后者用稀釋的碳酸氫鈉(100ml)洗滌，分離并真空濃縮得到褐色油狀的所需產物(21.0g)。
(f)1-亞芐基氨基-3-丙基-5-羥基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮將步驟(e)的化合物(21g)溶于甲醇(100ml)中并將溶液冷卻至0℃，同時于15分鐘內分批加入硼氫化鈉(1.5g)。加完后，真空除去溶劑，加入水(100ml)和氯仿(100ml)，分離有機相。用無水硫酸鈉干燥后，過濾并真空濃縮得到褐色膠狀的粗產物(21g)。將其用柱色譜法(硅膠，10∶1乙醚∶甲醇)純化得到細的白色針狀的所需產物(7.5g)，mp150.3-150.8℃%C 66.97 %H 6.96 %N 14.591H NMR(CDCl3，δ)7.8(1H，s，N＝CH)，7.7-7.2(5H，m，Ph)，4.4(1H，m，CHN)，4.2(1H，m，CHOH)，3.5(1H，m，CH2的CH)，3.05(1H，m，CH2N的CH)，0.9(3H，t，CH3)(g)1-氨基-3-丙基-5-羥基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮將步驟(f)的化合物(7.0g)加到含有10%Pd/C(2.5g)的甲醇(280ml)和乙酸(2.25ml)的溶液中，并將所得的混合物在氫氣氛下于15℃攪拌3天，通過硅藻土過濾除去催化劑，并將濾液真空濃縮得到油狀的所需產物(5.0g)。
(h)5-羥基-1-(2-環己基-2-乙酸基亞乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮將含有乙酸鈉(3.64g)的步驟(g)的化合物(5.0g)和2-乙酸基-2-環己基乙醛(Ross等，J.Med.Chem.，22，412(1979)，6.0g)的甲醇(175ml)溶液在氮氣氛下于15℃攪拌16小時。真空除去醇并加入水(100ml)和氯仿(100ml)，分離有機相并用鹽水(100ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液真空濃縮得到黃色油液(10.8g)。
將粗產物進行柱色譜法(硅膠，7%甲醇的乙醚溶液)純化得到所需產物(7.8g)，為一對非對映異構體。
(i)5-甲磺酰氧基-1-(2-環己基-2-乙酸基亞乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在0℃氮氣氛下，向步驟(h)的化合物(7.8g)和吡啶(3.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入甲磺酰氯(5.2g)。攪拌20小時后，加入水(100ml)并分離有機層。后者用1NHCL(100ml)洗滌并再次分離，用無水硫酸鎂干燥。過濾并將濾液真空濃縮得到10.0g含有兩種非對映異構體的粗產物。
單一的非對映異構體，化合物A和化合物B，可通過柱色譜法(硅膠，3%甲醇的乙酸乙酯溶液)分離而得到。
極性小的異構體化合物A3.0g極性大的異構體化合物B3.1g
1H NMR(CDCl3，δ)化合物A7.15(1H，d，N＝CH)，5.05(1H，m，CHOMs)，4.9(1H，t，CHOAc)，4.20(1H，dd，CHN)，4.0(1H，dd，CHN)，2.70(3H，s，SO2CH3)，1.85(3H，s，COCH3)(j)5-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在氮氣氛下，于15℃將硫代丁內酯(1.72g)加到甲醇的甲醇鈉(以鈉計，390mg)的無水甲醇(20ml)溶液中，并將所得溶液攪拌兩小時。真空除去溶劑，并在氮氣氛下將殘余物溶于無水二甲亞砜(20ml)中。
將步驟(i)的化合物A(3.0g)的二甲亞砜(10ml)溶液一次加到上面的硫醇鹽溶液中，并將所得混合物于15℃下攪拌16小時。用水(200ml)稀釋溶液，粗產物用乙醚(200ml)萃取。用無水硫酸鈉干噪后，將混合物過濾，濾液真空濃縮得到油狀物。經柱色譜法(硅膠，5%甲醇的乙酸乙酯溶液)純化后得到無色油狀的所需產物(1.4g)。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，4.25(1H，dd，CHN)，4.1(1H，dd，CHN)，4.0(1H，m，CHOH)，3.55(3H，s，CO2CH3)，0.80(3H，t，CH3)實施例25-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮將實施例1的化合物(1.4g)溶于甲醇∶水(2∶1，10ml)中，并向攪拌的溶液中加入氫氧化鋰(0.267g)。將所得混合物保持在45℃下一小時，用2NHCl調節pH至5.0，加入水(50ml)，產物用氯仿(50ml)萃取。用無水硫酸鈉干燥后，將混合物過濾，并將濾液真空濃縮得到所需產物(1.15g)。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，4.4(1H，dd，CHN)，4.2(1H，dd，CH)，4.1(1H，m，CHOH)，0.9(3H，t，CH3)實施例35-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)-3-丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮在15℃下，將實施例2的化合物(0.5g)溶于甲醇(5ml)和乙酸(5ml)的混合物中，并向攪拌的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.15g)。一小時后，將溶液真空濃縮，加入水(20ml)和氯仿(20ml)，分離有機相并用無水硫酸鈉干燥。過濾并將濾液真空濃縮得到所需產物(0.49g)。
1H NMR(CDCl3，δ)4.1(2H，m，2xCHN)，3.2(1H，m，CHOH)，0.9(3H，t，CH3)實施例45-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮該化合物可按照實施例1的一般方法制備，只是在步驟(d)中用乙胺代替正丙胺。除此化合物之外，還制備了分別對應于步驟(f)的化合物和化合物A的化合物，只是它們是3-乙基而不是3-丙基，并進行了NMR分析5-(3-甲氧羰基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2-(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)7.4-7.2(2H，m，CH＝N和OH)，4.6-4.1(3H，m，NCHCHN和CHOH)，3.9-3.4(4H，m，CO2CH3和CH2N＊)，3.4-2.8(2H，m，CH2N＊和SCH)，2.8-2.1(6H，m，SCH2CH2CH2CO2)，2.1-1.0(18H，m，剩余的質子)1-亞芐基氨基-3-乙基-5-羥基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)7.8(1H，d，CH＝N)，7.7-7.3(5H，m，Ph)，4.5-4.4(2H，m，NCHCHN)，4.3-4.1(1H，m，CHOH)，3.8-3.5(1H，m，CH2N＊)，3.3-3.0(1H，m，CH2N＊)，2.3-1.9(4H，m，2xCH2)，1.7(1H，brs，OH)，4.2-1.1(3H，t，CH3)5-甲磺酰基-1-(2-環己基-2-乙酸基亞乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
1H NMR(CDCl3，δ)7.4(1H，d，CH＝N)，5.4-5.2(1H，m，CHOMs)，5.2-5.1(1H，t，CHOAc)，4.5-4.2(2H，m，NCHCHN)，3.8-3.5(1H，六重峰，CH2N＊)，3.3-3.0(1H，六重峰CH2N＊)，2.9(3H，s，OSO2CH3)，2.6-1.9(4H，m，2xCH2)，2.1(3H，s，CH3CO2)，1.8-1.5(11H，m，剩余的CH2′s)，1.2-1.1(3H，t，CH3CH2)實施例55-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮按照實施例2的一般方法，由實施例4的化合物制備此化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)7.2(1H，d，CH＝N)，5.3-4.4(2H，brs，CO2H和OH)，4.4-4.2(2H，m，NCHCHN)，4.2-4.1(1H，t，CHOH)，3.7-3.4(1H，m，CH2N＊)，3.3-3.0(2H，m，CH2N＊和SCH)，2.7-2.4(4H，m，CH2CO2和5CH2)，2.4-1.1(17H，m，剩余的CH2′S)由1.2-1.1(3H，t，CH3)重疊。
實施例65-(3-羧基丙硫基(-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)-3-乙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮1H NMR(CDCl3，δ)6.1-4.5(3H，brs，可置換的質子)，4.2-4.0(2H，m，NCHCHN)，3.6-2.9(6H，m，CH2N，CH2NH，OCH和SCH)，2.8-2.0(4H，m，CH2CO2和CH2S)，2.0-0.9(17H，m，剩余的CH2′S由1.2-1.1(3H，t，CH3)重疊。
實施例75-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-甲基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例1和2的一般方法制備的，其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(COCl3，δ)7.2(1H，d，N＝CH)，2.85(3H，S，CH3)。
實施例85-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)-3-甲基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例3的一般方法由實施例7的化合物制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3，δ)2.8(3H，S，CH3)。
實施例95-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-異丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例1和2的一般方法制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3，δ)7.0(1H，m，N＝CH)，1.2(6H，m，Me2OHN)實施例105-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)-3-異丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例3的一般方法由實施例9的化合物制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3δ)4.1(2H，m，2XCHN)，3.95(1H，m，Me2CHN)，1.2(6H，dd，Me2CHN)。
實施例115-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)-3-環丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例1和2的一般方法制備的。其結構由1HNM-R分析來確定1HNMR(CDCl3δ)7.3(1H，d.N＝CH)，4.3(1H，m，CHN)，4.1(2H，m，CHN和NCHCH2CH2)，3.2(1H，m，OCH)。
實施例125-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)-3-環丙基六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例3的一般方法由實施例11的化合物制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3δ)4.0(3H，m，2XCHN和NCHCH2CH2)，0.8(4H，m，NCHCH2CH2)。
實施例135-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例1和2的一般方法制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3，δ)7.1(1H，d，N＝CH)，4.4(1H，t，CHN)，4.2(1H，m，CHN)，4.1(1H，t，OCH)。
實施例145-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥乙基氨基)六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮此化合物是按照實施例3的一般方法由實施例13的化合物制備的。其結構由1HNMR分析來確定1HNMR(CDCl3，δ)4.2(2H，m，2XCHN)，3.2(1H，m，OCH)。
藥物制劑實施例在下列制劑中，“活性成份”為本發明的任何化合物(如上所定義，例如，合成實施例1至14的任何化合物)實施例A片劑每片活性成份 5.0mg乳糖 82.0mg淀粉 10.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸鎂 1.0mg將活性成份、乳糖和淀粉一起混合。用聚乙烯吡咯烷酮的純凈水溶劑使粉末粒化。將顆粒干燥，加入硬脂酸鎂，并壓制成片(每片100mg)實施例B軟膏活性成份 1.0mg白軟石蠟 至100.0g將活性成份分散于少量的賦形劑中，逐漸將它們加到大量的賦形劑中，從而制得平滑、均勻的產品。然后將其裝到軟金屬管中。
實施例C局部使用的乳膏活性成份 1.0gPolawax GP200 20.0g無水羊毛脂 2.0g白蜂蠟 2.5g羥基苯甲酸甲酯 0.1g蒸餾水 至100.0g將Polawax、蜂蠟和羊毛脂一起在60℃下加熱，加入羥基苯甲酸甲酯溶液，用高速攪拌使其均勻，使溫度降至50℃，加入活性成份并使之分散，然后慢速攪拌冷卻。
實施例D局部作用的洗液活性成份 1.0g脫水山梨糖醇單月桂酸酯 0.6g聚山梨糖醇20 0.6g十八醇十六醇混合物(Cetostearyl Alcohol) 1.2g甘油 6.0g羥基苯甲酸甲酯 0.2g凈化水B.P 至100ml在75℃下，將羥基苯甲酸甲酯和甘油溶于70ml水中，將脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨糖醇20和十八醇十六醇混合物一起在75℃下熔化，并加到水溶液中。將所得乳液拌均，繼續攪拌使其冷卻，將活性成份以懸浮液的形式加到剩余的水中。將上面所有的物質進行攪拌直至均勻。
實施例E滴眼劑活性成份 0.5g羥基苯甲酸甲酯 0.01g羥基苯甲酸丙酯 0.04g凈化水B.P 至100ml在75℃下，將羥基苯甲酸甲酯和丙酯溶于70ml凈化水中并將所得的溶液冷卻。然后加入活性成份并用凈化水配制溶液至100ml。通過0.22μm孔徑的膜濾器過濾使溶液滅菌，并且無菌地裝到合適的無菌容器中。
實施例F注射液活性成份 10.0mg注射用水B.P 至1.0ml將活性成份溶于一半的注射用水中，然后配制至總體積，通過過濾滅菌。在無菌條件下，將所得溶液分裝到針劑瓶中。
實施例G吸入用的粉劑膠囊活性成份(0.5-7.0μm粉末) 4mg乳糖(30-90μm粉末) 46.0mg將這些粉末混合直至均勻，然后裝到合適大小的硬明膠膠囊中(每一膠囊50mg)。
實施例H吸入用的氣霧劑活性成份(0.5-7.0μm粉末) 200mg脫水山梨糖醇三油酸酯 100mg糖精鈉(0.5-7.0μm粉末) 5mg甲醇 2mg三氯代氟甲烷 4.2g二氯代二氟甲烷 至10.0ml將脫水山梨糖醇三油酸酯和甲醇溶于三氯代氟甲烷中。再將糖精鈉和活性成份分散于此混合物中，然后將其轉移到合適的氣霧劑罐中并通過閥門系統注射二氯代氟甲烷。在每100μl劑量中，該組合物提供了2mg活性成份。
抑制血小板聚集的生物試驗平均的體內活性(%最大可能的應答)和一系列10-取代的二環類似物的功效是在人的洗滌過的血小板中(抑制由5×10-5MADP誘導的聚集)和在兔頸靜脈中(松弛由1×10-6M組胺誘導的緊張)獲得的。括號內的數字表示重復的數目。
計算的平均 相對于合成實施14化合物 體內活性(%) 化合物的功效的實施例號血小板 頸靜脈 血小板 頸靜脈(由ADP (由組胺 (計算的)5×10-5M) 1×10-6M)8 79(4) 52(6) 0.25 0.277 65(4) 31(5) 0.12 0.166 78(6) 41(6) 0.24 0.215 51(5) 16(3) 0.07 0.093 27(5) 9(2) 0.02 0.052 7 0 0.005 -減少眼內壓的生物試驗(IOP)(ⅰ)兔使用體重約3kg正常血壓的雄性兔。合成實施例14的化合物的滴眼劑(200μg/ml和1mg/ml是以在甘油和吐溫80的混合物中的溶液形式制備的，將其局部地施用(0.05ml)于一側的眼中，另一側的眼未進行處理。IOP是用Pneumatic眼壓計(Alcon)在用藥后t0和1，2，4，6及8小時測得的。由△IOP(處理過的眼的IOP-未處理的眼的IOP)得到數據，并用Dunnett方法進行統計分析。
該化合物以兩種濃度施用6小時(200μg/ml)和8小時(1mg/ml)大大地減少了IOP。未處理眼的IOP沒有變化。
(ⅱ)貓使用體重約4kg正常血壓的雄性貓。合成實施例14的化合物的滴眼劑(40μg/ml，200μg/ml和1mg/ml)是以在甘油和吐溫80的混合物中的溶液形式制備的，將其局部地施用(0.05ml)于雙眼。使用上述方法測定IOP，用Dunnett方法統計分析數據。
該化合物以所有的三種濃度施用2小時(40μg/ml)，5小時(200μg/ml)和7小時(1mg/ml)大大地減少了IOP。
毒性將合成實施例5的化合物通過緩慢的集合藥團的靜脈注射給藥于Wistar鼠，每天一次共計14天，劑量為0.1，1.0和10mg/kg/天。在給藥階段取出一系列血樣。在尸體剖檢時，所有動物都經過全面的肉眼可見的檢查，并從病理組織學來評價組織的綜合選擇性。
在血樣中未觀測到毒理學意義上的作用，在尸體解剖時也未觀察到任何肉眼可見的異常或毒理學意義上對器官重量的作用。在對組織的病理組織學檢查中未發現任何毒理學意義上的作用的跡象。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中X是硫原子或氧原子或基團-NR1-或-CR1R2-，它們以α-或β-構型存在，其中R1和R2是氫或直鏈或支鏈的C1-5烷基；X1是C1-5直鏈或支鏈的亞烷基，C3-5直鏈或支鏈的亞鏈烯基或取代或未取代的C6或C10芳基，芳基上的任意取代基是一個或多個C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，鹵素和三鹵代甲基；X2是氰基，羧基，甲酰氨基，羥甲基，C2-5烷氧羰基或5-四唑基；Z1選自基團-NH-CH2-R3和-N=CH-R3，其中R3選自基團-CO-Y和-CH(Y1)Y，Y選自C3-8烷基，C3-8鏈烯基，苯基-C1-4烷基和苯基(其中此兩種情況下的苯基可任意地被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、鹵素和三鹵代甲基)，4至8個碳原子的環烷基以及含有至少一個氧、硫或氮雜原子的5和6元雜環基，Y1選自羥基、氫、C1-4烷氧基和C1-5烷酰氧基；Z2是氫、C1-12烷基(直鏈或支鏈)，C2-12鏈烯基或炔基，C6或C10芳基，或C6或C10芳基-C1-12烷基(其中芳基可任意地被一個或多個基團取代，該基團獨立地選自苯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、鹵素和三鹵代甲基)，或3至5個碳原子的環烷基；該方法包括在堿存在下將式(Ⅱ)化合物或其宮能等價物X2-X1-X-H (Ⅱ)其中X、X1和X2如上所定義，與式(Ⅲ)化合物反應
其中Z1和Z2如上所定義，A是以α-或β-構型存在的合適的離去基團；以及任意地將如此獲得的式(Ⅰ)化合物轉化為其它的式(Ⅰ)化合物或兩者的鹽、酯或其它生理功能衍生物。
2.根據權利要求1的方法，制備式(Ⅰ)化合物或其鹽、酯或其它生理功能衍生物，其中X是硫原子、氧原子或亞甲基，它們以β-構型存在;X1是C3-C4直鏈烷基鏈;X2是羧基或其相應的C1-C4烷基酯或鹽;Z1選自基團-NH-CH2-R，其中R是式-CH(Y1)Y基團，其中的Y1是羥基以及Y是苯基、3至8個碳原子的烷基或4至8個碳原子的環烷基;Z2選自氫，C1-C6直鏈和支鏈的烷基以及C3-C6環烷基。
3.根據權利要求2的方法，制備5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基乙基氨基)六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮，或其鹽、酯或其它生理功能衍生物。
4.根據權利要求2的方法，制備5-(3-羧基丙硫基)-1-(2-環己基-2-羥基亞乙基氨基)六氫化環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮，或其鹽、酯或其它生理功能衍生物。
5.一種制備藥物的方法，它包括將如權利要求1或2中所定義的或權利要求3或4中所指定的式(Ⅰ)化合物與藥物上可接受的載體混合。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物及其鹽、酯和其它生理功能衍生物
文檔編號C07D235/02GK1057458SQ9110436
公開日1992年1月1日 申請日期1991年5月23日 優先權日1990年5月24日
發明者希瑟·賈爾斯, 阿倫·D·羅伯特遜, 邁克爾·C·凱利, 保羅·萊夫 申請人:惠爾康基金會集團公司